Naujas požiūris į lošimų panašaus elgesio vertinimą laboratorinėse žiurkėse: intrakranijinė savęs stimuliacija kaip teigiamas stiprintuvas (2014)

Stephanie E. Tedford^1,2*, Natanas A. Holtzas^1,2, Amanda L. Asmenys^{1,2 †} ir T. Celeste Napier^1,2,3

• ¹Rush universiteto medicinos centro, Farmakologijos departamentas, kompulsyvaus elgesio ir priklausomybės centras, Čikaga, IL, JAV
• ²Rush universiteto medicinos centro Farmakologijos katedra, Čikaga, IL, JAV
• ³Rush universiteto medicinos centro psichiatrijos katedra, Čikaga, IL, JAV

Patologinis lošimas yra vienas impulsų valdymo sutrikimų pasireiškimas. Biologiniai šių sutrikimų pagrindai išlieka sunkūs, o gydymas toli gražu nėra idealus. Impulsų kontrolės sutrikimų modeliai su gyvūnais yra kritinė tyrimų priemonė norint suprasti šią būklę ir kurti vaistus. Modeliauti tokį sudėtingą elgesį yra baugu, tačiau, dekonstruodami jį, mokslininkai suskaičiavo apie gyvūnus kritinius azartinių žaidimų aspektus. Vienas azartinių lošimų aspektas yra sprendimų dėl išlaidų ir naudos priėmimas, kai pasveriamos numatomos išlaidos ir numatoma veiksmo naudos nauda. Rizika / atlygis, delsimas ir pastangomis pagrįstas sprendimų priėmimas - tai sąnaudų ir naudos pasirinkimas. Šios savybės tiriamos žmonėms ir buvo perkeltos į gyvūnų protokolus, kad būtų galima įvertinti sprendimų priėmimo procesus. Tradiciškai teigiamas stipriklis, naudojamas tyrimuose su gyvūnais, yra maistas. Čia aprašome, kaip intrakranijinė savęs stimuliacija gali būti naudojama priimant ekonominius ir naudos sprendimus, ir apžvelgiame naujausius tyrimus, kurie parodė, kaip farmakologinis gydymas keičia tokį elgesį su laboratorinėmis žiurkėmis. Mes siūlome, kad šie modeliai gali turėti reikšmės tikrinant naujus junginius, kad būtų galima skatinti ir užkirsti kelią azartinių žaidimų elgesiui.

Įvadas

Probleminiam arba netinkamam azartiniam lošimui, įskaitant ekstremalią būklę, vadinamą patologiniu lošimu, būdingas elgesys, kuris dažnai išlieka ilgą laiką. Probleminiai azartiniai lošimai gali turėti didelę neigiamą įtaką asmeninei, profesinei ir finansinei gerovei. Per pastaruosius du dešimtmečius azartinių lošimų galimybės padidėjo pasikeitus įstatymams ir įvedus naujas vietas (pvz., Internetinius lošimus). Atitinkamai didėja probleminių lošimų paplitimas. Nėra FDA patvirtintų šio sutrikimo gydymo būdų, todėl labai svarbu geriau suprasti šį elgesį, norint sukurti veiksmingą terapiją.

