Diabeto priežiūra. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 kovo 19 d.
Dunn JP1, Kessler RM, Feurer ID, Volkow ND, Pattersonas BW, Ansari MS, Li R, Marksas-Shulmanas P, Abumrad NN.
Abstraktus
TIKSLAS:
Vidurinės smegenų dopamino (DA) neuronus, kurie yra susiję su atlygiu ir motyvacija, moduliuoja hormonai, reguliuojantys maisto suvartojimą (insulinas, leptinas ir acilgrelinas [AG]). Iškėlėme hipotezę, kad šie hormonai yra susiję su DA signalizacijos trūkumu nutukimo atveju.
TYRIMO PROJEKTAS IR METODAI:
Įvertinome ryšį tarp insulino ir leptino lygio nevalgius, AG, KMI ir jautrumo insulinui indekso (S(I)) su centrinio DA 2 tipo receptorių (D2R) prieinamumu. D2R prieinamumą matavome naudodami pozitronų emisijos tomografiją ir [(18)F]fallypride (radioligandas, konkuruojantis su endogeniniu DA) liesoms (n = 8) ir nutukusioms (n = 14) moterims. Nevalgius hormonai buvo surinkti prieš nuskaitymą, o S (I) buvo nustatytas modifikuotu geriamuoju gliukozės tolerancijos testu.
Rezultatai:
Parametrinės vaizdų analizės atskleidė ryšį tarp kiekvieno metabolinio rodiklio ir D2R. Plačiausios išvados buvo neigiamos AG sąsajos su klasteriais, apimančiais striaumą ir apatinę laikinąją žievę. Regioninės regresijos analizės metu taip pat buvo nustatytas platus neigiamas ryšys tarp AG ir D2R uodegoje, putamenoje, ventraliniame striatum (VS), migdoliniame kūne ir smilkininėse skiltyse. S (I) buvo neigiamai susijęs su D2R VS, o insulinas - ne. Uodegoje KMI ir leptinas buvo teigiamai susiję su D2R prieinamumu. Leptino ir AG sąsajų su D2R prieinamumu kryptis atitinka jų priešingą poveikį DA lygiui (atitinkamai mažėja ir didėja). Pritaikius KMI, AG išlaikė reikšmingą ryšį su VS. Manome, kad padidėjęs D2R prieinamumas nutukusiems asmenims atspindi santykinai sumažėjusį DA lygį, konkuruojantį su radioligandu.
Išvados:
Mūsų išvados rodo ryšį tarp neuroendokrininių hormonų ir DA smegenų signalizacijos nutukusioms moterims.
Smegenų maisto suvartojimo kontrolė reikalauja sudėtingos homeostatinės ir hedoninės informacijos integracijos, o jos sutrikimas gali sukelti nutukimą (1). Energijos poreikiai, perduodami per periferiškai susintetintus neuroendokrininius hormonus, ypač insuliną, leptiną ir acilgreliną (AG), skatina homeostatinius signalus pagumburio srityje. Sumažėjęs jautrumas insulinui ir leptinui prisideda prie nutukimo palaikymo (2). Mezolimbinis dopamino (DA) kelias, kuris yra pagrindinis motyvacijos ir atlygio pagrindas, taip pat yra būtinas hedoninei maisto suvartojimo kontrolei. Yra hipotezė, kad sumažėjusi dopaminerginė neurotransmisija nutukimo metu gali paskatinti perteklinį maisto vartojimą, kaip priemonę kompensuoti sumažėjusį jautrumą atlygiui.1). Vaizdo tyrimai rodo, kad DA išsiskyrimas nugaros juostoje yra susijęs su malonumu valgant (3) ir kad nutukusių asmenų nervų aktyvacija nugaros juostoje sumažėja, kai jie valgo labai skanų maistą, palyginti su liesais žmonėmis (4). Labai nutukusiems asmenims (KMI >40 kg/m22 tipo DA receptorių (D2R) prieinamumas nugarinėje ir ventralinėje juostoje buvo mažesnis, palyginti su liesos kontrolės subjektais, ir buvo panašus į tuos, kurie piktnaudžiauja narkotikais.5).
