Opioidų sistema medialinėje prefrontalinėje žievėje tarpininkauja kaip besaikis valgymas (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Šaltinis

Laboratorija Priklausomybę Sutrikimai, Farmakologijos ir psichiatrijos departamentai, Bostono universiteto Medicinos mokykla, Bostonas, MA, JAV.

Abstraktus

Pykčio valgymo sutrikimas yra polinkispanašus sutrikimas, kuriam būdingas pernelyg didelis Maistas vartojimas diskrečiais laikotarpiais.

Šis tyrimas buvo skirtas suprasti opioidų sistemos vaidmenį medialinėje prefrontalinėje žievėje (mPFC) vartojančiame ir motyvaciniame mitybos aspekte. Šiuo tikslu mes išmokėme žiurkių žiurkes, kad gautume cukraus, labai skanios dietos (skanių žiurkių) arba chow dietos (Chow žiurkės) 1 valandai per parą.

Tada mes eįvertino opioidų receptorių antagonisto, naltreksono, vartojamo sistemiškai arba konkrečiai vietoje, poveikį branduolių accumbens (NAcc) arba mPFC ant fiksuoto santykio 1 (FR1) ir laipsniško armavimo koeficiento grafiko Maistas.

Galiausiai įvertinome genų proopiomelanokortino (POMC), pro-dinorfino (PDyn) ir pro-enkefalino (PEnk) ekspresiją, koduojančią opioidų peptidus NAcc ir mPFC abiejose grupėse.

Skanios žiurkės greitai ėmė vartoti keturis kartus. Naltreksonas, vartojamas sistemiškai ir į NAcc, sumažino FR1 atsaką Maistas ir motyvacija valgyti progresuojančiu santykiu Chow ir Palatable žiurkėms; atvirkščiai, vartojant į mPFC, poveikis buvo labai selektyvus žiurkėms, vartojančioms maistą. Be to, palyginus su kontrolinėmis žiurkėmis, nustatyta, kad POMC ir PDN geno ekspresijos sumažėjimas dvigubai padidėjo PDP geno ekspresijos pPPC. tačiau NAcc nepastebėta.

Mūsų duomenys rodo, kad opioidų sistemos neoprezentacijos mPFC atsiranda po pertrūkių patekimo į labai skanius Maistas, kuris gali būti atsakingas už besaikio mitybos vystymąsi.

Įvadas

Neramių valgymo sutrikimai pasižymi pernelyg dideliu ir nekontroliuojamu labai skanių maisto produktų vartojimu per trumpą laiką (Avena, Rada ir Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Medvilnė et al, 2012). Objektai, patiriantys mitybą, ją apibūdina kaip praradimą kontroliuojant per didelį maisto vartojimą, o tai sukelia nepatogią pilnatvę ir intensyvius pasibjaurėjimo ir sumišimo jausmus (Steinas et al, 2007). Neramių valgymo sutrikimai dažnai pasireiškia ligomis, susijusiomis su keliomis ligomis, pvz., Nutukimu, diabetu, širdies ir kraujagyslių ligomis, taip pat kitais psichikos sutrikimais (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Buvo stengiamasi išskirti veiksnius, kurie prisideda prie besaikio valgymo vystymosi (Medvilnė et al, 2008b; Haganas ir samanas, 1997). Plačiai pripažįstama hipotezė dėl besaikio valgymo etiologijos grindžiama kokybiniu maisto skonio pakitimu. Iš tiesų, apribojimas mažai skaniais, „saugiais“ maisto produktais, kuriuos paprastai lemia suvokiamos kultūrinės normos, susijusios su plonumu ar sveikata, gali paskatinti labiau apetitiškus skanius maisto produktus ir skatina persivalgymą. Todėl sisteminis skonio keitimas sukelia savarankišką užburto rato suvartojimo / apribojimo modelio vartojimą (Laessle et al, 1989; Polivy ir Herman, 1985), iškėlus klausimą, ar besaikis mitybos sutrikimas gali būti laikomas priklausomybės sutrikimu (Corwin ir Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, parkas et al, 2012; Epstein ir Shaham, 2010).

Šiuo metu nėra veiksmingų vaistų nuo valgymo sutrikimų, nors buvo pasiūlyti įvairūs eksperimentiniai tikslai (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, parkas et al, 2012). Laikoma, kad opioidų sistema yra viena iš pagrindinių valgymo sutrikimų gydymo užduočių nuo 1970, nes ankstyvieji stebėjimai rodo, kad opioidų antagonistai, tokie kaip naltreksonas ir naloksonas, galėjo sumažinti maisto suvartojimą (Holtzmanas, 1974). Vėlesni įrodymai parodė, kad opioidų sistema buvo įtraukta į dvipusį maitinimo elgsenos moduliavimą, atsižvelgiant į morfino gebėjimą padidinti apetitą netekusiems ir netekusiems žiurkėms (Sanger ir McCarthy, 1980). Kadangi šie pradiniai stebėjimai, aiškus opioidų sistemos vaidmuo tarpininkaujant maisto skoniui, buvo išaiškinti ir išsamūs įrodymai parodė, kad branduolys accumbens (NAcc) yra pagrindinis regionas, kuris tarpininkauja šiems poveikiams (Le Merrer et al, 2009). Naujausi tyrimai parodė, kad hedoninio maisto suvartojimo opioidų moduliavimas NAcc yra sudėtingesnio tinklo dalis, apimanti kelias smegenų struktūras, įskaitant prefrono-žievės regionus (Mena, Sadeghian ir Baldo, 2011).

Nors didelė mokslinių tyrimų linija akcentuoja opioidų sistemos pagrindinį vaidmenį modifikuojant skonį ir hedoninį šėrimą, specifinė smegenų sritis, kurioje opioidų sistema tarpininkauja besaikis valgymas, dar nežinoma.

Todėl šio tyrimo tikslas buvo nustatyti, ar opioidų antagonistas naltreksonas, vartojamas sistemiškai, sugebėjo slopinti vartojimą ir motyvaciją gauti labai skanus maistas žiurkės patyrusiam valgymo modeliui. Šiuo tikslu mes naudojome naujai sukurtą operantinį modelį, kuriame žiurkės savarankiškai administravo labai skanią, saldžią mitybą ribotomis prieigos sąlygomis (1 h / dieną), imituodamos vartojimo ir motyvacinius požymius, pastebėtus valgymo sutrikimu (Cottone, Wang, parkas et al, 2012). Tada mes nustatėme, kuri smegenų sritis buvo atsakinga už sisteminį naltreksono poveikį, slopindama cukraus, labai skanios dietos vartojimą ir motyvaciją. Šiuo tikslu mes mikroinfuzavo konkrečiai opioidų antagonistą į NAcc apvalkalą ir mPFC. Galiausiai, įvertinome geno preOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) ir Pro-Enkefalino (PEnk) ekspresiją, koduojančią NAcc ir mPFC opioidų peptidus, po to, kai buvo praeityje paplitęs valgymas.

