Opioidų sistema ir maisto vartojimas: homeostatiniai ir hedoniniai mechanizmai (2012)

Abstraktus

Opioidai yra svarbūs atlyginimų procesuose, kurie sukelia priklausomybę, pvz., Opioidų ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų vartojimą, įskaitant nikotiną ir alkoholį. Opioidai taip pat dalyvauja plačiai paskirstytame nervų tinkle, kuris reguliuoja valgymo elgseną ir veikia tiek homeostatinius, tiek hedoninius mechanizmus. Šiuo požiūriu opioidai yra ypač susiję su labai skanių maisto produktų moduliavimu, o opioidų antagonistai silpnina priklausomybę sukeliantį narkotikų vartojimą ir apetitą skaniam maistui. Taigi, skonio maisto troškimas galėtų būti laikomas priklausomybės nuo opioidų forma. Yra trys pagrindinės opioidinių receptorių šeimos (µ, ĸ ir δ), iš kurių µ receptoriai yra labiausiai susiję su atlygiu. Selektyvių µ-agonistų vartojimas į graužikų NAcc sukelia maitinimą net prisotintuose gyvūnuose, o µ-antagonistų vartojimas mažina maisto suvartojimą. Farmakologiniai tyrimai taip pat rodo suggest- ir δ-opioidinių receptorių vaidmenį. Preliminarūs duomenys, gauti iš transgeninių išstūmimo modelių, rodo, kad pelės, kurioms trūksta kai kurių iš šių receptorių, yra atsparios didelio riebalų dietos sukeltam nutukimui.

Įvadas

Šimtmečius opioidai buvo naudojami kaip analgetikai, o opiumo, kaip trankvilizatoriaus, naudojimas turi bent 5,000 metų istoriją. 1970s buvo nustatyta, kad gyvūnai sintezavo endogeninius opioidus [1]. Endogeniniai opioidiniai peptidai apima endorfinus, enkefalinus, dinamorfinus ir endomorfinus ir veikia per tris skirtingus receptorius: µ-, δ- ir ĸ-opioidų receptorius (MOR, DOR ir KOR), kurie yra G baltymų junginio super-šeimos nariai. receptorius. β-endorfinas yra ekspresuojamas ląstelėse hipotalamijos ląstelėje ir smegenyse. Jis veikia per MOR ir veikia apetitą bei seksualinį elgesį. Enkefalinas yra plačiai paplitęs smegenyse ir veikia per MOR ir DOR. Dynorphin veikia per KOR ir yra stuburo smegenyse ir daugelyje smegenų dalių, įskaitant hipotalamą [1].

Valgymas nėra paprastas, stereotipinis elgesys. Tam reikia centrinių ir periferinių nervų sistemų užduočių, skirtų koordinuoti valgio epizodo pradžią, maisto įsigijimą, įsigyto maisto vartojimą ir maitinimo nutraukimą [2]. Dauguma šių užduočių yra elgesys, išmoktas po nujunkymo. Todėl dabar visuotinai pripažįstama, kad CNS kaip visuma, o ne išskirtinis centras, ty hipotalamas, dalyvauja kontroliuojant valgymo elgesį. Tarp daugelio biologinių veiksmų buvo pripažinta, kad opioidų sistema atlieka svarbų vaidmenį neuronų atlygio procesuose, kurie sukelia priklausomybę sukeliančią elgesį, pvz., Tiesiogiai vartojant opioidų agonistus ir kitus piktnaudžiavimo vaistus, pvz., Nikotiną ir alkoholį. Daugelis nervų struktūrų, susijusių su priklausomybę sukeliančiu elgesiu, taip pat yra susiję su maisto atlygiu. Opioidų receptorių antagonistai silpnina priklausomybę sukeliantį narkotikų vartojimą ir apetitą skaniam maistui. Pastaraisiais metais surinkti duomenys parodė, kad opioidų antagonistai, tokie kaip naloksonas arba naltreksonas, sumažina skanių maisto produktų vartojimą, o opioidų receptorių agonistai, tokie kaip morfinas arba sintetiniai enkefalino analogai, didina maisto vartojimą. Ūmus morfino ir kitų bendrų opioidinių agonistų vaistų vartojimas padidina maisto vartojimą ir svorio padidėjimą naloksono grįžtamuoju būdu. Priešingai, lėtinis morfino gydymas sumažina maisto suvartojimą ir kūno svorį. Pažymėtina, kad lėtinis morfino vartojimas sukėlė nereguliuojamą šėrimo būdą, o kai kurių iš šių agonistų injekcija į branduolį accumbens lėmė didesnį riebalų turinčio dietos šėrimą, palyginti su mažai riebalų turinčia dieta ar turtingomis dietomis. MOR ir ligando preproenkefalino ekspresija padidėjo branduoliuose accumbens, prefrontalinėje žievėje ir pelių hipotalamoje iš užtvankų, vartojusių didelio riebumo dietą. Kartu šie duomenys rodo, kad opiatų takai, kūno svorio homeostazė ir maistinių medžiagų suvartojimas yra labai tarpusavyje susiję, ypač tie, kurie yra naudingi [3]. Ši tarpusavio sąveika lėmė koncepciją, kad opioiderginių smegenų disfunkcija gali turėti įtakos nutukimo patofiziologijoje ir kitose ligos būsenose, susijusiose su kūno svoriu.

