Dopamino agonistai mažina Orbitofrontalinės Cortex vertės jautrumą: patologinio lošimo į Parkinsono ligą trigeris? (2009)

Neuropsichofarmakologija. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti PMC 2010 gruodį 1.

Paskelbta galutine redaguota forma:

Neuropsichofarmakologija. 2009 gruodis; 34 (13): 2758 – 2766.
Paskelbta internete 2009 m. Rugsėjo 9 d. Doi: 10.1038 / sj.npp.npp2009124

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimerenas, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Langas, 2 ir Antonio P Strafella1,2,3, *

Informacija apie autorių ► Informacija apie autorių teises ir licenciją ►

Leidėjo galutinę redaguotą šio straipsnio versiją galima nemokamai rasti adresu Neuropsychopharmacology

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

Neurologinis elgesio patologinių lošimų pagrindas nėra gerai suprantamas. Įžvalgos gali būti gautos suprantant farmakologinį poveikį atlygio sistemai pacientams, sergantiems Parkinsono liga (PD). Gydymas dopamino agonistais (DA) buvo susijęs su patologiniu lošimu PD sergantiems pacientams. Tačiau kaip DA dalyvauja šios formos priklausomybėje, nežinoma. Mes išbandėme hipotezę, kad toninis dopamino receptorių stimuliavimas ypatingai desensibilizuoja dopaminerginį atlygio sistemą, užkertant kelią dopaminerginio perdavimo sumažėjimui, atsirandančiam dėl neigiamų atsiliepimų. Naudodamiesi funkcinio magnetinio rezonanso tomografija, mes tyrėme PD pacientus per tris tikimybinės atlygio užduoties seansus atsitiktine tvarka: be vaistų, po gydymo levodopa (LD) ir po lygiavertės DA (pramipeksolio) dozės. Kiekvieno tyrimo metu buvo apskaičiuota atlygio numatymo paklaidos vertė, naudojant rezultatą, statymą ir tikimybę. Pramipeksolis specialiai pakeitė orbitofrontalinės žievės (OFC) aktyvumą dviem būdais, kurie abu buvo susiję su padidėjusia rizikos prisiėmimu atliekant užduotį, esančią išorėje. Rezultato sukeltos aktyvacijos paprastai buvo didesnės vartojant pramipeksolį, palyginti su LD ar neveikiančiais vaistais. Be to, tik pramipeksolis smarkiai sumažino koreliaciją tarp tyrimų ir atlygio numatymo klaidų verčių. Tolesnė analizė parodė, kad tai daugiausia lėmė pablogėjęs bandymų dezaktyvavimas su neigiamomis atlygio prognozavimo klaidomis. Mes siūlome, kad DA apsaugotų nuo dopamino perdavimo pertraukų ir taip sumažintų neigiamą sustiprinantį praradimo poveikį. Mūsų išvados kelia klausimą, ar patologiniai azartiniai lošimai iš dalies gali atsirasti dėl sutrikusios OFC galimybės nukreipti elgesį susiduriant su neigiamomis pasekmėmis.

Raktiniai žodžiai: fMRI, impulsų kontrolės sutrikimas, dopamino agonistas, atlygis, priklausomybė, sustiprinimas

ĮVADAS

Azartiniai lošimai - nekenksminga pramoga daugumai žmonių - gali tapti priklausomybe ir žalingu elgesiu atliekant patologinius lošimus (PG). Panašiai kaip narkomanija, PG turi tolerancijos, abstinencijos ar susirūpinimo bruožų (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994) ir dažnai vadinama „elgesio priklausomybe“ (Potenza, 2008). Nors PG, panašiai kaip narkomanija, buvo susijęs su dopaminerginės apdovanojimų sistemos pokyčiais, vertės vaizdavimu ir grįžtamojo ryšio apdorojimu (Reuter et al, 2005; Stiebai et al, 2009; Volkowet al, 2009), PG neuro-elgesio pagrindai išlieka menkai suprantami. PG supratimo plane aiškus farmakologinio poveikio atlygio sistemai pacientams, sergantiems Parkinsono liga (PD), įvertinimas gali būti svarbus orientyras. Striukinės dopaminerginės transmisijos praradimas PD yra susijęs su mažesnio nei vidutinio rizikos prisiėmimo elgsena (Ragonese et al, 2003; Tomeras ir Aharonas-Peretzai, „2004“). Tačiau dopamino pakaitinės terapijos pradžia buvo susijusi su PG (Seedat et al, 2000; Vairuotojas-Dunckley et al, 2003). Nors kol kas nėra pakankamai išilginių duomenų, kad būtų galima pasiūlyti tam tikrą terapinį požiūrį (apžvalgą žr „Galpern and Stacy“, „2007“), naujausi tyrimai rodo, kad gydant dopamino agonistais (DA) rizika susirgti PG ypač padidėja, palyginti su gydymu be DA (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008). Paradoksalu, tačiau dozės efektas pacientų populiacijose nenustatytas, tuo tarpu kiekvienam pacientui, sergančiam PG, dozės riba gali būti akivaizdi (Voon et al, 2006;Weintraub et al, 2008). Nors priežastinis ryšys dar nenustatytas, manome, kad norint sukurti PG, bendras farmakologinis trigeris sąveikauja su būdingu kiekvieno paciento bruožu. Šiame tyrime atkreipiamas dėmesys į galimą generinį farmakologinį trigerį tiriant DA sukeltus atlygio apdorojimo sutrikimus PD sergantiems pacientams.

