Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
Šaltinis
Jemės universiteto Medicinos mokyklos psichiatrijos katedra, New Haven, Konektikutas, JAV.
Abstraktus
Didėjantis nutukimo tempas paskatino nekontroliuojamo maisto ir narkotikų suvartojimą; tačiau vertinant su maistu ir su narkotikais susijusio elgesio lygiavertiškumą reikia nuodugniai suprasti kiekvienos elgsenos varomąją grandinę. Nors patrauklus skolintis neurobiologines sąvokas nuo priklausomybės, kad ištirtų kompulsinį maisto ieškojimą, reikia labiau integruoto modelio, kad suprastume, kaip maistas ir vaistai skiriasi savo gebėjimu vairuoti elgesį. Šioje apžvalgoje išnagrinėsime sistemų ir elgesio reakcijų į maisto produktus ir piktnaudžiavimo narkotikais bendruosius požymius ir skirtumus, siekiant nustatyti mokslinių tyrimų sritis, kurios spręstų mūsų supratimo spragas ir galiausiai nustatytų naujus nutukimo ar gydymo būdus. priklausomybė nuo narkotikų.
ĮVADAS
Per pastaruosius kelis dešimtmečius išsivysčiusi šalis išgyveno nutukimą, nes šiuo metu daugiau nei 30% JAV gyventojų yra laikomi nutukimais, ir daug didesnė dalis buvo laikoma antsvoriu (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Nutukimo padariniai sveikatai yra milžiniški, todėl vien tik Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet miršta daugiau nei 200,000. Nors manoma, kad nutukimo epidemija turi daugybę priežasčių, daugelis jų susilieja, kad gautų perteklių. Nesugebėjimas kontroliuoti suvartojimo primena vaisto papildymą, o nekontroliuojamo maisto ir narkotikų suvartojimo palyginimas tapo vyraujančiu vaistu.1, ir šiek tiek prieštaringas2, nutukimo modelių komponentas. Šioje apžvalgoje išnagrinėsime sistemų ir elgesio atsakymus į maisto ir piktnaudžiavimo narkotikus. Išryškinsime skirtumus, taip pat bendrumą tarp maisto vartojimo ir narkotikų paieškos mechanizmų, siekiant nustatyti mokslinių tyrimų sritis, kurios galėtų apimti spragas žinant apie nutukimą ir priklausomybę.
Mūsų nuomone, nutukimas turėtų būti traktuojamas kaip elgesio problema, nes daugelis žmonių nori naudoti savikontrolę mitybai ir numesti svorio, bet negali. Maisto suvartojimo ir atlygio fiziologinės kontrolės mechanizmų skirtumai ir tie, kurie dalyvauja fiziologinėse patologinėse sąlygose, sukeliančiose valgymo sutrikimus ir nutukimą, dar nėra suprantami. Gyvūnų modeliuose skirtumas tarp „normalaus“ ir „ligos“ nėra aiškus ir taip pat mažiau aiškus užsikrėtimo po slenksčio sutrikimais, kurie nepasiekia klinikinės diagnozės. Taip yra nutukimo atveju (ar jis yra nenormalus ar normalus) ir valgymo sutrikimams, kai nėra gerai priimto gyvūnų modelio. Nors kalorijų poreikis aiškiai skatina maisto ieškojimą esant trūkumams, pernelyg daug valgyti, kai maistas yra visur, skatina vartoti labai skanius maisto produktus ir tęsti vartojimą net ir tada, kai yra patenkintas medžiagų apykaitos poreikis. Būtent šis mitybos aspektas yra tiesiogiai lyginamas su narkomanija; tačiau, norint suprasti, ar elgesys su maistu ir narkotikais yra lygiavertis, labai svarbu įvertinti maisto atlygį ir kompulsinį mitybą tiems modeliams, kurie yra galingi žmonėms valgyti, ir tiksliau apibrėžti šiuos elgesius. Pvz., Maisto vartojimo įpročių bandymai dažnai atliekami su gyvūnais, kurie buvo maistiniai, ir tai gali neatspindėti nervų mechanizmų, kurie yra svarbūs antsvorio sąlygoms. Be to, vertinant su maistu ir su narkotikais susijusio elgesio lygiavertiškumą, reikia nuodugniai suprasti kiekvieno elgesio pagrindines neuronų grandines, siekiant nustatyti, ar elgesio paviršiaus panašumai iš tikrųjų yra susiję su bendrais mechanizmais. Nustatyta daug neuronų sistemų komponentų, kurie prisideda prie maisto vartojimo. Tai apima molekulių, tokių kaip oreksigeniniai ir anoreksijos peptidai, identifikavimą, kurie prisideda prie maisto ieškojimo skirtingomis sąlygomis, taip pat kai kurių šių elgesio aspektų neuroanatominė bazė (peržiūrėta3-5). Nors buvo patrauklus skolintis neurobiologines sąvokas nuo priklausomybės, kad ištirtų kompulsinius maisto ieškojimo būdus, vis dar trūksta svarbių šio kūrinio dalių, o norint suprasti, kaip maistas ir narkotikai skiriasi savo gebėjimu vairuoti elgesį, reikia labiau integruotos vizijos. .