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio bus skiriama opioidinių receptorių farmakologiniam ir endogeniniam vaidmeniui energijos balanse ir mechanizmu, kuriuo tarpininkauja jų veiksmai (pav. 1). Be to, mes apibendrinsime naujausius klinikinių tyrimų tyrimus, kurie parodė perspektyvius rezultatus nutukusiems pacientams. Suprasdami opioidinių receptorių tikslų vaidmenį ir mechanizmus, gali būti nustatyti nauji potencialūs tikslai, nukreipti į specifinius hedoninius kelius graužikams ir žmonėms.

Opioidų receptoriai ir maitinimo elgesys: homeostatiniai ir hedoniniai veiksmai

Opioidiniai receptoriai yra plačiai paplitę visoje centrinėje nervų sistemoje ir yra keliose smegenų srityse, susijusiose su energijos homeostazės reguliavimu. Opioidų receptorių vaidmuo energijos balanse buvo įrodytas prieš kelis dešimtmečius (apžvelgta [1,4]). Pirmoji ataskaita, rodanti, kad opioidinių receptorių blokada mažina maisto vartojimą, yra naloksonas, kuris yra bendras opioidų receptorių antagonistas [5]. Nuo to laiko daugelis tyrimų parodė, kad ir sisteminis, ir intracerebroventrikulinis bendras opioidinių receptorių antagonistų vartojimas sumažina maistą ir kūno svorį graužikų modeliuose, įskaitant genetiškai nutukusius Zucker ir dietos sukeltus nutukusius žiurkes [6,7,8,9,10]. Atitinkamai, opioidinių receptorių agonistai didina maisto suvartojimą [11]. Be to, MOR genas, ypač rs1799971 genotipai egzonui 1 ir rs514980 ir rs7773995 intronui 1, buvo teigiamai susiję su KMI ir nutukimu [12].

Nors aiškus molekulinis mechanizmas, kuriuo opioidai mažina maisto vartojimą, nėra aiškiai suprantamas, centrinės opioidų ir melanokortinų sistemos neabejotinai sąveikauja. Melanokortinai yra baltymų grupė, mažinanti apetitą, o jų pirmtakas, vadinamas pro-opiomelanokortinu (POMC), koduoja tiek alfa-melanocitų stimuliuojančio hormono, kuris mažina maisto vartojimą, tiek beta endorfiną, kuris, be kitų dalykų, įtakoja nuotaiką ir maitinimą. Įdomu tai, kad POMC neuronai išreiškia postinaptinius MOR, kurie reaguoja į selektyvius agonistus, kurie hiperpolarizuoja POMC neuronus ir slopina veikimo potencialą. Be to, trijų opioidinių receptorių potipių, esančių GABAerginiuose terminaluose, aktyvavimas slopina presinaptinius POMC neuronus. Šie pooperaciniai ir presinaptiniai opioidinių agonistų poveikiai kartu su tuo, kad POMC neuronai sintezuoja ir atpalaiduoja endogeninį opioidą, rodo svarbų abiejų sistemų tarpusavio ryšį ir paskatino šios sąveikos pobūdį [13]. Siekiant sumažinti maistą, melanokortinai veikia daugiausia per du receptorius - melanokortino receptorių 3 ir 4 (MC3R ir MC4R). Gydant naloksonu, sumažėja su agitu susijusių peptidų (AgRP), endogeninio MC3R ir MC4R antagonisto, stimuliavimas.14,15]. Opioidiniai receptoriai, atsakingi už šią sąveiką, atrodo, yra MOR ir KOR, nes abiejų receptorių blokada slopino AgRP sukeltą maistą [16]. Tačiau kiekvieno opioidų receptoriaus blokada atskirai nekeičia oreksigeninio AgRP poveikio [16]. Glaudią opioidų ir melanokortino sistemos sąveiką dar labiau patvirtino stebėjimas, kad beta-endorfino (MOR ligandas) oreksigeninis poveikis yra blunted dėl MC3R ir MC4R agonistų [17]. Atitinkamai, gydymas selektyviu MOR antagonistu slopino oreksigeninį MC3R / MC4R antagonisto poveikį [17].