Kompiuteriniuose atlygio apdorojimo modeliuose atlygio numatymo paklaida (RPE) parodo skirtumą tarp tikėtino ir faktiškai gauto atlygio (Sutton ir Barto, 1998). Mezolimbinių neuronų dopamino atpalaidavimas nepaprastai gerai atspindi RPE vertes. Teigiamos atlygio prognozės klaidos (ty „geriau nei tikėtasi“) nurodomos fazių dopamino neuronų sudeginimo metu (Hollermanas et al, 1998; Waelti et al, 2001). Ir atvirkščiai, neigiamos atlygio prognozės klaidos (ty „blogiau, nei tikėtasi“) sukelia fazines dopamino neuronų sudeginimo pauzes (Schultz, 2002; Bavarijos et al, 2007). Kadangi DA, skirtingai nei levodopa (LD), toniškai stimuliuoja dopamino receptorius, mes siūlome, kad DA gali užkirsti kelią dopamino perdavimo pertraukoms ir taip susilpninti neigiamą stiprinamąjį praradimo poveikį. Nors šis neuro-elgesio poveikis gali padidinti PG išsivystymo riziką, tiesioginių įrodymų apie šį ryšį trūksta.

Čia mes tyrėme PD pacientus, kuriems nebuvo taikoma dopamino pakaitinė terapija (OFF), po LD ir po DA gydymo, kol jie atliko „ruletės“ žaidimą atliekant funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją (fMRI). Naudodamiesi panašiomis užduotimis, ankstesni fMRI tyrimai sėkmingai modeliuodavo veiklą dopaminerginėje atlygio sistemoje, naudodami RPE reikšmes kaip regresorių (Knutsonas et al, 2001; Jakubų kalba et al, 2006). Mes domėjomės (i) vidutiniu veiklos pokyčiu po grįžtamojo ryšio ir (ii) koreliacija kiekvieno tyrimo metu su RPE vertėmis - kaip vietinio atlygio apdorojimo rodiklis. Vengdami klaidinančio elgesio poveikio fMRI metu, mes įvertinome rizikingą elgesį neprisijungę.

Remdamiesi hipoteze, kad DA apsaugo nuo sumažėjusio dopaminerginio perdavimo esant neigiamoms RPE reikšmėms, mes numatėme, kad, priešingai nei OFF ir LD, DA sąlyginai padidins grįžtamojo ryšio sukeltą aktyvaciją ir desensibilizuos atlygio sistemą link RPE. Toliau mes hipotezavome, kad atlygio desensibilizavimas bus susijęs su padidėjusiu rizikos prisiėmimu atliekant užduotis neprisijungus.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Dalyviai

Į tyrimą buvo įtraukti aštuoni vyrai iš dešinės rankos (amžius, vidurkis ± SD: 56 ± 9 metai) su ankstyvosios stadijos PD (ligos trukmė, vidurkis ± SD: 4 ± 3 metai). Jų vaistai nuo parkinsonizmo apėmė LD (paros dozės, vidutinė ± SD: 594 ± 290 mg) ir pramipeksolio (paros dozė, vidutinė ± SD: 2.3 ± 1.1 mg) derinį. Atrinkome pacientus, kuriems nebuvo akivaizdžių neuropsichiatrinių sutrikimų (įskaitant depresiją, demenciją ar bet kokius impulsų valdymo sutrikimus). Slaptumui įvertinti buvo naudojami II Beko depresijos aprašai (vidurkis ± SD: 7 ± 5), Monrealio pažintinis vertinimas (vidurkis ± SD: 27 ± 2) ir „Barratt“ impulsyvumo skalė-11 (vidurkis ± SD: 71 ± 10). depresija, kognityvinis sutrikimas ir individualus impulsyvumas. Visi tiriamieji pateikė rašytinį informuotą sutikimą dalyvauti. Tyrimą patvirtino Toronto universiteto sveikatos tinklo mokslinių tyrimų etikos komitetas.

Pacientai buvo tiriami trijose sesijose skirtingais vakarais (tarp 1 – 3 savaičių). Dopamino pakaitinė terapija buvo atliekama mažiausiai 12 h prieš kiekvieną seansą. Priešingai, pacientai buvo tiriami nevartojant vaistų (OFF), išgėrus LD (100mg LD + 25mg benserazidas) arba lygiavertę DA dozę (1mg pramipeksolio) (1a pav). Pacientams atlikta rizikos prisiėmimo užduotis 37 ± 7 min. Po vaisto vartojimo, 21 ± 5 min. Vėliau, vieningos PD reitingų skalės motorinę dalį įvertino neurologas, besispecializuojantis judesių sutrikimuose, ir 13 ± 2 min. Vėliau, tikėtina finansinė nauda. užduotis buvo atlikta vykdant su įvykiu susijusį fMRI.

Studiju dizainas. a) Po vienos nakties vaistų nuo Parkinsono ligos nutraukimo pacientai, sergantys Parkinsono liga (PD), buvo tiriami atsitiktine tvarka: be vaistų (OFF), po gydymo levodopa (LD) ir po lygiavertės pramipeksolio dozės. ...

Rizikos prisiėmimo užduotis

Baliono analoginio rizikos prisiėmimo užduotis yra teorinis empirinis individualaus rizikos prisiėmimo elgesio matas, kurio metu dalyviai gali laimėti arba prarasti pinigus (Baltas et al, 2008). Dalyviai, norėdami paspausti kompiuterio pelę, išpumpuoja ekrane pateiktą balioną. Kiekvienam siurbliui ekrano skaitiklis padidėja 5 centais. Po nenuspėjamo siurblių skaičiaus balionas gali sprogti, todėl gali būti prarasti prekystalyje sukaupti pinigai. Buvo manoma, kad dalyviai, išmetę daugiau siurblių (vidutiniškai pakoreguoti siurbliai), linkę rizikuoti (Lejuez et al, 2002). Mes išbandėme vaistų poveikį analizuodami dispersijos analizę (ANOVA), naudodami „STATISTICA for Windows 6.0“ (www.statsoft.com).