Probleminis lošimas yra sudėtingas reiškinys, apimantis padidėjusį impulsyvų sprendimų priėmimo lygį (Alessi ir Petry, 2003; Dixon ir kt., 2003; Holtas ir kt., 2003; Kraplin ir kt., 2014), atsirandanti dėl nepalankaus sąnaudų ir naudos įvertinimo. Klinikinis sprendimų priėmimo vertinimas, kuriame dažnai naudojamos apklausos ir interaktyvios kompiuterinės priemonės, buvo naudingas nustatant neoptimalų sprendimų priėmimo profilį įvairioms patologijoms, įskaitant patologinius lošėjus (Ledgerwood ir kt., 2009; Madden ir kt., 2009; Michalczuk ir kt., 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). Klinikiniai vertinimai dažnai grindžiami trimis skirtingais, nors ir sutampančiais, sąnaudų ir naudos sprendimų priėmimo aspektais, įskaitant: i) rizikos dydį gaunant atlygį (priimant sprendimus dėl rizikos / atlygio), ii) a) delsimas, patirtas prieš atlygio įteikimą (vėlavimu pagrįstas sprendimų priėmimas), ir (iii) pastangų, reikalingų atlygiui gauti, priėmimas (pastangomis grįstas sprendimas). Buvo išleista keletas užduočių, skirtų įvertinti šias kritines neoptimalių sprendimų priėmimo ypatybes, kad būtų galima geriau suprasti procesus, susijusius su azartiniais žaidimais. Vykdydamas šias užduotis, subjektas pasirenka tarp mažo ir didelio atlygio, kiekvienas susijęs su konkrečiais reagavimo atvejais. Priimdami sprendimus dėl rizikos / atlygio (ty, diskontuodami tikimybę), tiriamieji pasirenka tarp nedidelio atlygio, įteikto nuosekliai esant didelėms tikimybėms (pvz., 100% tikimybė gauti 10 USD), ir didelio atlygio, įteikto skirtingomis tikimybėmis (pvz., 10 – 80). % tikimybės gauti $ 100). Klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų metu nesitikima, kad atlygis bus neigiamas įvykis, sukeliantis atitinkamą fiziologinį atsaką („Douglas and Parry“, „1994“; Papini ir Dudley, 1997). Manoma, kad pirmenybė teikiama didesniam, „rizikingam“ variantui, o ne mažam, tam tikram variantui, kuris atspindi nepoptimalų rizikos / naudos priėmimą, ir buvo pranešta apie keletą žmogaus patologijų, turinčių padidintą impulsyvumą (Reynolds ir kt., 2004; Rasmussen ir kt., 2010; Dai ir kt., 2013). Priimant vėlavimą pagrįstą sprendimą (ty, atidėliojant nuolaidą, impulsyvaus pasirinkimo rodiklį), nedidelis atlygis įteikiamas iškart po to, kai pasirenkamas variantas, tuo tarpu didelis atlygis įteikiamas po kintamo vėlavimo (pvz., Dabar 10 USD arba $ 100 per 2 savaites). Asmenys, kuriems būdingas didelis impulsyvumas, įrodo, kad teikia pirmenybę iškart gaunamiems apdovanojimams (net jei ir mažesni), o ne atidėtiems apdovanojimams (net jei ir didesni), nors pastarasis variantas gali būti naudingesnis asmeniui (Crean ir kt., 2000; Reynolds ir kt., 2004; Bickel ir kt., 2012). Priimdamas sprendimus, susijusius su pastangomis, tiriamasis pasirenka mažą atlygį, įteiktą atlikus mažas pastangas, arba didelį atlygį, įteiktą atlikus didesnes pastangas. Atliekant šią užduotį nustatomas individualus didelio pastangų / didelio atlygio pasirinkimo pasirinkimas ir „taškas“, per kurį asmuo pereina į mažai pastangų / mažą atlygį teikiantį variantą. Žmonių lošėjų sprendimų priėmimo pastangomis tyrimai dar nėra atlikti, tačiau tai būtų labai įdomu siekiant įvertinti šios populiacijos kognityvines funkcijas.

Klinikiniame vertinime naudojami sprendimų priėmimo protokolai gali būti modifikuoti tiriant laboratorinių žiurkių sprendimų priėmimą. Šie modeliai yra ypač svarbūs tiriant patologinių lošimų elgesio ir neurofarmakologinius aspektus. Žiurkėms sprendimų priėmimas gali būti vertinamas įdedant gyvūną į veikiančią kondicionavimo kamerą ir leidžiant gyvūnui pasirinkti vieną iš dviejų svirtelių (arba dviejų piltuvus su nosies kištukais), kuriuos galima įsigyti tuo pačiu metu. Nustatytas atlygio būdas už teigiamą stiprintoją atliekant šias graužikų užduotis yra maistas (Kamštis ir „Floresco“, 2011; Eubig ir kt., 2014). Čia aptariame naują metodą, naudojamą mūsų laboratorijoje, naudojant tiesioginį elektrinį galvos smegenų atlygio būdų stimuliavimą (intrakranijinė savistimuliacija; ICSS), siekiant įvertinti žiurkių sprendimų dėl sąnaudų ir naudos santykį bei monoaminerginių neurotransmiterių indėlį priimant sprendimus („Rokosik and Napier“, „2011“, 2012; Tedford ir kt., 2012; Asmenys ir kt., 2013).