Medžiaga ir metodai

Tematika

Vyriškos Wistar žiurkės (n70 – 41 dienų senumo (Charles River, Wilmington, MA) 47: 12 h atvirkštinio apšvietimo ciklo metu (12: 10 h), buvo laikomi viršutiniuose standartiniuose plastikiniuose narveliuose. drėgmės (00%) ir temperatūros kontroliuojamo (60 ° C) vivario. Atvykę žiurkės turėjo prieigą prie kukurūzų pagrindo (Harlan Teklad LM-22 Diet 485 (7012% (kcal) angliavandenių, 65% riebalų, 13% baltymų, 21 cal / 341 g), Harlan, Indianapolis, IN) ir vandenį ad libitum visą laiką. Procedūros laikosi Nacionalinių sveikatos institutų Laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovas (NIH leidinio numeris 85-23, pataisytas 1996) ir Laboratorinių gyvūnų priežiūros principai (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats) ir patvirtino Bostono universiteto Institucinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas (IACUC). Jei nenurodyta kitaip, eksperimentinės procedūros neapsiribojo maistu ar vandeniu.

Narkotikai

Naltreksonas, (5a) -17- (ciklopropilmetil) -4,5-epoksi-3,14-dihidromorfinan-6-one hidrochloridas buvo įsigytas iš Abcam (Cambridge, MA). Naltreksonas bandymo dieną buvo ištirpintas izotoniniame filtruotame fiziologiniame tirpale (0.9%). Naltreksonas buvo švirkščiamas po oda (0, 0.03, 0.1 ir 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) prieš 30 minutes prieš seansą ir vietoje prieš NAcc apvalkalą ir mPFC (0, 5 ir 25 ug / side, dvišalis). sesijos metu. Dozės ir gydymo laikas buvo pagrįstas literatūra (Bodnaras et al, 1995; MacDonald, Billington ir Levine, 2003; „Williams“ ir „Broadbridge“, 2009).

Operacija į valgymą panaši valgymo procedūra

Tiriamieji buvo mokomi savarankiškai vartoti maistą ir vandenį atskirose veikiančiose bandymo kamerose, kurios išsamiai aprašytos (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, parkas et al, 2012). Norėdami gauti daugiau informacijos, žr Papildomos medžiagos ir metodai.

mokymas

Operatyvusis įvalgymo modelio modelis buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau (Cottone, Wang, parkas et al, 2012). Žiurkės (n= 70) buvo šeriami standartine Harlan Teklad dieta jų namų narve. Po aklimatizacinio laikotarpio maistas buvo pakeistas AIN-76A pagrindu sukurta dieta, toliau vadinama „Chow A / I“ (5TUM dieta suformuluota kaip 4 – 5 g išspaudžiamos granulės, 65.5% (kcal) angliavandenių, 10.4% riebalų , 24.1% baltymų, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Žiurkės buvo apmokytos, kad galėtų įsisavinti veikiantį maistą (45-mg tikslumo maisto granules (Chow A / I)) ir vandenį (100 µl) pagal fiksuotą santykį 1 armatūros grafiką (Medvilnė et al, 2009). Tam, kad būtų užtikrinta, jog dozatorius atidarė 45-mg tikslumo granules, identiškas namų narvei ~ 5g išspaustą dietą. Čiau žiurkių maistą lėmė tik homeostatiniai poreikiai (Kotonas, Sabinas, Roberto et al, 2009; Medvilnė et al, 2008a). Dienos seansai buvo atliekami prieš tamsiosios ciklo pradžią ir buvo 1 h trukmės.

Testavimas

Po stabilių pradinių rezultatų 1 h savitarnos sesijose buvo pradėta bandymo procedūra. Žiurkės, atitinkančios kūno svorį, paros maisto suvartojimą, pašaro efektyvumą, taip pat vanduo ir maistas, reaguojantys į savarankišką vartojimą, buvo priskiriami arba „Čiau“Kontrolinė grupė, kuri operanto dėžutėse gaudavo tas pačias treniruotėje siūlomas 45-mg čiaužinių granules, arba„Malonus“Grupė, kuriai vietoj dietos buvo suteikta visavertė, šokolado skonio, labai sacharozinė (50% kcal) AIN-76A pagrįsta dieta, kurios makroelementų sudėtis ir energijos tankis yra panašus į chow dietą (šokolado skonio formulė 5TUL: 66.7% [kcal ] angliavandeniai, 12.7% riebalų, 20.6% baltymų, metabolizuojama energija 344 cal / 100g; formuluojami kaip 45 mg tikslios maisto granulės; TestDiet, Richmond, IN). Šią šokolado skonio dietą labai mėgsta visos žiurkės (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Sesijos vyko kasdien.

Progresyvus maisto stiprinimo grafikas

Stabilizavus suvartojimą per daug įpratusio valgyti, žiurkės (n= 53) buvo mokomi progresyvaus santykio maisto stiprikliams (45-mg-chow-tikslumo granulėms Čiau grupės ir 45 mg mg šokolado skonio, didelio sacharozės tikslumo granulės Malonus grupė). Progresyvus maisto stiprinimo grafikas buvo atliktas, kaip aprašyta anksčiau (Kotonas, Sabinas, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Norėdami gauti daugiau informacijos, žr Papildomos medžiagos ir metodai. Kiekvienos sesijos pabaigoje tiriamieji buvo grąžinti į savo namų narvą, kuriame visada buvo „Chow A / I“ ad libitum; sesijos buvo vedamos kasdien.

Intrakranialinės operacijos ir mikroinfuzijos procedūra

Intrakranialinės operacijos

Stabilizavus suvartojimą operacijų seansuose, žiurkėms buvo implantuojamos kaukolės kaniulės. Stereotaksinės operacijos buvo atliktos, kaip aprašyta anksčiau (Medvilnė et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Norėdami gauti daugiau informacijos, žr Papildomos medžiagos ir metodai. NAcc apvalkalui ir mPFC naudojamos kaniulės koordinatės buvo A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm ir A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 atitinkamai mm. Interauralinė juosta buvo nustatyta ties plokščia kaukole (nugarinė / pilvo dalis: bregma = lambda); koordinatės buvo pagrįstos Paxinos & Watson atlasu (Paxinos, 1986). Nerūdijančio plieno manekeno stiliukas („Plastics One, Inc.“, Roanoke, VA, JAV) išlaikė patentavimą. Po operacijos žiurkėms buvo leista atsigauti po chirurginės procedūros 1 savaitę prieš pradedant eksperimentinę procedūrą.

