Biol psichiatrija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2016 Apr 11“.
Paskelbta galutine redaguota forma:
Biol psichiatrija. 2013 gegužės 1; 73 (9): 811 – 818.
Paskelbta internete 2013 Jan 29. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.12.020
PMCID: PMC4827347
NIHMSID: NIHMS763035
Žiūrėti komentarą “Gyvūnų modeliai padeda geriau suprasti maisto priklausomybę, taip pat pateikti įrodymų, kad priklausomybėje sėkmingai naudojami vaistai gali būti sėkmingi gydant persivalgymą"Be Biol psichiatrija, 74 tomas e11 puslapyje.
Abstraktus
Mūsų smegenys yra atsakingos, kad galėtume atsakyti ir ieškoti neatidėliotinų atlygių. Taigi nenuostabu, kad daugelis žmonių persivalgo, o kai kurie gali sukelti nutukimą, o kiti - narkotikus, kurie kai kuriais atvejais gali sukelti priklausomybę. Nors maisto vartojimas ir kūno svoris priklauso nuo homeostatinio reguliavimo, kai yra labai skanus maistas, gebėjimas atsispirti norui valgyti priklauso nuo savikontrolės. Nėra homeostatinio reguliatoriaus, kuris tikrintų vaistų suvartojimą (įskaitant alkoholį); todėl narkotikų vartojimo reguliavimą daugiausia lemia savikontrolė arba nepageidaujamas poveikis (ty alkoholio sedacija). Tiek neurobiologinių procesų, kurie yra jautrūs atlyginimui, tiek ir sutrikimų kontrolė, sutrikimas gali sukelti priverstinį maisto vartojimą kai kuriems asmenims ir kompulsinį narkotikų vartojimą kitose. Vis daugiau įrodymų, kad energijos homeostazės sutrikimas gali paveikti atlygio schemą ir kad per daug suvartojamų maisto produktų vartojimas gali pakeisti atlygio schemą, dėl kurios priverstinis maisto vartojimas yra panašus į fenotipą, pastebėtą priklausomybėje. Tyrimai dėl priklausomybės nuo narkotikų sukėlė naujų įrodymų, kad yra svarbių bendrų neuronų substratų, priklausančių nuo priklausomybės ligos, ir bent jau kai kurių nutukimo formų. Šis pripažinimas paskatino sveiką diskusiją ir pabandyti išsiaiškinti, kokiu mastu šie sudėtingi ir matmenų sutrikimai sutampa, ir ar gilesnis supratimas apie homeostatines ir atlygio sistemas peržengia unikalias galimybes užkirsti kelią nutukimui ir gydymui. priklausomybė nuo narkotikų.
Tiek priklausomybė, tiek nutukimas atspindi smegenų reakcijų disbalansą, skatinantį atlygį už aplinką. Dėl nutukimo šis disbalansas gali atsirasti dėl endokrinologinių anomalijų, kurios keičia energetinę ribą ir modifikuoja jautrumą maisto naudai. Tačiau nutukimas taip pat gali atsirasti dėl lengvai prieinamo maisto, kurio per didelis vartojimas gali paveikti homeostatinį signalizavimą ir sutrikdyti jautrumą maisto produktams. Kita vertus, pakartotinis vaisto vartojimas gali tiesiogiai sutrikdyti atlygio grandinę, jos pagrindinį farmakologinį tikslą. Taigi, dopamino (DA) sistema, per mezoaccumbens / mesolimbic (atlygis ir emocijos), mezostriali (įpročiai, rutinos ir judėjimas) ir mezokortikiniai (vykdomosios funkcijos) keliai, yra bendras substratas abiejų sutrikimų neurobiologijoje (1 pav).
Siūlome, kad šios dvi ligos dalytųsi neurobiologiniais procesais, kurie, jei jie sutrikdytų, gali sukelti kompulsinį vartojimą, kartu įtraukiant unikalius neurobiologinius procesus. Pateikiame bendrų neurobiologinių substratų įrodymus ir nenurodome, kad nutukimas yra priklausomybės nuo maisto priežastis, o maisto atlygis vaidina lemiamą vaidmenį persivalgant ir nutukiant, nurodant jį kaip nutukimo matmeninį komponentą.
Genetiniai sutapimai
Socialiniai ir kultūriniai veiksniai prisideda prie nutukimo epidemijos. Tačiau individualūs veiksniai taip pat padeda nustatyti, kas šiose aplinkose taps nutukęs. Nors genetiniai tyrimai atskleidė taškų mutacijas, kurios yra pernelyg didelės tarp nutukusių asmenų, manoma, kad nutukimas yra poligeniškai kontroliuojamas. Iš tiesų, naujausias visuotinis visuotinis asociacijos tyrimas, atliktas 249,796 asmenų, kilusių iš Europos kilmės, 32 lokų, susijusių su kūno masės indeksu (KMI). Tačiau šie 32 lokai paaiškino tik 1.5% BMI dispersijos (1,2), situacija, kuri greičiausiai nepagerės dėl didesnių mėginių dėl sudėtingų biologinių ir aplinkos veiksnių sąveikos. Tai ypač aktualu, kai didelės kalorijų turintys maisto produktai yra plačiai prieinami, ne tik kaip mitybos šaltinis, bet ir kaip stiprus atlygis, kuris pats savaime skatina valgyti.