Kitas svarbus centrinis maitinimo ir energijos balanso tarpininkas yra neuropeptidas Y (NPY). NPY ir AgRP yra bendrai išdėstyti hipotalaminiame kauliniame branduolyje, ir abu neuropeptidai yra stiprūs oreksigeniniai faktoriai. Yra keletas pranešimų, rodančių, kad oreksigeninis NPY poveikis priklauso nuo opioidų sistemos. Pavyzdžiui, centrinis ir periferinis naloksono vartojimas mažina NPY sukeltą šėrimo elgseną [18,19,20,21]. Svarbiausi opioidiniai receptoriai, kurie tarpininkauja NPY poveikiui, yra MOR ir KOR, kaip rodo faktas, kad norBIN (KOR antagonistas) ir β-FNA (MOR antagonistas) buvo veiksmingi NPY sukeltos šėrimo šalinimui, o naltrindolis (DOR antagonistas) nepakeisti NPY efektų [18].

Okseksinas A yra kitas oreksigeninis neuropeptidas, esantis šoninėje hipotalamoje. Įvairiose ataskaitose nurodyta, kad opioidai moduliuoja oreksino sukeltą šėrimo elgseną. Hipotalaminė oreksino injekcija padidino enkefalino genų ekspresiją ventralinio apetito srityje, paraventrikuliniame branduolyje ir centriniame amygdalės branduolyje.22]. Atsižvelgiant į tai, naltreksonas nuvertino oreksino A oreksigeninį poveikį [23]. Įdomu tai, kad naltreksonas taip pat užblokavo oreksino A poveikį, kai jis buvo tiesiogiai vartojamas branduolyje accumbens, nurodydamas, kad orexin turi veikti per sritis, susijusias su maisto produktų savybėmis, skatinant maitinimo elgesį [23]. Priešingai, opioidai nėra tarpininkauja dėl melanino koncentracijos hormono, kito neuropeptido, esančio šoniniame hipotalamoje, oreksigeninio poveikio [24]. Kita svarbi išvada buvo ta, kad didelio riebalų suvartojimo, kurį sukelia DAMGO, MOR agonistas, stimuliavimas branduolio accumbens, reikalavo nepažeistos oreksino signalizacijos ventralinio tegmental srityje [25], rodo, kad opioidų sistemos ir oreksino sąveika moduliuoja tiek homeostatinius, tiek hedoninius kelius.

Be maisto produktų suvartojimo reguliuojant homeostatinius signalus, opioidai atlieka svarbų vaidmenį hedoniniuose mitybos ir atlygio mechanizmų aspektuose, modifikuojantys tiek skoninių tirpalų skonį, tiek maistą. [26,27,28]. Su hedoniniu maitinimu įeina mesolimbinio dopamino kelio aktyvavimas, dopaminerginė projekcija nuo ventralinio aspirato srities iki branduolio accumbens, kuri greičiausiai yra svarbiausias maisto atlygio grandinės tarpininkas. Endogeniniai opioidai reguliuoja mezolimbinį dopamino kelią tiek ventralinio tegmentalio, tiek branduolio akumbenso lygmeniu [29]. Taigi dauguma tyrimų buvo atliekami švirkščiant opioidų receptorių agonistus / antagonistus šiuose dviejuose mezolimbinės dopamino kelio regionuose. Kai kuriose ataskaitose teigiama, kad opioidų poveikis maisto produktų savybėms yra stipresnis nei jų poveikis homeostatinių signalų reguliavimui. Šiuo atžvilgiu naloksonas veiksmingiau slopina sacharozės tirpalo suvartojimą, nei vandens suvartojimas [30] ir blokuoja sacharino tirpalo pirmenybę [31]. Panašus sacharozės sumažėjimas taip pat buvo pastebėtas po gydymo naltreksonu [32]. Priešingai, DAMGO, MOR agonisto, įvedimas į branduolį accumbens padidina sacharino suvartojimą [33], o DAMGO injekcija į ventralinį tegmentalą taip pat sukelia maitinimo atsaką visiškai prisotintuose gyvūnuose [34]. Opioidai taip pat moduliuoja tam tikrų dietų pirmenybę, lyginant su chow dieta, kaip rodo tai, kad graužikų gydymas naltreksonu žymiai sumažina sacharozės dietos vartojimą [35]. Tačiau kitos laboratorijos neįrodė sąveikos tarp opioidų ir maisto pasirinkimo [36,37] arba vietoj pirmenybės, susijusios su sacharoze, įsigijimo [38]. Be to, opioidų receptorių antagonistas naltreksonas nepakeitė grelino indukuoto maitinimo mezolimbinės atlyginimų kelio [39]. Ghrelin, skrandyje gautas peptidinis hormonas, didinantis maistą, veikia per ghelino receptorių ir yra labai išreikštas hipotalamoje, bet taip pat įvairiose mezolimbinės dopamino sistemos srityse. Tokiu būdu ghrelinas stimuliuoja šėrimo elgseną, kai jis švirkščiamas į ventralinę tegmentalinę zoną arba į branduolį.39,40]. Tačiau prieš gydymą naltreksonu ventralinio tegmentalio zonoje arba branduolio accumbens neveikė oreksigeno ghrelino poveikio [39]. Ttodėl šie duomenys leidžia manyti, kad opioidų sistema nėra svarbi ghrelino poveikiui maisto naudingoms savybėms, nors ateityje reikia atlikti tyrimus, kurie įvertintų poveikį konkrečiose hedoninėse „karštose vietose“ smegenyse.