Homeostatiniai ir nehomeostatiniai būdai, susiję su maisto vartojimu, sąveikauja vienas su kitu. Pagumburio ir dopaminerginiai branduoliai yra neuroanatomiškai tarpusavyje susiję (6), o DA neuronai ventralinėje tegmentalinėje srityje (VTA) [projektas į ventralinį striatumą (graužikų atitikmuo yra nucleus accumbens]) ir juodoji medžiaga (nugarinio striatum projektas) išreiškia insulino, leptino (2), ir AG (7). Insulinas ir leptinas, kurių prieš valgį yra mažai, o vėliau didėja valgant, yra dominuojantys anoreksijos signalai pagumburyje. Jie taip pat sumažina DA būdų jautrumą maisto atlygiui (2), kuris gali atspindėti insulino gebėjimą (8) ir leptinas (9), kad DA transporteris padidintų DA pašalinimą iš sinapsinio plyšio. Dėl šių veiksmų sumažėja DA signalizacija. Priešingai, AG stimuliuoja VTA DA neuronus ir sukelia DA išsiskyrimą nucleus accumbens (6). AG yra pagrindinis oreksigeninis signalas ir padidėja prieš valgį (10). Tai būtina norint gauti atlygį ne tik iš riebios dietos (11), bet ir piktnaudžiavimo narkotikais (12). Čia mes iškėlėme hipotezę, kad jautrumo insulinui ir insulino, leptino ir AG lygio pokyčiai, atsirandantys nutukimo metu, prisideda prie žmogaus smegenų DA takų disfunkcijos.
Šiuo tikslu ištyrėme ryšį tarp neuroendokrininių hormonų (insulino nevalgius, leptino ir AG lygių), periferinio insulino jautrumo ir KMI su dopaminerginiu tonu 8 liesose ir 14 nutukusių moterų. Dopaminerginis tonas buvo matuojamas naudojant pozitronų emisijos tomografiją (PET) su [18F]fallypride, kuris yra didelio afiniteto D2R radioligandas, turintis gerą jautrumą striatalinėms ir ekstrastrialinėms sritims (ty pagumburiui) nustatyti.13), kuris taip pat yra jautrus konkurencijai su endogeniniu DA dėl D2R prisijungimo (14); todėl terminas prieinamumą naudojamas nustatant radioligando surišimo potencialo (BPND) atspindi šią konkurenciją.
TYRIMO PROJEKTAS IR METODAI
Protokolo patvirtinimas buvo gautas iš Vanderbilto universiteto institucinės peržiūros tarybos, o visi dalyviai davė raštišką informuotą sutikimą. Tyrime dalyvavo 14 moterų (12 dešiniarankių, 2 kairiarankių), turinčių nutukimą (KMI >30 kg/m).2) ir 8 sveikos, dešiniarankės, liesos patelės (KMI <25 kg/m2). Atrankos vertinimas apėmė elektrokardiogramą, laboratorinius tyrimus, šlapimo narkotikų patikrinimą ir išsamų interviu bei egzaminą, įskaitant svorio istoriją, kad būtų išvengta antrinių nutukimo priežasčių (pvz., greito ar neseniai atsiradusio nutukimo ir strijų) požymių ar simptomų. Atliekant atranką ir prieš PET tyrimą, vaisingoms patelėms buvo atliktas serumo nėštumo testas. Išskyrimo kriterijai apėmė diabetinių vaistų (pvz., metformino ir tiazolidinonų) vartojimą; reikšmingos ligos, tokios kaip neurologinės, inkstų, kepenų, širdies ar plaučių; nėštumas ar maitinimas krūtimi; ankstesnio ar dabartinio piktnaudžiavimo tabaku istorija; piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis; sunkus alkoholio vartojimas; dabartinis didelis kofeino suvartojimas (>16 uncijų kavos per dieną arba lygiavertė); centrinio poveikio vaistų (pvz., antidepresantų, antipsichozinių ir anoreksinių vaistų) vartojimas per pastaruosius 6 mėnesius; tiriamieji, kurie aktyviai bando numesti ar priaugti svorio arba kurių svoris pasikeitė ≥10 % per pastaruosius 12 mėnesių arba kurie šiuo metu mankštinosi daugiau nei vidutiniškai (pvz., > 30 min., penkis kartus per savaitę vaikščiojo ar lygiaverčiai); psichikos sutrikimai; ir reikšmingi depresijos simptomai pokalbio metu arba ≥20 pagal Becko depresijos inventorių II (BDI-II)15).
Bendrasis tyrimo protokolas
Dalyviams buvo atliktas pradinis struktūrinio magnetinio rezonanso tomografija (MRT), kad būtų galima prisiregistruoti su PET vaizdais. Dvi dienas prieš PET tyrimą ir jo dieną dalyvių buvo paprašyta susilaikyti nuo mankštos ir alkoholio vartojimo bei apriboti kavą iki ≤8 uncijos per dieną. PET skenavimo dieną tiriamieji valgė pusryčius, o po to nedidelį maistą prieš pat 1000 val., o vandenį tik vėliau. Maždaug 30–60 minučių iki PET tyrimo pradžios buvo paimtas kraujo mėginys hormono nevalgius kiekiui nustatyti. PET skenavimas buvo pradėtas maždaug 1830 val., O baigtas 3.5 val vėliau. Po nuskaitymo dalyviai buvo pamaitinti svorio palaikymo vakariene prieš 2300 val., o tada paprašyti eiti miegoti.