Galbūt, išplėsdami tai, ką suprantame pagal genetinę riziką nutukimui už genų, susijusių su energijos homeostaze (3) įtraukti genus, kurie moduliuoja mūsų atsaką į aplinką, padidintų BMI dispersijos procentą, paaiškintą genais. Pavyzdžiui, genai, turintys įtakos asmenybei, gali prisidėti prie nutukimo, jei jie sugadina atkaklumą, reikalingą tvariam fiziniam aktyvumui. Panašiai, genai, moduliuojanti vykdomąją kontrolę, įskaitant savikontrolę, gali padėti kovoti su rizika persivalgyti maistą turinčioje aplinkoje. Tai galėtų paaiškinti nutukimo susiejimą su genų, susijusių su DA neurotransmisija, pvz. \ T DRD2 Taq I A1 alelis, susijęs su priklausomybe (4). Panašiai yra ir genai, susikirtę tarp atlygio ir homeostatinių takų, kaip ir kanabinoidų receptorius 1 (CNR1) genų, kurių daugumai tyrimų buvo susiję su KMI ir nutukimo rizika (\ t5), taip pat su priklausomybe (6). Taip pat šiame kontekste prisiminkime, kad endogeniniai opioidai dalyvauja hedoniniuose atsakuose į maistą ir narkotikus ir kad funkcinis A118G polimorfizmas μ-opioidų receptorių gene (OPRM1) buvo susieta su pažeidžiamumu dėl nevalgiusių sutrikimų (7) ir alkoholizmas (8).
Molekuliniai sutapimai: sutelkti dėmesį į dopaminą
Sprendimą valgyti (ar ne) lemia ne tik vidinė kalorijų lygties būklė, bet ir ne-homeostatiniai veiksniai, pavyzdžiui, maisto skonio savybės ir aplinkos užuominos, skatinančios sąlyginį atsaką. Pastarąjį dešimtmetį buvo atskleista daug molekulinių ir funkcinių sąveikų tarp maisto produktų reglamentavimo homeostatinių ir atlygio lygių. Konkrečiai, keletas hormonų ir neuropeptidų, dalyvaujančių energijos homeostazėje, įtakoja DA atlygio kelią (9). Apskritai, homeostatiniai oreksigeniniai signalai didina ventralinio tegmentalinės srities (VTA) DA ląstelių aktyvumą, kai jie veikia maisto stimulus, o anoreksijos slopina DA deginimą ir mažina DA išskyrimą (10). Be to, neuronai, esantys VTA ir (arba) branduoliuose accumbens (NAc), išreiškia glukagono tipo peptidą-1 (11,12), ghrelin (13,14), leptinas (15,16), insulinas (17), orexin (18) ir melanokortino receptoriai (19). Todėl nenuostabu, kad šie hormonai / peptidai gali paveikti atlygį už piktnaudžiavimą vaistais. Tokia sąveika galėtų paaiškinti susilpnėjusio atsako į narkotikų naudą gyvūnų nutukimo modeliuose rezultatus (20). Panašiai žmogaus tyrimai parodė atvirkštinį ryšį tarp KMI ir neteisėto narkotikų vartojimo (21) ir mažesnė rizika, susijusi su nutukusių asmenų vartojimu \ t22), įskaitant mažesnius nikotino kiekius (\ t23) ir marihuanos (24) piktnaudžiavimas. Be to, intervencijos, kurios mažina KMI ir mažina insulino ir leptino koncentraciją plazmoje, padidina jautrumą psichostimuliatoriams (25) ir bariatinė chirurgija dėl nutukimo yra susijusi su padidėjusia grįžimo į alkoholį ir alkoholizmo rizika (26). Kartu šie rezultatai rodo, kad maistas ir vaistai gali konkuruoti dėl persidengiančių atlygio mechanizmų.