Tikimybinė atlygio užduotis

Ši kompiuterizuota užduotis primena ruletės žaidimą (1b pav). Po bėgimo aplink nejudančio ruletės ratą rutulys sulėtėjo ir sustojo 1 iš 16 spalvos kišenių (kiekvienos 4: geltona, raudona, mėlyna, žalia). Dalyvis turėjo atspėti, kokio spalvos kišenės rutulys sustos, pasirinkdamas vieną iš keturių variantų: Per pusę bandymų jis turėjo pasirinkti vieną iš keturių pavienių laimėjimo spalvų (pergalės tikimybė, 0.25); antroje pusėje jis turėjo pasirinkti vieną iš keturių nugalėtojų spalvų tripletų (laimėjimo tikimybė, 0.75). Tam tikrame tyrime dalyvavo arba 1, arba 5 Kanados doleriai. Kompiuterio programa pagamino pseudoatsitiktinę šių bandymų kategorijų seką (atsitiktine tvarka buvo naudojamos trys skirtingos iš anksto užprogramuotos sekos). Vienintelis tyrimo dalyvio sprendimas buvo galimybė pasirinkti. Jei kamuolys sustojo kišenėje, nupieštoje viena iš laimėtojų spalvų, statymas buvo laimėtas. Kitaip buvo prarasta. Siekiant atmesti kintamumą dėl atsitiktinumo, laimėjimo ir pralaimėjimo seka taip pat buvo iš anksto suprogramuota ir įtraukta į tos sesijos scenarijų (programa privertė kamuoliuką sustoti tam tikroje kišenėje). Pradinis likutis buvo 20 USD. Pirmajame tyrimo etape buvo pristatytas statymas (arba 1 USD moneta, arba 5 USD sąskaita) ir 2 s galimybės (1b pav, viršuje). Sprendimas turėjo būti priimtas per šiuos 3 (pažymėtus atgalinės atskaitos juosta). Jei per tą laiką nebuvo paspaustas joks mygtukas, programa atsitiktinai pasirinko vieną parinktį. Programa sustojo, jei tai atsitiko tris kartus iš eilės. Antrame bandymo kadre buvo rodomas ruletės ratas (1b pav, 2nd iš viršaus). Kol kamuolys riedėjo (8 s), statymas buvo rodomas rato centre; pasirinktas variantas ir likutis buvo rodomi po ratu, o 0.5 s po to, kai kamuolys sustojo, rezultatas buvo rodomas (3 s) rato centre (algebrinis ženklas ir kiekis; žalias rašalas laimei; raudonas rašalas pralaimėjimui). ir atitinkamai pasikeitė balansas (1b paveikslai, 3rd iš viršaus). Galutinis likutis buvo išmokėtas grynaisiais.

Pacientai žaidė žaidimą („Java 2“ platformos standartinis leidimas 5.0; „Sun Microsystems Inc“, Santa Klara, Kalifornija) per fMRI nešiodami vaizdo akinius ir nurodydami sprendimus paspausdami mygtukus ant kiekvienos rankos esančių atsakymo dėžučių (dėžutės ir akiniai, „Resonance Technology“, Los Andželas, CA, JAV). Iš anksto užprogramuota 280 tyrimų seka, $ likutis niekada nesiekė mažesnio nei 0, o galutinis likutis buvo $ 8, $ 10 ar $ 12 (atsvertas per sesijas). Norėdami išvengti nuovargio, žaidimą padalijome į devynis važiavimus, kurių kiekviena trunka 9 min. Pavojaus laipsnis buvo vertinamas registruojant reakcijos laiką ir praleidimą.

RPE modelis

Atliekant atlygio apdorojimo fMRI tyrimus RPM vertės buvo naudojamos modeliuojant fMRI duomenis (O'Doherty et al, 2003; Jakubų kalba et al, 2006), darant prielaidą, kad tiesinis ryšys tarp RPE verčių ir vietinio kraujo, nuo deguonies lygio priklausomo (BOLD) signalo, yra svarbiausias smegenų srityse. Naudodami užduotį su fiksuotomis, aiškiomis tikimybėmis ir statymais, mes galime išreikšti atlygio numatymo vertę kaip aritmetinį koeficientą ir laimėjimo tikimybę. RPE vertė parodo skirtumą tarp rezultato vertės ir atlygio numatomosios vertės (rezultato vertė − atlygio numatymo vertė = rezultato vertė − (statymas × laimėjimo tikimybė)) (1c pav).

fMRI nuskaitymas ir duomenų analizė

Naudojant 3 T GE MRI skaitytuvą, echo plokštuminiai T2 * svertiniai vaizdai su BOLD kontrastu buvo gaunami kas 2.23 po devynis kartus su 245 apimtimis. Regėjimo laukas buvo skirtas padengti priekines smegenis, striatumą ir vidurinę smegenis. Tūriuose buvo 30 įstrižos riekelės (3 mm, be tarpų), plokštumoje esančio vokselio matmenys buvo 2mm × 2 mm. Vaizdai buvo apdoroti ir išanalizuoti naudojant SPM5 programinę įrangą (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Pirmieji du kiekvieno bandymo nuskaitymai buvo atmesti, kad būtų galima pastoviai įmagnetinti. Likę vaizdai buvo suderinti su pirmuoju atvaizdu ir erdvėje normalizuoti pagal standartinį šabloną (MNI 305). Normalizuoti vaizdai buvo erdviniu būdu išlyginti Gaussio 8mm branduoliu per visą plotį iki pusės maksimumo, kad būtų sumažinti tarpdalelių skirtumai anatomijoje ir būtų galima pritaikyti Gauso atsitiktinio lauko teoriją.