Mikroinfuzijos procedūra

Norint atlikti naltreksono mikroinfuziją, manekeno stiliukas buvo pašalintas iš kreipiamojo kaniulio ir pakeistas nerūdijančio plieno injektoriumi, išsikišančiu 1.0 mm NAcc apvalkalui ir 1.5 mm mPFC, esančiam už kreipiamojo kaniulio galo; injektorius per PE 20 vamzdelį buvo prijungtas prie Hamiltono mikrošvirkšto, kurį varė mikroinfuzijos pompa („Kd Scientifics / Biological Instruments“, Holliston, MA, JAV). Mikroinfuzijos suteikė 0.5 µl tūrį per 2 min; injektoriai buvo palikti vietoje dar minutę, kad būtų sumažintas srautas. Gydymas buvo atliekamas pagal visas Lotynų Amerikos kvadratų schemas, o 1 – 3 buvo pertraukiamos be gydymo dienų, per kurias maisto suvartojimas grįždavo į pradinį lygį. Prieš pradedant gydymą žiurkėmis buvo švirkščiamos 3 dienos aklimatizuotis kasdienėms fiktyvioms injekcijoms. Kaniulės įdėjimas (Pav 4) buvo patikrintas pasibaigus visiems bandymams, naudojant Indijos rašalą (0.5 µl per 2 minutes). 40 µm gabaliukai buvo surinkti naudojant kriostatą, o jų vietos patikrintos mikroskopu. Iš 68 žiurkių, naudojamų mikroinfuzijos tyrimams, 3 nebuvo įtrauktas dėl procedūrinių priežasčių, tarp kurių buvo kaniulių praradimas ar užkimšimas arba dėl nesugebėjimo išlaikyti stabilų darbą. Likusiose 14 žiurkėse 65 kaniulė buvo už taikinio vietos.

4 pav

Vainikinių žiurkių smegenų pjūvių piešinys. Taškai rodo injekcijos vietas () NAcc apvalkalas ir (B) mPFC įtrauktas į duomenų analizę.

Kiekybinis realaus laiko PGR

Viena kohorta Čiau ir Malonus žiurkės (n= 15) buvo naudojamas POMC, PDyn ir PEnk peptidų mRNR kiekybiniam įvertinimui. Gyvūnai buvo paaukoti 24 h po paskutinio kasdienio į valgymą panašaus valgymo seanso. Medialinės prefrontalinės žievės štampai apima ir preliminariąją, ir infralimbinę sritis. Tušti branduolio branduoliai apima ir apvalkalo, ir šerdies sritis. Procedūros buvo atliktos, kaip aprašyta anksčiau (Sabino et al, 2009). Norėdami gauti daugiau informacijos, žr Papildomos medžiagos ir metodai.

Statistinė analizė

Naltreksono poveikis maisto suvartojimui, vandens suvartojimui ir lūžio taškui buvo analizuojamas naudojant dvipusio mišraus modelio ANOVA, nustatant dietos istoriją kaip tiriamųjų pobūdį ir gydant kaip tiriamojo subjekto veiksnį, o paskui pakartotinai įvertinant vienpusius ANOVA. Dietos istorijos poveikis mRNR lygiams buvo analizuojamas naudojant nesusijusius studentų duomenis tbandymai. Kintamieji, kurie neatitiko normalumo testo, buvo analizuojami kaip reitinguojami (Akritas, 1990). Naudoti statistiniai paketai buvo „Instat 3.0“ („GraphPad“, San Diegas, CA) ir „Systat 11.0“ (SPSS, Čikaga, IL).

rezultatai

Sisteminio opioidų antagonisto naltreksono vartojimo poveikis operatyviam įpročiui primenančiam valgymui

Sisteminis naltreksono skyrimas sumažino FR1 reakciją į maistą, atsižvelgiant į dozę Čiau ir Malonus grupės (Pav. 1A; Gydymas: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Dietos istorija X gydymas: F(3,54) = 0.64, ns) Vienpusiai ANOVA patvirtino gydymo nuo narkotikų poveikį abiem atvejais Čiau (Gydymas: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) ir Malonus žiurkės (Gydymas: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Post hoc analizė atskleidė, kad nors 0.03 mg / kg dozė buvo neveiksminga, tiek 0.1, tiek 0.3 mg / kg dozės žymiai sumažino maisto vartojimą dviejose grupėse, palyginti su transporto priemonės būkle. Be to, valymas paveikė vandens suvartojimą (Lentelė 1; Gydymas: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Dietos istorija X gydymas: F(3,54) = 0.76, ns). Vienpusiai ANOVA patvirtino gydymo vaistais poveikį abiem Čiau (Gydymas: F(3,27) = 4.97, p<0.007) ir Malonus (Gydymas: F(3,27) = 3.76, p<0.022) žiurkės. Post hoc analizė atskleidė reikšmingą vandens suvartojimo sumažėjimą po 0.1 ir 0.3 mg / kg dozių vartojimo Čiau žiurkėms ir 0.3 mg / kg dozė mililitrais Malonus žiurkėms, palyginti su nešiklio būkle.

Sisteminio gydymo naltreksonu (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, poodinis) poveikis () maisto savivalda (n= 20) ir (B) lūžio taškas progresyvaus santykio armatūros grafike (n= 19) Wistar žiurkių patinams. Plokštės vaizduoja M± SEM. ...

Naltreksono vartojimo poveikis vandens suvartojimui

Sisteminio opioidų antagonisto naltreksono vartojimo poveikis progresuojančiam maisto stiprinimo grafikui

Naltreksonas, vartojamas sistemiškai, priklausomai nuo dozės, sumažino abiejų lūžio tašką Čiau ir Malonus žiurkės (Pav. 1B; Gydymas: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Dietos istorija X gydymas: F(3,51) = 1.96, ns). Po reikšmingo pagrindinio gydymo poveikio (Čiau grupė; Gydymas: F(3,27) = 5.99, p<0.003; Malonus grupė; Gydymas: F(3,24) = 6.87, p<0.002), post hoc analizė parodė, kad 0.3 mg / kg dozė žymiai sumažino lūžio tašką abiejose grupėse.

Naltreksono mikroinfuzijos į NAcc apvalkalą poveikis operatyviam pūsleliniam valgymui

Naltreksono mikroinfuzija į NAcc, priklausomai nuo dozės, sumažino atsaką į maistą Čiau ir Malonus grupė (Pav. 2A; Gydymas: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Dietos istorija X gydymas: F(2,32) = 4.36, p<0.02). Vienpusiai ANOVA atskleidė vaistų gydymo poveikį abiem Čiau (Gydymas: F(2,18) = 5.72, p<0.01) ir Malonus žiurkės (Gydymas: F(2,18) = 5.344, p<0.02). Be to, atlikus didžiausią (25 µg) dozę, po hoc analizės paaiškėjo, kad maistas labai sumažėjo. Čiau ir Malonus grupes. Vandens suvartojimas narkotikų gydymui įtakos neturėjo (Lentelė 1; Gydymas: F(2,32) = 2.48, ns; Dietos istorijos gydymas X: F(2,32) = 0.65, ns).

Mikroinfuzijos su naltreksonu (0, 5, 25 μg / pusėje) poveikis NAcc apvalkale () maisto savivalda (n= 18) ir (B) lūžio taškas progresyvaus santykio armatūros grafike (n= 17) Wistar žiurkių patinams. Skydelis atstovauja M± SEM. Simboliai ...