Geriamojo gliukozės tolerancijos testas
Pradedant maždaug 0730 val. (0 laikas), tiriamieji vartojo 75 g gliukozės, o kraujas buvo paimtas iš arterinės rankos venos 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, ir 300 min. Gliukozės šalinimo jautrumo insulinui indeksas (SI) buvo apskaičiuotas pagal gliukozės ir insulino kiekį plazmoje, gautą atliekant modifikuotą geriamosios gliukozės tolerancijos testą (OGTT), naudojant minimalaus geriamojo gliukozės kiekio modelį (16).
Neuroformizacija
Smegenų MRT struktūriniai skenavimai buvo gauti bendros registracijos tikslais. Plonų pjūvių T1 svertiniai vaizdai buvo daromi naudojant 1.5 T (General Electric; 1.2–1.4 mm pjūvio storio, plokštumos vokselio dydis 1 × 1 mm) arba 3T MRT skaitytuvu („Philips Intera Achieva“; 1 mm) pjūvio storis plokštumos vokselio dydžiu 1 × 1 mm). PET nuskaitymas naudojant D2/D3 receptoriaus radioligandas [18F]fallypride buvo atliktas „General Electric Discovery STE“ skaitytuvu su trimačiu spinduliuotės gavimu ir perdavimo slopinimo korekcija, kurio atkurta skiriamoji geba yra 2.34 mm plokštumoje, ∼ 5 mm ašyje ir suteikia 47 plokštumas per 30 cm ašinis matymo laukas. Serijiniai PET skenavimai buvo gauti per 3.5 val. Pirmoji nuskaitymo seka (70 min.) buvo pradėta boliuso injekcija per 15 sekundžių, kad būtų sušvirkšta 5.0 mCi [18F]fallypride (specifinis aktyvumas >2,000 85 Ci/mmol). Antroji ir trečioji nuskaitymo sekos prasidėjo 150 ir 50 min., trukusios atitinkamai 60 ir 15 min., su XNUMX minučių pertraukomis tarp nuskaitymo sekų.
Vaizdo analizė
PET vaizdų analizė buvo baigta, kaip anksčiau aprašė mūsų grupė (17). Buvo imtasi dviejų būdų, kaip nustatyti smegenų sritis, turinčias reikšmingų asociacijų su DA D2R BPND ir pasirinktos medžiagų apykaitos priemonės: 1) dominančio regiono (IG) analizė ir 2) parametrinė vaizdo analizė. Daugelis IG smegenyse buvo atrinkti a priori dėl didelio DA D2R tankio ir svarbos atlygiui ir (arba) valgymo elgsenai. IG analizei atlikome vienmačius kiekvieno atskiro metabolizmo mato analizę ir naudojome daugiamatę regresijos analizę, kad nustatytų nuo KMI nepriklausomus ryšius. Parametrinė vaizdo analizė buvo naudojama siekiant nustatyti reikšmingas asociacijas vokselių pagrindu visose smegenyse su kiekvienu atskiru metabolizmo matu. Tai leidžia nustatyti ryšius srityse, kurios nėra pasirinktos a priori.
Serijiniai PET nuskaitymai buvo užregistruoti vienas su kitu ir plonos dalies T1 svertiniais MRT skenavimais ir buvo registruojami naudojant abipusį informacijos standųjį kūno algoritmą. Vaizdai buvo perorientuoti į priekinės komisijos-užpakalinės komisijos liniją. Referencinio regiono metodas buvo naudojamas regioniniam DA D2R BP apskaičiuotiND (18) su smegenėlėmis kaip atskaitos sritimi. ROI apėmė dešinįjį ir kairįjį uodegą, putameną, ventralinį striatumą, migdolinį kūną, juodąją medžiagą, smilkinines skilteles ir medialinį talamį, kurie buvo pažymėti smegenų MRT skenavimuose ir perkelti į pagrindinius registruotus PET tyrimus. Mes taip pat apibūdinome pagumburį, kaip buvo aprašyta anksčiau (13). Regionams, kurie buvo apibrėžti dvišaliu būdu, BPND iš dešinės ir kairės pusės regionų vidurkis buvo apskaičiuotas analizei, nes mūsų grupė parodė tiek nutukusius (13) ir nenutukusiems asmenims ribotas šoninis poveikis (17).