Intrakranialinis savęs stimuliavimas

Operatyvinis stipriklis yra stimulas, kuris, padarius jį priklausomą nuo tam tikro veiksmo, padidina to veiksmo pasikartojimo tikimybę. Intrakranialinė savęs stimuliacija (ICSS) - tai operatyvus elgesys, kai gyvūnai patys atlieka elektrinę stimuliaciją smegenų sritims, apie kurias žinoma, kad jos teigiamai sustiprėja. ICSS pirmą kartą buvo tiriamas 1950, kai Jamesas Oldsas ir Peteris Milneris (Senas ir Milneris, 1954) nustatė, kad žiurkės pakartotinai grįš į vietą dėžutėje, kur jos buvo elektriškai stimuliuojamos, kad apdovanotų smegenų sritis. Jie leido žiurkėms dirbti dėl šios elektrinės smegenų stimuliacijos (EBS), reaguodami į operatyvinį manipuliatorių (pvz., Paspausdami svirtį, sukdami ratą) (Senas ir Milneris, 1954). Šios metodikos atradimas padėjo atvaizduojant atlygio kelius smegenyse. Nors yra daug smegenų sričių, kurios gali būti naudojamos palaikyti ICSS (Senas ir Milneris, 1954; Išminčius ir Bozarthą, 1981; Išminčius, 1996), gerai įrodyta, kad medialinio priekinių smegenų pluošto (MFB) stimuliavimas skatina gilų ir patikimą elgesio rezultatą (Corbett ir Wise, 1980; Pirch ir kt., 1981; McCown ir kt., 1986; „Tehovnik“ ir „Sommer“, „1997“). Stimuliavimo srovės parametrais galima manipuliuoti, kad būtų paveikta EBS armavimo vertė ir dėl to pasikeistų ICSS elgesys. Šie parametrai apima elektros srovės stiprį (ty amperais) ir srovės dažnį (ty, Hz). Abiejų parametrų padidėjimas paprastai sukelia didesnį stimuliacijai svarbių atlygį turinčių neuronų sužadinimą, padidinant stimuliacijos metu veikiančių neuronų skaičių (amperais) (Keesey, 1962; Wise ir kt., 1992) arba padidindami tam tikrą neuronų populiacijos ugnį (hercą) (Išminčius ir Rompre'us, 1989; Išminčius, 2005). Srovės intensyvumo manipuliacijos keičia aktyvuotų neuronų skaičių, ty didesnis srovės intensyvumas veikia platesnę neuronų populiaciją nei mažesnės srovės. Taigi, kai šis parametras laikomas pastoviu, EBS sužadintų neuronų populiacija yra palyginti panaši, neatsižvelgiant į srovės dažnį. Šių protokolų pasirinktas stimuliacijos parametrų kintamasis yra dabartinis dažnis, nes šis pasirinkimas leidžia mums manipuliuoti tos pačios grupės neuronų šaudymo greičiu, darant minimalų poveikį stimuliacijos integracijos laikui ar erdvei. Manipuliuodami šiais EBS parametrais, mes sukūrėme sudėtingus sprendimų dėl išlaidų ir naudos priėmimo modelius, kuriuose naudojama ICSS („Rokosik and Napier“, „2011“, 2012; Tedford ir kt., 2012; Asmenys ir kt., 2013). Ši programa reiškia radikalų nukrypimą nuo tradiciškai naudojamo stiprinamojo stimulo (ty maisto) atliekant užduotis, vertinant graužikų sprendimų priėmimą. ICSS gali suteikti keletą eksperimentinių pranašumų, palyginti su tradiciniais sutvirtinimo metodais. Norint palengvinti operato reakciją į maistą, dienos norma dažnai ribojama (Feja ir Koch, „2014“; Hosking ir kt., 2014; Mejia-Toiber ir kt., 2014). Ši praktika gali supainioti su rezultatais susijusias priemones, nes neurobiologinės sistemos, kurios keičiasi lėtinio maisto ribojimo metu, ir tos, kurios tarpininkauja impulsyvių sprendimų priėmimo procese, iš esmės sutampa (Schuck-Paim ir kt., 2004; Minamimoto ir kt., 2009). Be to, maistu sustiprinti gyvūnai tampa vis labiau sotūs visos sesijos metu, o tai mažina maisto stiprinimo vertę (Bizo ir kt., 1998), nors šis poveikis gali priklausyti nuo armatūros dydžio (Roll et al., 1995). Priešingai nei maisto stiprinimas, sustiprinančioji EBS vertė išlieka stabili visos sesijos metu, leidžianti išsamiau ir nuosekliau įvertinti elgesį (Trowill ir kt., 1969). Ši savybė leidžia pakartoti testavimo seansus visą dieną, o tai gali būti naudinga tiriant farmakologinio gydymo, ypač lėtinio vaistų, poveikį. Mūsų paskelbti tikimybės nuolaidų tyrimai (aptarti žemiau) buvo atliekami kelis kartus per dieną, gydant lėtiniu dopamino agonistu (pramipeksoliu). Mes siūlome, kad ši procedūrinė nauda būtų labiau pritaikyta žmogaus būklei ir tokiu būdu pateiktų patobulintų vertimo rezultatų. Iki šiol panašūs tyrimai, vertinantys dopamino agonistų poveikį impulsyviam sprendimų priėmimui, naudojant atlygį už maistą, įvertino tik ūmų vaistų gydymą (St Onge ir Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden ir kt., 2010; Johnson ir kt., 2011; Koffarnus ir kt., 2011) ir bus labai įdomu palyginti elgesio rezultatus, susijusius su ūminiu ir lėtiniu narkotikų gydymu tarp šių skirtingų stiprinančiųjų. Nors ICSS teikia keletą pranašumų, palyginti su maisto stiprinimu, ICSS taip pat turi keletą trūkumų. Pavyzdžiui, ICSS reikia invazinės smegenų chirurgijos ir pasveikimo, o netinkamai pritaikytos galvos stadijos gali pamesti subjektus visoje elgesio paradigmoje. Nepaisant šių trūkumų, mes manome, kad ICSS yra perspektyvi maisto stiprinimo alternatyva ir atliekant šias elgesio užduotis turi nemažų pranašumų maisto stiprinimui.