Svarbus klausimas, į kurį reikia atkreipti dėmesį, yra tai, kad pranešta, kad dauguma opioidų antagonistų mažina trumpalaikį maisto vartojimą, tačiau mažai tikėtina, kad mažina ilgalaikį vartojimą. Tačiau kai kurių sintetinių opioidų antagonistų, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinų, darbas parodė ilgalaikį veiksmingumą. Konkrečiau, LY255582, kuris in vivo veikia kaip MOR ir KOR antagonistas, sumažėjęs suvartojamo maisto kiekis ir kūno svoris per 7 paros laikotarpį, kai švirkščiama į veną vieną kartą per dieną [41]. Šis junginys taip pat sumažino maisto suvartojimą ir kūno svorio padidėjimą, kai 30 gydymo dieną buvo vartojamas po oda nutukusioms Zucker žiurkėms [8]. Panašiai kitoje ataskaitoje nustatyta, kad žiurkės, maitinančios dideliu riebalų kiekiu turinčiais vaistais, kurių lėtinis gydymas LY255582 buvo skirtas 14 dienoms, sumažino kūno riebalų kiekį, mažindamas maisto kiekį ir skatindamas lipidų naudojimą [9]. Be to, po 255582 dienos gydymo LY4 taip pat slopino labai skanios dietos vartojimą ir užblokavo mezolimbinių dopamino neuronų aktyvaciją branduolio akumbuose, kuriuos sukėlė didelė skonio dieta [10]. Taigi LY255582 yra stiprus ir ilgai veikiantis anorektinis vaistas.

Opioidai ir valgymo sutrikimai

Neseniai surinkti duomenys parodė skirtingų neuropeptidų ir neurotransmiterių pasikartojimo pokyčius neuropsichiatrinėse sąlygose, susijusiose su elgesio sutrikimais, tokiais kaip anoreksija nervosa (AN) ir bulimija nervosa (BN). Pažymėtina, kad dauguma pacientų, sergančių AN ir BN, parodė auto-antikūnus prieš alfa-melanocitų stimuliuojančio hormono (α-MSH), melanokortino peptido, kuris mažina maisto vartojimą ir kuris yra kontroliuojamas endogeninių opioidinių peptidų, veikiančių per ir prieš, ir postsinaptiniai receptoriai [42]. Atsižvelgiant į tai, eksperimentiniuose modeliuose gauti duomenys patvirtina hipotezę, kad opioidai, be to, kad jie yra oreksigeniški (ypač skanūs maisto produktai) arba gali moduliuoti tariamas „natūralias“ maisto produktų hedonines savybes, taip pat yra susiję su išmoko asociatyviu apetitu. procesai, kuriais grindžiamas maisto priėmimas ir atranka [43].

Buvo pasiūlyta, kad AN atsiranda kaip patologinė primityviojo opioidų mechanizmo pasekmė, kad būtų galima susidoroti su nenumatytu trumpalaikiu maisto trūkumu, įskaitant trumpalaikio energijos balanso koregavimo tarpininkavimą arba neigiamo nuotaikos, susijusios su maisto trūkumu, mažinimą. Šis pasiūlymas gali būti susietas su galimu opioidų vaidmeniu valgant stresą, tačiau literatūros apie opioidų sistemos anoreksijos farmakologinį sutrikimą sudėtingumas ir nenuoseklumas sukelia sunkumų visiškai įvertinti šį modelį. Be to, žmonėms, kuriems buvo bulimija, buvo pranešta, kad žmonėms, kuriems yra bulimija, sumažėjo MOR prisijungimas, o tai buvo atvirkščiai siejama su nevalgius. Vis dar neaišku, ar tai susiję su valstybiniu mastu susietu receptorių reguliavimu po nevalgius, ar atspindi troškimo būseną. Taip pat neaišku, ar opioidų antagonistai daro poveikį gydant buliminius pacientus, kai bandymai davė prieštaringų rezultatų.