Naltreksono mikroinfuzijos į NAcc apvalkalą poveikis progresuojančiam maisto stiprinimo grafikui

Kai naltreksonas buvo mikroinfuzuotas konkrečioje vietoje į NAcc, žymiai sumažėjo lūžio taškas tiek Čiau ir Malonus stebėta grupė (Pav. 2B; Gydymas: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Dietos istorija X gydymas: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Šį rezultatą patvirtino vienas būdas ANOVA atlikti atskirai kiekvienai iš dviejų grupių (Čiau grupė; Gydymas: F(2,16) = 6.11, p<0.01; Malonus grupė; Gydymas: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Post-hoc analizė atskleidė reikšmingą lūžio taško sumažėjimą abiejose grupėse, kai 5 ir 25 µg dozės buvo mikroinfuzuojamos. Lūžio taško sumažėjimas pagal dydį buvo panašus Čiau ir Malonus žiurkės (atitinkamai 50.8% ir 53.2%, palyginti su nešiklio sąlygomis).

Naltreksono mikroinfuzijos į mPFC poveikis operatyviniam į pliką panašiam valgymui

Naltreksonas, mikroinfuzuotas vietoje mPFC, skirtingai veikia maistą, reaguodamas į Čiau ir Malonus žiurkėms, kaip parodė reikšminga sąveika (Pav. 3A; Gydymas: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Dietos istorija X gydymas: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Iš tiesų, nors naltreksonas neturėjo įtakos reagavimui į čiulpą Čiau žiurkės (Gydymas: F(2,12) = 0.68, ns), tai priklausomai nuo dozės sumažino apsvaigimą panašų valgymą Malonus žiurkės (Gydymas: F(2,18) = 9.25, p<0.002), o post hoc analizė rodo reikšmingą sumažėjimą po 25 µg dozės, palyginti su nešiklio būkle. Todėl naltreksonas, mikroinfuzuojamas į mPFC, selektyviai paveikė panašų valgymą Malonus žiurkėms, nepažeidžiant kontrolinių žiurkių pašaro Be to, naltreksonas neturėjo įtakos vandens suvartojimui (Lentelė 1; Gydymas: F(2,30) = 1.89, ns; Dietos istorijos gydymas X: F(2,30) = 0.69, ns).

Mikroinfuzijos su naltreksonu (0, 5, 25 μg / pusėje) poveikis mPFCA) savarankiškas maisto vartojimas (n= 17) ir (B) lūžio taškas progresyvaus santykio armatūros grafike (n= 17) Wistar žiurkių patinams. Skydelis atstovauja M± SEM. Simboliai žymi: ...

Naltreksono mikroinfuzijos į mPFC poveikis progresuojančiam maisto stiprinimo grafikui

Abipusė ANOVA atliekama ties lūžio tašku Čiau ir Malonus žiurkėms atlikus naltreksono mikroinfuziją į mPFC, paaiškėjo pagrindinis narkotikų gydymo poveikis (Pav. 3B; Gydymas: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Dietos istorija X gydymas: F (2,30) = 1.84, ns). Vis dėlto, nors vienpusė ANOVA analizė atskleidė gydymo nuo narkotikų poveikį Čiau grupė (Gydymas: F(2,18) = 4.43, p<0.027), atlikus post-hoc analizę, nei 5, nei 25 µg dozė reikšmingai nesiskyrė nuo nešiklio būklės. Tikėtina, kad reikšmingą gydymo poveikį, kurį nurodė ANOVA, nulėmė padidėjusio lūžio taško tendencija po 5 µg dozės, palyginti su transporto priemonės būkle. Kita vertus, Malonus grupėje buvo pastebimas reikšmingas pagrindinis gydymo nuo narkotikų poveikis (Gydymas: F(2,12) = 5.31, p<0.02), o į mPFC mikroinfuzuojama didžiausia dozė reikšmingai sumažino lūžio tašką, palyginti su transporto priemonės būkle.

Kiekybinis realaus laiko PGR

Kiekybinis realaus laiko PGR parodė, kad 24 h po paskutiniojo maisto savaiminio vartojimo seanso reikšmingų POMC, PDyn ir PEnk raiškos skirtumų tarp Čiau ir Malonus žiurkės buvo stebimos NAcc (5A, 5B ir 5C paveikslai). Tačiau POMC mRNR lygis buvo žymiai didesnis PFC Malonus žiurkės, palyginti su Čiau žiurkės (117.9% padidėja; 5D pav). Be to, PDyn ekspresijos lygiai PFC Malonus žiurkės buvo žymiai mažesnės, palyginti su Čiau žiurkėms (49.3% sumažinimas; 5E pav). Nebuvo pastebėta jokio skirtumo tarp dviejų grupių PEnk mRNR lygiuose PFC (5F pav).

5 pav

POMC, PDyn ir PEnk mRNR raiška NAcc (A, B ir C) ir mPFC (D, E ir F) Wistar žiurkių patinų. Smegenų sritys buvo surinktos 24 h po paskutinio kasdienio į pykčio pavidalą panašaus valgymo seanso. Duomenys atstovauja M± SEM, išreikštas procentais Čiau grupė; ...

Diskusija

Šiame tyrime mes parodėme, kad sistemingai vartojamas opioidų antagonistas naltreksonas nespecifiškai sumažino suvartojimą ir motyvaciją gauti maistą, taip pat sumažino vandens suvartojimą tiek žiurkėms, kurios savarankiškai administruoja įprastą šiaudelio dietą, tiek žiurkėms, besimaitinančioms ant labai maloni dieta. Svarbu tai, kad, kai naltreksonas buvo mikroinfuzuojamas į NAcc apvalkalą, tiek čiužiniams, tiek skoningam maistui, poveikis buvo išlaikytas, o opioidų antagonistas selektyviai sumažino suvartojimą ir motyvaciją gauti labai skanaus, bet ne įprasto maisto patiekalą, kai mikroinfuzija į mPFC. Be to, patvirtinant elgesio efektų, stebimų po naltreksono mikroinfuzijos į mPFC, selektyvumą, POMC ir PDyn mRNR raiška buvo sureguliuota nevalgančių žiurkių mPFC, bet ne NAcc, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis. Nebuvo pastebėta jokio poveikio PEnk genų ekspresijai bet kurioje srityje.