Sprendžiant dėl ​​išlaidų ir naudos priėmimo užduočių reikia pasirinkti variantus, susijusius su skirtingu atlygio dydžiu. Atitinkamai, atliekant šias užduotis naudojami armatūros stiprintuvai turėtų parodyti sugebėjimą sukelti tokius atlygio dydžio pokyčius, o vėliau žiurkės turi sugebėti atskirti mažą armatūrą (SR) ir didelę armatūrą (LR). Procedūrose, kuriose naudojamas maisto stiprinimas, tai pasiekiama keičiant maisto granulių, gautų po atsako, skaičių. ICSS metu EBS gali būti keičiamas keičiant stimuliacijos srovės intensyvumą arba srovės dažnį. Pav 1 iliustruojamas svirties paspaudimo reakcija, gauta kintant srovės intensyvumui (ty srovės dažnis buvo laikomas pastoviu; pav 1A) arba kai keičiamas srovės dažnis (ty srovės stipris buvo laikomas pastoviu; pav 1B). Kai kuris nors parametras yra pakeistas, žiurkėms būdingas nedidelis sverto paspaudimas mažoms EBS reikšmėms ir padidėja svirties prispaudimo sparta didelėms EBS reikšmėms, kas rodo, kad didesnės stimuliacijos armatūros vertė yra didesnė (nepriklausomai nuo to, ar manipuliuojama srovės intensyvumu, ar dažniu). Todėl EBS gali būti pritaikytas mažiems ir dideliems stiprintuvams, reikalingiems sprendimų dėl išlaidų ir naudos priėmimui. Šias sustiprinančias vertes galima nustatyti atskiroms žiurkėms, kiekvienam gyvūnui sudarant stabilias svirties prispaudimo greičio kreives („Rokosik and Napier“, „2011“, 2012). Arba populiacijos kreivę galima sudaryti iš žiurkių grupės, iš kurios galima nustatyti standartizuotą SR ir LR vertę (Tedford ir kt., 2012; Asmenys ir kt., 2013). Pastarasis metodas yra efektyvesnis laikas, tačiau patikimesnis būdas nustatyti SR ir LR. Antroje tyrimų serijoje mes panaudojome arba srovės stiprio, arba dažnio manipuliacijas, kad nustatytume SR / LR vertes atliekant tikimybės diskontavimo užduotį (ty priimant sprendimus dėl rizikos / naudos). Srovės stipriklio stiprintuvo verčių pokyčiai (ty srovės dažnis buvo laikomas pastoviu) ir srovės dažnio verčių (ty srovės intensyvumas buvo laikomas pastovus) metu sukelia reikšmingą diskontuojantį elgesį su žiurkėmis (pav. 1C, D). Remiantis iš dalies dėl diskontavimo kreivės statumo, srovės dažnis buvo pasirinktas kaip tinkamas parametras manipuliuoti armatūros vertėmis. Kai bus nustatyta, kad žiurkės gali atskirti standartizuotus srovės dažnius, naudojamus SR ir LR, jas galima išbandyti bet kurioje iš mūsų ICSS tarpininkaujamų sprendimų priėmimo paradigmų: (i) sprendimų priėmimas dėl rizikos / naudos („Rokosik and Napier“, „2011“, 2012), ii) vėlavimu grįstą sprendimų priėmimą (Tedford ir kt., 2012) arba iii) sprendimų, susijusių su pastangomis, priėmimas (Asmenys ir kt., 2013).