Nepaisant to, kad opioidų vaidmuo AN yra neaiškus, reikia atsižvelgti į tai, kaip vartoti mitybą, kuris apibrėžiamas kaip netinkamas maitinimosi elgesys, kurį sudaro maistas, labai kaloringas maistas, turintis daug saldumynų, riebalų arba abu. laiko, yra labiau įtikinamas. Tai ypač aktualu, nes tiek, kiek 6.6% įprastos populiacijos dalyvauja mitybos įpročiuose. Be to, besaikis mitybos elgesys taip pat yra pagrindinis nutukimo elementas. Iš tiesų, nutukimas pasireiškia 65% pacientų, sergančių besaikiais mitybos sutrikimais, kurių progresavimas per tam tikrą laiką didėja ir toliau vartojamas. Paraleles tarp besaikio mitybos elgesio ir piktnaudžiavimo narkotikais pabrėžė Waller ir kolegos [44], kuris pabrėžė, kad mitybos aspektai gali atitikti DSMIII diagnostikos kriterijus, taikomus piktnaudžiavimui narkotikais, ir kurie aptarė galimybę, kad opioidų disfunkcija gali sukelti priklausomybę sukeliančią mitybą. Gyvūnų modeliuose gauti duomenys parodė, kad MOR ir KOR antagonistai, nalmefenas ne tik susilpnino elgseną, bet ir padidino maistą mažiau pageidaujamos dietos. Tikėtina, kad tokį poveikį sukelia slopindami VOR ventralinio tegmentalio srityje, o tai sukelia GABAerginių interneuronų slopinimą ir sumažina dopamino išsiskyrimą branduolyje.

Tyrimai su buliminiais pacientais, gydomais opioidų receptorių antagonistais, parodė, kad po naltreksono skyrimo sumažėjo bingavimo apimtis ir dažnumas, ir pagerėjo daugelio pacientų, vartojančių pacientus, rodikliai. Tai apėmė binges ir purges skaičių, o taip pat ir įprasto valgymo santykį [45]. Šie antagonistai taip pat pasirodė esąs veiksmingi, kad sumažintų trukmę pacientams, sergantiems buliminiais vaistais ir nutukusiais besaikiais valgytojais, nors buvo pranešta apie kai kuriuos neatitikimus. Nors šių neatitikimų priežastys lieka neaiškios, reikėtų pažymėti, kad neseniai atliktas tyrimas patvirtino A118G vienkartinio MOR polimorfizmo „padidėjusios funkcijos“ G-alelio padidėjimo dažnumą nutukusiems pacientams, sergantiems besaikiu valgymu. Šie pacientai taip pat pranešė apie didesnį balų skaičių dėl savarankiško hedoninio valgymo priemonės [46]. Norint geriau apibrėžti ir atskleisti tuos pacientus, kuriems bus naudinga gydyti vaistais, nukreiptais į opioidų sistemą, reikia atlikti būsimus tyrimus su tvirtu fenotipo ir genotipo apibūdinimu.

Opioidai ir maisto vartojimas žmonėms

Farmakologiniai tyrimai apie opioidų, reguliuojančių šėrimo elgesį žmonėms, vaidmenį buvo apriboti daugiausia su bendrais opioidų receptorių antagonistais, tokiais kaip naloksonas (į veną), naltreksonas ir nalmefenas (per burną).4,47]). Visi šie tyrimai buvo atlikti mažo skaičiaus pacientų, kuriems nustatytas svoris, tačiau dauguma jų nustatė trumpalaikio maisto suvartojimo sumažėjimą, tačiau reikšmingas poveikis nebuvo pastebėtas bado metu.4]. Maisto suvartojimo sumažėjimas buvo labai nuoseklus, kai 11 – 29 diapazonas buvo didelis, o tai rodo, kad opioidų receptoriai yra svarbūs žmonių šėrimui. Tačiau didelį susirūpinimą kelia tai, kad kai kurie [48,49,] bet ne visi [50,] parodė, kad naltreksonas sukėlė pykinimą. Apie 19% pacientų, pranešusių apie naltreksoną, pranešė apie pykinimą, lyginant su 9%, vartojusių placebą [49,51]. Nors šiuose tyrimuose nebuvo nustatyta koreliacijos tarp maisto vartojimo sumažėjimo ir pykinimo, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima aiškiai nustatyti, ar šis šalutinis poveikis gali prisidėti prie naltreksono sukelto maisto vartojimo slopinimo. Taip pat buvo tiriamas naloksono ir naltreksono poveikis šėrimo elgsenai. Abu opioidų receptorių antagonistai galėjo slopinti maisto suvartojimą, o kai kurie iš šių nutukusių asmenų pranešė apie bado sumažėjimą. Tačiau pykinimas taip pat pastebėtas keliems pacientams po vaisto skyrimo [4,52].