Pirmojo lygio analizės buvo atliktos atskirai kiekvienam tiriamajam ir kiekvienai vaisto būklei, remiantis bendru tiesiniu modeliu (Friston et al, 1995). Vietinis santykinis BOLD signalo pokytis buvo modeliuojamas naudojant atskirus regresorius kiekvieno iš šių įvykių rinkiniams (susietiems su hemodinaminės atsako funkcija): akcijų paketo ir pasirinkimo galimybių pateikimas; mygtuko paspaudimas; rutulio pradžia; rezultatas. Kaip papildomas stulpelis projektavimo matricoje, buvo įvestos vidutinės pataisytos RPE vertės kaip atskiras regresorius, siekiant paaiškinti BOLD signalo pokytį rezultato metu. Pavienių kontrastų vaizdai (vienam subjektui, vaisto būsenai ir seansui) linijiniams kontrastams, atspindintiems paprasto rezultato sukeltus BOLD pokyčius (vieną įvykio regresoriuje), ir šio pokyčio koreliaciją su RPE verte (vienas RPE regresoriuje) įvedė į atskirus pakartotinių matavimų ANOVA faktoriai „subjektas“ (8 lygiai) ir „vaistai“ (3 lygiai; išjungta, LD, DA), kad būtų galima pagal vokselius palyginti vietinį BOLD signalo pokytį. Mes laikėme statistinę ribąp<0.05 (po klaidingo atradimo dažnio pataisymo) yra reikšmingas (Genovese et al, 2002).

Be to, mes ištyrėme galimą elgesio svarbą, atsirandantį minėtose analizėse. Visų pirma, mes norėjome išsiaiškinti, ar numanomas DA poveikis susijęs su padidėjusia rizika, kylančia iš magneto, vykdant analoginio rizikos prisiėmimo baliono užduotį. Šiuo tikslu įvedėme individualų balą, kai imamasi rizikos, susijusios su magnetu, rizikos (vidutiniškai pakoreguoti siurbliai), kaip abiejų ANOVA aktyvacijos kovariatorių (vienas kovariatorius kiekvienoje analizėje, sąveika su „vaistu“).

REZULTATAI

Variklio rodikliai ir elgesys

Kaip ir tikėtasi, vieningos PD įvertinimo skalės variklio rodikliai pagerėjo tiek su LD (19.6 ± 7.9), tiek su DA (21.5 ± 9.2), palyginti su OFF (27.5 ± 9.9) (suporuotas) ttestai: DA vs. IŠJUNGTA p<0.01; LD vs. IŠJUNGTA p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Vaistai neturėjo įtakos budrumo rodikliams atliekant fMRI užduotį. Reakcijos laikas (vidurkis ± SD: IŠJUNGTA 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) ir atsako praleidimai (vidurkis ± SD: IŠJUNGTA 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms) ) nesiskyrė tarp sąlygų (reakcijos laikas: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; reagavimo praleidimai: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Vaistai taip pat nedaro reikšmingos įtakos rizikos prisiėmimo balui, kai baliono analogiška rizikavimo užduotis F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; vidutiniai sureguliuoti siurbliai ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Atsiliepimų suaktyvinimas

Rezultatų pristatymas Rep paskatino BOLD signalo pokyčius keliuose tinkluose. Padidėjęs dvišalis regos-motorinis tinklas (regimoji žievė: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; smegenėlės: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; Cingulate variklio plotas: smailės: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; priešinė variklio žievė: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Buvo nustatyta, kad priekinėje cingulinės žievės dalyje yra corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) ir medialinė prefrontalinė žievė (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Nagrinėjant vaistų poveikį, reikšmingas poveikis grįžtamojo ryšio sukeltiems BOLD signalo pokyčiams buvo nustatytas tik kairiajame šoniniame orbitofrontaliniame žieve (OFC) (Lentelė 1). T-testai parodė, kad vidutinis BOLD signalas po rezultatų DA buvo didesnis nei LD ar OFF (Lentelė 1). Atliekant kovariacijos analizę, DA būklė reikšmingai sustiprino teigiamą koreliaciją tarp vidutinio sureguliuotų siurblių skaičiaus ir paprasto rezultato sukeltų BOLD signalo pokyčių kairiajame šoniniame OFC (Lentelė 1).

Pramipeksolio (DA) poveikis suaktyvintam atsiliepimui

Atlygio apdorojimas

Mezolimbinės dopaminerginės sistemos pagrindinių tikslinių sričių vietose nustatyta teigiama koreliacija su kiekvieno tyrimo RPE vertėmis (2a ir b pav; Lentelė 2). Ventraliniame striatyje abu dopaminerginiai vaistai (LD / DA) vienodai sumažino vietinį atlygio apdorojimą, palyginti su OFF (3a ir b pav; Lentelė 2). Tačiau OFC tik DA labai sumažino vietinį atlygio apdorojimą (3c ir d paveikslai; Lentelė 2). Kovariacijos analizė su neprisijungusiais rizikos prisiėmimo balais parodė, kad DA būklė reikšmingai sustiprino neigiamą koreliaciją tarp vidutinio sureguliuotų siurblių skaičiaus ir vietinio atlygio apdorojimo kairiajame šoniniame OFC (Lentelė 2).

2 pav

Atlygio apdorojimas be vaistų (OFF). a) Santykio tarp vidutinio BOLD atsakymo per rezultatą ir atlygio numatymo paklaidos (RPE) verčių vieno tiriamojo paciento vidurinėje dalyje pavyzdys. b) Grupės analizė: tvirtas teigiamas ryšys ...

3 pav

Dopaminerginių vaistų poveikis atlygio apdorojimui. a) Kontrastiniai įverčiai ir regresijos 90 procentinis pasikliautinasis intervalas su atlygio kiekvienam tyrimui numatytomis vertėmis (RPE) ventraliniame striatyje (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, be dopaminerginių ...