 

1 pav. Smegenų stimuliacijos parametrų poveikis reaguojant į svirties paspaudimą ir tikimybės diskontavimas. Du ištirti EBS parametrai buvo srovės stipris ir srovės dažnis. Žiurkės svirtis nuspausta EBS (fiksuotu santykiu – 1 armatūros grafiku), kur kas 2 min., Vienas EBS parametras buvo manipuliuojamas, o kitas buvo laikomas pastovus. () Manipuliavimas srovės intensyvumu. Dabartinis intensyvumas nuo 10 iki 350 μA buvo pateiktas atsitiktine tvarka (n = 6); dabartinis dažnis buvo laikomas 100 Hz. (B) Manipuliavimas srovės dažniu. Dabartiniai dažniai nuo 5 iki 140 Hz buvo pateikti atsitiktine tvarka (n = 3); srovės intensyvumas buvo pastovus tokio lygio, kuris buvo individualizuotas ir nustatytas ankstesnėse treniruotėse. Manipuliuodami srovės intensyvumą ar srovės dažnį susidarė panašūs reagavimo į svirtį modeliai. Duomenys rodomi kaip paskutinių trijų sesijų iš eilės vidurkis ± sem. Žiurkės vėliau buvo mokomos atlikti diskontavimo užduotį ir mažų bei didelių stiprintuvų vertės kiekvienam gyvūnui buvo nustatomos atskirai, apskaičiuojant efektyvią stimuliacijos srovės intensyvumą ir srovės dažnius, gautus iš EBS ir svirties paspaudimo kreivės, sukėlusios 60 ir 90%. atitinkamai maksimalių svirties ir spaudimo greičių. Kintamas srovės stipris (C) arba srovės dažnis (D) sumažėjo pristatymo tikimybė (ty sumažėjo svirties, susijusios su LR, procentinė atranka, palyginti su visu pasirinkimu), diskontavimas. Duomenys parodomi kaip vidurkis ± sem per pirmąją diskontavimo dieną, naudojant dabartinį intensyvumą, ir 2 dienų nuolaidą, naudojant dabartinį dažnį. Paveikslas pakeistas nuo „Rokosik“ ir „Napier“ (2011) ir perspausdinti gavus leidėjo leidimą.