Fenomenologinius ir neurobiologinius nutukimo ir priklausomybės sutapimus galima prognozuoti remiantis tuo, kad piktnaudžiavimo narkotikai patenka į tuos pačius neuroninius mechanizmus, kurie moduliuoja motyvaciją ir siekį ieškoti ir vartoti maistą (27). Kadangi vaistai aktyviau veikia kaip smegenų atlyginimų keliai, o ne maistas, tai padeda paaiškinti (kartu su homeostatiniais sotumo mechanizmais) didesnį vaistų gebėjimą sukelti kontrolės praradimą ir kompulsinį vartojimą. Smegenų DA keliai, kurie moduliuoja elgsenos atsakus į aplinkos stimulus, atlieka svarbų vaidmenį nutukime (taip pat ir priklausomybėje). Dopamino neuronai (tiek VTA, tiek nigra) moduliuoja ne tik atlygį, bet ir motyvaciją bei pastangų tvarumą, reikalingą išgyvenimui reikalingam elgesiui pasiekti. Iš tiesų, DA trūksta pelių miršta nuo bado, greičiausiai dėl sumažėjusios motyvacijos vartoti maistą, ir dorsalinės stiatos papildymas su DA atkuria maitinimą ir išgelbėja juos (28). Yra dar vienas DA kelias (tuberoinfundibuliarinis kelias), kuris projektuoja nuo hipotalamijos iki hipofizės, tačiau mes čia nesvarstome, nes jis dar nėra susijęs su narkotikų poveikiu (29), net jei jį gali paveikti piktnaudžiavimo narkotikai (30). Norėdami pasiekti savo funkcijas, DA neuronai gauna projekcijas iš smegenų regionų, susijusių su autonominiais atsakais (hipotalamu, insula), atmintimi (hipokampu), emociniu reaktyvumu (amygdala), susijaudinimu (talamu) ir kognityvine kontrole (prefrontaline žievele) per įvairius neurotransmiteriai ir peptidai (31). Numatoma, kad daugelis neurotransmiterių, susijusių su vaistų ieškojimu, taip pat yra susiję su maisto vartojimu (9).
Iš visų signalų, susijusių su maisto ir narkotikų poveikiu, DA buvo kruopščiai ištirtas. Tyrimai su graužikais parodė, kad, pvz., DA signalai per D1 receptorius ir D2 receptorius (D2R) dorinėje striatum yra būtini šėrimui ir kitiems su maistu susijusiems elgesiams (28). Pavyzdžiui, kai pirmą kartą patiriamas atlygis už maistą, DA neuronų deginimas VTA padidėja didėjant DA išleidimui NAc (32). Pakartotinai veikiant DA neuronai nustoja šaudyti, kai gauna maistą ir ugnį, kai jie patiria stimulą, kuris numato maisto pristatymą (33). Be to, kadangi sąlyginio stimulo sukeltas DA padidėjimas prognozuoja elgesio kainą, kurią gyvūnas nori sumokėti, kad gautų jį, tai užtikrins, kad motyvacinis diskas (kuriam naudojama DA signalizacija) atsiranda prieš gyvūnui valgant patį maistą. Įdomu tai, kad kai cue nesuteikia laukiamo maisto atlygio, DA neuronų aktyvumas yra slopinamas, mažinant stimulo skatinamąją vertę (išnykimą). Maisto ir vaistų atlygio gyvūnų modeliai parodė, kad po išnykimo narkotikų ar maisto vartojimo elgesys gali būti pradėtas dėl sąlyčio su brangakmeniu, už atlygį ar stresoriais (34). Šis pažeidžiamumas recidyvui buvo plačiai ištirtas vaistų vartojimo gyvūnų modeliuose ir atspindi neuroplastinius alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol-propiono rūgšties pokyčius ir N-metil-D-aspartato receptorių glutamaterginis signalizavimas (35). Už narkotikų atlygį tyrimai taip pat parodė, kad disbalansas tarp D1 receptorių signalizavimo (sustiprinto) ir D2 receptorių signalizavimo (sumažintas) palengvina kompulsinį vaisto vartojimą (36); galima prognozuoti, kad panašus disbalansas gali paskatinti priverstinį maistą. Ši galimybė atitinka neseniai paskelbtą ataskaitą, kurioje blokuotas D1 tipo antagonistas ir D2 tipo antagonistas padidino maisto ieškojimo elgsenos atkūrimą (37).
Kartu šie rezultatai leidžia manyti, kad homeostatinė schema išsivystė taip, kad pasinaudotų dopaminergine grandine, kad imtųsi šėrimo elgesio ne tik su kondicionavimo / atlygio savybėmis, kurios iš pradžių priskirtos ventraliniam striatumui, bet ir vėliau panaudojant nugaros striatumą iš žievės struktūrų. tiesiogiai susiję su motyvacijos susiejimu su motoriniais atsakais, reikalingais tiksliniam elgesiui (38).
Neurocircuit ir elgesio sutapimai
Didžiausias noras ieškoti ir vartoti narkotikus priklausomybėje apima ne tik atlygio schemos, bet ir kitų grandinių, įskaitant interocepciją, slopinančią kontrolę, nuotaikos ir streso reguliavimą ir atmintį, sutrikimą.39). Galima teigti, kad šis neurocirkuliacijos priklausomybės modelis taip pat taikomas tam tikriems nutukimo tipams.