Taigi sistemingai vartojamas naltreksonas sumažino abiejų maisto produktų suvartojimą priklausomai nuo dozės Malonus ir Čiau žiurkės. Sisteminis gydymas vaistais taip pat sumažino motyvaciją dirbti, kad būtų galima gauti tiek patiekalų patiekalą, tiek skanu dietą pagal laipsnišką pastiprinimo grafiką, patvirtintą elgesio paradigmą, naudojamą įvertinti motyvacinę jėgą įsigyti pastiprintojų (Kotonas, Sabinas, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Po oda sušvirkštus didžiausią naltreksono dozę, maksimalus poveikis, mažinantis reaguojantį į FR1, ir progresuojančio stiprinimo grafiko lūžio taškas abiejose grupėse buvo panašus (FR1: 58.2% ir 54.0%; progresinis santykis: 40.5). % ir 43.3%, palyginti su transporto priemonės sąlygomis Čiau ir Malonus žiurkės, atitinkamai). Todėl dėl sisteminio naltreksono poveikio maistui greičiausiai buvo slopinamas tiek homeostatinis, tiek hedoninis maitinimasis („Le Merrer“, „Becker“, „Befort“ et al, 2009). Įdomu tai, kad poodinio naltreksono vartojimo poveikis maistui nebuvo selektyvus, nes gydymas vaistais taip pat sumažino vandens suvartojimą tiek kontrolinėms, tiek besaikėms žiurkėms. Apskritai šie pirminiai stebėjimai rodo, kad po sisteminio vartojimo kartu su opioidų antagonistais pasireiškia bendras slopinamasis poveikis žarnyno veiklai.Frenkas ir Rogersas, „1979“).

Šiame tyrime norėjome išsiaiškinti, ar NAcc apvalkalo opioidiniai receptoriai tarpininkavo vartojantį ir motyvuojantį į saugaus valgymo aspektus. Iš tikrųjų buvo pasiūlyta šios srities opioidų sistemą įtraukti į naudingų maisto savybių moduliavimą (Carlezon, Devine and Wise, 1995). Čia parodyta, kad naltreksonas, įlašintas į NAcc apvalkalą, sumažino ne tik labai malonaus maisto racioną, bet ir įprasto čiau suvartojimą. Panašus rezultatas buvo gautas tiriant naltreksono mikroinfuzijos į NAcc apvalkalą laipsniško maisto stiprinimo grafiko lūžio taško ribą. Iš tiesų gydymas narkomanija sumažino motyvaciją gauti maistą tiek valgant, tiek valdant žiurkes. Šie duomenys rodo, kad opioidiniai receptoriai NAcc apvalkalo struktūroje moduliuoja maitinimąsi ir stiprina maisto efektyvumą, nepriklausomai nuo dietos rūšies ar skatinamojo požiūrio. Pagrįsdami šią hipotezę, Kelley ir kolegos įrodė, kad NAcc blokavimas su μ-opioidų receptoriais sumažina tiek standartinės košės dietos, tiek sacharozės tirpalo vartojimą („Kelley“, „Bless“ ir „Swanson“, „1996“). Priešingai nei pastebėjome po sisteminio naltreksono vartojimo, vaisto NAcc apvalkalo mikroinfuzija nepadarė įtakos vandens suvartojimui, todėl galima daryti prielaidą, kad opioidų receptoriai šiame smegenų regione yra konkrečiai susiję su mitybos modifikavimu, o ne bendrai nurijus. kad norint suvartoti daugiau vandens, reikia didesnių dozių.

Mes taip pat ištyrėme, ar mPFC opioidų sistema buvo svarbi tarpininkaujant labai skanaus maisto valgymui. Mūsų tyrimo metu opioidų antagonisto mPFC mikroinfuzija selektyviai ir priklausomai nuo dozės sumažino suvartojamų žiurkių suvartojimą ir motyvaciją laikytis labai malonios dietos, nepaveikdama kontroliuojamų žiurkių reguliaraus maisto. Gydymas vaistais nė vienai iš grupių neturėjo įtakos vandens suvartojimui, o tai rodo, kad poveikis yra selektyvus maitinantis. Priekinės žievės smegenų sritys yra susijusios su maitinimo elgsenos moduliavimu („Moran“ ir „Westerterp-Plantenga“, „2012“). Nesena ataskaita taip pat parodė, kad mPFC esantys μ-opioidų receptoriai vaidina svarbų vaidmenį skatinant persivalgyti (Mena, Sadeghian ir Baldo, 2011).

Svarbu aptarti alternatyvų aiškinimą, kad naltreksono poveikis gali atsirasti dėl greito jo pasklidimo smegenyse ir periferijoje, priešingai nei kiti ketvirtiniai dariniai - opiatų antagonistai („Vaccarino“, „Bloom and Koob“, „1985“; Vaccarino et al, 1985), kurių difuzijos greitis yra mažas (Schroederis et al, 1991). Priešingai nei aiškinama, yra įrodymų, kad šiame tyrime naltreksonas buvo infuzuotas į dvi skirtingas smegenų sritis (NAcc ir PFC) Čiau žiurkėms pasireiškė skirtingas poveikis. Be to, reaguojant į maistą pagal laiko eigą paaiškėjo, kad į mPFC suleistas naltreksonas sumažino maisto reagavimą į Malonus žiurkėms praėjus tik 6 minutėms po mikroinfuzijos (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs. 75.3 ± 6.6, automobilis ir 25 μg / pusė, atitinkamai, p<0.05). Dėl trumpo laikotarpio labai mažai tikėtina, kad alternatyvus aiškinimas, jog stebimas poveikis gali atsirasti dėl CNS apimančios arba periferinės opioidinių receptorių blokados. Be to, patvirtinant šiame tyrime gautų duomenų pagrįstumą, literatūroje išsamiai aprašomas naltreksono mikroinfuzijos poveikis konkrečiose smegenų srityse (Bodnaras et al, 2005). Nepaisant to, negalima atmesti hipotezės, kad naltreksono poveikis taip pat gali priklausyti nuo nedidelės difuzijos smegenų vietose, besiribojančiose su Nacc apvalkalu ar PFC.

Alternatyvus poveikio maistui trūkumo aiškinimas po naltreksono mikroinfuzijos į prefrontalinę žievę Čiau žiurkėms, kad pastebėtą poveikį gali sukelti tuo pat metu blokuojami mu ir kappa opioidiniai receptoriai. Nors įrodyta, kad dvi sistemos daro priešingą moduliacinį poveikį daugelyje procesų, įskaitant atlygį, jos parodo homeostatinį maitinimą (kaip ir maisto vartojimas Čiau šio tyrimo gyvūnai). Įrodyta, kad tiek mu, tiek kappa opioidinių receptorių aktyvinimas padidina suvartojamo maisto kiekį, tuo tarpu jų blokada daro anorektinį poveikį (Cooperis, Jacksonas ir Kirkhamas, „1985“; „Gosnell“, „Levine“ ir „Morley“, „1986“) Todėl mūsų išvados rodo skirtingą vaidmenį modifikuojant valgymo elgesį, kurį daro opioidinė sistema NAcc ir mPFC; nors NAcc opioidiniai receptoriai, atrodo, dalyvauja bendrame šėrimo moduliavime, neatsižvelgiant į vartojamo maisto rūšį („Kelley“, „Bless“ ir „Swanson“, „1996“), atrodo, kad mPFC opioidų sistema bus įdarbinta tik turint ribotą prieigą prie saldaus, skanaus maisto, kai žiurkės praranda slopinamąją maisto kontrolę. Ši hipotezė atitinka aukštesnę kognityvinę funkciją ir sudėtingą atlygio įvertinimo, kurį daro mPFC, kontrolę.