ICSS naudojimo patvirtinimas impulsyvumo ir sprendimų priėmimo priemonėms įvertinti

Kuriant naujus gyvūnų modelius reikia atidžiai apsvarstyti pagrįstumą. Taigi, kurdami šias ICSS tarpininkaujamas sprendimų priėmimo užduotis, mes siekėme patikrinti veido ir konstrukcijos pagrįstumą bei išsiaiškinti numatomo pagrįstumo tikimybę.

Veido galiojimas nurodo tai, kokiu mastu testas subjektyviai matuoja numatytą reiškinį. Kiekvienos ICSS tarpininkaujamos sprendimų priėmimo užduoties planavimas buvo grindžiamas dabartiniais žmonėse naudojamais protokolais, siekiant atidėti ir įvertinti tikimybę (Rasmussen ir kt., 2010; Leroi ir kt., 2013) ir kitas pastangomis pagrįstas sprendimų priėmimo užduotis (Treadway ir kt., 2009; Buckholtz ir kt., 2010; Wardle ir kt., 2011). Žmonėms priimant sprendimus dėl išlaidų ir naudos įvertinimo išplaukiama iš asmenų prašymo pasirinkti iš kelių galimų variantų, atsižvelgiant į kiekvienos atrankos specifinius nenumatytus atvejus (ty riziką, vėlavimą ar pastangas). Mes stebime šį scenarijų pateikdami žiurkėms su dviem tuo pat metu ištiestomis svirtimis, kai bet kurios svirties pasirinkimas yra susijęs su maža ar didesne nauda, ​​kuri taip pat teikiama pagal tam tikrus nenumatytos situacijos parametrus. Taigi kiekviena iš mūsų ICSS tarpininkaujamų sprendimų priėmimo užduočių rodo veido pagrįstumą.

Konstrukto pagrįstumas reiškia paradigmos sugebėjimą tiksliai įvertinti tai, ką ji siūlo išmatuoti. Priimant riziką / atlygį ir vėlavimą grįstą sprendimą, pirmenybė dideliam atlygiui sumažėja, nes sumažėja pristatymo tikimybė arba atitinkamai padidėja vėlavimas link atlygio įteikimo. Priimdami sprendimus, susijusius su pastangomis, asmenys įrodo, kad teikia pirmenybę didelėms pastangoms / dideliam atlygiui, kai pastangos, susijusios su dideliu atlygiu, yra pagrįstos. Pastebimas mažų pastangų / nedidelio atlygio pokytis, kai daug pastangų neverta skirti energijos sąnaudoms. Gerai dokumentuota, kad graužikams, palyginti su žmonėmis, būdingas panašus rizikos / atlygio, delsimo ir pastangų pagrindu priimtų sprendimų modelis (Rachlin ir kt., 1991; Buelow ir Suhr, 2009; Jimura ir kt., 2009) ir stebėjome šiuos profilius kiekvienoje savo užduotyje („Rokosik and Napier“, „2011“, 2012; Tedford ir kt., 2012; Asmenys ir kt., 2013) (pavyzdžiui, žr 2).

 

2 pav. Pramipeksolio poveikis priimant riziką / atlygį naudojant diskontavimo tikimybę užduotį. Lėtinis (±) PPX sumažina diskontavimą, panašų į PD () ir apgaulinga kontrolė (B) žiurkės. Trumpai apibūdinant užduotį, panašią į PD (n = 11) ir fiktyvi kontrolė (n = 10) žiurkės buvo apmokytos atlikti tikimybės diskontavimo užduotį, naudojant ICSS. Tikimybės, susijusios su didžiojo armatūros (LR) pristatymu, buvo pateiktos pseudo-atsitiktine tvarka. Pastebėjus stabilų elgesį, žiurkės buvo gydomos chroniškai du kartus per dieną 2 mg / kg (±) PPX 13 dienomis. Pateikti duomenys buvo renkami nuo to laiko, kai stebėjome didžiausią poveikį paskutinę gydymo dieną (ty, po 6 h po injekcijos) ir lyginame su pradiniu prieš gydymą (BL). Parodomas procentinis LR pasirinkimas (ty laisvo pasirinkimo santykis) palyginti su LR pristatymo tikimybe. Dvipusis rmANOVA su post-hoc Po chroninio PPX gydymo Newmanas-Keulsas pastebimai padidino neapibrėžto LR pasirinkimą% (*).p <0.05) tiek PD panašių, tiek fiktyvių žiurkių grupėms. Nors grupės vidurkiai rodo PPX sukeltą suboptimalaus rizikos / atlygio priėmimo prieaugio padidėjimą, dvi kiekvienos grupės žiurkės mažiausią patikrintą tikimybę padidino mažiau nei 20%, palyginti su pradiniu lygiu; todėl kai kurios žiurkės buvo nejautrios vaisto gebėjimui modifikuoti tikimybės diskontavimą. Paveikslėlis modifikuotas iš „Rokosik“ ir „Napier“ (2012) ir perspausdinti gavus leidėjo leidimą.

