Pertrauka, nutukimas ir dopamino receptoriai (2010)

ACS Chem Neurosci. Gegužės 19, 2010; 1 (5): 346 – 347.

Paskelbta internete Gegužės 19, 2010. doi:  10.1021 / cn100044y

PMCID: PMC3368677

Eiti į:

Abstraktus

Nauji rezultatai žiurkėms rodo, kad priverstinis perpildymas gali sukelti smegenų atlyginimų grandinės trūkumą. Įdomu tai, kad šie trūkumai yra panašūs į narkotikų priklausomybę.

Neurotransmiteris dopaminas atlieka pagrindinį vaidmenį smegenų atlygio grandinėje. Labai priklausomybę sukeliančių vaistų, pvz., Kokaino vartojimas sukelia dopamino koncentracijos padidėjimą limbinėje smegenyse, įskaitant striatumo branduolius, o tai lemia susijusių elgesio sustiprėjimą (1). Naujausi tyrimai taip pat atskleidė striatumo dalyvavimą nutukusių žmonių maitinime. Pažymėtina, kad pozronų emisijos tomografijos tyrimai parodė, kad striatalo dopaminas D2 sumažėję nutukę asmenys, palyginti su D2 mažesnius kolektorius (2). Be to, taip pat buvo įrodyta, kad nutukę asmenys linkę persivalgyti, kad kompensuotų neryškus striatų jautrumas (3). Analogiški stiatrijos dopamino signalizacijos trūkumai taip pat pastebėti priklausomiems nuo narkotikų. Kadangi patologinis persivalgymas taip pat priklauso nuo malonumo ir prievartos tęsti, nepaisant žinomo neigiamo poveikio, pavyzdžiui, priklausomybės nuo narkotikų, manoma, kad tai apima dopamino neurotransmisiją. Tačiau, ar šie D trūkumai2 arba atvirkštinis klausimas, ar receptorius signalizuoja apie nutukimą vairuoti, ar nutukusiems asmenims atsiranda trūkumų dėl atlygio disfunkcijos.

Johnson ir Kenny4) suprato kompulsinio valgymo fiziologiją, tiriant žiurkių elgseną lengvai pasiekiant riebaus maisto. Dabar jie pastebi, kad smegenų atlyginimų grandinė, susijusi su priverstiniu perpildymu, yra panaši į su narkomanija susijusią grandinę (4).

Pirmajame eksperimentų rinkinyje smegenų stimuliacijos atlyginimo procedūroms buvo paruoštos maždaug vienodo dydžio žiurkės. Trumpai tariant, stimuliuojantys elektrodai buvo implantuoti į šoninę hipotalami. Žiurkėms buvo leista atsigauti nuo chirurginių procedūrų ir buvo užregistruoti baziniai elektrinės stimuliacijos lygiai, reikalingi žiurkėms pasukti ratą. Visų žiurkių stimuliacijos arba stabilios atlyginimų ribos dydis buvo beveik identiškas. Toliau autoriai suskirstė gyvūnus į tris grupes. 40 dienoms pirmasis žiurkių rinkinys turėjo prieigą tik prie standartinės laboratorinės chow; antrasis rinkinys turėjo prieigą prie chow'o ir vienos valandos prieigą prie skanių, energiją turinčių „kavinių“ maisto produktų, tokių kaip šoninė, dešra ir pyragas; ir trečiasis rinkinys išplėtė prieigą prie chow ir riebaus maisto. Laikui bėgant žiurkės, turinčios didelę prieigą prie daug energijos turinčių maisto produktų, sulaukė maždaug dvigubai didesnio svorio nei žiurkėms, kurios turėjo prieigą tik prie čiauos ar karvės ir ribotą kiekį energijos turinčių maisto produktų. Be to, žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie skanios dietos, reikėjo didesnės stimuliacijos pasukti ratą, smegenų atlygio trūkumo, kuris taip pat yra susijęs su narkomanijos formomis, bruožas.

Toliau autoriai ištyrė, ar persivalgymas turėjo jokio poveikio D2 receptorių koncentracija striatume. Norėdami tai padaryti, autoriai pakartojo maitinimo eksperimentus be elektrodų. Vėlgi žiurkės buvo suskirstytos į tris grupes, turinčias prieigą tik prie česnako, karvės ir ribotos prieigos prie didelio riebalų kiekio maisto, karščio ir didelės prieigos prie didelio riebalų maisto. Po žiurkės ir plačios prieigos žiurkių reikšmingų kūno svorio skirtumų, jie buvo nužudyti siekiant ištirti D lygio2 striatų komplekse. Imunoblotinė analizė parodė, kad žiurkių kūno svoris neigiamai koreliavo su D lygiu2 receptorius. Kitaip tariant, mažesnis žiurkės, tuo mažesnis D tankis2 receptoriai.

Nustatyti striatalo D lygių ryšį2 receptoriai ir smegenų atlyginimai, naujoje žiurkių grupėje, autoriai naudojo virusinį vektorių su trumpo kirpimo trukdančia RNR, kad išstumtų genų ekspresiją. Žiurkės su sumažintu D2 receptorių lygis po išjungimo padidino atlyginimų ribas, kurios buvo panašios į scenarijų, kuris buvo rastas žiurkėms dėl išplėstinės energijos turinčios dietos. Įdomu tai, kad kiti neseniai atlikti tyrimai parodė, kad iš esmės impulsyvios žiurkės sumažino D2/D3 net jei nėra vaisto poveikio (5). Priešingai, įmanoma, kad aukštas D2 receptorių kiekis gali suteikti tam tikrą apsaugą nuo narkotikų vartojimo (2). Neatsakyta problema, kuri kyla iš šių tyrimų, yra tai, ar spontaniškas impulsyvumas yra susijęs su perkaitimu per sumažintą D2 receptorių lygį.