Parametriniai DA D2R vaizdai buvo užregistruoti visiems tiriamiesiems naudojant elastinės deformacijos algoritmą (19). Kovariačių (KMI, jautrumo insulinui ir insulino, leptino bei AG lygių) koreliacijos su parametriniais DA D2R vaizdais visuose tiriamuosiuose buvo apskaičiuotos pagal vokselį po vokselio (4 × 4 × 4 mm vokseliai) su Pearsono produkto momento koreliacija. , o reikšmingumas buvo įvertintas dviem uodegomis t bandymai. Kelių palyginimų pataisos, kurias pasiūlė Forman ir kt. (20) buvo naudojami reikšmingų koreliacijų grupių reikšmingumui įvertinti. Klasteriai buvo nubrėžti su riba P < 0.01 už kiekvieną vokselį ir P <0.01 kiekvienai klasteriui, kurio minimalus klasterio dydis yra 21. Klasteriai su <21 vokseliu, turėjo reikšmingumo lygio ribą P < 0.05, nebent buvo atlikta nedidelė tūrio korekcija, atsižvelgiant į reikšmingumo lygį P <0.01 (17). Didelėse klasteriuose buvo pranešta apie vidutinį koreliacijos koeficientą.
Tyrimai
Buvo paimti gliukozės, insulino, leptino ir AG plazmos mėginiai. 10 ml mėginys buvo paimtas į mėgintuvėlius, kuriuose yra 10 µl/ml Ser proteazės inhibitoriaus Pefabloc SC (4-amidinofenilmetansulfonilfluoridas; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). AG plazma buvo parūgštinta 1 N druskos rūgštimi (50 µL/mL plazmos). Insulino koncentracija plazmoje buvo nustatyta radioimuniniu tyrimu, kurio variacijos koeficientas buvo 3 % (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Leptino ir AG koncentracijos taip pat buvo nustatytos radioimuniniu tyrimu (Linco Research, Inc.). Insulinas, leptinas ir AG buvo tiriami dviem egzemplioriais. Gliukozės kiekis plazmoje buvo matuojamas trimis egzemplioriais naudojant gliukozės oksidazės metodą, naudojant Beckman gliukozės analizatorių.
Statistiniai metodai
Studentas t Testai buvo naudojami siekiant palyginti aprašomąsias ir metabolines priemones tarp liesos ir nutukusios grupės. Suvestiniai duomenys pateikiami kaip vidurkis ir SD bei kaip dažniai. Ištirti atskirų medžiagų apykaitos rodiklių ryšį su DA D2R BPND, „Pearson“ produkto momentų koreliacijos koeficientai buvo naudojami parametriniams DA D2R vaizdams apskaičiuoti pagal vokselį po vokselio ir taip pat su a priori pasirinktomis ROI. D2R BP ryšiui apibrėžti buvo panaudota daugiamatė regresijaND su OGTT SI ir nevalgius hormonų lygis po KMI kontrolės. Kadangi ankstesnėje literatūroje pranešama apie reikšmingus ryšius tarp KMI ir DA D2R BPND (5,21), siekėme nustatyti, ar neatsirado reikšmingas ryšys tarp neuroendokrininių hormonų nevalgius ar jautrumo insulinui nepriklausomai nuo KMI. Aprašomosios statistikos ir grupių palyginimo atveju statistinis reikšmingumas buvo įvertintas naudojant nekryptinius testus 0.05 α lygiu. Aštuonių regionų IG analizei nustatėme ≤0.006 statistinio reikšmingumo slenkstį, kad atsižvelgtume į šeimos klaidą ir sumažintume I tipo klaidos (klaidingų teigiamų) tikimybę. Analizės buvo atliktos naudojant SPSS 18.0 versiją (IBM Corporation, Somers, NY).
REZULTATAI
Demografiniai ir medžiagų apykaitos rodikliai
Tyrime dalyvavo 22 moterys (6 juodos, 16 baltos), 8 liesos grupės (KMI = 23 ± 2 kg/m2) ir 14 nutukusių žmonių grupėje (KMI = 40 ± 5 kg/m2), kurių amžius buvo panašus (P = 0.904) ir BDI-II balai (P = 0.430) (Lentelė 1). Hormoninės vertės nevalgius buvo žinomos visiems tiriamiesiems, o jautrumas insulinui pagal OGTT buvo prieinamas visiems liesiems ir 12 nutukusių asmenų. Vienas nutukęs asmuo sirgo dieta kontroliuojamu 2 tipo diabetu. Nutukę asmenys buvo mažiau jautrūs insulinui nei liesi, matuojant OGTT SI (P < 0.001) ir atitinkamai nutukusių asmenų insulino koncentracija plazmoje buvo didesnė (P = 0.004). Nors vidutinis gliukozės kiekis nevalgius buvo didesnis nutukusių žmonių grupėje, jis reikšmingai nesiskyrė nuo liesos grupės (P = 0.064). Nutukusių dalyvių leptino kiekis taip pat buvo didesnis (P < 0.001) ir mažesnė AG koncentracija (P = 0.001), palyginti su liesais dalyviais.