Dopaminerginių vaistų poveikis atlygio apdorojimui

Atsižvelgiant į abu OFC radinius - padidintą vidutinį atsaką po grįžtamojo ryšio ir panaikintą koreliaciją su RPE vertėmis -, galima daryti išvadą, kad su DA susijęs OFC aktyvacijos padidėjimas priklauso nuo RPE vertės. Tyrimų su neigiamomis RPE reikšmėmis metu DA galėjo padidinti OFC aktyvaciją labiau nei tyrimuose su teigiamomis RPE vertėmis. Norėdami patvirtinti šią nuostatą, mes toliau kategoriškai tyrėme rezultatus, sąlygotus rezultato, atsižvelgiant į RPE vertes. Tačiau, kadangi abiejų palyginimų didžiausio skirtumo koordinatės visiškai nesutampa (rezultato suaktyvinimas: z= −18; atlygio apdorojimas: z= −3), mes iš 10mm sferos ištraukėme vidutines vertes, viduryje esančias tarp dviejų maksimumų (x= −24, y= 42, z= −10). Palyginti su IŠJUNGTA, DA specialiai padidino orbitofrontalio aktyvaciją bandymuose su neigiamomis RPE vertėmis (4 pav).

4 pav

Vidutinis BOLD signalo pokytis kairiojoje šoninėje orbitofrontalinėje žievėje (10mm rutulys, kurio centras yra x= −24,y= 42, z= −10), atsižvelgiant į atlygio numatymo vertes be vaistų (OFF) ir po pramipeksolio (DA). Palyginti su OFF, DA konkrečiai ...

DISKUSIJA

Pagrindinė mūsų tyrimo išvada yra ta, kad tonizuojanti dopaminerginė stimuliacija su DA pacientams, sergantiems PD, ypač sumažino atlygio apdorojimą šoniniame OFC, palyginti padidindama aktyvumą neigiamų atlygio numatymo klaidų metu. Mūsų žiniomis, tai yra pirmas empirinis įrodymas, kad DA gali sumažinti neigiamą grįžtamojo ryšio principais grindžiamo mokymosi sustiprėjimą, užkertant kelią laipsniškam sinapsinio aktyvumo sumažėjimui, atsirandančiam su neigiamomis atlygio numatymo klaidomis. Kritiškai reikia pasakyti, kad šis atradimas buvo specifinis vaistui, nes jis nebuvo pastebėtas pavartojus LD, kuris, kaip manoma, sustiprina impulsinę dopaminerginių receptorių stimuliaciją. Ši nuostata sutinka su padidėjusia PG rizika DA gydytiems PD sergantiems pacientams (Voon et al, 2006; Pontone et al, 2006; Weintraub et al, 2008).

Mūsų pastebėjimas atitinka dabartinius teorinius modelius ir empirinius duomenis apie priklausomybės nuo dopamino stiprinimą (Frankas et al, 2004, 2007; Aušina et al, 2006). Negydomiems pacientams, sergantiems PD, įvairiose užduotyse buvo sutrikdytas grįžtamasis ryšys.Frankas et al, 2004; Shohamy et al, 2004; Aušina et al, 2006). Nors kai kurie duomenys rodo, kad nespecializuotiems pacientams gali būti sunkumų mokantis iš teigiamų atsiliepimų (Frankas et al, 2004; Aušina et al, 2006), empiriniai įrodymai apie žalingą dopamino pakaitinės terapijos poveikį mokantis neigiamų atsiliepimų atrodo nuoseklesni (Aušina et al, 2006; Frankas et al, 2007). Remiantis Franko ir kolegų pasiūlytu skaičiavimo modeliu, faziniai dopamino pliūpsniai po netikėto atlygio daro teigiamą stiprinamąjį poveikį, stimuliuodami D1 receptorius (Frankas et al, 2004). Priešingai, netikėtos bausmės ar neišlaikytos nuobaudos lemia neigiamą sustiprėjimą, laikinai sumažinant D2 signalizaciją. Todėl nuolatinė tonizuojanti dopamino receptorių stimuliacija - kaip ir vartojant DA vaistus - gali sustiprinti D1 tarpininkaujamą poveikį (pvz., Teigiamą sustiprėjimą). Kita vertus, tai galėtų užkirsti kelią D2 signalizacijos pauzėms ir atitinkamai pakenkti neigiamų atsiliepimų mokymuisi. Mūsų rezultatai rodo didesnį pastarojo efektą, kurį galima paaiškinti pramipeksolio D2 / D3 selektyvumu (Seemanas, 2007). Tiesą sakant, rezultato sukeltas aktyvavimas OFC buvo didesnis su DA, o sustiprinantis poveikis atrodė didesnis netikėtiems nuostoliams nei netikėtiems padidėjimams, tuo sumažinant koreliaciją su RPE vertėmis. Tačiau faktas, kad mūsų paradigma skiriasi nuo tos, kuri buvo naudojama Franko ir bendradarbių tyrimuose, rodo svarbų įspėjimą (Frankas et al, 2004, 2007). Be to, alternatyvi teorinė išvada yra tai, kad toninis presinapsinių autoreceptorių stimuliavimas gali sumažinti koreliaciją su RPE vertėmis, slopindamas vidurinės smegenų dopaminerginių neuronų suaktyvinimą.

Mūsų rezultatai rodo santykinį atlygio apdorojimo išsaugojimą negydytiems PD sergantiems pacientams, tuo tarpu tiek LD, tiek DA sumažino atlygio apdorojimą veninės žarnos ir OFC. Tai patvirtina požiūrį, kad pakaitine dopamino terapija dopamino lygio atstatymas striatumos motorinėje dalyje (nugaros putamenas) taip pat gali sukelti žalingą perdozavimą pažintinių (dorso-medialinis kaudatas) ir limbinių (veninis striatum, branduolio perteklius) dalių. (Swainsonas et al, 2000; Aušina et al, 2001; Aušina, 2006).