Maisto ir narkotikų vartojimo grandinės lyginamieji lygmenys
Sprendimas valgyti ar nevalgyti ir strategija, kaip gauti maistą, yra pagrindiniai išgyvenimo elementai, todėl jie labai jautrūs atrankos spaudimui evoliucijos metu. Narkomanijos paplitimas dažniausiai laikomas šių natūralių atlygio būdų „užgrobimu“, ir šis požiūris daug informavo apie pagrindinius tyrimus, kuriais lyginami maisto ir nešiojamųjų vaistų nerviniai substratai. Mes spėliojame, kad piktnaudžiavimas narkotikais susijęs tik su grandinių, sukurtų elgsenai, susijusiai su natūralių pranašumų, būtinų išgyvenimui, dalimi. Tai reiškia, kad maisto vartojimas yra išsivystęs elgesys, kuris apima daugelį integruotų kūno sistemų ir smegenų grandinių. Narkomanijos priklausomybė taip pat yra sudėtinga, tačiau prasideda farmakologiniu įvykiu, kuris sukelia pasroviui keliančius kelius, kurie neatsirado, kad perduotų tą cheminį signalą.
Mesolimbinė dopamino sistema
Pradinė priklausomybę sukeliančių vaistų veikimo vieta daugiausia yra mezolimbinė dopamino grandinė6. Priešingai, mesolimbinių grandinių vaidmuo maisto suvartojime yra niuansesnis. Mesolimbinės grandinės daro įtaką daugeliui elgesio, įskaitant atlygio prognozavimą7, hedonija,8, stiprinimas9, motyvacija10ir skatinamojo dėmesio11. Skirtingai nuo priklausomybės nuo narkomanijos, vien tik branduolio akumenas dopamino išsekimas nekeičia maitinimo12. Farmakologinis D1 ir D2 dopamino receptorių blokavimas branduolio akumbenuose veikia motorinį elgesį ir turi mažą poveikį šėrimo būdams, tačiau nesumažina suvartojamo maisto kiekio.13. Gyvūnai, neturintys dopamino visame smegenų ir kūno, nevalgo14,15; tačiau sunku atskirti poveikį judėjimui nuo tų, kurie yra įleidžiami ir sustiprinti Rep. Tiesą sakant, jei maistas yra dedamas į dopamino neturinčių gyvūnų burną, jie parodys normalų sacharozės pasirinkimą, o tai leidžia manyti, kad gyvūnai gali turėti hedoninį atsaką į maistą be dopamino.16.
pagumburis
Nors veikla mezolimbinėje dopamino sistemoje yra svarbi už naudingą ir stiprinančią piktnaudžiavimo narkotikų savybėmis ir skatina kai kuriuos maisto paieškos aspektus, pagrindinis skirtumas tarp maisto paieškos ir priklausomybę sukeliančių narkotikų vartojimo yra tai, kad hipotalaminiai branduoliai gauna ir integruoja signalus, pvz. kaip leptinas ir ghrelinas, iš periferinių audinių, ir koordinuoja periferinius medžiagų apykaitos poreikius ir maisto ieškojimą17. Kadangi VTA aktyvinimas į NAc dopamino signalizaciją yra būtinas vaisto savarankiškam vartojimui, tiesioginis NPY / AgRP neuronų stimuliavimas hipotalamoje yra pakankamas maisto vartojimui vairuoti, net jei nėra dopamino sistemos aktyvinimo18. Be to, skrandžio ir žarnyno makšties grįžtamasis ryšys turi didelę įtaką smegenų kamieno veiklai ir galiausiai maistui bei medžiagų apykaitai.19. Šių pagrindinių signalų nustatymas ir tyrimas labai prisidėjo prie mūsų suvokimo apie maisto vartojimą ir davė modelius šėrimo modeliams, kuriuose yra tiek nervų, tiek viso kūno fiziologija. Priešingai, narkotikų vartojimo nerviniai modeliai dažnai neatsižvelgia į tai, kaip sąveikauja smegenys ir kūnas (nors yra keletas išimčių, tokių kaip kortikosterono poveikis priklausomybei).20). Tačiau tai yra sritis, kurioje verta daugiau dėmesio skirti narkomanijos tyrimams. Iš tiesų, žmogiškieji tyrimai, ypač rūkančiųjų tyrimai, leidžia manyti, kad interoceptiniai ženklai yra būtini norint vartoti narkotikus21,22. Taip pat žinome, kad periferiniai metaboliniai signalai gali turėti įtakos dopamino sistemos veikimui ir elgsenos atsakams tiek į maistą, tiek nuo piktnaudžiavimo narkotikais23,24.