Parametrinės vaizdo analizės
Koreliacijos tarp D2R BPND ir individualūs medžiagų apykaitos rodikliai (KMI, jautrumas insulinui ir insulino, leptino ir AG lygiai nevalgius) buvo nustatyti naudojant parametrinę vaizdo analizę (Lentelė 2). Didžiausios reikšmingų koreliacijų su DA D2R BP klasteriaiND buvo su AG lygiu. AG turėjo neigiamų santykių su dvišalėmis grupėmis (Pav 1A-C), kuris apėmė ventralinį striatumą ir išsiplėtė į pilvo uodegą ir putameną. Be to, AG lygiai buvo neigiamai susiję su didelėmis dvišalėmis grupėmis, kurių kiekvienas yra > 400 vokselių, apatinėse laikinosiose skiltyse, besitęsiančiose į laikinuosius polius ir salos žievės dalis abipusiai ir dešinėje migdolinėje dalyje.
Koreliacijos su KMI ir DA D2R BPND buvo daug labiau apriboti nei tie, kurie buvo pastebėti naudojant AG. Buvo teigiamas ryšys su mažu klasteriumi, apimančiu dvišalį ventralinį uodegą (atitinkamai 20 ir 26 vokseliai, kairėje ir dešinėje).Papildomas pav. 1A) ir nedidelis plotas kairiojoje smilkininėje skiltyje (33 vokseliai) išilgai kolateralinės vagos (Papildomas pav. 1B). jautrumas insulinui (Papildomas pav. 2A ir B) turėjo neigiamą koreliaciją su spiečiumi kairėje uodegos galvoje. Insulino lygis nevalgius neturėjo jokio ryšio su juostelėmis, bet buvo teigiamai susijęs su spiečiu, kurio centre yra nugaros medialinis talamas (Papildomas pav. 3A) ir mažesnė sankaupa dešinėje salos žievėje (Papildomas pav. 3B). Leptino lygis buvo teigiamai koreliuojamas su DA D2R BPND pagumburyje (Papildomas pav. 4A ir B), dvišalės sritys užkietėjimo įdubose (Papildomas pav. 4C), ir kairįjį ventralinį striaumą ir uodegą (Papildomas pav. 4D).
ROI analizė, skirta medžiagų apykaitos priemonių ir regioninio DA D2R BP sąsajomsND
Regioninės DA D2R BP asociacijosND patvirtino daugelį parametrinių vaizdų analizės išvadų, kaip aprašyta Papildoma lentelė 1. Plačiausios išvados vėl buvo su AG lygiais. AG lygiai turėjo reikšmingų neigiamų asociacijų su D2R BPND caudate (r = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), ventralinis striatumas (r = −0.842, P < 0.001), migdolinis kūnas (r = −0.569, P = 0.006), o smilkininės skiltys (r = −0.578, P = 0.005). Regioninės analizės taip pat patvirtino teigiamas asociacijas su KMI (r = 0.603, P = 0.003) ir leptino kiekis (r = 0.629, P = 0.002) uodegoje. Teigiamas ryšys su KMI atskleidžia, kad nutukimas buvo susijęs su padidėjusiu DA D2R BPND uodegoje (pavaizduota kaip taškinė diagrama Papildomas pav. 5). Jautrumas insulinui turėjo neigiamą ryšį su D2R BPND ventraliniame striatum (r = −0.613, P = 0.004). Insulino lygis neturėjo reikšmingo ryšio su jokiu regioniniu D2R BPND.
Daugialypės regresijos su regioniniu DA D2R BPND
Pakoregavus KMI, tik AG lygiai išlaikė reikšmingą ryšį su regioninių receptorių prieinamumu (Lentelė 3), tuo tarpu jautrumo insulinui ir insulino bei leptino kiekio regresijos buvo nereikšmingos (Papildoma lentelė 2). Pakoregavus KMI, AG lygiai išlaikė reikšmingą neigiamą koreliaciją su DA D2R BPND tik ventraliniame striatum (P <0.001).
