Biol Psichiatrija. 2015 Janas 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. „Epub 2013“, kovo 27.
Caravaggio F1, Raitsinas S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Abstraktus
FAKTAI:
Pozitronų emisijos tomografijos tyrimai parodė, kad dopamino D2 / 3 receptorių (D2 / 3R) prieinamumas neigiamai koreliuoja su kūno masės indeksu (KMI) nutukusiems, bet ne sveikiems asmenims.. Tačiau ankstesniuose pozitronų emisijos tomografijos tyrimuose nebuvo konkrečiai nagrinėjamas ventralinis striatumas (VS), kuris vaidina svarbų vaidmenį motyvuojant ir maitinant. Be to, šiuose tyrimuose buvo naudojami tik antagonistiniai radijo imtuvai. Normaliojo svorio žiurkėms, kurioms suteikiama laisva prieiga prie riebios dietos, gali būti jautrus D2 / 3R agonistams, bet ne antagonistams. Jautrinimas susijęs su padidėjusiu D2 / 3R afinitetu, kuris daro įtaką agonistų, bet ne antagonistų, jungimuisi.
METODAI:
Mes ištyrėme ryšį tarp KMI neobjektyviame diapazone (18.6-27.8) ir D2 / 3R prieinamumo VS, naudojant agonistinį radiotraumerį [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) ir antagonistą. Sveikiems žmonėms [(11) C] -raclopridas (n = 35).
Rezultatai:
VS nustatėme teigiamą koreliaciją tarp KMI ir [(11) C] - (+) - PHNO jungimosi, bet jokio ryšio su [(11) C] -racloprido prisijungimu. Antrinės analizės metu nenustatytas ryšys tarp KMI ir surišimo pakaušio sąnario srityje nei su vienu, nei kitu su radijo bangomis.
Išvados:
Mes siūlome, kad neobjektyviems asmenims didesnis KMI gali būti susijęs su padidėjusiu D2R afinitetu VS. Dėl padidėjusio afiniteto gali padidėti skatinamasis maisto ženklų patrauklumas ir neutralizuoti sotumo ženklų poveikį, taip padidinant maitinimą.
Copyright © 2015 Biologinės psichiatrijos draugija. Paskelbė Elsevier Inc. Visos teisės saugomos.
ŽODŽIAI:
Kūno masės indeksas; Dopamino D (2) receptorius; Priklausomybė nuo maisto; Nutukimas; PET; Ventralinis striatum
g.
Nutukimas yra viena iš pagrindinių išvengiamų mirties priežasčių, JAV pasiekianti pandemijos lygį ir paveikianti 35.7% suaugusiųjų ir 17% jaunimo (1). Auganti perspektyva persivalgymą supranta kaip priklausomybę nuo maisto. Įrodymai rodo, kad striatas dopaminas, susijęs su atlygiu, motyvacija ir maisto vartojimu, keičiasi nutukimo metu (2). Į priklausomybes panaši dopaminerginė disfunkcija, ypač sumažinusi striatralinį dopamino D kiekį2/3 receptorius (D2/3R) prieinamumas, pastebėtas žiurkių nutukimo modeliuose (3,4) ir nutukusiems žmonėms in vivo (5-8).
Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimas, naudojant antagonistinį radiotraumerį [11C] -raclopridas nustatė, kad apatinė striatos D dalis2/3R prieinamumas numatė didesnį kūno masės indeksą (KMI) sunkiai nutukusiems asmenims, bet ne neobjektyviems asmenims (5). Tjis prieštarauja nevalgomų žiurkių išvadoms, kuriomis galima nemokamai naudotis įprastu čiu, kuriame apatinės [11C] -lokraprido prisijungimas ties viduriniu striatumu (VS) numatė didesnį kūno svorį ir pirmenybę kokainui. (9).
VS, įskaitant branduolių branduolį, vaidina svarbų vaidmenį apdorojant atlygio užuominas ir motyvuojant elgesį siekti apdovanojimo, pavyzdžiui, skanaus maisto (2). Taigi, D pokyčiai2/3R prieinamumas VS gali pakeisti naudingas maisto savybes ir vartojimą, darydamas įtaką kūno svoriui. Kairiosios VS aktyvacija reaguojant į maisto vartojimo nurodymus prognozuoja sveikų moterų svorio padidėjimą (10) ir koreliuoja su dopamino išsiskyrimu reaguojant į atlygio ženklus (11). Šie tyrimai rodo, kad VS aktyvacija ir D2/3R prieinamumas gali parodyti pokyčius, susijusius su normaliu KMI.