Įdomu tai, kad hipotalaminiai branduoliai, ypač šoninis hipotalamas, taip pat daro įtaką piktnaudžiaujamų narkotikų naudingoms savybėms25. Tai lemia idėją, kad mezolimbinė grandinė tarpininkauja vaistų stiprinimui, kurį moduliuoja kai kurios hipotalaminės sistemos, o hipotalamas skleidžia maisto ieškojimą ir vartojimą, kurį moduliuoja dopaminerginė sistema.
Hipotalaminis-periferinis ryšys
Apskritai, narkotikų ir maisto skirstymas yra akivaizdus tada, kai atsižvelgiama į jutimo ir skonio grįžtamąjį ryšį. Visų pirma žarnyno signalai yra lemiami veiksniai, lemiantys elgesio ir medžiagų apykaitos reakciją į maistą26. Tai apima tiesioginius hormoninius signalus, tokius kaip cholecistokininas (CCK) ir ghrelinas, taip pat kiti fiziniai ir hormoniniai poveikiai, kuriuos vaginaliniai nervai perneša į smegenų kamieną. Maisto suvartojimo poveikis po valgio taip pat yra svarbus su maistu susijusio elgesio reguliatorius ir maistas stiprėja, kai jis tiesiogiai patenka į skrandį.27, rodo, kad virškinimo sistema yra pagrindinis komponentas maistui suvartoti.
Vadovaujantis pagrindiniu hipotalaminių grandinių vaidmeniu vairuojant maistą, maisto paieškos nutraukimas taip pat gali būti sukeltas aktyvuojant specifinę grandinę: manoma, kad POMC ekspresuojančių neuronų kaulinio branduolio ir vėlesnio melanokortino peptidų išsiskyrimo priežastis.18. Su piktnaudžiavimo narkotikais neseniai atliktas darbas nustatė, kad habenula yra smegenų sritis, susijusi su nikotino pasipiktinimu28,29. Šis aversinis vaisto atsako komponentas gali būti atsakingas už gerai žinomą gyvūnų reiškinį, palaikant stabilų vaisto koncentraciją savarankiškai vartojančiose paradigmose30. Įdomu tai, kad prieš pradedant vartoti vaistą degustatoriai taip pat gali tapti aversyvūs ir sumažinti jautrumą atlyginimams31. Galiausiai, vaisto sotumas gali pasireikšti ir pernelyg grįžtamąjį ryšį iš periferinių homeostatinių sistemų, reguliuojančių širdies ritmą ir kraujospūdį, arba žarnų sistemas, rodančias skrandžio ir žarnyno sutrikimus32. Tai pabrėžia būtinybę toliau tirti smegenų periferijos sąveiką reguliuojant narkotikų vartojimą. Pažymėtina, kad esant išplėstai prieigai prie narkotikų, gyvūnai padidins narkotikų vartojimą ir šis savireguliavimas bus sutrikdytas33. Tai bus aptarta toliau.
Tikėtina, kad nuolatinis stiprus priešiškumas maisto produktams, sukeliantiems pykinimą ar skrandžio skausmą, išsivystė kaip apsauga nuo toksinių medžiagų vartojimo. Vienas kelias, kuris, kaip manoma, įtrauktas į pasibjaurėjimą, yra POMC neuronų projekcija iš lenktinio branduolio į parabrachinį branduolį.34. Daug darbų taip pat buvo susijęs su amygdalu ir smegenų kamienais sąlygoto skonio vengimu (vengiant stimulo, susieto su kenksmingu skoniu).35. Žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad taip pat gali būti pasibjaurėtina ir smegenų protezas, ir salų žievė36pateikiant suvienodinančius įrodymus, kad smegenų kamieniniai branduoliai koduoja informaciją apie kenksmingų maisto produktų vengimą. Pasekmė, kad egzistuoja tam tikri takai, tarpininkaujantys pasibjaurėjimą, yra tai, kad ryšys tarp periferijos, ypač virškinimo sistemos, ir smegenų centrų, tarpininkaujančių maistą, suteikia sunkų laidų stabdį už maisto atlygį. Šis ryšys buvo panaudotas siekiant apsaugoti nuo alkoholio vartojimo, vieno priklausomybę sukeliančio vaisto, kuris yra kalorijų, ir atitinka gydytojų sutarimą, kad disulfiramo (Antabuse) poveikis yra dėl pykinimo ir kitų aversinių simptomų, kuriuos sukelia alkoholis. Suvartojo37. Nors dezoforinis antabusinis poveikis gali būti panašus į įprastinio atsako į vaistinius preparatus suporuotus užuominas po poros su kenksmingu skoniu, sutrikimą, jis taip pat gali būti susijęs su periferiniais ryšiais iš virškinimo sistemos, kuri yra ypač svarbi alkoholiui. Priešingai, kadangi daugelis piktnaudžiavimo narkotikų nėra praryti, šis kelias neturi jokio poveikio kitiems narkotikų paieškoms ar vartojimui.