Hipotezė apie bendresnį, o ne maistui būdingą NAcc opioidinių receptorių vaidmenį tarpininkaujant maitinimo elgsenai, ir selektyvus mPFC įdarbinimas buvo paremta POMC, PDyn ir PEnk genų ekspresijos analize. Nacc reikšmingo trijų genų ekspresijos skirtumo nepastebėta, lyginant per daug valgančias ir kontrolines žiurkes. Atvirkščiai, mPFC tiriant žiurkėms, turinčioms besaikį valgymą, POMC mRNR lygis padidėjo daugiau nei du kartus, o PDyn mRNR lygiai sumažėjo ~ 50%, palyginti su kontroliuojamomis žiurkėmis.

Įrodyta, kad POMC ir PDyn genai yra ekspresuojami abiejose smegenų srityse („Leriche“, „Cote-Velez“ ir „Mendez“, „2007“; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Tačiau įrodymai rodo, kad opioidiniai peptidai, išsiskiriantys mPFC, taip pat gali kilti iš ląstelių kūnų, išsikišančių iš skirtingų smegenų sričių (ty, ventrinės taktinės srities (Garzon ir Pickel, 2004)), todėl kyla galimybė, kad šiame tyrime stebimas poveikis po naltreksono mikroinfuzijos mPFC viduje gali būti nesusijęs su POMC ir Pdyn išraiškos pokyčiais tame pačiame smegenų regione. POMC yra endorfinų, kurie pirmiausia jungiasi su μ (bet ir δ) opioidų receptoriais, pirmtakas (Mansour et al, 1995), o PDyn yra pirmiau minėtų dinorfinų, kurie pirmiausia jungiasi su κ-opioidų receptoriais (Diena et al, 1998). Gausūs įrodymai rodo, kad priešingas μ- ir κ-opioidų receptorių vaidmuo keičiant įvairius smegenų procesus, įskaitant analgeziją, toleranciją, atminties procesus ir atlygį (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Visų pirma ir atsižvelgiant į šią hipotezę, buvo plačiai įrodyta, kad μ-opioidų receptoriai tarpininkauja naudingosioms maisto ir kai kurių piktnaudžiavimo narkotikų savybėmis (Zhang ir Kelley, 2000); kita vertus, buvo įrodyta, kad κ-opioidiniai receptoriai veikia jų bauginantį ir disforinį poveikį, ir buvo pasiūlyti kaip „anti-atlygio“ sistemos dalis (Koob ir Le Moal, 2001). Dar svarbiau, kad atliekant šį tyrimą įrodyta, kad μ- arba κ-opioidinių receptorių farmakologinis aktyvavimas prefrontalinėje žievėje daro priešingą apdovanojamąjį poveikį: selektyvaus μ-opioidinio receptoriaus agonisto mikroinfuzijos sukelia pirmenybę vietai, tuo tarpu mikroinfuzijos. κ-opioidinio receptoriaus agonisto poveikis sukelia vietos norą (Balsas-Kubikas et al, 1993).

Svarbus diskusijos klausimas yra tai, ar šiame tyrime stebimi mRNR raiškos pokyčiai priklauso nuo kumuliacinio kalorijų suvartojimo ar kūno svorio skirtumų tarp Čiau ir Malonus žiurkės. Nors gyvūnų, naudojamų kiekybiniam realiojo laiko PGR, kohortoje, maistas ir kūno svoris nebuvo užfiksuoti, mes anksčiau įrodėme, kad čia naudojama įpročiai primenanti valgymo procedūra nedaro įtakos nei suvartojamam maistui, nei kūno svoriui. Iš tiesų, per daug valgančios žiurkės gauna per didelę 1h dietos normą, tačiau kompensuoja likusias 23 paros valandas nevartodamos įprastos čiau dietos (Cottone, Wang, parkas et al, 2012). Taigi dėl šio netobulo suvartojimo modelio neišsiskyrusios valgymo ir kontrolinės žiurkės nesukelia skirtingo suvartojamo kalorijų ar kūno svorio (Cottone, Wang, parkas et al, 2012).

Nors buvo pasiūlyta panašumų tarp persivalgymo / perteklinio valgymo sutrikimų modelio ir piktnaudžiavimo narkotikais intoksikacijos / abstinencijos modelių (Epstein ir Shaham, 2010), ar šiame tyrime naudojamas gyvūnų modelis taip pat gali būti naudingas tyrinėjant neigiamą simptomatiką, susijusią su pašalinimu iš labai skanaus maisto, nežinoma. Padidėjusi POMC („atlygio“ sistemos) išraiška ir sumažėjusi Pdyn („anti-atlygio“ sistemos) raiška, pastebėta čia po 24h pasitraukimo iš skanios dietos, rodo, kad gyvūnai greičiausiai nepatiria neigiamos emocinės būsenos. Tačiau norint išspręsti šį svarbų dietos laikymosi aspektą, reikės atlikti papildomus tyrimus, kuriuose būtų vertinamas emocionalumas ir galimas streso sistemų įsitraukimas (pvz., Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius). Todėl skirtingi POMC ir Pdyn genų ekspresijos pokyčiai, pastebėti mPFC, iš tikrųjų gali būti aiškinami kaip bendro malonių patiekalų malonių savybių sustiprinimas, kuris gali būti šių asmenų valgymo pasekmė ar skatinimas.

Iš viso šio tyrimo rezultatai patvirtina hipotezę, kad opioidų sistema prefrontokortikinėse smegenų srityse yra susijusi su šėrimo elgsenos kontrole ir išplečia ją į specifinį kenkėjų valgytojų pastebėtą netinkamo per daug geriamo skonio maisto vartojimą. (Mena, Sadeghian ir Baldo, 2011). Frontokortikiniai smegenų regionai vaidina svarbų vaidmenį įvertinant atlygį ir priimant sprendimus (Clark et al, 2008); išsami literatūra rodo, kad priklausomybės ir per didelio valgymo sutrikimų turintiems asmenims pasireiškia mPFC disfunkcijos, susijusios su pakitusiu atlygio vertinimu („Boeka“ ir „Lokken“, „2011“). Taigi mūsų elgesio, farmakologiniai ir molekuliniai stebėjimai patvirtina hipotezę, kad opioidų sistema yra pagrindinis hedoninio maitinimo tarpininkas (Nathan ir Bullmore, 2009) ir rodo, kad opioidų sistemos neuroadapcijos mPFC gali būti atsakingos už labai skanaus maisto hiperįvertinimą, dėl kurio gali būti prarasta valgymo kontrolė.

Papildoma medžiaga

Tiekimo medžiaga

Spauskite čia norėdami peržiūrėti.^{(35K, doc)}

Padėka

Dėkojame Stephenui St. Cyrui, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won parkui, Anoop Ravilla ir Sishir Yeety už techninę pagalbą, taip pat Tamarai Zeric už redakcijos pagalbą. Šį leidinį leido suteikti Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto (NIDA), Nacionalinio psichinės sveikatos instituto (NIMH) ir Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto (NIAAA) stipendijų numeriai DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 ir AA016731. , pateikė Peterio Pauliaus karjeros plėtros profesorius (PC) ir Bostono universiteto bakalauro studijų galimybių programa (UROP). Už jo turinį atsako tik autoriai ir nebūtinai atspindi oficialias Nacionalinių sveikatos institutų pažiūras.