IŠVADOS
Mūsų išvados atskleidžia tvirtus ryšius tarp DA D2R prieinamumo ir medžiagų apykaitos priemonių, įskaitant neuroendokrininius hormonus, jautrumą insulinui ir KMI, kuriuos patvirtino ir parametrinė vaizdo analizė, ir IG analizė.17). Reikšmingi ROI analizės rezultatai nebuvo tokie platūs, kaip tie, kurie pastebėti atliekant parametrinę vaizdų analizę; tačiau tai nebuvo netikėta, nes interpretuodami atsižvelgėme į šeimos klaidą P- IG analizės vertės slenksčiai. Nors buvo gautos koreliacijos su KMI ir visais medžiagų apykaitos parametrais, stipriausia ir plačiausia koreliacija buvo su AG lygiais.
Ventriniame striatum jautrumas insulinui buvo neigiamai susijęs su D2R prieinamumu, o insulino koncentracija nevalgius nebuvo. Šios išvados atitinka ankstesnę ataskaitą, kad insulino sukeltas neuronų aktyvumas DA turinčiame ventraliniame striatum yra sumažintas tiems, kuriems yra atsparumas insulinui (22). Neigiamas insulino poveikis atlygiui buvo žinomas jau kurį laiką (2), o naujesni tyrimai rodo, kad insulino antrojo pasiuntinio signalizacija moduliuoja DA transporterio ląstelių paviršiaus ekspresiją (23). Priešingai, DA signalizacijos stiprinimas pagerina nutukusių graužikų jautrumą insulinui (24). Be to, klinikinių tyrimų metu greitai atpalaiduojanti bromokriptino, DA D2R agonisto, formulė pagerino jautrumą insulinui ir glikemijos kontrolę sergant 2 tipo cukriniu diabetu.25). Mūsų duomenys patvirtina, kad ryšys tarp jautrumo insulinui ir centrinės DA signalizacijos yra svarbus žmonėms; Norint apibrėžti šį ryšį, reikia atlikti tolesnius tyrimus.
Tiek leptino nevalgius, tiek AG koncentracija numatė D2R prieinamumą nugaros juostoje, tačiau priešingomis kryptimis. Tai atitinka priešingą leptino ir AG poveikį DA signalizacijai. Tiksliau, leptinas sumažina VTA DA neuronų uždegimą ir branduolio accumbens DA išsiskyrimą (26), tuo tarpu AG padidina VTA DA neuronų uždegimą ir branduolio accumbens DA išsiskyrimą (27). Šiame tyrime naudojamas DA D2R prieinamumo matas, [18F] Fallypride BPND yra jautrus tarpląsteliniam DA lygiui; Tarpląstelinio DA lygio padidėjimas arba sumažėjimas sukels akivaizdų AKS sumažėjimą arba padidėjimąND, atitinkamai (14). Nuo asociacijų tarp leptino ir AG krypties su D2R BPND atitinka šių hormonų poveikį DA lygiui, mes manome, kad asociacijas lemia tarpląstelinio DA lygio skirtumai, o ne D2R lygių ekspresijos skirtumai. Tai paaiškintų padidėjusį D2R prieinamumą didėjant KMI, kaip matyti šiame tyrime. Ankstesniais ikiklinikiniais tyrimais parodėme, kad suaugusios nutukusios žiurkės, palyginti su liesomis žiurkėmis, pasižymėjo didesniu D2R prieinamumu striatacijoje, įvertinus PET ir [11C]raklopridas (radioligandas, jautrus konkurencijai su endogeniniu DA) ir sumažėjęs D2R lygis, įvertintas autoradiografija ir [3H]spiperonas (metodas nejautrus konkurencijai su endogeniniu DA) (28). Tai buvo aiškinama taip, kad nutukusios žiurkės sumažino DA išsiskyrimą ir dėl to sumažėjo konkurencija dėl [11C]raklopridas prisijungia prie D2R, todėl padidėja radioligando prisijungimas prie striato. Tai atitinka mūsų dabartines išvadas. Norint patvirtinti sumažėjusį DA lygį nutukimo atveju, reikalingi tolesni tyrimai su žmonėmis.