Jautrūs maisto suvokimai taip pat yra pagrindiniai suvartojimo, maisto atminties ir maisto valymo elementai38. Maisto regėjimas ir kvapas skatina elgseną ir motyvaciją valgyti. Vėlgi, atrodo, kad narkotikai bendrai pasirinko grandines, kurios išsivystė, kad prijungtų mūsų elgesį su aplinka. Šie jutimo elementai, susiję su išankstiniu elgesiu ir vartojimu, taip pat yra labai svarbūs priklausomybei nuo narkotikų vartojimo ir jų atkryčio39. Su narkotikų vartojimu susiję užrašai tampa antriniais arba kondicionuojamais stiprikliais39. Kadangi šie ženklai įgijo skatinamąją vertę, panašu, kad panašios nervinės grandinės yra įtrauktos, kurias paprastai sukelia jutimo stimulai, kurie prognozuoja maisto atlygį. To pavyzdys yra sąlyginis maitinimo stiprinimas, kai su valgymu susijęs atspalvis vėliau gali padidinti maisto suvartojimą.40. Ši paradigma priklauso nuo amygdala-prefontal-striatros grandinių, kurios taip pat daro įtaką su vaistais susijusiems sąlyginiams stiprintuvams40 (narkotikų vartojimas pagal cue'us bus išsamiau aptartas toliau).
Nors pabrėžėme elgesio kontrolę maisto suvartojimui čia, kad surastume analogijas su priklausomybe nuo narkotikų, aišku, kad medžiagų apykaitos pokyčiai taip pat turi didelį poveikį kūno svoriui. Pažymėtina, kad dauguma manipuliacijų, turinčių įtakos maisto vartojimui vienoje kryptyje, taip pat daro įtaką metabolizmui papildomai. Pavyzdžiui, leptinas mažina maisto suvartojimą, kartu didina medžiagų apykaitos greitį (sumažėjęs efektyvumas), dėl to sumažėja svoris41. Nėra aiškios atitikties šiai dvigubai veiklai narkotikų priklausomybės srityje, kai narkotikų vartojimas ar ieškojimas yra tinkamas matavimas. Ši integracija su kitomis fiziologinėmis sistemomis gali padaryti nutukimo tyrimą sudėtingesnę, nes motyvacija valgyti yra tik vienas bendro svorio kontrolės komponentas.
Smegenų žievės
Narkomanijos tyrimai apėmė smegenų priekinius regionus, kurie nebuvo visiškai įtraukti į gyvūnų vartojimo modelius. Prefrontinė žievė (PFC) gali paveikti vaisto atstatymą per sąveiką su mezolimbinėmis ir amygdalos sistemomis42. Šie modeliai paprastai sutampa su nuomone, kad PFC daro įtaką slopinančiai kontrolei ir pakeitimams limbinės cortico-striatrijos grandinėje gali būti tiek priklausomybės veiksnys, tiek priklausomybė nuo priklausomybės.43,44; tačiau graužikų tyrimai parodė, kad PFC pažeidimas mažai veikia maistą45. Pažymėtina, kad PFC pažeidimai taip pat gali palikti priklausomybę, pvz., Savęs administravimą46, o tai mažina narkotikų grąžinimą47. Neigiami duomenys, rodantys mažą žievės pakitimų poveikį maisto vartojimui, prieštarauja pagrindiniam tyrimui, kuriame nagrinėjamas prefrontalinių u-opioidinių receptorių vaidmuo maistui ir lokomotoriniam elgesiui48. U-opioidų agonisto infuzija į PFC padidina saldus maistą. Be to, neseniai atliktais tyrimais nustatyta, kad žievės molekuliniai pokyčiai reaguoja į žievės riebalų kiekį riebalų žievėje, o tai rodo, kad neuronų plastiškumas žievėje gali prisidėti prie mitybos sukeltų elgesio pokyčių.49. Molekuliniai ir ląstelių pokyčiai prefrontalinėje žievėje taip pat buvo nustatyti atsakant į tokias dietas, kaip antai labai skanus maistas50,51. Šie tyrimai rodo, kad PFC gali turėti sudėtingą vaidmenį maitinimo elgsenos moduliavime, ir pagrįstai galima manyti, kad kai kurie neuronų rinkiniai gali vairuoti, o kiti gali slopinti elgesį. Be to, būsimas darbas galėtų būti skirtas orbitofrontalinės žievės (OFC) vaidmeniui impulsyvaus ar atkaklaus elgesio, susijusio su maisto vartojimu, atžvilgiu, nes kokainas, sacharozė ir maistas gali išlaikyti atsaką į užduotis, priklausančias nuo OFC.