Ankstesni KMI PET tyrimai nebuvo konkrečiai ištirti D2/3R prieinamumas VS; vietoj to, visos striatum analizuojamos dominančio regiono (IG) (5), caudate ir putamen (6,7), arba požiūris, pagrįstas vokseliuh (7) buvo naudojami. Be to, ankstesniuose PET tyrimuose buvo naudojamas tik D2/3R antagonistas radijo imtuvas [11C] -raclopridas. Normaliojo svorio žiurkėms, kurioms suteikiama laisva prieiga prie riebios dietos, pasireiškia jautrumas tiesioginiam ir netiesioginiam D2/3R agonistai, bet ne antagonistai (12). Šis jautrinimas taip pat stebimas priklausomybės nuo narkotikų graužikų modeliuose (13) ir yra susijęs su padidėjusiu D kiekiu2R afinitasy (14-16).
Tai rodo, kad, kaip ir kokaino bei amfetamino, sąlytis su riebiu maistu gali padidinti afinitetą dopaminui esant D2Rs. In vitro pastebėta, kad radioaktyviųjų agonistų jautrumas D pokyčiams yra jautresnis2R afinitetas, palyginti su antagonistų radijo atsekamaisiais elementais. Padidėjęs D2Nustatyta, kad R afinitetas, padidėjęs agonistinio radioaktyviųjų žymenų prisijungimo metu, nekinta ir net mažėja2R jungimosi vietos yra jautrios amfeto-aminui (14). Taigi KMI skirtumai normos ribose gali būti susiję su dopamino agonistų, bet ne antagonistų, jungimosi su VS skirtumais.
Šis tyrimas ištyrė sveikų KMI ir D ryšį2/3R prieinamumas VS VS žmonėms naudojant abu agonistinius radiotracerius [11C] - (+) - PHNO ir antagonistas [11C] -raclopridas. Supratimas apie normalaus KMI dopaminerginius ryšius padės išsiaiškinti nutukimo trūkumus ir gali padėti sužinoti apie dabartinius priklausomybės nuo maisto modelius bei sukurti naujas prevencijos ir gydymo strategijas.
Metodai ir medžiagos
Tematika
Visi dalyviai buvo dešiniarankiai ir neturėjo jokių didelių medicininių ar psichinių sutrikimų, kaip nustatyta klinikiniame interviu, mini tarptautiniame neuropsichiatriniame interviu, pagrindiniuose laboratoriniuose tyrimuose ir elektrokardiografijoje. Nors nutukimas nebuvo pašalinimo kriterijus, atsižvelgiant į tai, kad neįtraukėme pagrindinių sveikatos sutrikimų (tokių kaip cukrinis diabetas ar širdies ligos), mes atrinkome tik asmenis, kurių KMI diapazonas yra normalus (<30). Dalyviams prieš kiekvieną PET skenavimą reikėjo turėti neigiamą piktnaudžiavimo narkotikais ir (arba) nėštumo ekraną. Dalyviai taip pat buvo paprašyti susilaikyti nuo alkoholio ar kofeino likus 3 dienoms iki PET skenavimo. Šiame tyrime buvo analizuojami tik duomenys, surinkti iš nerūkančių dalyvių. Šiam tyrimui ištirtą mėginį mūsų laboratorija surinko iš įvairių PET tyrimų, kuriuos patvirtino Priklausomybių ir psichinės sveikatos centro tyrimų etikos taryba Toronte. Visi dalyviai pateikė raštišką informuotą sutikimą.