Nors naltreksono poveikis trumpalaikiam vartojimui maiste yra aiškus, jis nesukelia pastovaus svorio netgi didelėmis dozėmis (ty 300 mg per parą) [53,54,55]. Tačiau kombinuotas gydymas naltreksonu ir bupropionu (antidepresantas, kuris selektyviai jungiasi su dopamino transporteriu) yra labai veiksmingas ir šiuo metu atliekamas III fazės tyrimas. Kombinuotas naltreksonas / bupropionas sukelia sinerginį POMC neuronų šaudymo padidėjimą, sinerginį maistinių pašarų sumažėjimą graužikams ir didesnį svorio sumažėjimą nutukusiems žmonėms [56]. Pastaraisiais metais keletas nepriklausomų klinikinių tyrimų išbandė šį derinį. Vienoje iš šių pranešimų 419 sergantiems pacientams, sergantiems nekomplikuotu nutukimu, buvo gydyti placebu arba trimis neatidėliotino atpalaidavimo naltreksono dozėmis, kartu su 400 mg / parą, ilgalaikio atpalaidavimo bupropionu iki 48 savaičių. Šiame II fazės tyrime, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, kombinuotas gydymas žymiai padidino svorio netekimą nei placebas, naltreksono monoterapija arba bupropiono monoterapija [56]. Kitas neseniai atliktas klinikinis tyrimas buvo atliktas 56 savaitės, randomizuoto, placebu kontroliuojamo tyrimo metu, kuriame buvo tiriamas naltreksono ir bupropiono veiksmingumas ir saugumas kaip papildymas intensyviam elgesiui (BMOD). 793 nutukę dalyviai buvo gydomi placebu ir BMOD arba ilgalaikio atpalaidavimo naltreksonu (32 mg per parą) kartu su ilgalaikio atpalaidavimo bupropionu (360 mg per parą) ir BMOD. Po 56 savaičių gydymas kombinuotu naltreksono / bupropiono kiekiu sumažino kūno svorį ir pagerino kardiometabolinių ligų rizikos žymenis [57]. Tačiau gydymas šiais vaistais buvo susijęs su daugiau pranešimų apie pykinimą, nei vartojant placebą. Iki šiol didžiausio populiacijos dydžio klinikinė ataskaita buvo „Contrave Obesity Research I“ (COR-I) tyrimas, kuriame buvo įvertintas naltreksono / bupropiono gydymo poveikis kūno svoriui 1,742 antsvorio ir nutukę dalyviai [58]. Šie pacientai buvo paskirstyti randomizuotame, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamame III fazės tyrime, kuris buvo atliktas 34 vietose JAV. Dalyviai atsitiktinai buvo priskirti 1: 1: 1 santykiui, kad gautų ilgalaikio atpalaidavimo naltreksoną (32 mg per parą) ir pailginto atpalaidavimo bupropioną (360 mg per parą), ilgalaikio atpalaidavimo naltreksoną (16 mg per parą) ir ilgalaikį atpalaidavimą bupropionas (360 mg per parą) arba atitinkamas placebas du kartus per parą, vartojamas per 56 savaites. Panašiai kaip ir ankstesniuose tyrimuose, pacientams, gydytiems naltreksono / bupropiono deriniu, nustatytas didesnis kūno svorio sumažėjimas [58]. Tačiau, vėlgi, didelis procentas gydytų asmenų (apie 28%) pranešė apie pykinimą, lyginant su 5% placebu gydytų asmenų. Naltreksono ir bupropiono grupėse dažniau pasireiškė galvos skausmas, vidurių užkietėjimas, galvos svaigimas, vėmimas ir burnos džiūvimas.58]. Apskritai šie duomenys rodo, kad reikia toliau plėtoti ir įvertinti opioidų sistemą, kaip narkotikų tikslą, siekiant įveikti tyrimo projekto problemas, įskaitant: neselektyvių opioidų antagonistų naudojimą, nesant placebu kontroliuojamos grupės, palyginti mažai tiriamųjų. ir (arba) neįtraukti stratifikuotų pacientų, pvz., pacientams, sergantiems nutukę.