Ar neuronų aktyvumas prieš rezultatus galėjo turėti įtakos neuronų RPE verčių apdorojimui skirtingose vaistų būsenose? Jauniems sveikiems tiriamiesiems iš tikrųjų galima tikėtis, kad laukiant tiesiosios žarnos krūtinės ląstos aktyvumas bus numatytas ir atlygio prognozė bus vertinga. Tačiau reikėtų pažymėti, kad šis poveikis yra daug subtilesnis nei santykis su RPE (Jakubų kalba et al, 2006). Išankstinėje mūsų duomenų analizėje nepavyko rasti tokio ryšio bet kurioje iš farmakologinių sąlygų (OFF, LD, DA). Tiesą sakant, negalima manyti, kad šis ryšys bus išlaikytas PD. Neseniai atliktas neurovaizdo tyrimas su pacientais, sergančiais PD, nutraukus vaistų vartojimą, pagyvenusiems ir jauniems sveikiems kontroliniams pacientams parodė, kad nors RPE apdorojimas atrodo gana išsaugotas, PD pacientai ir senyvo amžiaus pacientų kontrolė rodo žymiai sumažėjusį atlygio numatymo signalą (Schottet al, 2007). Atsižvelgiant į subtilų šių santykių pobūdį tarp jaunų dalyvių, santykinį šio santykio praradimą pagyvenusiems ir PD sergantiems pacientams ir tokio ryšio nebuvimą mūsų tyrime, darome prielaidą, kad numanoma įtaka gali būti tik nereikšminga.

Šis tyrimas taip pat gali turėti įtakos patologiniams lošėjams, neturintiems PD.Reuter et al (2005) nustatė, kad veninės striatos aktyvacijos skirtumas po teigiamo vsneigiami finansiniai atsiliepimai buvo sumažėję dėl patologinių lošėjų, palyginti su sveika kontrole. Kaip pažymėjo autoriai, dar reikia išsiaiškinti, kiek ši išvada atsiranda dėl neryškaus atsakymo į pelną ar iš padidėjusio atsako į nuostolius. Mūsų išvados kelia klausimą, ar PG gali būti susijęs su sutrikusiu OFC gebėjimu vadovautis elgesiu, kai kyla neigiamų padarinių.

Kaip aprašyta įvade, yra dvi pagrindinės priežastys, leidžiančios palyginti mūsų duomenis su priklausomybės nuo narkotikų rezultatais. Pirma, dabartiniai PG ir priklausomybės nuo narkotikų diagnostiniai kriterijai sutampa (Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994). Antra, keli naujausi priklausomybės nuo narkotikų vaizdo tyrimai parodė, koks yra mezolimbinių dopaminerginių kelių kritinis vaidmuo (Garavanas et al, 2000; Volkow et al, 2004; Goldstein et al, 2007). Atrodo, kad narkomano tam tikriems įvykiams ar užuominoms priskiriama vertė pasikeitė (Garavanas et al, 2000; Ahmed et al, 2002; Grigson ir Twining, 2002). Yra rimtų įrodymų, kad OFC tarpininkauja subjektyvios vertės priskyrime ir yra neatsiejama adaptacinių sprendimų priėmimo dalis (Tremblay ir Schultz, 1999; Knutsonas et al, 2000;Breiter et al, 2001; Elliott et al, 2003; Valentinas et al, 2007). Neseniai atliktas aktyvavimo tyrimas su kokaino vartotojais patvirtino šoninio OFC įsitraukimą į trūkumų priskyrimą atsiliepimų vertėms (Goldstein et al, 2007). Kontrolės tiriamieji vertina didelius laimėjimus daugiau nei mažus laimėjimus, tuo tarpu daugiau nei pusė priklausomų nuo kokaino asmenų visus laimėjimus vertina vienodai. Šis atradimas buvo reikšmingai susijęs su dideliu, nemoduliuotu pinigų aktyvinimu šoniniame OFC. Mūsų rezultatai rodo, kad pacientams, sergantiems PD, DA DA keičia šoninį OFC link aktyvios, nemoduliuotos aktyvacijos, gavus finansinius atsiliepimus. Tai išvada, kuri ryškiai primena kokaino narkomanams padarytus duomenis.

Nors DA sukeliamas poveikis šoninei OFC funkcijai buvo susijęs su santykiniais rizikos pokyčiais atliekant užduotis neprisijungus, pramipeksolio skyrimas neturėjo išmatuojamo tiesioginio poveikio elgesiui, atkartodamas ankstesnius jaunų sveikų savanorių atradimus (Hamidovičius et al, 2008). Kitaip tariant, DA neuronų poveikis gali būti nepakankamas, kad iš tikrųjų pakeistų kiekvieno žmogaus elgesį. Bet kas atsitiks, jei šis farmakologinis sukėlėjas sąveikauja su asmens pažeidžiamumu? Sumažėjęs strijaus D2 receptorių prieinamumas yra bruožas, susijęs su priklausomybe nuo narkotikų (Volkow et al, 1997). Įdomu tai, kad neseniai nustatėme, kad sumažėjęs strijaus D2 receptorių prieinamumas taip pat išskiria PD sergančius pacientus su PG nuo PD sergančius pacientus be PG (Stiebaiet al, 2009). Galima spėlioti, kad asmenims, kurių D2 receptorių tankis yra sumažėjęs, DA gali būti labiau trikdomi, kai mokomasi neigiamo grįžtamojo ryšio su D2. Tačiau negalima atmesti galimybės, kad individualus elgesio priklausomybių vystymasis taip pat kyla dėl neuro-elgesio mechanizmų, nesusijusių su mezolimbiniu dopaminu. Nesant išorinės užduoties (ty laisvai svyruojančio smegenų aktyvumo), PD pacientams, kuriems tyrimo metu pasireiškė sunkūs PG simptomai, padidėjo smegenų perfuzija ne tik dopaminerginėse mezolimbolinėse struktūrose, bet ir insoluose, hipokampo ir amigdala (Cilia et al, 2008). Šioje srityje reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima atskirti pažeidžiamumą prognozuojančius bruožus nuo nenormalios neuro elgesio struktūros, kuri gali išsivystyti, kai PG sustiprės kaip elgesys.