Išnašos

Autorių indėlis

AB, PC ir VS buvo atsakingi už tyrimo koncepciją ir dizainą. AB, PC ir VS atliko elgesio ir molekulinius eksperimentus. AB ir PC atliko duomenų analizę. PC, VS ir LS padėjo aiškinti išvadas. AB ir PC parengė rankraštį. PC, VS ir LS pateikė kritinę svarbaus intelekto turinio rankraščio peržiūrą. Visi autoriai kritiškai įvertino turinį ir patvirtino galutinę versiją publikavimui.

Nuorodos

„Akritas MG“. Rango transformacijos metodas kai kuriuose dviejų veiksnių modeliuose. Amerikos statistikos asociacijos žurnalas. 1990; 85 (409): 73 – 78.
„Avena NM“, „Rada P“, „Hoebel BG“. Priklausomybės nuo cukraus įrodymai: protarpinio, per didelio cukraus vartojimo elgesys ir neurocheminis poveikis. „Neurosci Biobehav“ red. 2008; 32 (1): 20 – 39. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Bals-Kubik R“, „Ableitner A“, „Herz A“, „Shippenberg TS“. Neuroanatominės vietos, tarpininkaujančios dėl opioidų motyvacinio poveikio, apibūdintos sąlygotosios vietos pirmenybės paradigma žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1): 489 – 495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Modifikuota reguliavimo delsimo užduotis, siekiant įvertinti impulsyvų pasirinkimą tarp izokalorinių stiprintuvų nepasiturinčių žiurkių patinams: 5-HT (2) A / C ir 5 poveikis -HT (1) receptorių agonistai. Psichofarmakologija (Berl) 2012; 219 (2): 377 – 386. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Bodnar RJ“, „Glass MJ“, „Ragnauth A“, „Cooper ML“. Bendrieji mu ir kappa opioidų antagonistai, esantys branduolių akumuliatoriuose, keičia maisto vartojimą nepritekliaus, gliukoprivinėmis ir palankiomis sąlygomis. „Brain Res. 1995; 700 (1 – 2): 205 – 212. [PubMed]
Bodnaras RJ, Lamonte N, Izraelis Y, Kandovas Y, Ackermanas TF, Khaimova E. Abipusė opioidų ir opioidų sąveika tarp ventralinės taktinės srities ir branduolio akumuliacinių regionų tarpininkaujant mu agonistų sukeltam šėrimui žiurkėms. Peptidai. 2005; 26 (4): 621 – 629. [PubMed]
„Boeka AG“, „Lokken KL“. Prefrontalinės sistemos dalyvavimas valgant. Valgykite svorio sutrikimą. 2011; 16 (2): e121 – e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Nomifenzino įpročius formuojantys veiksniai akumuliaciniuose branduoliuose. Psichofarmakologija (Berl) 1995; 122 (2): 194 – 197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Skirtingas izoliuotos ir ventromedialinės prefrontalinės žievės pažeidimų poveikis rizikingam sprendimų priėmimui. Smegenys. 2008; 131 (Pt 5): 1311 – 1322. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Cooper SJ“, „Jackson A“, „Kirkham TC“. Endorfinai ir maisto vartojimas: kappa opioidų receptorių agonistai ir hiperfagija. „Pharmacol Biochem Behav“. 1985; 23 (5): 889 – 901. [PubMed]
Corwinas RL. Burning žiurkės: protarpinio perteklinio elgesio modelis? Apetitas. 2006; 46 (1): 11 – 15. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Corwinas RL, Grigsonas, PS. Simpoziumo apžvalga - priklausomybė nuo maisto: faktai ar prasimanymai? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Cottone P“, „Sabino V“, Nagy TR, „Coscina DV“, „Zorrilla EP“. Dietos sukeliamos nutukimui jautrių žiurkių mikrostruktūros, palyginti su atspariomis žiurkėms: pagrindinis urokortino 2 poveikis. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487 – 504. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. CRF sistemos įdarbinimas tarpininkauja tamsiuoju priverstinio valgymo pusėn. „Proc Natl Acad Sci“, JAV A. 2009; 106 (47): 20016 – 20020. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Cottone P“, „Sabino V“, „Steardo L“, „Zorrilla“ EP. Retkarčiais gaunamas pageidaujamas maistas sumažina žiurkių čiulpo veiksmingumą. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008a; 295 (4): R1066 – R1076. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
„Cottone P“, „Sabino V“, „Steardo L“, „Zorrilla“ EP. Nuo opioidų priklausomas priešlaikinis neigiamas kontrastas ir į pūslę panašus valgymas žiurkėms, turinčioms ribotą galimybę gauti labai mėgstamą maistą. Neuropsichofarmakologija. 2008b; 33 (3): 524 – 535. [PubMed]
„Cottone P“, „Wang X“, „Park JW“, „Valenza M“, „Blasio A“, „Kwak J“, „Iyer MR“, „Steardo L“, „Rice KC“, „Hayashi T“, „Sabino V.“ „Sigma-1“ receptorių antagonizmas blokuoja kompulsinį valgymą. Neuropsichofarmakologija. 2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
R diena, C lazure, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Prodynorphin perdirbimas proproteino konvertaze 2. Pašalinami atskiri pagrindiniai likučiai ir pagerinamas perdirbimas esant karboksipeptidazės veikimui. J Biol Chem. 1998; 273 (2): 829 – 836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Sūrio pyragą valgančios žiurkės ir priklausomybės nuo maisto klausimas. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 529 – 531. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Frenkas H, Rogersas GH. Slopinamasis naloksono poveikis žiurkių maistui ir vandeniui. „Behav“ neuroninis biolis. 1979; 26 (1): 23 – 40. [PubMed]
„Garzon M“, „Pickel“ VM. Ultrastruktūrinis Leu5 enkefalino imunoreaktyvumo lokalizavimas mezokortikiniuose neuronuose ir jų įvesties terminaluose žiurkės ventraliniame pagrindiniame rajone. Sinapsė. 2004; 52 (1): 38 – 52. [PubMed]
„Gosnell BA“, „Levine AS“, „Morley JE“. Maisto vartojimo stimuliavimas selektyviais mu, kappa ir delta opioidų receptorių agonistais. Gyvenimo mokslas. 1986; 38 (12): 1081 – 1088. [PubMed]
Hagano MM, „Moss DE“. Negyvojo mitybos įpročių išlikimas po to, kai anamnezėje atsirado apribojimų, kai žiurkėms buvo teikiama pertrauka su maloniu maistu: poveikis nervinei bulimijai. Int J Valgymo sutrikimas. 1997; 22 (4): 411 – 420. [PubMed]
Holtzmano SG. Atskiro ir kombinuoto naloksono ir d-amfetamino vartojimo elgesys. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1): 51 – 60. [PubMed]
„Iemolo A“, „Valenza M“, „Tozier L“, „Knapp CM“, „Kornetsky C“, „Steardo L“, „Sabino V“, „Cottone P.“ Nutraukimas nuo lėtinio, su pertrūkiais gaunamo labai skanaus maisto, sukelia depresyvų elgesį priverstinai valgančioms žiurkėms. „Behav Pharmacol“. 2012; 23 (5 – 6): 593 – 602. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Javaras KN, popiežius HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Didelis valgymo sutrikimas kartu su psichiniais ir medicininiais sutrikimais. J Clin psichiatrija. 2008; 69 (2): 266 – 273. [PubMed]