Vaizdo tyrimai su žmonėmis taip pat buvo susiję su priekinės žievės regionais, reaguojant į maistą ir kontroliuojant suvartojimą2. Pavyzdžiui, orbitofrontinė žievė reaguoja į skanaus gėrimo kvapus ir skonį, kai jis vartojamas52. Sutinkamai su šiais duomenimis, pacientams, sergantiems frontotemporine demencija, pasireiškia didesnė valgyti valgyti, o tai rodo, kad žievės kontrolės praradimas gali slopinti grandines, skatinančias maistą.53. Tai atitinka pirmiau aprašytus graužikų tyrimus, rodančius, kad dėklo ar konteksto susiejimas su mityba labai motyvuotos (maistą ribojančios) būklės metu paskatins gyvūną daugiau valgyti tam tikroje būsenoje, atsižvelgiant į tą patį atspalvį ar kontekstą40.
Neuropeptidai, susiję su maisto ir narkotikų paieška
Neuropeptidinės sistemos, reguliuojančios maistą ir sotumą, taip pat gali moduliuoti elgesio atsaką į piktnaudžiavimo vaistus. Tačiau šių neuropeptidų mechanizmai, susiję su elgesiu su maistu ir su narkotikais, yra skirtingi. Nors yra keletas neuropeptidų, kurie moduliuoja pašarų ir vaistų atlygį ta pačia kryptimi, yra ir kita neuropeptidų grupė, reguliuojanti maisto ir vaistų suvartojimą priešinga kryptimi. Pavyzdžiui, neuropeptidai galaninas54 ir neuropeptidas Y (NPY)55 abu didina maisto suvartojimą, tačiau NPY signalizacija didina kokaino atlygį56 kadangi galanino signalizacija mažina kokaino atlygį57 (Lentelė 1). Nors yra sutarimas, kad neuropeptidai, didinantys VTA dopamino neuronų šaudymą, padidina atsaką į vaistus ir maistą1yra akivaizdžiai papildomų, sudėtingesnių sąveikų, galinčių panaikinti šiuos santykius. Pavyzdžiui, MC4 aktyvinimas padidina kokaino atlygį58, greičiausiai dėl padidėjusio dopamino signalizacijos NAc, tačiau sumažina maisto vartojimą per hipotalamo paraventriculinį branduolį.59. Panašūs mechanizmai taip pat susiję su nikotino, veikiančio nikotino acetilcholino receptoriais (nAChR), gebėjimu stiprinti kondensuotą sacharozės stiprinimą per NACHR.60 ir mažinti maisto suvartojimą aktyvinant nAChR POMC neuronuose hipotalamoje61.
Svarbu pažymėti, kad sąlygos, kuriomis įvertinamas narkotikų atlyginimas ar narkotikų vartojimas ir maisto vartojimas, gali prisidėti prie kai kurių šių panašumų ir skirtumų. Neuropeptidų poveikis gali būti skirtingas vartojant labai skanius maisto produktus ir česnakus, arba esant patenkinamoms sąlygoms ir nutukusiems gyvūnams.75. Panašiai gali pasireikšti skirtumai neuropeptidų poveikiui vaistų ieškojimui tarp gyvūnų, kurie yra anksčiau negydyti ar priklausomi nuo narkotikų, arba yra išbandyti skirtingose paradigmose, pvz.57,63. Tai pabrėžia maisto ir vaistų vartojimo tyrimą ir jo svarbą naudojant lygiagrečias ar lygiavertes elgesio sąlygas.
Elgesio palyginimas tarp maisto ir narkotikų paieškos
Daugeliu atžvilgių mes geriau suvokiame išsamų narkotikų vartojimo ir ieškojimo būdą, susijusį su nervų ir elgesiu, nei mes suvartojame ir ieškome. Narkomanijos tyrimai dažnai apima išsamią savęs administravimo ir atkūrimo (atkryčio) analizę, kuri gali glaudžiai modeliuoti žmogaus būklę; tačiau pažymėtina, kad dauguma elgesio tyrimų, atliktų su piktnaudžiavimo narkotikais, pvz., operantiniai tyrimai, buvo atlikti alkaniuose gyvūnuose. Nepaisant to, yra daug mažiau sutarimo dėl elgsenos modelių, kurie geriausiai atspindi nutukimo priežastis. Tai reiškia, kad elgesio modeliai, susiję su maisto ieškojimu, pvz., Reagavimas į progresyvaus santykio grafiką, gali būti ne tik galimi žmogaus maisto paieškos modeliai.