Atlygis, kondicionavimas ir motyvacija
Piktnaudžiavimo narkotikais veiksmai aktyvuojant DA atlygio schemą, kuri, jei lėtinis, pažeidžiamiems asmenims gali sukelti priklausomybę. Kai kurie maisto produktai, ypač turintys daug cukraus ir riebalų, taip pat yra labai naudingi (40) ir gali sukelti priklausomybę panašų elgesį laboratorinių gyvūnų \ t41) ir žmonėms (27). Iš tiesų, kalorijų turintys maisto produktai gali paskatinti persivalgyti (ty valgyti, kurie yra atsieti nuo energetinių poreikių) ir paskatinti mokymosi ryšius tarp stimulo ir atlygio (kondicionavimas). Šis skanių maisto produktų pranašumas buvo evoliuciniu požiūriu naudingas, kai maistas buvo ribotas, bet aplinkoje, kur tokie maisto produktai yra gausūs ir visur, tai yra pavojinga atsakomybė. Taigi, skanūs maisto produktai, kaip ir piktnaudžiavimo narkotikai, yra galingas aplinkos veiksnys, kuris pažeidžiamiems asmenims gali palengvinti arba sustiprinti nekontroliuojamo elgesio sukūrimą.
Žmonėms geriamojo maisto nurijimas išleidžia DA į striatumą proporcingai valgio malonumui (42) ir aktyvina atlygio schemą (43). Atsižvelgiant į ikiklinikinius tyrimus, vaizdavimo tyrimai taip pat parodė, kad anoreksijos peptidai (pvz., Insulinas, leptinas, peptidas YY) mažina smegenų atlyginimų sistemos jautrumą maistui, o oreksigeniniai (pvz., Ghrelinas) padidina jo poveikį [žr.44)]. Keista, kad tiek priklausomiems, tiek nutukusiems pacientams, vartojantiems vaistą arba geriamąjį maistą, mažesnis atlygio grandinių aktyvavimas (45). Tai yra priešingumas, nes manoma, kad DA didėja tarp atlygio už narkotikų ir maisto produktų naudą; taigi, blunted DA atsakymai vartojimo metu turėtų numatyti elgesio išnykimą. Kadangi tai nėra klinikoje matoma, buvo pasiūlyta, kad vartojimas (narkotikų ar maisto) suvartotas DA aktyvavimas gali sukelti pernelyg didelį vartojimą, kad būtų kompensuotas nedidelis atlygio grandinės atsakas (46). Ikiklinikiniai tyrimai, rodantys, kad sumažėjęs DA aktyvumas VTA, labai padidina didelio riebumo maisto produktų vartojimą (47) iš dalies palaiko šią hipotezę.
Skirtingai nuo nuvalyto atlygio atsako per atlygio vartojimą, tiek priklausomi, tiek nutukę subjektai jautriai reaguoja į gydomuosius užuominas, prognozuojančius vaisto ar maisto atlygį. Šių DA padidėjimų priklausomybėse esančių asmenų mastas numato, kad potraukis gali būti stiprus (48) ir gyvūnuose jie prognozuoja pastangas, kurias gyvūnas nori daryti, kad gautų vaistus (49). Lyginant su normaliais svorio asmenimis, nutukę asmenys, stebintys didelės kalorijų turinčius maisto produktus (dirgiklius, kuriems jie yra kondicionuojami), parodė padidėjusį aktyvumą atlyginimų ir motyvacijos grandinių regionuose (NAc, nugaros striatumas, orbitofrontalinė žievė [OFC], priekinė cingulinė žievė [ACC], amygdala, hipokampas ir insula)50). Panašiai nutukusiems žmonėms, sergantiems mitybos sutrikimais, didesnis DA išskyrimas, veikiant maisto produktams, buvo susijęs su sutrikimo sunkumu (51).
Didelių glutamaterginių afferentų į DA neuronus iš regionų, dalyvaujančių apdovanojimų apdorojime (NAc), kondicionavimą (amygdala, hipokampus, prefrontalinę žievę) ir atributikos priskyrimą (orbitofrontalinė žievė) moduliuoja jų aktyvumą reaguojant į kondicionuotus užuominas (31). Tiksliau sakant, amygdalos, hipokampo ir OFC iki DA neuronų ir NAc projekcijos dalyvauja kondicionuotuose atsakuose į maistą (52) ir narkotikai (53). Iš tiesų, vaizdavimo tyrimai parodė, kad, kai neobese vyrams buvo paprašyta slopinti jų troškimą maistui, kai jie patenka į maistą, jie sumažino aktyvumą amygdaloje, OFC, hipokampe, insuloje ir striatume; ir OFC sumažėjimas buvo susijęs su maisto troškimų sumažėjimu (54). Panašus OFC aktyvumo slopinimas (ir NAc) buvo pastebėtas piktnaudžiavusiems kokaino vartojantiems asmenims, kai jie buvo paprašyti slopinti narkotikų troškimą gydant kokaino užuominas (55). Tačiau, lyginant su maisto ženklais, narkotikų užuominos yra galingesnės pasikartojančio elgesio priežastys po abstinencijos laikotarpio. Taigi, kai išnyksta, narkotikų sustiprintas elgesys yra daug labiau linkęs į streso sukeltą atkūrimą, nei su maistu sustiprintas elgesys (56). Vis dėlto stresas siejamas su padidėjusiu skanių maisto produktų vartojimu ir svorio padidėjimu bei stiprintu OFC aktyvavimu maistui.57).