PET vaizdavimas
Radiosintezė11C] - (+) - PHNO ir [11C] -raclopridas ir PET atvaizdų gavimas buvo išsamiai aprašyti kitur (17-19). Trumpai tariant, vaizdai buvo gauti naudojant aukštos skiriamosios gebos, galvutei skirtą PET kamerų sistemą (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Miunchenas, Vokietija), kuri matuoja 207 smegenų pjūvių, kurių kiekvieno storis 1.2 mm, radioaktyvumą. Skyra plokštumoje buvo ~ 2.8 mm, viso pločio ir perpus mažesnė. Transmisijos skenavimas buvo įgytas naudojant a 137Cs (T1/2 = 30.2 metai, energija = 662 KeV) vieno fotono taško šaltinis, užtikrinantis silpnėjimo pataisą, o emisijos duomenys buvo gauti sąrašo režimu. Neapdoroti duomenys buvo rekonstruoti filtruojant atgalinę projekciją. Vidutinė radioaktyvumo dozė [11C] - (+) - PHNO (n = 26) buvo 8.96 (± 1.68) mCi, savitasis aktyvumas 1009.44 (± 289.35) mCi / μmol. Vidutinė radioaktyvumo dozė [11C] -raclopridas (n = 35) buvo 9.22 (± 2.49) mCi, savitasis aktyvumas 1133.39 (± 433) mCi / μmol. [11C] - (+) - Po injekcijos buvo gauti PHNO nuskaitymo duomenys apie 90 min. Kai nuskaitymas bus baigtas, duomenys buvo iš naujo apibrėžti į 30 kadrus (1 – 15 iš 1 – min trukmės ir 16 – 30 iš 5 – min trukmės). [11C] -lokloprido duomenys buvo gauti apie 60 min ir iš naujo apibrėžti į 28 kadrus (1 – 5 iš 1-min trukmės, 6 – 25 iš 2 – min ir 26 – 28 iš 5 – min. Trukmės).
Vaizdo analizė
IG pagrįsta analizė, skirta [11C] - (+) - PHNO ir [11C] -raclopridas buvo išsamiai aprašytas kitur (20). Trumpai tariant, ROI laiko-aktyvumo kreivės (TAC) buvo gautos iš dinaminių PET vaizdų gimtojoje erdvėje, atsižvelgiant į kiekvieno tiriamojo asmens įregistruotą magnetinio rezonanso vaizdą (MRT). Kiekvieno tiriamojo MRT įtraukimas į PET erdvę buvo atliktas naudojant normalizuotą tarpusavio informacijos algoritmą (21), įgyvendintas SPM2 (SPM2, „Wellcome“ kognityvinės neurologijos skyrius, Londonas; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). BLSK buvo išanalizuotas naudojant supaprastintą pamatinį audinių metodą (SRTM) (22), kai smegenys naudojamos kaip etaloninis regionas, kad būtų gautas kiekybinis surišimo įvertinimas: jungimosi potencialas nėra pakeičiamas (BP)ND). Pagrindinių funkcijų įgyvendinimas SRTM (23) buvo pritaikytas dinaminiams PET vaizdams generuoti parametrinį BP parametrąND žemėlapiai naudojant PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Ciurichas, Šveicarija). Šie vaizdai buvo erdviniu būdu normalizuoti į Monrealio neurologinio instituto (MNI) smegenų erdvę, atliekant artimiausio kaimyno interpoliaciją, naudojant vokselio dydį, fiksuotą 2 × 2 × 2 mm.3 naudojant SPM2. Regioninė BPND įverčiai buvo gauti iš IG erdvėje apibrėžtų IG. Ventralinis striatum ir nugaros striatum (nugaros kaudatas, toliau - caudate; nugaros putamenas, toliau - putamenas) buvo apibrėžti pagal Mawlawi. et al. (24). Apibrėžimas buvo atliktas per dalyvio MRT pjūvius, orientuotus į vainikinę plokštumą. VS (žemesnio lygio), kaudatas ir putamenas (aukščiau) buvo apibrėžti linija, jungiančia putameno išorinio krašto sankirtą su vertikalia linija, einančia per aukščiausią ir šoninį vidinės kapsulės tašką ir dalies dalį. priekinės komisijos (AC). Ši linija buvo prailginta iki vidinio kaudato krašto. Kitos VS ribos buvo vizualiai nulemtos tankaus pilko signalo ir buvo lengvai atskiriamos nuo gretimų konstrukcijų. VS buvo imtasi nuo striatumo priekinės ribos iki kintamosios srovės vainikinės plokštumos lygio. Kaudatas taip pat buvo imamas iš jo priekinės ribos iki kintamosios srovės vainikinės plokštumos. Taigi, VS atveju, į mėginio sritį buvo įtraukta vidurinė ir žandikaulio striatumo dalis, atsižvelgiant į kintamąjį kūną, kurio smegenys yra horizontalios AC-PC linijos atžvilgiu. Tiriant kaudatą, į mėginio vietą buvo įtraukta kaudato galvos nugarinė dalis ir priekinis kaudato kūno trečdalis. Putamenas buvo paimtas iš jo priekinės ir užpakalinės ribų pjūviais už kintamos srovės plokštumos. Dėl [11C] -racloprido nuskaitymas, BPND iš esmės IG nebuvo galima gauti, nes rišimasis šiame regione patenka į triukšmo lygį (20).