Įdomu tai, kad narkotikai yra mintis kad būtų labai stiprinamas, graužikai labiau linkę dirbti saldus atlygį, pvz., sacharozę ar sachariną, net ir tuo atveju, kai jie neturi maisto, nei kokainui.76. Tai gali atspindėti didesnį jautrumą labai skanių maisto produktų ieškojimui, lyginant su piktnaudžiavimo narkotikais pradinėje situacijoje, kai saldieji skoniai skatina diferencijuoti atlygio grandines. Nors platesnė prieiga prie kokaino padidina vaisto veiksmingumą daug daugiau nei saldžiųjų skonių, graužikai vis dar labiau linkę dirbti su sacharoze ar sacharinu po lėtinio kokaino poveikio76. Nors šių skirtumų neurobiologinės priežastys nėra žinomos, viena galimybė yra ta, kad evoliucinis saldžių ir labai kaloringų maisto produktų privalumas lėmė daugybę neuronų mechanizmų, skatinančių ieškoti šių maisto naudos, o kokainas įdarbina tik šių mechanizmų pogrupį. Tačiau tai yra spekuliatyvi ir turi būti išsamiau ištirta naudojant žmogaus vaizdavimo tyrimus ir gyvūnų modelius.
Pakartotinis cukraus vartojimas pernelyg panašioje paradigmoje padidina lokomotorinį atsaką į ūminį amfetamino vartojimą, tačiau vienas iš skirtumų tarp periodiško cukraus vartojimo ir piktnaudžiavimo vaistais periodiškai skiriasi tuo, kad nėra reikšmingo lokomotorinio jautrumo. atsakas į cukraus administravimą77. Panašiai kai kurie tyrimai parodė, kad narkotikų vartojimas padidėjo, tačiau išplėstinės prieigos paradigmoje vartojama ne sacharozė33, nors kiti parodė vanilės skonio tirpalo eskalavimą ir kitais atvejais - sacharino ar sacharozės suvartojimą78. Tai rodo, kad piktnaudžiavimo vaistai gali labiau sukelti neuroninį plastiškumą, dėl kurio ilgainiui padidėja atsakas.
Neseniai atliktas darbas pritaikė priklausomybės nuo narkomanijos modelius, susijusius su maisto vartojimu79. Tai sveikintinas vystymasis, kuris gali padėti išplėsti mitybos elgsenos tyrimus ne tik „laisvo šėrimo“ modeliais, bet ir konkretesniu elgesiu su geresniu žmogaus valymo modelių tinkamumu. Tuo pačiu metu nėra aišku, ar šis atkryčio modelis užfiksuoja nervines grandines, kurios yra naudojamos, kai žmonės bando kontroliuoti jų suvartojimą. Dalis išbandymų, būdingų šėrimo tyrimams, skirtingai nei vaistų tyrimai, yra nesugebėjimas pašalinti visų gyvūnų iš gyvūnų. Nesugebėjimas suteikti abstinencijos būklės yra techninis iššūkis ir taip pat atspindi dietos žmonėms sudėtingumą. Daugelis neseniai atliktų tyrimų daugiausia dėmesio buvo skiriama didelio riebalų ar cukraus maisto produktams kaip „medžiagai“, tačiau akivaizdu, kad žmonės gali pasverti įvairias dietas, atsižvelgiant į dabartinius didelius nutukimo rodiklius.
Nepaisant šių įspėjimų ir skirtumų, susijusių su pradiniu maisto ir narkotikų vartojimo padidėjimu, padidėjęs atsakas tiek į narkotikus, tiek į saldžią skonį buvo pastebėtas po to, kai padidėjo pasitraukimo laikas (troškimo inkubacija)80. Tačiau inkubacinis poveikis sacharozei yra silpnesnis nei kokaino, o sacharozės smailių reakcijos padidėjimas anksčiau nei vartojant kokainą.80. Be to, kai graužikai išmoko savarankiškai vartoti kokainą ar sacharozę, o atsakas buvo išnykęs, kai kurie tyrimai rodo, kad stresas (nenuspėjamas kojos smūgis) gali paskatinti reaguoti į kokainą, bet ne sacharozę81, nors kiti tyrimai parodė, kad stresas gali sukelti maisto ieškojimą82. Tai yra svarbu stebint žmones, kad ūminis stresas gali sukelti nevalgius83. Iš tiesų, graužikų modeliuose stresas paprastai lemia anoreksiją ir sumažina maisto ieškojimą84-86.