Panašu, kad striatumo DA aktyvavimas į atmintį (įskaitant su narkotikais susijusius kontekstus) yra susijęs su noru (noru), kaip elgsenos, kuria siekiama suvartoti norimą atlygį, priežastimi. Iš tiesų DA taip pat moduliuoja motyvaciją ir atkaklumą (58). Kadangi narkotikų vartojimas tampa pagrindine priklausomybės motyvacija, priklausomiems subjektams sukelia ir motyvuoja narkotikų įsigijimo procesas, bet atsiimamas ir apatiškas, kai susiduriama su su narkotikais nesusijusia veikla. Šis pokytis buvo ištirtas, lyginant smegenų aktyvaciją, jei yra ar nėra vaistų. Skirtingai nuo sumažėjusio prefrontalinio aktyvumo, apie kurį pranešta piktnaudžiavusiems kokaino vartojantiems kokainui, kai jie nebuvo stimuliuojami narkotikų ar narkotikų vartojimu [žr.59)] ventraliniai ir medialiniai prefrontaliniai regionai (įskaitant OFC ir ventralinius ACC) suaktyvėja, kai jiems kyla potraukių skatinantys stimulai (arba vaistai, ir užuominos) (60,61). Taip pat, kai kokaino priklausomiems subjektams tikslingai slopinami troškimai, kai jie buvo veikiami vaistų užuominomis, tie, kurie sėkmingai sumažino medžiagų apykaitą OFC (procesų motyvacinė vertė) ir NAc (prognozuoja atlygį) (55), atitinkantis OFC, ACC ir striatum dalyvavimą sustiprintoje motyvacijoje įsigyti priklausomybės nuo narkotikų. OFC taip pat dalyvauja priskirdamas maisto produktams svarbią vertę (62), padedant įvertinti jo laukiamą malonumą ir skonį kaip jos konteksto funkciją. Normalūs svorio subjektai, veikiantys maistui, parodė padidėjusį aktyvumą OFC, kuris buvo susijęs su maisto troškimu (63). Yra įrodymų, kad OFC taip pat remia kondicionuojamą cue'o sukeltą maitinimą (64) ir kad jis prisideda prie persivalgymo, nepaisant bado signalų (\ t65). Iš tiesų, kelios mokslinių tyrimų kryptys palaiko funkcinį ryšį tarp OFC sutrikimų ir netvarkingo valgymo, įskaitant pranešimus apie sąnarį tarp disinhibuoto valgymo nutukusiems paaugliams ir sumažinto OFC tūrio (66). Priešingai, didesni medialinio OFC kiekiai buvo pastebėti tiek bulimijos nervos, tiek ir besaikio valgymo sutrikimų pacientams (67) ir pranešta, kad OFS pažeidimas reeso beždžionėse sukelia hiperfagiją (68).
Įspūdį skatinančių potraukių atsiradimas ir skatinamoji motyvacija už maistą taip pat pasitaiko sveikiems asmenims, kurie nevalgo (69), nebūtų toks pražūtingas, kad jie nebūtų susieti su augančiu smegenų gebėjimo slopinti netinkamą elgesį trūkumu.
Savikontrolė ir gebėjimas atsispirti pagundai
Gebėjimas slopinti priešiškus atsakus ir savarankiškai kontroliuoti prisideda prie asmens gebėjimo slopinti netinkamą elgesį, pvz., Vartoti vaistus ar valgyti praeityje sotumo tašku, tokiu būdu modifikuojant pažeidžiamumą priklausomybei ar nutukimui (70,71). Ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad stuburo DA signalizacijos sutrikimai gali pakenkti savikontrolei, kaip aprašyta toliau.
Vaizdo tyrimai parodė, kad sumažėjęs striatalų D2R receptorių prieinamumas yra nuoseklus daugelio priklausomybės nuo narkotikų sutrikimas ir kuris gali išlikti praėjus mėnesiams po detoksikacijos [peržiūrėtas59)]. Panašiai ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad pakartotinė vaisto ekspozicija yra susijusi su ilgalaikiu striatalo D2R kiekio sumažėjimu ir signalizacija (72,73). Stiatume D2 receptoriai tarpininkauja signalizuodami per netiesioginį kelią, kuris moduliuoja frontokortikinius regionus, ir jo žemyn reguliavimas padidina narkotikų jautrumą gyvūnų modeliuose (74), o jos reguliavimas trukdo narkotikų vartojimui (75). Be to, striatalo D2R slopinimas arba D1 receptorių ekspresuojančių striatų neuronų aktyvavimas (tarpininkaujant signalizacijai striatų tiesioginiame kelyje) padidina jautrumą vaistų naudai (74). Stiatrijos D2R signalizacijos sutrikimas taip pat buvo susijęs su nutukimu (76,77) ir priverstinai vartojant nutukusius graužikus (78). Tačiau neaišku, kokiu mastu yra panašių priešingų reguliavimo procesų, susijusių su tiesioginiu (sumažėjusiu) ir netiesioginiu (padidėjusiu) nutukimo keliu.