Statistinė analizė
Statistinės analizės buvo atliktos naudojant SPSS (v.12.0; SPSS, Čikaga, Ilinojus) ir „GraphPad“ (v.5.0; „GraphPad“ programinė įranga, „La Jolla California“). Siekiant ištirti ryšį tarp KMI ir BP, buvo apskaičiuoti Pearsono produkto momento koreliacijos koeficientaiND IG. Kintamųjų normalumas buvo nustatytas D'Agostino-Pearsono testu. Studentas t testas ir tikslus Fisherio testas buvo naudojami tam tikrais atvejais. Visų sėklidžių reikšmingumo lygis buvo nustatytas p <.05 (dvipusė).
rezultatai
Buvo analizuojami sveikų 46 savanorių duomenys, apie kai kuriuos iš jų pranešta anksčiau (20,25,26). Dvidešimt šeši tiriamieji buvo nuskaityti naudojant [11C] - (+) - PHNO ir 35 tiriamieji buvo nuskaityti naudojant [11C] -raclopridas. Šių dalykų pogrupis (n = 15) buvo nuskaityti abiem radijo imtuvais pagal pusiausvyrą, mažiausiai 3 valandų intervalu. KMI buvo apskaičiuotas kaip kg / m2 (Lentelė 1). Nebuvo jokio skirtumo dienos metu, kuriuo [11C] - (+) - PHNO ir [11Nebuvo gauti ir visi mėginiai (C] -raclopridas) (t59 = .16, p = .87), nei su abiem žymenimis nuskaitytam porūšiui (t28 = .97, p = .34). Visoje asmenų, nuskaitytų naudojant [11C] - (+) - PHNO, KMI nebuvo susijęs su amžiumi (r = .27, p = .18) ir nesiskyrė pagal lytį (t24 = .42, p = .66). Visoje asmenų, nuskaitytų naudojant [11C] -raclopridas, KMI nebuvo susijęs su amžiumi (r = .21, p = .23) ir nesiskyrė pagal lytį (t33 = .21, p = .84).
BPND apie [11C] - (+) - PHNO VS reikšmingai koreliavo su KMI (r = .51, p = .008) visame pavyzdyje (n = 26) (1 pav). Tai atitiko didelį efekto dydį (27), kurio bendras dispersija yra 26% (r2 = .26). Nei amžius (r = .14, p = .50) nei seksas (r = .02, p = .92) buvo susijęs su BPND į VS. Atsižvelgiant į galimus pusrutulio skirtumus (10,11), mes išbandėme pusrutulio efektą. Tuo tarpu KMI buvo susijęs su BPND kairėje (r = 40, p = .04) ir dešinėje (r = .58, p = .002) pusrutuliai, priklausomos-koreliacijos t testas parodė, kad koreliacija buvo stipresnė dešiniajame pusrutulyje (t23 = −2.01, p <.05) (2 pav). Antrinės analizės parodė, kad KMI nebuvo susijęs su BPND caudate (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), „globus pallidus“ (r = −.06, p = .79) arba activia nigra (r = .31, p = .13). Nors VS buvo mūsų a priori IG, pastebėtina, kad KMI ir BP santykisND VS išgyveno pataisą keliems palyginimams. Iš viso yra penkios IG: veninis striatum, kaudatas, putamenas, globus pallidus ir substantia nigra. Taigi Bonferroni pataisytas reikšmingumo slenkstis [11C] - (+) - būtų PHNO – KMI koreliacija p = .01 (.05 / 5 = .01). Kontroliuoti amžių ar lytį reikšmingai nepakeitė mūsų rezultatai naudojant [11C] - (+) - PHNO (duomenys nepateikti).