Nuspėjamasis pagrįstumas reiškia modelių gebėjimą numatyti būsimus santykius, ir mes manome, kad mūsų modelius galima naudoti numatant naujų farmakologinių gydymo būdų galimybes pakeisti išlaidų ir naudos sprendimų priėmimą. Tai yra, įrodant koncepcijos įrodymą, pakartojant farmakologinių agentų poveikį sprendimų priėmimo elgesiui, kuris jau nustatytas žmonėms, siūlome, kad mūsų modeliai galėtų būti veiksmingi prognozuojant, kaip kiti vaistai gali tarpininkauti šiam elgesiui klinikoje. . Pavyzdžiui, pacientų, sergančių Parkinsono liga (PD), kurie gydomi dopamino agonistų terapija, pogrupis rodo didesnį azartinių žaidimų paplitimą (Weintraub ir kt., 2010) ir padidinta nuolaida priimant sprendimus dėl vėlavimo (Housden ir kt., 2010; Milenkova ir kt., 2011; Voon ir kt., 2011; Leroi ir kt., 2013; Szamosi ir kt., 2013). Taigi mūsų laboratorija pasirinko modeliuoti PD žiurkėms ir tirti pramipeksolio, dažniausiai naudojamo dopamino agonisto, susijusį su azartinių žaidimų elgesiu, poveikį (Weintraub ir kt., 2010), priimant žiurkėms sprendimus dėl išlaidų ir naudos, naudojant tikimybės diskontavimo užduotį (sprendimų dėl rizikos / naudos priėmimas) („Rokosik and Napier“, „2012“). Tam tikslui žiurkėms buvo padarytas „panašus į PD“, selektyviai pažeidus dopaminerginius galus dorsolateraliniame striatyje. per dvišalės 6-OHDA infuzijos, o kontrolinės žiurkės gavo 6-OHDA nešiklio („Rokosik and Napier“, „2012“). Tik 6-OHDA gydytų žiurkių dorsolateraliniame striatinėje esantys neuronai rodo tirozino hidroksilazės sumažėjimą („Rokosik and Napier“, „2012“), dopamino žymeklis. Į PD panašios žiurkės sukelia motorinius sutrikimus, panašius į žmones, sergančius ankstyvos stadijos PD, kurie gali būti panaikinti priklausomai nuo dozės, gydant pramipeksoliu. Pramipeksolio dozė, kurią paskyrėme tirdama riziką / atlygį, palengvina motorinį deficitą, taigi yra terapiškai svarbi („Rokosik and Napier“, „2012“). Nors nekonstatuojame pradinio „rizikingo“ elgesio tarp kontrolinių žiurkių ir į PD panašių žiurkių, gydymas lėtiniu pramipeksoliu padidina rizikingo LR pasirinkimą abiejose žiurkių grupėse, kai gimdymo tikimybė buvo maža (pav. 2A, B), nurodant, kad pramipeksolis sukelia nepoptimalų rizikos / naudos priėmimą. Šie duomenys sutampa su tyrimais, kuriuose buvo įvertintas pramipeksolio poveikis žmonėms (Spengos ir kt., 2006; Pizzagalli ir kt., 2008; Riba ir kt., 2008). Nepaisant to, mes darome išvadą apie mūsų graužikų modelių nuspėjamą pagrįstumą nurodant kitus farmakologinius agentus, kurie gali tarpininkauti priimant sprendimus dėl žmonių sąnaudų ir naudos.