Striatalų D2R sumažėjimas priklausomybėje ir nutukime yra susijęs su sumažėjusiu aktyvumu prefrontaliniuose regionuose, susijusiuose su skiriamuoju požymiu (OFC), klaidų aptikimu ir slopinimu (ACC) ir sprendimų priėmimu (dorsolaterinė prefroninė žievė).73,79,80). Taigi, netinkamas reguliavimas pagal D2R-tarpininkaujantį šių frontalinių regionų signalizavimą priklausomiems ir nutukusiems asmenims gali būti pagrindas sustiprintai paskatinti motyvacinę vaistų ar maisto vertę ir sunku juos atsispirti (70,71). Be to, kadangi sutrikimai OFC ir ACC yra susiję su kompulsiniais elgesiais ir impulsyvumu, sutrikęs dopamino moduliavimas šiuose regionuose gali prisidėti prie kompulsinių ir impulsyvių vaisto (priklausomybės) ar maisto (nutukimo) vartojimo modelių.
Panašiai ir iš anksto egzistuojanti prefrono regionų disfunkcija taip pat gali būti grindžiama pernelyg didelio narkotikų ar maisto vartojimo pažeidžiamumu, kurį dar labiau pablogintų striatų D2R sumažėjimas (arba dėl vaistų ar streso sukeltų; neaišku, ar obesogeninės dietos sumažina striatalų D2R) ). Iš tiesų, mes parodėme, kad subjektai, kurie, nepaisant didelės alkoholizmo rizikos (teigiama alkoholizmo šeimos istorija), buvo ne alkoholikai, buvo didesni nei įprastas striatalo D2R, kuris buvo susijęs su normaliu prefrono metabolizmu (81), kurie galėjo juos apsaugoti nuo alkoholizmo. Įdomu tai, kad neseniai atliktas tyrimas, kad broliai ir seserys nesutaria dėl jų priklausomybės nuo stimuliuojančių vaistų, parodė, kad priklausomųjų brolių ir seserų OFC buvo gerokai mažesnis nei nenustatytų brolių ir seserų ar kontrolinių asmenų (82).
Smegenų vaizdavimo duomenys taip pat patvirtina, kad struktūriniai ir funkciniai pokyčiai smegenų regionuose, susijusiuose su vykdomąja (įskaitant slopinančią) funkciją, yra susiję su aukštu KMI kitaip sveikais asmenimis. Pavyzdžiui, pagyvenusių moterų magnetinio rezonanso tyrimas nustatė neigiamą koreliaciją tarp KMI ir pilkosios medžiagos kiekių (įskaitant priekinius regionus), kurie OFC koreliavo su sumažėjusia vykdomąja funkcija (83). Kiti tyrimai parodė, kad kraujo tekėjimo sumažėjimas prefrontalinėje žievėje buvo susijęs su didesniu svoriu sveikiems kontroliniams asmenims (84,85), o funkcinis magnetinio rezonanso tyrimo tyrimas parodė, kad nutukusių moterų vykdomos funkcijos \ t86). Panašiai ir sveikų kontrolinių asmenų organizme KMI neigiamai koreliavo su metaboliniu aktyvumu prefrontaliniuose regionuose, kurių aktyvumas prognozavo vykdomosios funkcijos testų balus (87). Įdomu tai, kad sėkmingi dieteriai aktyvina prefrontalinius regionus, dalyvaujančius slopinančioje kontrolėje (dorsolaterinė prefrontalinė žievė ir OFC) valgant (88). Šie ir kiti tyrimai rodo ryšį tarp vykdomosios funkcijos ir priklausomybės bei nutukimo rizikos / fenotipų, o tolesni tyrimai padės išsiaiškinti detales ir šių fenotipų skirtumus.
Akivaizdu, kad individualūs vykdomosios funkcijos skirtumai gali tapti prodromine rizika, kad kai kurie asmenys vėliau gali nutukti (89). Įdomu tai, kad skerspjūvio tyrimas dėl vaikų gebėjimo savarankiškai reguliuoti, spręsti problemas ir užsiimti tikslingu sveikatos elgesiu atskleidė vykdomosios funkcijos gebėjimą neigiamai susieti ne tik su cheminių medžiagų naudojimu, bet ir su didelio kaloringumo užkandžių vartojimu ir sėdimas elgesys (90).