Su [11C] - (+) - PHNO, buvo pastebėtas šalutinis poveikis, pvz., Pykinimas, kai švirkščiama masė> 3 μg (28). Nors visi mūsų tiriamieji buvo nuskaityti, kai švirkščiama masė buvo <3 μg (2.26 ± 36), mes norėjome atmesti galimybę, kad mūsų išvadas sukėlė žymeklio dozė. Nebuvo jokio ryšio tarp suleistos masės (μg) ir BPND į VS (r = .14, p = .51; dešinysis pusrutulis: r = .12, p = .58; kairysis pusrutulis: r = .15, p = .48) arba su KMI (r = .01, p = .96). Nei specifinis aktyvumas (mCi / μmol), nei įšvirkštas kiekis (mCi) [11C] - (+) - PHNO buvo susijęs su BPND į VS (r = −.11, p = .58 ir r = −.14, p = Atitinkamai .50) arba KMI (r = −.06, p = .77 ir r = −.13, p = Atitinkamai .53). Taigi pastebėtas ryšys tarp [11C] - (+) - PHNO BPND ir KMI nesukelia klaidinantis atsekamųjų medžiagų dozės ar masės poveikis.
BPND apie [11C] -raclopridas VS nebuvo koreliuojamas su KMI (r = −.09, p = .61) visame pavyzdyje (n = 35) (3 pav). Nei viename pusrutulyje nebuvo koreliacijos (kairė: r = −.22, p = .28; teisingai: r = .28, p = .87). Nei amžius (r = −.23, p = .19) nei seksas (r = −.14, p = .44) buvo susijęs su BPND į VS. Antrinės analizės nerodė koreliacijos su KMI kaudate (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75) arba „globus pallidus“ (r = −.06, p = .75). Kontroliuoti amžių ar lytį reikšmingai nepakeitė mūsų rezultatai naudojant [11C] -raclopridas (duomenys nepateikti).
Atsižvelgiant į skirtingus KMI ir BP ryšiusND VS su dviem radijo imtuvais išanalizavome pogrupio dalyvius (n = 15), kurie buvo nuskaityti su abiem. Tai buvo padaryta siekiant aiškiai kontroliuoti individualius skirtumus, kurie gali egzistuoti tarp visų mėginių. Vėlgi, mes pastebėjome teigiamą koreliaciją tarp KMI ir BPND į VS su [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), bet nėra koreliacijos su [11C] -raclopridas (r = −.16, p = .56). Priklausomas-koreliacijos t testas parodė, kad koreliacija tarp KMI ir [11C] - (+) - PHNO BPND buvo žymiai stipresnis nei koreliacija tarp KMI ir [11C] -racloprido BPND (t12 = 2.95, p <.05). Tai patvirtino mūsų rezultatus su visais pavyzdžiais (4 pav).
Diskusija
Šiame PET tyrime mes ištyrėme, kaip normaliojo KMI pokyčiai yra susiję su D2/3R prieinamumas VS VS žmonėms, naudojant ir agonistinį, ir antagonistinį radiotracerį [11C] - (+) - PHNO ir [11C] -raclopridas, atitinkamai. Ankstesnių išvadų pagrindimas (5,6), Normaliame KMI nebuvo koreliuojamas su [11C] -racloprido jungimasis VS. Tačiau normalus KMI teigiamai koreliavo su [11C] - (+) - PHNO jungtis VS. Šie diferenciniai rezultatai buvo patvirtinti tiriamųjų, atrinktų abiejų radijo imtuvų pagalba, pavyzdyje, atmetant dalyvių skirtumų įtaką.