Kai kurie iš šių elgesio skirtumų gali atspindėti atsakymus į medžiagas, kurios yra geriamos, o ne vartojamos kitais būdais. Pavyzdžiui, graužikai priartės ir užkirs svirtį, pateikiamą kartu su maistu, ir sušvelnins svirtis, kurios nėra sąlyginai pateikiamos su vandeniu, tačiau šie atsakai nėra pastebimi dėl kokaino, galbūt todėl, kad nereikia fizinio atsako į „įgerti“ į veną.78.
Kita maisto skirstymo ir įprastinio atsako į maisto produktus žymėjimo sritis yra ta, kad nors gyvūnai ir žmonės gali tapti nuolatiniais maisto ieškojimo būdais (jie dirbs užuominas, kurios numato maisto prieinamumą, net jei maistas yra suporuotas su agentu, kuris sukelia skrandžio distresą, pvz., ličio chloridą), o šio maisto vartojimas sumažės, nors gyvūnai dirbo jo pristatymui87. Be to, perėjimas nuo tikslo nukreipto į įprastą atsakymą greičiau įvyksta užuominas, susietas su narkotikais, įskaitant alkoholį, o ne maistui88. Iš tiesų, tiksliniu narkotikų paieškos elgesiu buvo teigiama, kad jis tampa įprastu po ilgesnio savęs administravimo42,89. Graužikai rodo įprastus atsakymus į vaistus, kurie atrodo nejautrūs devalvacijai, kaip parodyta naudojant „grandinę“ siekiančius kokaino sustiprinimo grafikus. Nors šis tyrimas nenaudojo ličio chlorido, skirto nuvertinti kokainą, grandininio narkotikų ieškojimo sąsajos nuvertinimas išnykimo metu nepadarė kliūčių įprastai reaguoti į užuominas po ilgesnės prieigos prie kokaino90. Neseniai atliktas darbas su maistu parodė, kad riebalų turinčių dietų vartojimas gali sukelti „kompulsinį“ vartojimą, nepaisant neigiamų pasekmių91, kuris yra dar vienas būdas išbandyti įprastą elgesį.
Apskritai, su piktnaudžiavimu susijusių narkotikų prieinamumu susiję požymiai sukelia daugiau elgsenos ieškojimo būdų nei maisto poros požymiai po abstinencijos. Panašiai atrodo, kad su narkotikais susiję elgesys yra labiau linkę į streso sukeltą atkūrimą, nei su maistu susijęs elgesys78. Žinoma, su narkotikais susiję sąlyginiai stimulai yra tiek riboti, tiek diskretiški ir glaudžiai susiję su vaistų, kurie yra galingi besąlyginiai stimulai, interoceptiniu poveikiu. Priešingai, su maistu susiję užrašai yra daugiarūšiai ir mažiau svarbūs interoceptinio poveikio požiūriu. Taigi, atrodo, kad maistas yra stipresnis elgesio variklis pradinėje situacijoje, o piktnaudžiavimo narkotikais, atrodo, labiau gali sustiprinti elgesio kontrolę sąlyginiais aplinkos stimulais. Apskritai buvo pasiūlyta, kad kokaino prieinamumą prognozuojantys ženklai skatina narkotikus ieškoti labiau nei užuominos, kurios numato skanių skonių, pvz., Sacharozės, prieinamumą; taigi, skanūs maisto produktai gali prasidėti kaip palyginti stiprūs stiprintuvai, lyginant su piktnaudžiavimo narkotikais, tačiau svarbiausias veiksnys, lemiantis priklausomybę sukeliančio elgesio vystymąsi, gali būti tai, kad kokainas ir kiti vaistai gali sukurti asociacijas, kurios trunka ilgiau nei susieti su natūraliais stiprikliais, pvz.78.
Išvados ir būsimo darbo tikslai
Atsižvelgiant į narkomanijos ir priverstinio maisto vartojimo, kuris lemia nutukimą, palyginimą reikia atsižvelgti į tai, kad yra esminis skirtumas tarp „ligos būklės“ (ty priklausomybės) modeliavimo, palyginti su sudėtingu fiziologiniu atsaku, kuris gali sukelti vėlesnę somatinę ligą. Eksperimentų su šėrimu tikslas - nustatyti grandines, kurios išsivystė reaguojant į maisto trūkumą, ir nustatyti, kas vyksta su šiomis grandinėmis maisto gausumo sąlygomis. Priešingai, eksperimentų su priklausomybe tikslas yra modeliuoti žmogaus sutrikimą, kuris naudoja tam tikras grandines, vystomas kitam tikslui, ir, tikiuosi, gydyti tą sutrikimą. Taigi, abstinencija nėra tikslas suvartoti maisto, bet abstinencija yra svarbus narkomanijos tyrimo tikslas.