Teigiamas ryšys, kurį pastebėjome tarp KMI ir D2R prieinamumo, apimančio striatumą, yra priešingas anksčiau praneštiems radiniams (5,21). Įtariame, kad tai susiję su vaizdo sąlygomis, ypač paros metu. Mūsų dalyviai buvo vaizduojami naktį po 8 valandų badavimo, o kiti baigė vaizdą daugiausia ryte arba palyginti trumpu pasninku (mažiausiai 2 val.)5) arba po naktinio pasninko (21). Paros laikas laikomas svarbiu, nes DA D2R tarpininkaujama neurotransmisija ir DA klirensas kinta kasdien, kaip ir elgesys, susijęs su atlygiu (29). Neuroendokrininiai DA neurotransmisijos reguliatoriai, įskaitant insuliną, leptiną ir AG, taip pat seka cirkadinius modelius, o jų cirkadinė sekrecija keičiasi nutukimo atveju.30). Be to, patvirtinant DA signalizacijos cirkadinio ritmo svarbą, manoma, kad greito atpalaidavimo bromokriptino veiksmingumas gydant 2 tipo diabetą priklauso nuo jo vartojimo ryte, sukeliančio centrinių ritmų „atstatymą“. Jei vaistas vartojamas ryte, gliukozės kiekis kraujyje sumažėja visą dieną, nepaisant greito vaisto pašalinimo. Tačiau šio agento kūrėjai daro išvadą, kad norint suprasti mechanizmą žmonėms, reikia atlikti papildomus tyrimus.25). Galiausiai manome, kad vėlyvos dienos vaizdavimas prisidėjo prie mūsų rezultatų, atspindinčių santykinius DA lygio skirtumus tarp nutukusių ir liesų asmenų. Šios išvados gali būti būdingos nevalgius. Aiškinimą, kad mūsų duomenys atspindi tarpląstelinių DA lygių skirtumus, patvirtina leptino ir AG lygių sąsajų su D2R prieinamumu kryptis. Nutukimo gyvūnų modeliuose pranešama apie žemą DA lygį (28,31) ir žmonių priklausomybė nuo narkotikų (32), kita sutrikusių hedoninių procesų būsena. Todėl mūsų sumažėjusio DA lygio nutukimo atveju interpretacija atitinka dabartines hipotezes, kad nutukimas yra sumažėjusio DA signalizacijos būsena atlygio ir motyvacijos grandinėse (1).
Tik AG koncentracija turėjo reikšmingą ryšį su DA D2R prieinamumu, nepriklausomai nuo KMI, kuris įvyko ventraliniame striatum. AG lygis padidėja prieš valgį ir yra svarbus veiksnys pradedant valgyti, nes didėja motyvacija ieškoti maisto (10). Ankstesnis žmogaus neurologinis tyrimas patvirtina, kad ventralinis striatumas yra ypač svarbus norint nuspėti maistą, o mažiau svarbus faktiniam maisto suvartojimui.33). Mūsų dalyviai prieš vaizdavimą buvo nevalgę 8 valandas ir žinojo, kad nuskaitymo procedūros pabaigoje valgys. Nutukimo atveju AG lygis sumažėja, o kai kurie iškėlė hipotezę, kad mažas AG signalas nutukimo atveju yra tinkamas sumažinimas apetitui mažinti.34). Tačiau įrodymai patvirtina, kad AG atlieka ne tik apetito didinimą, bet ir kitus vaidmenis, nes jis yra būtinas norint gauti daug riebaus maisto.11) ir dėl piktnaudžiavimo narkotikais (12). Mūsų aiškinimas, kad mažesnis AG lygis atsiranda esant mažesniam endogeniniam DA lygiui, atitinka AG vaidmenį atlygyje. Manome, kad bent jau nevalgius AG vaidina svarbų vaidmenį dopaminerginiame tone, taigi ir atlygyje, o tai gali lemti pasikeitusį jautrumą maisto produktams.
Parametrų vaizdo analizė atskleidė, kad AG ryšys su smilkininėmis skiltimis yra labiau būdingas apatinėms smilkininėms skiltelėms ir laikiniesiems poliams. Tai yra evoliuciškai pažengę neokortekso regionai, dalyvaujantys įvairiose kognityvinėse funkcijose, įskaitant atminties jutimo integraciją, kurios anksčiau buvo susijusios su nutukimu.35) ir piktnaudžiavimas narkotikais (36). Apatinė laikinoji žievė yra susijusi su regėjimo suvokimu (37), bet taip pat dalyvauja pasisotinant (38). Laikinieji poliai yra susiję su įvairių dirgiklių emocinio reikšmingumo perteikimu (39). Atsižvelgiant į šias funkcijas, šis regionas gali būti svarbus susidūrus su perteklinių maisto ženklų ir labai skanaus maisto aplinka. Tačiau pakoregavus KMI, laikinųjų skilčių ryšys tarp AG lygių ir D2R prieinamumo nebebuvo reikšmingas. Norint pagrįsti šią perspektyvą, reikia atlikti tolesnius tyrimus.