Radioligando ir surišimo skirtumai in vivo paprastai paaiškinami bent vieno iš trijų parametrų pokyčiais: turimų receptorių skaičiumi (Bmax), endogeninio dopamino lygiu (jungimosi konkurencija) arba receptorių afinitetu ligandu (Kd). Naudojant D3R antagonistas GSK598809, nustatyta, kad ~ 74% [11C] - (+) - PHNO signalas žmogaus VS priskiriamas rišimui prie D2R, o ~ 26% priskiriama D3R (29). Panašiai buvo nustatyta, kad nežmoginiams primatams ~ 19% [11C] -racloprido signalą VS gali užimti D3R-prioritetinis antagonistas BP897 (30). Jei mūsų rezultatus lėmė pokyčiai D2R išraiška, mažai tikėtina, kad [11C] - (+) - PHNO pastebės pokyčius, bet [11C] -lokrapridas neturėtų, ypač todėl, kad [11C] -raclopridas pažymi didesnį D skaičių2R in vitro (31). Taip pat mažai tikėtina, kad mūsų rezultatai su [11C] - (+) - PHNO žymi pakitusią D išraišką3Rs, nes D indėlis3Abiejų radijo imtuvų VS signalo santykis R yra nedidelis, nors šios galimybės negalima visiškai atmesti. Be to, mes nenustatėme jokio ryšio tarp KMI ir BPND tose IG, kuriose dauguma [11C] - (+) - PHNO signalas priskirtinas D3R surišimas: sub-stantia nigra (100%) ir globus pallidus (65%) (29). Nors D3Manoma, kad R funkcija turi įtakos graužikų jautrumui nutukimui (30), įrodymai buvo įvairūs (32). Remiantis mūsų išvadomis, naujausi duomenys apie antsvorį ir nutukimą turinčius asmenis rodo, kad D3R ne tarpininkauja smegenų reakcijai į maisto ženklus (33).
Kita galimybė yra tai, kad mūsų išvados su [11C] - (+) - PHNO galima paaiškinti endogeninio dopamino lygio sumažėjimu, kai didesnis KMI. Tiek [11C] - (+) - PHNO ir [11C] -raclopridas yra jautrus endogeninio dopamino lygio pokyčiams (34,35). Pasinaudojus amfetamino iššūkiu sveikiems asmenims, buvo apskaičiuota, kad [11C] - (+) - PHNO yra 1.65 kartus jautresnis VS endogeninio dopamino pokyčiams, palyginti su [11C] -raclopridas (36). Atsižvelgiant į šį jautrumo skirtumą, jei mūsų išvados su [11C] - (+) - PHNO paskatino tik sumažėjęs endogeninis dopaminas, tikėtume, kad koreliacijos koeficientas tarp KMI ir [11C] -racloprido BPND į VS būti .30. Stebimas koreliacijos koeficientas buvo –X089. Be to, procentinis vidutinio padidėjimas [11C] - (+) - PHNO BPND nuo lengviausių iki sunkiausių asmenų mūsų mėginyje (atitinkamai pirmame ir ketvirtame kvartale) buvo 17.87%. Jei šį pokytį lėmė tik endogeninis dopaminas, mes galėjome tikėtis 10.83% padidėjimo [11C] -racloprido BPND nuo pirmojo iki ketvirtojo kvartilio. Vietoj to, mes stebėjome procentinį pokytį –9.38%. Taigi, mes siūlome, jei KMI ir [11C] - (+) - PHNO BPND buvo skatinamas vien tik dėl endogeninio dopamino pokyčių, bent jau buvo teigiamos koreliacijos su [11C] -raclopridas. Atsižvelgiant į tai, kad D3R turi> 20 kartų didesnį afinitetą dopaminui nei D2R in vitro (15,16), bet koks endogeninio dopamino lygio sumažėjimas turėtų įtakos [11C] - (+) - PHNO BPND ties D2R prieš D3Rs (36). Todėl mažai tikėtina, kad poveikis, pastebėtas naudojant [11C] - (+) - PHNO sukelia skirtingi gebėjimai aptikti endogeninio dopamino pokyčius esant D3R prieš D2R palyginti su [11C] -raclopridas.