Mes taip pat išbandėme mirtazapiną, netipinį antidepresantą, vykdydami užduotis, pagrįstas pastangomis. Priklausomybės nuo elgesio ir piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis turi daug besidubliuojančių savybių, įskaitant nepoptimalų sprendimų priėmimą, o nauji tyrimai su žmonėmis ir nežmogiškais gyvūnais rodo, kad mirtazapinas yra veiksmingas mažinant elgesį, kurį skatina piktnaudžiaujantys vaistai (pvz., Opiatai ir psichostimuliatoriai), net ir tie, kurie yra susiję. su recidyvais abstinencijos laikotarpiais (apžvalgą žr Graves ir kt., 2012). Duomenys, surinkti iš mūsų ICSS tarpininkaujant pastangomis pagrįstos sprendimų priėmimo užduoties, rodo, kad mirtazapinas veiksmingai sumažino pirmenybę didelėms pastangoms / LR, pereidamas prie mažų pastangų / SR, rodo, kad LR reikalaujamų pastangų suma nebebuvo „verta“ tai “arba kad LR premijos vertė buvo sumažinta (Asmenys ir kt., 2013). Šie rezultatai rodo, kad gali būti įdomu ištirti mirtazapino poveikį neoptimaliam sprendimų priėmimui probleminių lošėjų klinikoje.

Išvada

Apibendrinant, mes panaudojome ICSS kaip teigiamą stipriklį atliekant keletą naujų užduočių, skirtų įvertinti atskirus, tačiau sutampančius išlaidų ir naudos sprendimų aspektus, susijusius su azartiniais žaidimais. Šios priemonės gali būti naudojamos toliau tiriant įvairių neuroanatominių substratų ir neurotransmiterių sistemų indėlį į azartinius žaidimus. ICSS tarpininkaujamos užduotys yra perspektyvi alternatyva maisto stiprinimui šiose sudėtingose ​​operacijų paradigmose. Manome, kad šių užduočių pagrįstumas rodo, kad jos gali padėti tikrinti vaistus dėl jų galimybių sukelti impulsų kontrolės sutrikimus, pavyzdžiui, probleminius azartinius žaidimus, ir padėti nustatyti vaistus, mažinančius šiuos sutrikimus.

Interesų konflikto pareiškimas

Dr. Napier gavo paramą tyrimams iš Nacionalinių sveikatos institutų, Michaelio J. Foxo fondo ir Nacionalinio atsakingo žaidimų centro. Dr. Napier gavo kompensaciją už: konsultacijas ne pelno siekiančiame sveikatos mokymo centre ir advokatų kontorose priklausomybių ir impulsų kontrolės sutrikimų klausimais; kalbėjimas apie priklausomybes bendruomenės rotušės posėdžiuose, valstybinėse aukštosiose mokyklose, bendruomenės ne pelno siekiančiuose ir profesionaliuose narkotikų teismų posėdžiuose; dotacijų peržiūros teikimas nacionaliniams sveikatos institutams ir kitoms agentūroms; akademinės paskaitos ir didieji raundai. Dr Napier yra Ilinojaus aljanso „Probleminių lošimų aljansas“ narė. Ji teikia ekspertų patarimus dėl vaistų kūrimo „Cures within Research Foundation“. Dr Holtz, Dr. Persons ir p. Tedford pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių ryšių, kurie galėtų būti suprantami kaip galimas interesų konfliktas.

Padėka

Šį darbą rėmė Nacionalinis atsakingo žaidimų centras, Michaelio J. Foxo fondas, Danielio F. ir Ada L. Rice'o fondas, USPHSG NS074014 T. Celeste Napier ir DA033121 Stephanie E. Tedfordui ir T. Celeste Napier. .

Nuorodos

Redagavo:

Patrick AnselmeLiège universitetas, Belgija

Peržiūrėjo:

Christelle Baunez, „National National de la Recherche Scientifique“ centras, Prancūzija
Yueqiang Xue, Tenesio universiteto sveikatos mokslo centras, JAV