Apibendrinant, mes pateikiame keletą įrodymų, kad toninis priekinių dopamino receptorių stimuliavimas gali pakenkti fiziologiniam (ypač neigiamam) stiprinimo vertės priskyrimui, užkertant kelią žievės sinapsinio aktyvumo sumažėjimui, atsirandančiam dėl neigiamų atsiliepimų. Mūsų išvados kelia klausimą, ar PG iš dalies gali kilti dėl susilpnėjusio OFC gebėjimo vadovautis elgesiu, kai kyla neigiamų padarinių.

Tačiau yra keli mūsų tyrimo apribojimai, kurie gali paneigti mūsų išvadą. Pirma, atsižvelgiant į tai, kad mūsų tyrimo išvados atspindi bendrąjį farmakologinį mechanizmą, jis gali būti ne vienintelis PG priežastis pažeidžiamiems pacientams, sergantiems PD. Antra, naudojant fMRI, mes išmatuojome kraujo deguonies pokyčius. Nors tai gali būti sinapsinio aktyvumo rodiklis, šis tyrimas tiesiogiai netiria priekinių dopamino receptorių (pvz., Naudojant radioligandus, nukreipiančius į dopamino receptorius), todėl negalime padaryti konkrečių išvadų dėl susijusių neurotransmiterių. Trečia, mes ištyrėme nuo veiklos rezultatų nepriklausomą grįžtamojo ryšio apdorojimą. Nors mes sugebėjome netiesiogiai susieti radinius su neprisijungusia rizika, nesuskaičiavome daugiau tiesioginių įrodymų apie DA sukelto šoninio OFC disfunkcijos elgesio svarbą. Kiti apribojimai yra santykinai mažas imties dydis ir žiedinių ryšių su potencialiai nepriklausomomis priemonėmis rizika (Kriegeskorte et al, 2009). Būsimi tyrimai gali padėti tiesiogiai išsiaiškinti priekinės dopaminerginės transmisijos vaidmenį mokantis neigiamų atsiliepimų ir įvertinti farmakologinius DA sutrikimus ar specifinius patologinių lošėjų trūkumus.

Padėka

Dėkojame medicinos vaizdavimo skyriaus (ypač Adriano Crawley) ir Judėjimo sutrikimų centro (ypač Rosalind Chuang, MD ir Thomas Steeves, MD) darbuotojams iš Toronto Vakarų ligoninės už pagalbą atliekant tyrimą. Šis darbas buvo iš dalies paremtas Kanados sveikatos tyrimų institutų (MOP-64423 į APS) ir „Safra“ fondo dotacija. MPS remia Kanados sveikatos tyrimų instituto įsteigtas naujojo tyrėjo tyrimų apdovanojimas.