Manome, kad mūsų išvados greičiausiai paaiškintos D pokyčiais2R afinitetas [11C] - (+) - PHNO VS. In vitro buvo įrodyta, kad agonistai ir antagonistai radioligaktai paženklina skirtingas D populiacijas2Rs. Tiksliau, D2R agonistai, bet ne antagonistai yra jautrūs receptorių aktyviųjų arba „didelio afiniškumo būsenų“ skaičiaus pokyčiams (ty tiems, kurie yra sujungti su ląstelėje esančiais G baltymais) (14). Nors šį reiškinį dar reikia išbandyti in vivo, teigiamas ryšys tarp [11C] - (+) - prisijungimas prie PHNO ir KMI neobesinėje srityje gali būti padidėjęs afinitetas dopaminui esant D2Rs VS su didesniu KMI. Tai padidino D2R afinitetas gali būti susijęs su padidėjusia motyvacija vartoti skanius maisto produktus (37,38). Tai patvirtina neseniai atliktas graužikų tyrimas, kuriame nustatyta, kad sacharozės suvartojimas tamsiuoju etapu teigiamai koreliuoja su D2R jautrumas akumuliaciniame branduolyje toks, kad D2Graužikų, vartojančių daugiau sacharozės, R jautrumas dopaminui ir jo aktyvinimas yra didesnis (39).
Normaliai padidėjus KMI gali padidėti maisto motyvacinės savybės. Maisto užuominos išskiria dopaminą į graužikų (40) ir gali sukelti šėrimą sotoms žiurkėms (41) ir žmonėms (42). Be to, VS suaktyvinimas reaguojant į maisto vartojimo nurodymus lemia sveikų moterų kūno svorio padidėjimą (10) ir teigiamai koreliuoja su dopamino išsiskyrimu numatant atlygį (11). nesukurtas D2R afinitetas VS gali sustiprinti motyvacinį maisto ženklų poveikį ir taip padidinti valgymų skaičių. Atvirkščiai, leptinas ir insulinas - hormonai, kurie signalizuoja apie energijos gausą, mažina dopamino signalą branduolio akumuliatoriuose ir slopina maitinimąsi (43). Thus, padidėjęs D2R afinitetas gali neveikti sotumo, kurį rodo sumažėjęs dopamino kiekis, tokiu būdu sustiprindamas „nežinodamas, kada nustoti“ valgyti.
Mūsų išvados kartu su ankstesniais tyrimais rodo atsiribojantį ryšį tarp D2Nutukimo R funkcija ir KMI palyginti su sveikata. Didesnį normalaus diapazono svorį gali lemti D padidėjimas2R afinitetas (stimuliuojantis jautrinimas), tuo tarpu didesnį nutukimo svorį gali lemti D sumažėjimas2R išraiška (atlygio trūkumas). Nutukimas yra susijęs su bendro D sumažėjimu2R išraiška (3,5), atspindintis sumažintą D2R išraiška matoma priklausomybėje nuo narkotikų (44). Tai rodo, kad nors maitinimasis gali tęstis nuolat, nutukimo būklė, panašiai kaip narkomanija, gali būti kategoriškai skirtinga.. Tai patvirtina faktas, kad mažiau [11C] -racloprido jungimasis striatumoje yra susijęs su didesniu KMI nutukusiems asmenims, bet ne sveikiems kontroliniams asmenims (5). Nuosekliai nutukę asmenys labiau linkę nešioti Taq1 A1 D alelis2R genas (45), kuris yra susijęs su sumažinta D2R išraiška ir [11C] -racloprido surišimas (46). Tai dar labiau palaiko tą sumažintą [11C] -racloprido prisijungimas nutukime atspindi sumažintą D2R išraiška, sukelianti „atlygio trūkumo sindromą“, kai nutukę asmenys persivalgo, kad kompensuotų atlygio grandinių hipoaktyvaciją (5). Norint ištirti D vaidmenį, reikalingi būsimi tyrimai2R giminingumas nutukime.
Kadangi tai buvo retrospektyvus tyrimas, mes tiesioginio atlygio jautrumo savo subjektams neturėjo. Tačiau mūsų aiškinimas atitinka naujausius atradimų apie netiesinį ryšį tarp jautrumo atlygiui (SR) ir KMI (31), kuris pakartotas vaikams (33). Šie tyrimai rodo, kad neobjektyvus KMI yra teigiamas ryšys tarp pačių praneštų SR ir KMI, taigi didesnis KMI siejamas su padidėjusia SR. Taigi, esant normaliam diapazonui, didesnis KMI gali būti susijęs su padidėjusiu apetitiniu potraukiu atlyginti, pavyzdžiui, maistui. Mes siūlome, kad padidėtų D2R afinitetas gali būti neurobiologinis mechanizmas. Šie tyrimai taip pat pastebi, kad nutukimo srityje yra neigiamas ryšys tarp KMI ir SR, tokie, kad didesnis KMI buvo susijęs su sumažėjusia SR. Tai atitinka nutukimą, siejamą su atlygio trūkumu, sukeliančiu kompensacinį persivalgymą, kai sumažėja D2R išraiška yra prisidedantis neurobiologinis veiksnys.