Genetiniai manipuliuojami modeliai opioidų sistemos metaboliniam tyrimui

Farmakologiniai rezultatai sustiprinti naudojant genetiškai manipuliuotas peles. Konkrečiau, MOR ir KOR neturinčių pelių metaboliniai pokyčiai buvo tiriami naudojant skirtingas dietas. Pirmojoje ataskaitoje, nagrinėjančioje MOR trūkumo poveikį energijos balansui, randama 2005 ir nustatyta, kad MOR nebuvo būtina energijos balanso reguliavimui, kai pelės buvo maitinamos standartine dieta [59]. Tačiau MOR nepakankamos pelės buvo atsparios dietos sukeltam nutukimui dėl didesnės CPT-1 ekspresijos skeleto raumenyse, o tai rodo, kad riebalų rūgščių oksidacija yra stimuliuojama lyginant su laukinių rūšių pelėmis [59]. Be šio teigiamo poveikio kūno svoriui, MOR trūkumas taip pat pagerino gliukozės toleranciją po didelio riebumo dietos [59]. Svarbu tai, kad visi šie poveikiai nepriklauso nuo maisto suvartojimo, nes MOR nepakankamoms pelėms nepavyko keisti šėrimo. Be to, nepriklausoma grupė parodė, kad MOR nepakankamoms pelėms, veikiančioms didelę kalorijų skonį, sumažėjo svoris ir riebalų masė, palyginti su laukinių rūšių pelėmis [60]. Be to, MOR trūkumas pagerino gliukozės toleranciją, kai pelės buvo šeriami šiai dietai. Kartu su ankstesniu tyrimu, visi šie veiksmai buvo nepriklausomi nuo maisto vartojimo. Tačiau šis darbas parodė, kad MOR nepakankamos pelės, vartojančios standartinę mitybą, sulaukė daugiau kūno svorio ir riebalų, kai valgė daugiau karvių [60]. Galiausiai, kitoje ataskaitoje išnagrinėta MOR trūkumo įtaka maisto produktų suvartojimo motyvacinėms savybėms ir šėrimo elgesio hedoniniam apdorojimui [61]. Šie autoriai nustatė, kad pagal tam tikrą sustiprinimo grafiką MOR nepakankamos pelės parodė sumažėjusią motyvaciją valgyti tiek įprastą, tiek sacharozės granules [61]. Tačiau pelėms, neturinčioms MOR, atsirado nepakeistų kognityvinių gebėjimų, o tai rodo, kad endogeninis MOR kelias tarpininkauja motyvacijai valgyti, bet nėra būtinas maisto hedoninėms savybėms [61].

Kita vertus, pastaruoju metu buvo įrodyta, kad geno genų abliacija pelėse keičia energijos, gliukozės ir lipidų metabolizmą, reaguojant į didelio riebalų kiekį. KOR nepakankamos pelės buvo atsparios svorio padidėjimui net ir po ilgai veikiančio didelio riebalų kiekio, ir tai lėmė energijos sąnaudų ir judėjimo aktyvumo lygio palaikymas [62]. Be to, pelėms, neturinčioms KOR ir maitinančių riebiu maistu, sumažėjo kepenų riebalų saugojimas, nes sumažėjo trigliceridų susidarymas ir padidėjo riebalų rūgščių β oksidacija kepenyse [62]. Apskritai galima daryti išvadą, kad bendrojo kūno svorio pokyčiai nenustatyti nei KOR, nei su kombinatorinėmis mutacinėmis pelėmis, neturinčiomis visų trijų opioidinių receptorių, MOR, DOR ir KOR, kai šeriami standartiniai mažai riebalų kiekiai. Tačiau ilgai vartojant daug riebalų turinčius dietos, opioidų receptorių antagonistai gali būti naudingi mažinant medžiagų apykaitą, kurią sukelia mitybos sukeltas nutukimas.

Be KOR trūkumo, buvo atsižvelgta ir į metabolizmo pakitimus, atsiradusius dėl dinorfino, endogeninio KOR ligano, trūkumo. Priešingai nei trūksta KOR, pelėms, turinčioms genetinę dinorfino abliaciją, kūno svorio pokyčiai, kai jie buvo šeriami dideliu riebalų kiekiu, neparodė [63]. Tačiau laisvo riebalų rūgščių koncentracija serume sumažėjo, kai pelėms, kurios buvo riebalų turinčios didelės riebalų rūgšties dozės, sumažėjo riebalų rūgščių kiekis, sumažėjęs riebalų rūgščių kiekis.63]. Nors audiniai, kuriuose gali pasikeisti riebalų rūgščių oksidacija, nebuvo tiriami, apskritai galima teigti, kad endogeninis dinamorino-KOR kelias vaidina svarbų vaidmenį riebalų rūgščių metabolizmo moduliavime. Atliekant nevalgius, buvo pastebėti svarbiausi pelėms, turintiems dinorfino sutrikimą. Tiesą sakant, dinorfino trūkumas sumažina riebalų masę ir kūno svorį per 24 valandos greitį [63]. Šį poveikį nulėmė energijos sąnaudų ar lokomotorinio aktyvumo pokyčiai, o padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas. Be to, buvo nustatyta, kad vyrai, bet ne moterys, kuriems trūksta dinamorfino, turi mažesnį kvėpavimo takų mainų santykį, nurodant būseną, kurioje pirmenybė teikiama lipidų mobilizavimui [63]. Svarbu atkreipti dėmesį į tai, kad literatūroje nėra tyrimų, rodančių, kad pelėms, kurioms trūksta KOR, trūksta nevalgius, tačiau atsižvelgiant į tai, kad KOR antagonistai sumažina nevalgius sukeltą hiperfagiją žiurkėms [64] ir kad KOR mutantinės pelės taip pat rodo riebalų rūgščių metabolizmo pokyčius, atrodo tikėtina, kad hipotezė, jog pelės, kurių KOR nėra, gali reaguoti panašiai kaip dinorfinų trūkumo pelės.