Mūsų tyrimo apribojimai apima santykinai mažą imties dydį. Mes tyrėme tik pateles, o kitose ataskaitose dalyvavo ir vyrai, ir moterys (5,21). Be to, mes nedarėme jokio skirtumo pagal valgymo elgesį, kuris, kaip buvo pranešta, yra susijęs su DA signalizavimu (40). Kaip aptarta aukščiau, mes manome, kad mūsų padidėjusio D2R prieinamumo išvados atspindi santykinį tarpląstelinio DA lygio sumažėjimą nutukusiose moteryse vėlyvos dienos nevalgius. Norint patvirtinti mūsų išvadas, būtini tyrimai, matuojantys sinaptinį DA lygį, kaip ir tyrimai, apimantys tiek ankstyvus, tiek vėlyvus DA signalizacijos matavimus.
Čia mes pranešame apie ryšius tarp DA D2R tarpininkaujamo signalizacijos striatumoje ir KMI, jautrumo insulinui ir leptino bei AG lygių nevalgius. Teigiamą koreliaciją su KMI interpretuojame taip, kad atspindėtų tai, kad nevalgiusios nutukusios moterys gali turėti sumažėjusį dopaminerginį tonusą ir tai gali būti būdinga vėlyvai dienai. Stipriausias ryšys buvo tarp AG lygių ir DA D2R prieinamumo ventraliniame striatum, o tai rodo, kad nevalgius AG lygiai yra ypač svarbūs DA signalizacijai. Šios išvados patvirtina vis didesnį AG vaidmens atlygio ir motyvacijos srityje pripažinimą. Nutukimas yra atsparus daugumai šiuo metu prieinamų gydymo būdų, nepaisant to, kad asmenys labai nori pakeisti savo būklę. Geresnis neuroendokrininių hormonų, reguliuojančių maisto suvartojimą ir smegenų DA neurotransmisijos, sąveikos supratimas padės sukurti geresnius nutukimo gydymo metodus.
Padėka
Šį tyrimą parėmė Nacionaliniai sveikatos institutai UL1-RR-024975 iš Nacionalinio tyrimų išteklių centro (Vanderbilto klinikinių ir transliacinių mokslų apdovanojimas), DK-20593 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo bei inkstų ligų instituto (NIDDK; Vanderbilt Diabetes). Tyrimų ir mokymo apdovanojimas), DK-058404 iš NIDDK (Vanderbilto virškinimo ligų tyrimų centro), P30-DK-56341 iš Vašingtono universiteto mitybos ir nutukimo tyrimų centro, K12-ES-015855 iš Nacionalinio aplinkos sveikatos mokslų instituto (Vanderbiltas). Aplinkos sveikatos mokslų mokslininkų programa) į JPD ir DK-70860 iš NIDDK į NNA
Nebuvo pranešta apie galimus su šiuo straipsniu susijusius interesų konfliktus.
JPD gavo finansavimą; sumanė, vadovavo ir prižiūrėjo tyrimą; gauti, analizuoti ir interpretuoti duomenis; ir parašė, kritiškai peržiūrėjo ir patvirtino rankraštį. RMK surinko, analizavo ir interpretavo duomenis bei kritiškai peržiūrėjo ir patvirtino rankraštį. IDF atliko statistinę analizę ir kritiškai peržiūrėjo bei patvirtino rankraštį. NDV interpretavo duomenis ir kritiškai patikslino bei patvirtino rankraštį. BWP analizavo ir interpretavo duomenis bei kritiškai peržiūrėjo ir patvirtino rankraštį. MSA ir RL suteikė techninę pagalbą ir kritiškai peržiūrėjo bei patvirtino rankraštį. PM-S. įsigijo duomenų, suteikė administracinę pagalbą ir kritiškai peržiūrėjo bei patvirtino rankraštį. NNA gavo finansavimą; sumanė, vadovavo ir prižiūrėjo tyrimą; analizuojami ir interpretuojami duomenys; ir kritiškai peržiūrėjo bei patvirtino rankraštį. JPD ir NNA yra šio darbo garantai, todėl turėjo visišką prieigą prie visų tyrimo duomenų ir prisiima atsakomybę už duomenų vientisumą ir duomenų analizės tikslumą.
Autoriai norėtų padėkoti Vanderbilto klinikinių tyrimų centro darbuotojams ir Marcia Buckley, RN, ir Joan Kaiser, RN, Vanderbilto universiteto Medicinos mokyklos Chirurgijos katedra, už klinikinę paramą šiam tyrimui.
Išnašos
Klinikinio tyrimo reg. ne. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Šiame straipsnyje yra papildomų duomenų internete adresu http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Šį straipsnį apibendrinančią skaidrių rinkinį galima rasti internete.
Nuorodos
;