Mūsų grupė kartu su kitais nerado normalaus svorio, kuris būtų susijęs su D2R funkcija nugaros striatumoje. Nenormalus nugaros juosmens veikimas gali būti susijęs su nutukimu ir (arba) priklausomybe nuo maisto. Sumažintas D2R išraiška pastebima nutukusių žmonių nugaros striatum (6) ir gyvūnų nutukimo modeliuose (3). Jaunimas, kuriam gresia nutukimas, rodo didesnį aktyvavimą dešiniajame kaudate gavus skanų maistą ir piniginį atlygį (47). Nutukę asmenys taip pat rodo padidėjusį gliukozės metabolizmą ir aktyvaciją, reaguodami į maisto užuominas dešiniajame kaudate euglikeminės hiperinsulinemijos (sukelto sotumo) metu (48). Įdomu tai, kad nustatėme, kad santykis tarp normalaus KMI ir [11C] - (+) - PHNO jungtis buvo stipriausia dešinėje VS. Būsimi tyrimai turėtų išsiaiškinti nugaros ir ventralinio striatumo ir kiekvieno pusrutulio vaidmenį KMI.
Dabartiniam tyrimui taikomi keli apribojimai. Pirma, šis tyrimas buvo retrospektyvus. Antra, mes tiesiogiai neįvertinome dalyvių elgesio su maistu ar riebališkumo. Trečia, nors dauguma [11C] - (+) - PHNO signalą VS sukelia D2R įpareigojantys, negalėjome išanalizuoti D indėlio3Rs; taigi, D pokyčiai3Negalima visiškai atmesti R išraiškos. Galiausiai mes neištyrėme endogeninio dopamino lygio; Taigi negalima visiškai atmesti jos indėlio. Šis tyrimas sudaro pagrindą ištirti D vaidmenį2R agonistų surišimo vietos nutukimo etiologijoje, gydyme ir prevencijoje.
Padėka
Autoriai dėkoja priklausomybės ir psichinės sveikatos centro PET centro darbuotojams, įskaitant Alviną Ng ir Laura Nguyen, už techninę pagalbą renkant duomenis. Jie taip pat dėkoja Wanna Mar, Carol Borlido ir Kathryn Kalahani-Bargis už pagalbą įdarbinant dalyvius.
Šį tyrimą iš dalies finansavo Kanados sveikatos tyrimų institutai (MOP-114989) ir JAV nacionalinis sveikatos institutas (RO1MH084886-01A2).
Išnašos
Dr. Nakajima praneša, kad per pastaruosius 3 metus yra gavęs Japonijos mokslo populiarinimo draugijos ir Inokashira ligoninės tyrimų fondo dotacijas bei pranešėjų honorarus iš „GlaxoSmith Kline“, „Janssen Pharmaceutical“, „Pfizer“ ir „Yoshitomiyakuhin“. Šiuo metu dr. Graff-Guerrerro gauna paramą moksliniams tyrimams iš šių išorės finansavimo agentūrų: Kanados sveikatos tyrimų institutų, JAV nacionalinio sveikatos instituto ir Meksikos instituto „Ciencia y Tecnología para la Capital del Conocimiento en el Distrito Federal“ (ICyTDF). Jis taip pat yra gavęs kompensaciją už profesines paslaugas iš „Abbott Laboratories“, „Gedeon-Richter Plc“ ir „Lundbeck“; suteikti paramą iš Janssen; ir kalbėtojo kompensacija iš Eli Lilly. P. Caravaggio, ponia Raitsin, dr. Gerretsen ir dr. Wilson nepranešė apie jokius biomedicininius finansinius interesus ar galimus interesų konfliktus.
Nuorodos
;