Sąveikos signalų suvokimas
Vidutinė insula yra labai svarbi maisto, kokaino ir cigarečių troškimams (91-93). Jo svarba priklausomybėje buvo pabrėžta, kai tyrimas parodė, kad rūkantys asmenys, patyrę insultą, galėjo išeiti lengvai ir nepatirdami potraukio ar recidyvo (94). Insula, ypač jos priekiniai regionai, yra tarpusavyje sujungta su keliais limbiniais regionais ir palaiko interoceptines funkcijas, integruoja autonominę ir visceralinę informaciją emocijomis ir motyvacija bei sąmoningai suvokdama šiuos raginimus (95). Atsižvelgiant į šią hipotezę, daugelis vaizdavimo tyrimų rodo, kad intarpas aktyvuojasi troškimo metu.95). Atitinkamai, insulos reaktyvumas buvo pasiūlytas kaip biomarkeris, kuris padeda prognozuoti atkrytį (96).
Insula taip pat yra pirminė skonio zona, kuri dalyvauja daugelyje valgymo elgesio aspektų, pavyzdžiui, skonio. Be to, rostralinis intarpas (prijungtas prie pirminio skonio žievės) suteikia OFC informaciją, kuri turi įtakos jo multimodaliniam pristatymui apie gaunamo maisto malonumą ar atlygio vertę (97). Dėl insulos įsitraukimo į interoceptinį kūno jausmą, emocinį suvokimą (98) ir motyvacijos bei emocijų (97), salos sutrikimo įtaka nutukimui neturėtų būti stebina. Iš tiesų, skrandžio distiliacija sukelia užpakalinės izoliacijos aktyvavimą, o tai gali atspindėti jo vaidmenį organizmo būklės suvokime (šiuo atveju pilnatvės).99). Be to, liesos, bet ne nutukę pacientai, skrandžio distiliacija sukėlė amygdalos aktyvaciją ir išjungimą iš priekio.100). Amygdalinio atsako nebuvimas nutukusiems pacientams gali atspindėti neaiškų interoceptinį sąmoningumą, susijusį su sotumo (pilno skrandžio) kūno būsenomis. Nors salos veiklos moduliavimas DA buvo netinkamai ištirtas, pripažįstama, kad DA dalyvauja skanių maisto produktų, kurie yra tarpininkauja per insulą, degustacijai.101). Iš tiesų, žmonėms skanūs skanūs maisto produktai suaktyvino vidines ir vidines smegenis (102,103). Be to, atrodo, kad DA signalizacija reikalinga norint nustatyti maisto kalorijų kiekį. Pavyzdžiui, kai normalios svorio moterys paragavo saldiklių, turinčių kalorijų (sacharozės), įsijungė tiek insulos, tiek DA vidurinio smegenų plotas, tuo tarpu kalorijų neturinčio saldiklio (sukralozės) degustacija tik suaktyvino insulą (103). Nutukusiems pacientams būdingas didesnis salos aktyvumas nei įprastai kontroliuojamiems asmenims, kai skonis skystas maistas su cukrumi ir riebalais (102). Atvirkščiai, tiriamieji, kurie atsigavo nuo anoreksijos nervos, yra mažiau izoliuoti, kai skonis sacharozė, ir nesusiję su malonumo jausmais su salų aktyvavimu, kaip nustatyta kontroliniuose subjektuose (104).
Tamsioji priklausomybės dimensijos pusė
Iš pradžių Koob ir Le Moal pasiūlė tamsiąją priklausomybės pusę (105) apibūdinti narkotikų priklausomų asmenų perėjimą nuo pradinio, malonaus vaistų vartojimo iki to, kuris, pakartotinai vartojant narkotikus, mažina neigiamą emocinę būseną. Neseniai Parylak et al. (106) pasiūlė, kad panašus perėjimas gali įvykti priklausomybėje nuo maisto, jei jie patiria obesogeninius maisto produktus. Jie nurodė, kad tiek narkomanijos, tiek tam tikrais nutukimo ar valgymo sutrikimų atvejais stresas ir neigiamos nuotaikos (depresija, nerimas) gali sukelti prievartinį narkotiką (priklausomybę) arba maisto vartojimą žmonėms (nutukimas ir valgymo sutrikimai). Jų modelis atkreipia dėmesį į smegenų grandinių, kurios moduliuoja streso reaktyvumą ir priešvažiu, svarbą, kuri padidėja po pakartotinio vaisto poveikio, bet taip pat po pertraukos patekus į skanius maisto produktus. Svarbiausias jų modelis yra išplėsto amygdalos jautrumas ir padidėjęs signalizavimas per kortikotropiną atpalaiduojančius faktorius ir kortikotropiną atpalaiduojančius faktorius, kurie tarpininkauja į stresą.