Evoliucinis spaudimas, dėl kurio atsiranda elgesys, būtinas išgyvenimui, suformavo maitinimo grandines, skatinančias nuolatinį maisto suvartojimą, palyginti su sumažėjusiu maisto suvartojimu dėl sotumo skatinimo. Lygiai taip pat grandinės, plėtojamos apsaugoti nuo nuodingų medžiagų nurijimo ir skatinančių pasibjaurėjimą, gali dominuoti per hedoninius kelius, kurie skatina narkotikų paiešką. Be to, svarbu apsvarstyti skirtumus tarp maisto ir vaistų atlygio skiriant akivaizdžius skirtumus, pagrįstus esamais moksliniais tyrimais, nuo neištirtų bendrumų. Žinoma, taip pat reikėtų pažymėti, kad ūmūs piktnaudžiavimo narkotikais poveikiai skiriasi nuo ilgalaikių pasekmių sukeliančių skoningų maisto produktų vartojimo pasekmių.
Yra tiek privalumų, tiek esami maisto produktų suvartojimo, maisto atlygio ir nutukimo modeliai. Daugeliu atžvilgių gyvūnų maitinimo modeliai reprezentuoja pagrindinius biologinius ir fiziologinius procesus, reguliuojančius alkį ir sotumą. Be to, atrodo, kad molekulių ir neuronų keliai, kuriais grindžiamas maisto vartojimas, išlieka saugūs92; vis dėlto yra unikalių evoliucinių kontekstų tarp rūšių, turinčių skirtingą poveikį aplinkai, dėl kurio atsiranda skirtumai tarp graužikų modelių ir žmogaus būklės.
Vienas iš kontrolės lygių, dėl kurių reikia atlikti tolesnius tyrimus ir gali skirtis elgesiui, susijusiam su maisto ir narkotikų vartojimu, yra žievės aktyvumas. Pavyzdžiui, atskirų PFC regionų gebėjimas reguliuoti subkortikinių motyvacinių ir hipotalaminių grandinių savikontrolę nėra gerai integruotas į dabartinius gyvūnų maitinimo ar binge valgymo modelius. Tai yra pagrindinis apribojimas, atsižvelgiant į duomenis, rodančius, kad iš viršaus į apačią žievės kontrolė yra labai svarbi žmonių maistui ir reguliavimui. Be to, yra puikių modelių, kaip integruoti viso kūno sistemas ir smegenų grandines, kurios prisideda prie maisto suvartojimo, tačiau yra daug mažiau žinoma apie tai, kaip piktnaudžiavimo narkotikų poveikis periferinėms sistemoms prisideda prie priklausomybės. Galiausiai buvo atlikta keletas elgesio tyrimų, kuriuose buvo naudojamos tos pačios sąlygos maisto stiprintuvų ir priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui tirti, tačiau buvo atlikta daug palyginimų tarp tyrimų, kuriuose naudojami skirtingi parametrai ir sąlygos, kad būtų galima daryti išvadas apie panašumus ar skirtumus maisto ar maisto produktuose. su narkotikais susijusių atsakymų. Būtina atlikti lyginamuosius palyginimus, kad būtų galima daryti išvadą, kad maisto stiprinimas apima lygiavertes grandines ir molekulinius substratus, kurie sukelia priklausomybę nuo narkotikų. Daugelis vaistų savarankiško vartojimo tyrimų kaip kontrolinę būklę jau vartojo maisto ar sacharozės. Šių esamų „kontrolės“ eksperimentų analizė gali suteikti daugiau informacijos apie panašumus ir skirtumus tarp su maistu ir narkotikais susijusio stiprinimo ir atkūrimo, nors gali reikėti papildomų naivių ar apgaulingų sąlygų, kad būtų galima nustatyti maisto produktams pritaikytas adaptacijas.
Apibendrinant, maisto „priklausomybė“ neturi būti tokia pati, kaip narkomanija, kuri yra pagrindinė sveikatos problema. Be to, daugelis nutukusių asmenų negali rodyti priklausomybės požymių93 kadangi yra daug elgsenos kelių, kaip įgyti svorį. Paralelių ir skirtumų tarp nekontroliuojamo maisto ir vaisto vartojimo fiziologinio ir elgesio reguliavimo nustatymas suteiks daugiau galimybių kovoti su nutukimu ir narkomanija.
PATVIRTINIMAI
Šį darbą palaikė NIH dotacijos DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 ir DA014241 (MRP).
Literatūra cituojama