Išnašos

ATSKLEIDIMAS:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Nuorodos

Ahmedas SH, Kenny PJ, Koobas GF, Markou A. Neurobiologiniai hedoninės alostazės, susijusios su eskaluojančiu kokaino vartojimu, įrodymai. Nat Neurosci. 2002; 5: 625–626. [PubMed]
Amerikos psichiatrų asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. Amerikos psichiatrų asociacija; Vašingtonas, DC: 1994 m.
„Bayer HM“, „Lau B“, „Glimcher PW“. Vidurinių smegenų dopamino neuronų smaigalių statistika treniruojasi budriame primate. J Neurofiziolis. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcinis neuroninių atsakų į lūkesčius vaizdas ir piniginės naudos bei nuostolių patirtis. Neuronas. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M ir kt. Funkciniai sutrikimai, lemiantys patologinį lošimą sergant Parkinsono liga. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
Aušina R. Dopaminerginė kognityvinės funkcijos ir implikacijų moduliacija gydant L-DOPA sergant Parkinsono liga. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Parkinsono ligos mokymasis priklauso nuo vaisto būklės ir rezultatų valentingumo. Neuropsychologia. 2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Sustiprinta ar sutrikusi kognityvinė funkcija sergant Parkinsono liga, priklausomai nuo dopaminerginių vaistų ir užduočių reikalavimų. Smegenų žievė. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patologiniai lošimai, susiję su dopamino agonistų terapija Parkinsono liga. Neurologija. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
Elliottas R, „Newman JL“, „Longe OA“, „Deakin JF“. Diferenciniai striatumo ir orbitofrontalinės žievės atsako modeliai į finansinį atlygį žmonėms: parametrinio funkcinio magnetinio rezonanso vizualizavimo tyrimas. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
Frankas MJ, Samanta J, Moustafa AA, Shermanas SJ. Laikykite arklius: impulsyvumas, gilus smegenų stimuliavimas ir vaistai gydant parkinsonizmą. Mokslas. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
Frankas MJ, Seebergerio LC, O'Reilly RC. Morkomis arba lazdelėmis: pažinimas pažintinio parkinsonizmo metu. Mokslas. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
„Friston KJ“, „Frith CD“, „Turner R“, „Frackowiak RS“. Apibūdinama hemodinamika su fMRI. Neurovaizdas. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
Galpern WR, Stacy M. Parkinsono ligos impulsų valdymo sutrikimų valdymas. Valio gydymo galimybės Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ ir kt. Cue sukeltas potraukis kokainui: neuroanatominis specifiškumas narkotikų vartotojams ir narkotikų dirgikliai. Am J psichiatrija. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Statistinių žemėlapių slenkstis funkciniame neurografiniame vaizde naudojant klaidingą atradimo greitį. Neurovaizdas. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F ir kt. Subjektyvus jautrumas piniginiams gradientams siejamas su frontolimbine aktyvacija, siekiant atlygio už piktnaudžiavimą kokainu. Narkotikai priklauso nuo alkoholio. 2007; 87: 233–240. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Grigson PS, „Twining RC“. Kokaino sukeltas sacharino vartojimo slopinimas: narkotikų sukelto natūralaus atlygio devalvavimo modelis. Behav Neurosci. 2002; 116: 321–333. [PubMed]
Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mažų ar vidutinių ūminių pramipeksolio dozių poveikis sveikų savanorių impulsyvumui ir pažinimui. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Atlygio lūkesčio įtaka su elgesiu susijusiam neuronų aktyvumui primatų striatume. J Neurophysiol. 1998; 80: 947–963. [PubMed]
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Atlygio numatymo ir rezultato atsiribojimas su įvykiu susijusia fMRI. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI smegenų veiklos vizualizavimas atliekant piniginės paskatos uždelsimo užduotį. Neurovaizdas. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Apskritinė sistemos neuromokslų analizė: dvigubo panirimo pavojai. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Lejuezas CW, „Read JP“, „Kahler CW“, Richardsas JB, „Ramsey SE“, „Stuart GL“ ir kt. Rizikos prisiėmimo elgesio mato vertinimas: baliono analoginė rizikos užduotis (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
O'Doherty JP, Dayanas P, Fristonas K, Critchley H, Dolanas RJ. Laikino skirtumo modeliai ir su atlygiu susijęs mokymasis žmogaus smegenyse. Neuronas. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
Potenza MN. Apžvalga. Patologinių lošimų ir narkomanijos neurobiologija: apžvalga ir naujos išvados. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3181–3189. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klinikiniai požymiai, susiję su impulsų valdymo sutrikimais Parkinsono ligoje. Neurologija. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D ir kt. Kontrolinis cigarečių, alkoholio ir kavos vartojimo tyrimas prieš Parkinsono ligą. Neuroepidemiologija. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patologiniai lošimai yra susiję su sumažėjusiu mezolimbinės atlygio sistemos aktyvavimu. Nat Neurosci. 2005; 8: 147–148. [PubMed]
Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ ir kt. Senėjimas ir ankstyvos stadijos Parkinsono liga veikia atskiriamus mezolimbinio atlygio apdorojimo nervinius mechanizmus. Smegenys. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
Schultzas W. Oficialus dopamino vartojimas ir atlygis. Neuronas. 2002; 36: 241–263. [PubMed]
Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Patologinis lošimų elgesys: atsiradimas atsiranda dėl Parkinsono ligos gydymo dopaminerginiais vaistais. Depresinis nerimas. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
Seeman P. Anti-Parkinsono terapinė galia koreliuoja su jų afinitetu prie dopamino D2 (aukštų) receptorių. Sinapsė. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. „Cortico-striatal“ indėlis į grįžtamąjį ryšį paremtą mokymąsi: duomenų suvedimas iš neurografijos ir neuropsichologijos. Smegenys. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T ir kt. Padidėjęs ventralinis striato dopamino išsiskyrimas Parkinsono liga sergantiems pacientams, turintiems patologinius lošimus: [11C] racloprido PET tyrimas. Smegenys. 2009; 132: 1376–1385. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sutton RS, Barto AG. Mokymasis sustiprinti: įvadas. „MIT Press“; Kembridžas, MA: 1998.
Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Tikimybinis mokymasis ir atstatymo trūkumas pacientams, sergantiems Parkinsono liga ar priekinės ar laikinosios skilties pažeidimais: galimas neigiamas dopaminerginių vaistų poveikis. Neuropsichologija. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
Tomer R, Aharon-Peretz J. Parkinsono ligos naujumo ieškojimas ir žalos vengimas: asimetrinio dopamino trūkumo poveikis. J Neurol neurochirurginė psichiatrija. 2004; 75: 972–975. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Tremblay L, Schultz W. Santykinio atlygio pirmenybė primatų orbitofrontalinėje žievėje. Gamta. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
Valentinas VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Tikslo siekiančio mokymosi nervinių substratų nustatymas žmogaus smegenyse. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Priklausomos žmogaus smegenys, žiūrimos atsižvelgiant į vaizdo tyrimus: smegenų grandinės ir gydymo strategijos. Neurofarmakologija. 2004; 47 (1 priedas): 3–13. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Dopamino vaidmens piktnaudžiavimas narkotikais ir priklausomybė. Neurofarmakologija. 2009; 56 (1 priedas): 3–8. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R ir kt. Sumažėjęs striato dopaminerginis reagavimas detoksikuotiems nuo kokaino priklausomiems asmenims. Gamta. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S ir kt. Numatomas patologinių lošimų ir vaistų asociacijos paplitimas sergant Parkinsono liga. Neurologija. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine atsakymai atitinka pagrindines formaliojo mokymosi teorijos prielaidas. Gamta. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J ir kt. DOMINION tyrimo grupei. Domapinerginis gydymas ir impulsų valdymo sutrikimai Parkinsono ligos atvejais: daugiau kaip 3,000 pacientų kryžminio tyrimo rezultatai. 12-asis tarptautinis Parkinsono ligos ir judėjimo sutrikimų kongresas; Čikaga, IL. 2008.2008.
White TL, Lejuez CW, de Wit H. Baliono analoginės rizikos užduoties (BART) „Exp Clin Psychopharmacol“ testo pakartotinės charakteristikos. 2008; 16: 565–570. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Atskiriamos sistemos, susijusios su pelno ir nuostolių vertės prognozavimu ir prognozavimo klaidomis žmogaus smegenyse. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]