Tuo pačiu metu pripažįstama, kad habenula tarpininkauja VTA DA neuronų šaudymo slopinimui, kai tikimasi, kad atlygis negaunamas (107) taip pat prisideda prie šio regiono prisidėdama prie tokios priešgaisrinės grandinės. Taigi, padidėjęs habenulos jautrumas dėl lėtinio vaisto poveikio gali būti didesnis reaktyvumas vaistų žymėms ir taip pat prisidėti prie disforinės būsenos pašalinimo metu. Iš tiesų, su kokaino ar heroino priklausomybės gyvūnų modeliais įjungus šoninį habenulą, buvo susijęs su atkryčiu (108,109). Habenula taip pat yra susijusi su maisto atlygiu: neuronų, esančių rostromedialinio tegmento branduolyje, kurie gauna didelį indėlį iš šoninio habenulos, projektuoja į VTA DA neuronus ir aktyvuojasi po maisto trūkumo (110). Šie duomenys atitinka šoninio habenulos vaidmenį tarpininkaujant atsakus į aversinius dirgiklius arba tokias būsenas, kurios atsiranda dietos ar vaisto vartojimo nutraukimo metu.
Santrauka ir padariniai
Žmogaus smegenys yra sudėtinga biologinė sistema, kuri yra organizuota interaktyvių tinklų sluoksniuotoje architektūroje, kartais vadinama „tarsi“ (111), kai daugelio potencialių įėjimų susiaurėjęs piltuvas susilieja į santykinai nedidelį procesų skaičių, prieš tai vėl išnykdamas į įvairius rezultatus. Maitinimo elgesys yra puikus šios architektūros pavyzdys, kai hipotalamas yra centrinis medžiagų apykaitos mazgas (Pav. 2A) ir vidutinio smegenų DA branduoliai (VTA ir substia nigra) ir jų projekciniai regionai (NAc; amygdala; hippocampus; dorsal striatum; prefrontaliniai, motoriniai ir laikini kortai) yra centrinis mazgas sistemai, kuri reaguoja į svarbiausius išorinius stimulus (įskaitant vaistus). ir maistas), taip pat atitinkami vidiniai signalai (ty alkis, troškulys) (Pav. 2B). Šios dvi sistemos gali būti vertinamos kaip įdėtų sluoksnių architektūrų pavyzdžiai (111), kurioje DA bowtie palaiko vidaus signalus, kuriuos perduoda hipotalaminis signalizavimas (Pav. 2C). Šis modelis padeda paaiškinti, kaip didėja nutukimo ir priklausomybės ryšių punktų pavyzdžiai, kai kurie iš jų buvo pabrėžti šioje apžvalgoje.
Taigi strategijos, kurios pasiskolina nuo sėkmingų prevencijos ir gydymo strategijų priklausomybėje, gali būti naudingos nutukimui. Ateityje atliekami tyrimai šioje srityje turėtų apimti socialines ir politikos strategijas, skirtas sumažinti obesogeninio maisto prieinamumą (ribojant jo pardavimus, didinant jų sąnaudas), padidinant prieigą prie alternatyvių stiprintuvų (sveikas maistas, galintis konkuruoti dėl didelio kaloringumo maisto produktų ir prieigos prie fizinių medžiagų). veikla) ir plėtoti švietimą (pasinaudojant mokyklomis, šeimomis ir bendruomenėmis). Lygiai taip pat, gydymo tyrimai galėtų sutelkti dėmesį į klinikines ir socialines strategijas, kuriomis siekiama sumažinti maisto stiprinimo savybes ir atkurti / sustiprinti alternatyvių stiprintuvų naudingas savybes (įtraukiant socialinius atlyginimus, fizinį aktyvumą, nenumatytus atvejus), slopinti besimokančias asociacijas (gesinamų atsakymų gesinimą), mokytis naujų asociacijų), mažinti streso reaktyvumą ir pagerinti nuotaiką (fizinis aktyvumas, pažinimo terapija) ir stiprinti bendrosios paskirties savikontrolę (pažinimo ir elgesio gydymą). Vertimo aspektai, atsirandantys pripažįstant šių ligų dubliavimosi pobūdį, yra tik viena iš kelių galimų būsimų tyrimų krypčių, nustatytų šioje apžvalgoje (Lentelė 1).
Pasakojama, kad dvi didžiausios prevencinės grėsmės visuomenės sveikatai (rūkymas ir nutukimas) apima atlygio sistemą, kuri skatina asmenų motyvaciją vartoti atlygį, nepaisant to, kad jie kenkia jų sveikatai. Abiejų šių epidemijų sprendimas, be individualių pritaikytų metodų, reikalauja plačių visuomenės sveikatos iniciatyvų, skatinančių protingus aplinkos pokyčius.
Padėka
Šį tyrimą palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai (Nacionalinio alkoholizmo ir piktnaudžiavimo alkoholiu instituto intramuralinė mokslinių tyrimų programa).
Išnašos
Autoriai nepateikia jokių biomedicininių finansinių interesų ar galimų interesų konfliktų.
Nuorodos