Kitoje eksperimentų serijoje žiurkėms buvo suteikta prieiga prie vienos iš trijų dietų, o po 40 dienų buvo sušvelninta, kad tikimasi pėdos šoko, kuris atitiktų šviesos signalą (4). Žiurkėms iš visų trijų grupių trumpą laiką taip pat buvo leista valgyti daug energijos. Žiurkės, turinčios ribotą ankstesnę prieigą prie patekimo į maistingą maistą, nebuvo galimybės naudotis energija turinčiu maistu. Šios žiurkės nustojo valgyti, kai įsijungė šviesos signalas. Tačiau baimė dėl pėdų sukrėtimų negalėjo atgrasyti žiurkių maitinimo, plačiai paplitusios prieigos prie skanių maisto produktų. Vėlgi, kompulsinis persivalgymas priminė savarankišką narkotikų vartojimą, nes neigiamos pasekmės buvo nepakankamos atgrasymo priemonės už atlygį.

Kartu šie tyrimai tvirtai teigia, kad smegenų atlyginimų grandinė yra įtraukta į priverstinį persivalgymą. Argumentas dėl tiesioginio nutukimo vaidmens yra mažiau įtikinamas. Kaip ir visuose su laboratoriniais graužikais susijusiuose elgesio tyrimuose, ekstrapoliuojant stebėjimus į žmonių populiacijas reikia būti ypač atsargiems. Žmonėms mitybos veiksmai labai priklauso nuo socialinių, kultūrinių ir emocinių veiksnių, kurie gali būti nepastebimi kituose gyvūnuose (net ir kituose primatuose). Be to, šėrimo būdai yra daug sudėtingesni nei tie, kurie susiję su savarankišku narkotikų vartojimu. Pavyzdžiui, sumuštinio valgymas apima kelis jutimo dalyvavimo lygius taip, kad švirkščiant heroiną. Be to, vaistai aktyvuoja smegenų atlygio grandinę tiesioginiu įsikišimu prie receptorių, o maistas netiesiogiai veikia daugeliu cheminių medžiagų, tokių kaip hormonai, opioidai ir kanabinoidai. Taip pat verta nepamiršti, kad smegenų atlygio grandinė nėra vienintelė grandinė, susijusi su valgymo elgesiu; kitos grandinės, pvz., mokymasis ir motyvacija, taip pat vaidina svarbų vaidmenį maitinant (2). Galiausiai yra daug genetinių ir medžiagų apykaitos veiksnių, kurie paskatina asmenį persivalgyti ir daryti įtaką nutukimui. Visų pirma, per pastaruosius du dešimtmečius atlikta daug tyrimų buvo skirta leptinui ir ghrelinui, hormonams, turintiems įtakos apetitui. Yra žinoma, kad leptinas veikia striatų aktyvumą ir valgymo elgesį (6). Kaip leptinas signalizuoja hipotalamoje ir striatalu D2 receptorių signalizavimas koordinuojamas energijos homeostazės reguliavimui, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus (7).

Nepaisant to, atsiranda įdomių klausimų. Ar yra tiesioginis ryšys tarp piktnaudžiavimo narkotikais ir priverstinio perpildymo? Ar galima klinikoje laikyti nuspėjamą veiksnį kitam? Ir galiausiai, ar terapiniai agentai, kovojantys su piktnaudžiavimu narkotikais, yra veiksmingi gydant kompulsinį persivalgymą? Be abejo, tyrimai bus pagrįsti dabartinėmis žiniomis, kad būtų galima gauti aiškesnį vaizdą.

Nuorodos

  • Volkow ND; Fowler JS; Wang GJ; Balerio R; Telang F. (2009) Dopamino vaidmuo piktnaudžiavimo narkotikais ir priklausomybės nuo narkotikų srityje. Neurofarmakologija 56 (Suppl), 3 – 8. [PubMed]
  • Volkow ND; Wang GJ; Fowler JS; „Telang F.“ (2008) Uždengtos neuronų grandinės priklausomybėje ir nutukime: sistemų patologijos įrodymai. Filosas. Trans. R. Soc., B 363, 3191 – 3200. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • E stice; Spoor S .; Bohon C .; Mažas DM (2008) Ryšys tarp nutukimo ir blauzdos striatų atsako į maistą yra reguliuojamas TaqIA A1 alelis. Mokslas 322, 449 – 452. [PubMed]
  • Johnson PM; Kenny PJ (2010) Dopamino D2 receptoriai priklausomybei priklausančiose atlygio disfunkcijose ir kompulsiniai valgymai nutukusioms žiurkėms. Nat. Neurosci. 13, 635 – 641. [PubMed]
  • Dalley JW; Fryer TD; Brichard L .; Robinson ES; Theobald DE; Lääne K .; Peña Y .; Murphy ER; Shah Y .; Probst K .; Abakumova I .; Aigbirhio FI; Richards HK; Hong Y .; Baron JC; Everitt BJ; Robbins TW (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptoriai prognozuoja impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas 315, 1267 – 1270. [PubMed]
  • Farooqi IS; Bullmore E .; Keogh J .; Gillard J .; O'Rahilly S .; „Fletcher PC“ (2007) Leptinas reguliuoja striatų regionus ir žmogaus mitybos elgesį. Mokslas 317, 1355. [PubMed]
  • Kim KS; Yoon YR; Lee HJ; Yoon S .; Kim SY; Shin SW; JJ; Kim MS; Choi SY; Saulė W .; Baik JH (2010) Padidėjęs hipotalaminis leptinas signalizuoja pelėms, kurioms trūksta dopamino D2 receptorių. J. Biol. Chem. 285, 8905 – 8917. [PubMed]