Kelley AE, „Bless EP“, „Swanson CJ“. Tyrimas apie opidų antagonistų, įpiltų į branduolio branduolį, poveikį žiurkių šėrimui ir sacharozės gėrimui. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3): 1499 – 1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Priklausomybė nuo narkotikų, atlygio nereguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija. 2001; 24 (2): 97 – 129. [PubMed]
„Laessle RG“, „Tuschl RJ“, „Kotthaus BC“, Pirke KM. Elgesio ir biologinės dietos ribojimo normaliame gyvenime koreliacijos. Apetitas. 1989; 12 (2): 83 – 94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Atlyginimas už opioidų sistemos apdorojimą smegenyse. „Physiol“ red. 2009; 89 (4): 1379 – 1412. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Pro-opiomelanokortino mRNR buvimas žiurkės medialinėje prefrontalinėje žievėje, branduolio akumuliatoriuose ir ventralinėje pagrindinėje srityje: tyrimai RT-PGR metodu ir in situ hibridizacijos metodai. Neuropeptidai. 2007; 41 (6): 421 – 431. [PubMed]
„MacDonald AF“, „Billington CJ“, „Levine AS“. Opioidų antagonisto naltreksono poveikis DAMGO sukeltam šėrimui žiurkės veninėje skrandžio srityje ir branduolio akumuliatoriaus apvalkalo srityje. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285 (5): R999 – R1004. [PubMed]
„Mansour A“, „Fox CA“, „Akil H“, „Watson SJ“. Opioidų receptorių mRNR raiška žiurkių CNS: anatominiai ir funkciniai padariniai. Tendencijos Neurosci. 1995; 18 (1): 22 – 29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Hiperfagijos ir angliavandenių vartojimo indukcija stimuliuojant mu-opioidinius receptorius priekinės žievės ribose. J Neurosci. 2011; 31 (9): 3249 – 3260. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Galimas priekinių žievės smegenų sričių vaidmuo ir trūkumai, susiję su vykdomąja maisto vartojimo kontrole. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625 – 626. [PubMed]
Nathanas PJ, „Bullmore ET“. Nuo skonio hedonikos iki motyvacinio potraukio: centriniai mu-opioidų receptoriai ir per didelis mitybos elgesys. Int J neuropsichofarmakolis. 2009; 12 (7): 995 – 1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Priešingi kappa-opioidų receptorių veiksmai. Tendencijos „Pharmacol Sci“. 1998; 19 (3): 94 – 98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Stereotaksinių koordinačių žiurkės smegenys. Antrasis edn. Orlandas: „Academic Press“; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dietos laikymasis ir bingimas. Priežastinio ryšio analizė. Aš esu psichologas. 1985; 40 (2): 193 – 201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Dėl sigma receptorių suaktyvinimo Sardinijos žiurkėms, vartojančioms alkoholį, labiau patinka alkoholio vartojimas. Neuropsichofarmakologija. 2011; 36 (6): 1207 – 1218. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steardo L, Schmidhammer H, Zorrilla EP. 14-metoksimetoponas, labai stiprus mu opioidų agonistas, dviem fazėmis veikia etanolio suvartojimą Sardinijos alkoholį teikiančiose žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 2007; 192 (4): 537 – 546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steardo L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Sigma-receptorių antagonistas BD-1063 sumažina etanolio vartojimą ir sustiprina gyvūninius besaikio gėrimo modelius. Neuropsichofarmakologija. 2009; 34 (6): 1482 – 1493. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Diferencinis morfino poveikis maistui ir vandens suvartojimui besilaukiančioms ir laisvai maitinančioms žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1980; 72 (1): 103 – 106. [PubMed]
„Schroeder RL“, MB „Weinger“, „Vakassian L“, „Koob GF“. Po tiesioginės intracerebrinės injekcijos metilnaloksonis išsiskiria iš žiurkės smegenų lėčiau nei naloksonas. „Neurosci Lett“. 1991; 121 (1 – 2): 173 – 177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Kas skatina besaikio valgymo sutrikimą? Būsimas pirmtakų ir pasekmių tyrimas. Int J Valgykite nesantaiką. 2007; 40 (3): 195–203. [PubMed]
„Taqi MM“, „Bazov I“, „Watanabe H“, „Nyberg F“, „Yakovleva T“, „Bakalkin G.“ Prodynorphin promotorius SNP, susijęs su priklausomybe nuo alkoholio, sudaro nekanoninę AP-1 surišimo vietą, kuri gali turėti įtakos genų ekspresijai žmogaus smegenyse. „Brain Res. 2011; 1385: 18 – 25. [PubMed]
„Vaccarino FJ“, „Bloom FE“, „Koob GF“. Aktyviųjų receptorių branduolių blokada sumažina heroino į veną naudą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1985; 86 (1 – 2): 37 – 42. [PubMed]
„Vaccarino FJ“, „Pettit HO“, „Bloom FE“, „Koob GF“. Intracerebroventrikulinio metilo naloksonio chlorido vartojimo poveikis žiurkės savarankiškam heroino vartojimui. „Pharmacol Biochem Behav“. 1985; 23 (3): 495 – 498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge valgymas, nuotaika ir gyvenimo kokybė jaunių, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, pradiniai duomenys iš šiandienos tyrimo. Cukrinio diabeto priežiūra. 2011; 34 (4): 858 – 860. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Naltreksono veiksmingumas mažinant savarankišką žiurkių vartojimą etanolyje yra didesnis, kai švirkščiama po oda, ar į pilvaplėvės ertmę. Alkoholis. 2009; 43 (2): 119 – 126. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fields HL. Priešingas vidinio branduolio akumuliatorių mu ir kappa opioidų agonistų poveikis specifiniam jutimo pojūčiui. Neuromokslas. 2007; 146 (4): 1445 – 1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Geresnis didelio riebalų kiekio maisto vartojimas po striatalų stimuliacijos stimuliuojant mikroskopiją: mikroinjekcijos kartografavimas ir fos ekspresija. Neurologija. 2000; 99 (2): 267 – 277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Nepaprastosios situacijos neprisideda prie kokaino savarankiško vartojimo įtakos prodynorphin ir proenkefalino genų ekspresijai žiurkės priekinėje dalyje. „Brain Res. 2006; 1069 (1): 1 – 9. [PubMed]