Baigiamosios pastabos

Endogeninės opioidų sistemos, modifikuojančios šėrimo elgseną ir kitus parametrus, kurie yra esminiai energijos balanso reguliavimui, svarbą įtikinamai parodė daugybė ikiklinikinių ir klinikinių pranešimų (apibendrinta 3 pav.). 1). Tačiau vis dar yra keletas svarbių spragų, susijusių su keliais opioidais susijusiais klausimais. Pvz., Atrodo aišku, kad visiškas MOR ir KOR trūkumas sukelia svarbių energijos balanso pokyčių, ypač kai pelėms maitinama riebalais praturtinta mityba. Tačiau galimas DOR trūkumo vaidmuo nebuvo ištirtas ir, remiantis farmakologiniais duomenimis, po DOR sutrikimo gali būti galima rasti svarbių medžiagų apykaitos pokyčių. Taip pat reikėtų pabrėžti, kad, nors per pastaruosius kelerius metus surinkta daug duomenų apie opioidų receptorių, kaip pagrindinio maisto ir alkoholio vartojimo dalyvių, dalyvavimą, yra didelių abejonių dėl to, kokiu mastu tyrimų su opiatais rezultatas yra antagonistai gali būti aiškinami kaip tiesioginio opioidų vaidmens įrodymai arba ar tai yra šalutinis poveikis, susijęs su šių vaistų vartojimu. Nors įrodymų pusiausvyra rodo, kad opioidų antagonistų elgesio poveikis buvo įrodytas nepriklausomai nuo šalutinio poveikio, eksperimentiniai gyvūnai turėtų būti tiriami su specifiniais skirtingų opioidinių receptorių genetinės abliacijos specifiniais neuronų klasteriais (branduoliais), palyginti su standartiniais farmakologiniais tyrimais. metodus, užtikrinančius, kad gauti duomenys gali būti interpretuojami teisingai. Ypač svarbi yra opioidinių receptorių vieta keliose mezolimbinės dopamino sistemos vietose, pavyzdžiui, ventralinio tegmentalio zonoje ir branduolio accumbens. Labai įdomu sukurti ir apibūdinti MOR, KOR arba DOR neturinčias peles šiuose specifiniuose smegenų plotuose, siekiant tiksliau suprasti molekulinius pagrindus, moduliuojančius endogeninės opioidų sistemos poveikį maisto hedoninėms savybėms. Taip pat reikėtų atsižvelgti į lyties klausimą, nes žinoma, kad vyrų vyrų koronistai KOR sukėlė didesnį maisto suvartojimo slopinimą nei moterims. Panašiai žmonėms nustatyta, kad mišrūs KOR / MOR ligandai moterims sukelia didesnę analgeziją nei vyrams. Priešingai, gyvūnams nustatyta, kad selektyvūs KOR agonistai sukelia didesnį antinociceptinį poveikį vyrams nei moterims. Kolektyviniai tyrimai rodo, kad opioidų receptorių sukeltų biologinių poveikių skirtumai tarp lyties ir rūšių yra ryškūs [65].

Galiausiai, klinikiniai duomenys sustiprina laboratorinių gyvūnų rezultatus, o tai rodo, kad opioidinių receptorių blokada sumažina tiek liesos, tiek nutukusių pacientų maitinimą. Dar svarbiau, kad naujausi rezultatai parodė, kad naltreksono ir bupropiono derinys gali sukelti svorio sumažėjimą nutukusiems pacientams. Šis požiūris, kuris jau yra III etapo tyrime, sukėlė naujų vilčių nutukimo gydymui. Iš tiesų, pagrindinė numatoma problema yra susijusi su šalutiniu poveikiu, atsiradusiu tiems pacientams, kurie pranešė apie pykinimą kartu su kitais retesniais sutrikimais. Tai rodo, kad reikia sukurti naujus junginius, pvz., Atvirkštinius agonistus, galinčius pasiekti terapinį veiksmingumą esant mažesniems receptoriams, o tai turėtų padėti užtikrinti geresnį saugumą ir toleravimą. Nors papildomų tyrimų reikia norint išsiaiškinti šių nepageidaujamų poveikių svarbą gydymo metu, gali būti svarbu ištirti, ar šis gydymas turėtų būti rekomenduojamas tik kai kuriems nutukusiems pacientams, bet ne kitiems, turintiems ypatingą klinikinę istoriją.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas ministro „Ministerio de Educacion y Ciencia“ (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 ir SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galic (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) ir Europos bendrijos septintoji pagrindų programa (FP7 / 2007-2013) pagal dotacijų sutartis Nr. 245009 (CD: „Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición yra ISCIII, Madrido, Ispanijos iniciatyva.

Atskleidimo pareiškimas

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos