Dopaminas, laikas ir impulsyvumas žmonėms (2010)

J Neuroscience. 2010 Birželis 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pušis A1, Shiner T, „Seymour B“, Dolan RJ.

Autoriaus informacija

Abstraktus

Sutrikęs dopamino neurotransmisija yra tarpininkaujantis impulsyvumui įvairiose elgsenos ir sutrikimų srityse, įskaitant priklausomybę, kompulsyvius lošimus, dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimus ir dopamino disreguliavimo sindromą. Nors egzistuojančios dopamino funkcijos teorijos išryškina mechanizmus, pagrįstus neteisingu atlygio mokymu ar elgesio dezinfekavimu, jie nepateikia pakankamo patologinio padidėjusio jautrumo laikinam vėlavimui, kuris sudaro esminį elgesio fenotipą, pasireiškiantį šiais sutrikimais, aprašymo. Pateikiame įrodymų, kad dopamino vaidmuo kontroliuojant ryšį tarp būsimo atlygio laiko ir jų subjektyvios vertės gali užpildyti šią aiškinamąją spragą. Naudodamiesi tarptinkliniu pasirinkimo uždaviniu, parodome, kad farmakologiškai stiprinantis dopamino aktyvumas padidina impulsyvumą padidindamas mažėjančią didėjančio vėlavimo įtaką atlygio vertei (laiko diskontavimas) ir atitinkamą jo nervinį atvaizdą striatumoje. Tai lemia per didelę laiko nuolaidų nuolaidų, palyginti su anksčiau, atlygį. Taigi, mūsų išvados atskleidžia naują mechanizmą, kuriuo dopaminas daro įtaką žmogaus sprendimų priėmimui. Tai gali paaiškinti elgesio nukrypimus, susijusius su hiperfunkcine dopamino sistema.

Įvadas

Būdingas savikontrolės ir impulsyvumo praradimas, susijęs su abejotina dopamino funkcija, pasireiškia tokiais sutrikimais kaip priklausomybė, dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD) ir dopamino disreguliacijos sindromas (Winstanley ir kt., 2006; Dagheris ir Robbinsas, „2009“; O'Sullivan ir kt., 2009). Pastaruoju atveju pakaitinė dopamino terapija gydant Parkinsono ligą (PD) kai kuriuos pacientus linkusi į priverstinį elgesį, kuris pasireiškia kaip per didelis lošimas, apsipirkimas, valgymas ir kitas trumparegiškas elgesys. Tačiau platus impulsyvumo fenotipas, apibūdinantis šį elgesį, užima daugybę skirtingų sprendimų priėmimo procesų, kuriuos galima atskirti neurobiologiškai ir farmakologiškai (Evenden, 1999; Ho ir kt., 1999; Winstanley ir kt., 2004a, 2006; Dalley ir kt., 2008). Tai apima prepotentinių motorinių reakcijų slopinimą, atlygio pervertinimą atsižvelgiant į nuostolius, nesugebėjimą sulėtinti sprendimo konflikto akivaizdoje ir polinkį pasirinkti mažesnį - greičiau anksčiau nei didesnis - vėlesnį atlygį.

Iš esmės kai kurie iš minėtų trūkumų gali būti susiję su dopaminerginiu poveikiu, nes dopaminas yra įtvirtintas mokantis atlygio (Raudoni, 2004; Frank ir kt., 2007; Dagheris ir Robbinsas, „2009“). Tačiau laikinas (arba pasirinkimas) impulsyvumas - pirmenybė teikiama mažesnėms - greičiau, o ne didesnėms - vėlesnėms premijoms, nes per didelis būsimų premijų diskontavimas (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho ir kt., 1999; Cardinal et al., 2004) - tai žymiai sunkiau atsiskaityti mokymosi požiūriu, nors tai išlieka svarbus numanomo dopaminerginio impulsyvumo bruožas. Iš tiesų, pasirinkus tarpporporalinius laboratorinius tyrimus, nustatyta, kad narkomanams ir ADHD pacientų pogrupiui atrodo neįprastai aukštos laikinos nuolaidų normos, griežtai teikiant pirmenybę mažesnėms - greičiau atlygintinoms (Sagvoldenas ir seržantas, 1998; Bickel ir Marsch, 2001; Solanto ir kt., 2001; Winstanley ir kt., 2006; Bickel ir kt., 2007). Kyla klausimas, ar dopaminas turi specifinį vaidmenį apskaičiuojant, kaip atlygis arti laiko yra susijęs su jo subjektyvia verte (ty laiko nuolaidų dydžiu), neatsižvelgiant į nustatytą indėlį į atlygio mokymąsi.

Norėdami ištirti, ar dopaminas moduliuoja nuo laiko priklausomą vertės kodavimą, sveikiems savanoriams, atliekantiems tarplaboratorinio pasirinkimo užduotį, skyrėme dopamino pirmtaką l-dopa, dopamino antagonistą haloperidolį ir placebą. Užduotis reikalavo, kad dalyviai iš tikrųjų pasirinktų skirtingas pinigų sumas, siūlomas įvairiais laikotarpiais, dažniausiai pasirenkant mažesnes - anksčiau, palyginti su didesnėmis, - vėliau pinigines premijas. Tokius pasirinkimus gerai apibūdina modeliai, kuriuose atsižvelgiama ir į laiko diskontavimo poveikį, ir į didėjančio atlygio dydžio diskontuojantį efektą (mažėjantį ribinį naudingumą) (Pine ir kt., 2009). Atitinkamai uždelsto atlygio naudingumas arba subjektyvioji vertė nustatoma pagal nuolaidos faktoriaus (skaičiaus nuo nulio iki vieno) ir atlygio naudingumo sandaugą. Jei dopaminas moduliuoja asmens pasirinkimą atliekant šią užduotį, tai gali atspindėti diskonto normos arba naudingumo įgaubties / išgaubtumo pasikeitimą (žr. Medžiagos ir metodai) - tai skirtumas, kurį čia galėjome ištirti tiek elgesio, tiek neurofiziologiniu lygmenimis, funkcinio magnetinio rezonanso tomografija (fMRI). Be to, mes įvertinome, ar dopaminas turėjo įtakos lėtėjimo greičiui, kurį lemia sprendimo konfliktas (Frank ir kt., 2007; Pochonas ir kt., 2008) atskirti globalųjį nuo diskretinio poveikio impulsyvumui.

Medžiagos ir metodai

Mes naudojome fMRI, o tiriamieji pasirinko vieną iš dviejų nuosekliai pateiktų variantų, kurių dydis buvo skirtingas (nuo £ 1 iki £ 150) ir vėlavimą (nuo 1 savaitės iki 1 metų) (Pav 1). Kiekvienas tiriamasis atliko užduotį tris kartus (susijusias su trimis narkotinėmis ligomis). Šie pasirinkimai dažnai buvo mažesni - anksčiau, palyginti su didesniais - vėliau. Vienas iš tiriamųjų pasirinkimų buvo pasirinktas atsitiktinai eksperimento pabaigoje (kiekvienoje eksperimentinėje sesijoje) ir už tikrą (t. Y. Nurodytą būsimą dieną) sumokėta banko pavedimu. Mes naudojome tiriamųjų pasirinkimus, kad įvertintume nuolaidų mastą ir laiką. Mes įvertinome modelį, kuris sujungė naudingumo funkciją (konvertuodamas dydį į naudingumą) su standartine hiperbolinio diskonto funkcija. Paprasčiau tariant, atidėto atlygio naudos (subjektyviosios vertės) su nuolaida funkcija (V) yra lygus D × U kur D yra nuolaidos koeficientas tarp 0 ir 1 ir U yra nediskontuotas naudingumas. D paprastai yra hiperbolinė atlygio atidėliojimo funkcija ir apima diskonto normos parametrą (K), kuris nustato, kaip greitai žmogus nuvertina būsimą naudą. U yra (paprastai) atlygio dydžio įgaubta funkcija ir priklauso nuo atskiro parametro (r), kuris nulemia funkcijos įgaubtumą / išgaubtumą arba mažėjančio ribinio naudingumo padidėjimo greitį ir atitinkamai momentinę didesnės vertės vertę mažesnio atlygio atžvilgiu. Kuo didesnė K or r, tuo labiau tikėtina, kad individas pasirinks kuo greitesnį variantą, todėl kuo impulsyvesnis yra individas (Ho ir kt., 1999; Pine ir kt., 2009). Remiantis naudingumo teorija, pasirinkimą lemia naudingumo maksimizavimo principas, pagal kurį pasirenkamas variantas su didžiausiu nuolaidu.

1 pav 

Užduočių dizainas. Tiriamiesiems buvo suteiktas 220 dvispalvių dvejetainių pasirinkimų rinkinys, dažniausiai tarp mažesnių - anksčiau ir didesnių - vėlesnių atlygių, kurių dydis svyravo nuo £ 1 – £ 150, su susijusiu 1 – 52 savaičių vėlavimu. Pastaba ...

Dalyviai

Į eksperimentą buvo įtraukta keturiolika sveikų, dešiniarankių savanorių (6 vyrai; 8 moterys; vidutinis amžius, 21; diapazonas, 18 – 30). Tiriamieji buvo iš anksto įvertinti, kad būtų pašalinti tie, kurie anksčiau sirgo neurologinėmis ar psichinėmis ligomis. Visi tiriamieji davė informuotą sutikimą ir tyrimui pritarė Londono universiteto koledžo etikos komitetas. Vienas tiriamasis pasitraukė iš tyrimo po pirmosios sesijos ir nebuvo įtrauktas į rezultatus. Kitas asmuo nebaigė paskutinės (placebo) sesijos skaitytuve, tačiau į rezultatus buvo įtraukti jų elgesio duomenys iš visų sesijų ir vaizdavimo duomenys iš dviejų sesijų.

Procedūra ir užduoties aprašymas

Kiekvienas tiriamasis asmuo buvo testuojamas tris atskirai. Kiekvieną kartą atvykus tiriamiesiems buvo duotas instrukcijų lapas, kuriame jie turėjo perskaityti, kaip bus įgyvendinamas narkotikų aklumas. Tada jie užpildė vaizdinę analoginę skalę („Bond and Lader“, „1974“), kurie išmatavo subjektyvias būsenas, tokias kaip budrumas, ir vėliau jiems buvo duotas vokas, kuriame buvo dvi tabletės, kurios buvo arba 1.5 mg haloperidolio, arba placebas. Po pusantros valandos išgėrus pirmąjį tablečių rinkinį, tiriamiesiems buvo duotas kitas vokas, kuriame buvo dvi tabletės, kurios buvo arba Madopar (turinčios 150 mg l-dopa), arba placebo. Placebo tabletės (vitaminas C arba multivitaminai) nesiskyrė nuo vaistų. Iš viso kiekvienas tiriamasis vartojo vieną Madopar dozę per vieną seansą, vieną haloperidolio dozę kitoje, o vieno seanso metu abu tablečių rinkiniai buvo placebo. Kiekvieno vaisto būklės tvarka, palyginti su testavimo seansu, buvo pusiausvyra tarp tiriamųjų ir buvo nežinoma eksperimentatoriui, kad būtų sukurtas dvigubai aklas planas. Išbandžius antrąjį tablečių rinkinį, bandymas prasidėjo 30 min. Laiku buvo siekiama maksimalią vaisto koncentraciją plazmoje pasiekti maždaug įpusėjus tyrimui. Po bandymo tiriamieji užpildė kitą (identišką) vaizdinę analoginę skalę. Per 1 savaitę vienas nuo kito neįvyko du bandymo seansai.

Elgesio užduotis dažniausiai buvo tokia, kokią aprašė Pine ir kt. (2009). Kiekvieną bandymą sudarė pasirinkimas tarp mažesnio - anksčiau atlygio ir didesnio - vėliau atlygio. Pasirinkimas buvo pateiktas nuosekliai, trimis etapais (Pav 1). Pirmuosius du etapus sudarė informacijos apie kiekvieną pasirinkimą pateikimas, ty atlygio dydis svarais ir delsimas jį gauti mėnesiais ir savaitėmis. Pateikęs parinktis, trečiasis ekranas subjektą, naudodamas dešinę ranką, mygtukų dėže pasirinko tarp 1 (pirmoji parodyta) arba 2. Kiekviena iš trijų fazių sekė 3 delsą. Pasirinkimą buvo galima padaryti tik 3 pristačius pasirinkimo ekraną. Pasirinkus pasirinktą variantą, jis buvo paryškintas mėlyna spalva. Jei būtų pakankamai laiko, subjektas galėtų persigalvoti. Pasibaigus pasirinkimo etapui, 1 – 4 s uždelsė, o po to buvo pateiktas 1 s fiksavimo kryžius.

Eksperimentą sudarė iš viso 200 tyrimai. 1 parinktis buvo mažesnė - greičiau atlygis 50% tyrimų. Be to, mes įtraukėme kitus 20 „pagavimo“ bandymus, kuriuose vienas iš variantų buvo tiek vertingesnis, tiek prieinamas greičiau nei kitas. Šie bandymai sugavimo metu buvo vykdomi maždaug kas dešimtame bandyme ir leido mums įsitikinti, ar tiriamieji susikoncentravo ties užduotimi, darant prielaidą, kad įprasta, jog pirmenybė teikiama didesniam - tuo greičiau pasirenkamas atlygis. Kiekvienam tiriamajam buvo suteiktas tas pats pasirinkimo spektras kiekvienoje testavimo sesijoje (ty kiekviena vaisto būklė), išskyrus pirmuosius du tiriamuosius, kuriems per pirmąją testavimo sesiją buvo suteiktas skirtingas pasirinkimas. Pasirinkimo vertės buvo sukurtos naudojant atsitiktinai sugeneruotus dydžius, svyruojančius nuo £ 1 iki £ 150 (1 svarų vienetais), ir vėlavimus, pradedant nuo 1 savaitės iki 1 metų vienetų vienetais (bet pateikiant kaip mėnesių ir savaičių skaičių), vėl su atsitiktinis pasiskirstymas. Šis atsitiktinis vertybių pobūdis padėjo ortogonalizuoti didumą ir vėlavimą. Norėdami sukurti pasirinkimą tarp mažesnio - anksčiau - didesnio ir vėlesnio - atlygio, mes įvedėme apribojimą, kad didesnio masto pasirinkimas turėtų būti atidėtas labiau nei mažesnis, ir atvirkščiai, atliekant sugavimo bandymus. Tiriamieji buvo paskirstyti į vieną iš dviejų pasirinktų matricų, atsižvelgiant į jų atsakymus per praktinius bandymus pirmosios sesijos metu. Tai buvo padaryta siekiant suderinti pateiktus pasirinkimus su subjekto impulsyvumo lygiu.

Mokėjimas buvo vykdomas loterijos būdu, kad iš kiekvienos testavimo sesijos būtų galima pasirinkti vieną bandomąją versiją. Norėdami nustatyti ekologinį pagrįstumą, mes naudojome mokėjimo sistemą, kuri užtikrino, kad visi pasirinkimai bus padaryti realistiškai ir su realiomis pasekmėmis. Esminis šio dizaino aspektas buvo atsitiktinis vieno iš pasirinkimų, atliktų eksperimento metu, pasirinkimas, realiai sumokėjus už pasirinktą pasirinkimą. Tai buvo pasiekta atliekant banko pavedimą, susietą su pasirinktu variantu ir susidedantį iš pasirinkto varianto sumos. Mokėjimo atranka buvo vykdoma naudojant rankinę loteriją, po visų bandymų. Loterijoje buvo 220 numeriu pažymėti rutuliai, kiekvienas vaizduojantis vieną bandymą nuo užduoties. Pasirinktas kamuolys atitiko apdovanotą bandymą už tą bandymo sesiją. Tiriamojo pasirinkto tyrimo metu pasirinkto varianto dydis ir vėlavimas buvo nustatytas ir apdovanotas banko pavedimu. Taigi kiekvieno subjekto gautas mokėjimas buvo nulemtas loterijos ir jų pasirinkimo derinio - manipuliacijos, kuri užtikrino, kad subjektai visus pasirinkimus vertino kaip tikrus. Mokėjimo sistema buvo sukurta taip, kad vidutiniškai kiekvienas subjektas gautų 75 svarų sterlingų už sesiją. Už dalyvavimą eksperimente nebuvo sumokėta jokia kita išmoka.

Prieš paimant subjektus į skaitytuvą, jiems buvo parodytas loterijos aparatas ir paaiškinta, kaip bus atliktas banko pavedimas, kad jie būtų įsitikinti, jog mokėjimo ir atrankos sistema yra tikra. Po trumpo šešių bandymų atlikimo, jie buvo perkelti į skaitytuvą, kur jie atliko du 110 tyrimų seansus, kurių kiekvienas truko ~ 50 min.

Vaizdo darymo procedūra

Funkcinis vaizdavimas buvo atliktas naudojant „3-tesla Siemens Allegra“ tik galvos MRT skaitytuvą, kad būtų galima gauti T2 * svertinius aido plokštuminius vaizdus (EPI) su kraujo deguonies deginimo lygiu (BOLD). Mes panaudojome seką, skirtą optimizuoti funkcinį jautrumą orbitofrontalinėje žievėje (Deichmann ir kt., 2003). Tai susideda iš pakreipto gavimo įstrižai 30 ° kampu į priekinę cingulate – užpakalinę cingulate AC – PC liniją, taip pat paruošimo impulso, kurio trukmė 1 ms, amplitudė −2 mT / m, taikymą pjūvio pasirinkime. kryptis. Seka leido įsigyti 36 ašines 3 mm pjūvius ir 3 mm skiriamąją gebą plokštumoje, naudojant 2.34 kartojimo laiką (TR). Tiriamieji buvo skeneryje dedami į lengvą galvos atramą, kad būtų apribotas galvos judėjimas įsigijimo metu. Funkcinio vaizdo duomenys buvo gauti per dvi atskiras 610 tūrio sesijas. Kiekvienam tiriamajam po testavimo sesijų taip pat buvo gautas T1 svertinis struktūrinis vaizdas ir lauko žemėlapiai.

Elgesio analizė

Norėdami gauti bendrą impulsyvaus pasirinkimo matavimą, suskaičiavome iš 220 tyrimų pasirinktų greitesnių variantų skaičių kiekvienai vaisto būklei kiekvienam tiriamajam. Tyrimai, į kuriuos nebuvo atsakyta, iš šios sumos buvo neįtraukti visomis trimis narkotikų atvejais. Pvz., Jei vienas tiriamasis laiku neatsakė į bandymo numerį 35 placebo sąlygomis, šis tyrimas buvo pašalintas iš kitų dviejų to paties subjekto sąlygų. Tai užtikrino, kad palyginimai buvo atliekami kiekvienam tyrimui (nes kiekvienoje testavimo sesijoje buvo skiriama tokia pati tyrimų grupė) ir bet koks vaisto poveikis šiai priemonei nebuvo susijęs su kiekvienos būklės pasirinkimų skaičiumi. Pakartotiniai matavimai ANOVA buvo naudojami siekiant išsiaiškinti bet kokius šios bendros priemonės skirtumus tarp narkotikų.

Parametrų įvertinimas

Mes įgyvendinome „softmax“ sprendimo taisyklę, kad galėtume priskirti tikimybę (PO1 pasirinkus 1) kiekvienam pasirinktam opcionui, atsižvelgiant į opciono vertę (VO1 pasirinkus 1), kuriuo

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi parodo pasirinkimo sandorio vertę (ty atidėtą atlygį) pagal tam tikrą pasirinkimo sandorio vertinimo modelį (žr. toliau). β parametras nurodo subjekto elgesio stochastiškumo laipsnį (ty jautrumą kiekvieno varianto vertei).

Mes naudojome diskontuotą opcionų įvertinimo naudingumo modelį, apie kurį anksčiau pranešėme (Pine ir kt., 2009), kaip tiksliai pritaikant subjekto pasirinkimą vykdant šią užduotį. Šis modelis teigia, kad su nuolaida (V) dydžio atlygio (M) ir su vėlavimu (d) gali būti išreikšta taip:

V=D(d)U(M)=1-e(-rM)r(1+Kd),
(2)

kur

D=11+Kd

ir

U=1-e(-rM)r.

D gali būti laikomas diskonto koeficientu - nuo vėlavimo priklausomu koeficientu (tarp 0 ir 1), pagal kurį naudingumas yra diskontuojamas standartiškai hiperboliškai (Mazūras, 1987). Diskonto normos parametras K kiekybiškai įvertina individo polinkį diskontuoti ateitį taip, kad asmuo, turintis aukštą K greitai nuvertina atlygį, nes tampa labiau nutolę. U yra nediskontuotas naudingumas ir priklauso nuo kiekvienos galimybės dydžio ir r, nemokamas parametras, valdantis santykių kreivumą. Kuo didesnė vertė r, tuo labiau įgaubta naudingumo funkcija ir kur r yra neigiama, naudingumo funkcija yra išgaubta. Kuo didesnė r (didesnis nei nulis), tuo didesnis mažėja ribinio naudingumo laipsnis ir tuo impulsyvesnis yra pasirinktas asmuo. Atkreipkite dėmesį, kad pagal tradicinius tarpkampinio pasirinkimo vertinimo modelius, į kuriuos neatsižvelgiama į dydžio diskontavimą (Mazūras, 1987), impulsyvumas, apibrėžtas polinkiu pasirinkti mažesnį - greitesnį variantą, yra tik funkcijos funkcija K taigi gali būti tikimasi, kad abu dalykai puikiai susisieks. Vadinasi, K dažnai laikomas šio bruožo matas. Tačiau kadangi įrodyta, kad dydžio diskontavimas taip pat lemia pasirinkimo rezultatą gyvūnams ir žmonėms (Ho ir kt., 1999; Pine ir kt., 2009), mes labiau mėgstame impulsyvumą prilyginti pasirinkimo elgesiui, nes laikinoji diskonto norma tobulai nesusijusi su šia pagrindine priemone.

Kiekvieno modelio maksimalios tikimybės parametrams apskaičiuoti ir tinkamumui įvertinti buvo naudojamas maksimalios tikimybės įvertinimas. Kiekvienas iš parametrų (įskaitant β) buvo leista laisvai skirtis. Kiekvienam tiriamajam buvo apskaičiuota tikimybė kiekvienai iš pasirinktų 220 parinkčių 220 (įskaitant sugavimo bandymus) XNUMX, naudojant softmax formulę ir įdiegtą naudojant optimizavimo funkcijas Matlab (MathWorks). Log tikimybė buvo apskaičiuota naudojant bandymo metu pasirinkto varianto tikimybę t (PO(t)) iš Ek. 1 taip, kad

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Norint patikrinti bet kokius diskonto normos skirtumus buvo naudojamas pakartotinis matas ANOVA (K) ir naudingumo įgaubtumas (r) skirtingose ​​narkotikų sąlygose.

Atvaizdavimo ir reakcijos laiko analizės tikslais buvo atliktas papildomas įvertinimas, kai visi pasirinkimai iš kiekvieno subjekto kiekvienoje būklėje buvo sugrupuoti (tarsi padaryta vieno subjekto) ir modeliuojami kaip kanoninis subjektas, norint įvertinti kanonines parametrų vertes (naudojant aukščiau pateikta montavimo procedūra, parametro įvertinimas). Tai buvo atlikta siekiant sumažinti triukšmą, susijusį su montavimo procedūra vieno dalyko lygiu. Be to, analizuodami fMRI duomenis nenorėjome atsižvelgti į elgesio skirtumus į savo regresijos modelius, nes mes ieškojome nepriklausomų įrodymų savo elgesio išvadoms.

Vaizdo analizė

Vaizdo analizė buvo atlikta naudojant SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Kiekvienos sesijos metu buvo išmesti pirmieji penki vaizdai, siekiant įvertinti T1 pusiausvyros efektus. Likę vaizdai buvo sureguliuoti pagal šeštąjį tūrį (siekiant pataisyti galvos judesius), nesupakuoti naudojant lauko schemas, erdviniu būdu normalizuoti pagal Monrealio neurologinio instituto (MNI) standartinį smegenų šabloną ir erdvėje išlyginti naudojant trijų matmenų Gauso branduolį, kurio dydis 8 mm - plotis ties puse didžiausio (FWHM) (ir imami iš naujo, gaunant 3 × 3 × 3 mm vokselius). Žemo dažnio artefaktai buvo pašalinti naudojant 1 / 128 Hz aukšto dažnio filtrą, o laikina autokoreliacija, būdinga fMRI laiko eilutėms, buvo pataisyta iš anksto balinant naudojant AR (1) procesą.

Vieno objekto kontrasto žemėlapiai buvo sukurti naudojant parametrinę moduliaciją bendrojo linijinio modelio kontekste. Mes atlikome analizę, ištyrę regioninių BOLD reakcijų, priskirtinų skirtingiems dominantiems regresoriams, variantus: U, D, ir V visoms galimybėms visomis narkotikų sąlygomis. Tai leido mums nustatyti regionus, susijusius su skirtingų vertės komponentų vertinimu ir integravimu (placebo būkle), ir ieškoti šių aktyvacijų skirtumų skirtingose ​​narkotikų sąlygose.

U, D, ir V kiekvienam variantui (po du kiekvienam bandymui) buvo apskaičiuoti naudojant kanoninius parametrų įverčius (K ir r) mūsų diskontuoto naudingumo modelio kontekste ir, atsižvelgiant į kanoninę hemodinaminio atsako funkciją (HRF), kiekvieno pasirinkimo pradžioje. Visi nustatymai buvo modeliuojami kaip lazdelių funkcijos, o visi to paties modelio regresoriai buvo ortogonalizuoti (aukščiau nurodytomis eilėmis) prieš analizę SPM5. Norėdami pataisyti judesio artefaktus, šeši koregavimo parametrai buvo modeliuojami kaip nedominantys regresoriai kiekvienoje analizėje. Atlikdami papildomą analizę, fMRI analizėje pašalinome bet kokį galimą painiavą, susijusią su regresorių ortogonalizavimu, įgyvendindami kitą regresijos modelį, tačiau dabar pašalindami ortogonalizacijos žingsnį. Regresoriams buvo leista konkuruoti dėl dispersijos taip, kad šiame konservatyvesniame modelyje buvo pašalinti visi pasiskirstę dispersijos komponentai, atskleidžiant tik unikalius komponentus. U, D, ir V. Pagal šį modelį mes vėl pastebėjome tuos pačius skirtumus D ir V tarp narkotikų ir be skirtumo U, nors skirtumų mastai buvo sumažinti.

Antrame lygyje (grupės analizė) regionai, kuriuose pastebima reikšminga kiekvieno iš pirmame lygmenyje nurodytų regresorių moduliacija, buvo nustatyti atsitiktinės įtakos analizės būdu. β vaizdai iš vieno objekto kontrasto žemėlapių. Atlikdami kontrastą, susijusį su skirtumais l-dopa ir placebo tyrimuose, kaip kovariantą įtraukėme impulsyvumo rodiklio pokytį (anksčiau pasirinktų skaičių skirtumą). Pateikiame rezultatus regionuose, kuriuose didžiausias vokselio lygis t vertė atitiko p <0.005 (netaisytas), mažiausias grupės dydis yra penki. Koordinatės buvo pakeistos iš MNI masyvo į stereotaksinį masyvą Talairach ir Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Struktūriniai T1 vaizdai buvo įregistruoti į kiekvieno subjekto vidutinius funkcinius EPI vaizdus ir normalizuoti naudojant parametrus, gautus iš EPI vaizdų. Anatominė lokalizacija buvo atlikta perdengiant t žemėlapių su normalizuotu struktūriniu vaizdu vidurkis tarp subjektų ir atsižvelgiant į anatominį atlasą Mai ir kt. (2003).

Duomenys apie sprendimo uždelsimą

Norėdami ištirti sprendimo konflikto (pasirinkimo sunkumų) poveikį sprendimo vėlavimui, apskaičiavome kiekvieno 220 pasirinkimo sunkumo matą, apskaičiuodami diskontuoto naudingumo skirtumą (ΔV) iš dviejų variantų. Ši priemonė buvo apskaičiuota naudojant diskontuotą naudingumo modelį ir kanoninius parametrų įverčius (dėl tos pačios priežasties jie buvo naudojami fMRI analizėse). Tada buvo atlikta tiesinė regresija, siekiant modeliuoti santykį tarp kiekvieno pasirinkimo sprendimo vėlavimo ir sunkumo rodiklio. Parametrų įverčiai (βPo to buvo naudojami kaip suvestinė statistika ir antrojo lygio analizė buvo atlikta naudojant vieną imtį t testas lyginant βs prieš nulį. Tai buvo atlikta atskirai kiekvienai vaisto būklei. Norėdami patikrinti, ar nėra skirtumų tarp konfliktų ir latencijos tarp skirtingų narkotikų sąlygų, mes naudojome suporuotus mėginius t bandymai.

rezultatai

Pirmiausia išanalizavome manipuliacijos narkotikais poveikį elgesiui, įvertindami mažesnių - greičiau, palyginti su didesniais - vėlesnių variantų, skaičių iš visų 220 pasirinkimų kiekvienoje būklėje. Šie duomenys atskleidė, kad l-dopa sąlygomis pasirenkamų ankstesnių variantų skaičius žymiai padidėjo, palyginti su placebo būkle (vidurkis 136 vs 110, p = 0.013) (Lentelė 1, Pav 2). Stebėtina, kad šis modelis buvo stebimas visiems tiriamiesiems, kur buvo galima palyginti. Dėl šios dispozicijos reikšmingo skirtumo tarp haloperidolio ir placebo nebuvo. Atkreipkite dėmesį, kad užduotį sudarė tas pats pasirinkimo masyvas kiekviena sąlyga.

2 pav 

Elgesio palyginimai ir parametrų įvertinimai placebo ir l-dopa sąlygomis. a, Tiriamieji visomis trimis gydymo sąlygomis atliko tiksliai tą patį (220) pasirinkimų rinkinį, tačiau dažniau pasirinko mažesnį - anksčiau nei didesnis - vėliau ...
Lentelė 1 

Elgesio išvadų santrauka

Tada mes panaudojome maksimalios tikimybės įvertinimą, kad rastume tinkamiausius parametrus (K ir r), siekiant nustatyti, ar konkretus poveikis bet kuriam iš šių parametrų sąlygojo pastebėtą elgesio impulsyvumo padidėjimą, naudodamas diskontuotą naudingumo modelį. Palyginus apskaičiuotus parametrus, kontroliuojančius diskonto normą ir naudingumo koeficientą įvairiose sąlygose, buvo rastas specifinis l-dopa poveikis diskonto normai, o įtakos naudingumo įgaubtumui (Lentelė 1, Pav 2, ir papildoma lentelė 1, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga). Taigi, vartojant l-dopa, buvo pastebėta didesnė diskonto norma, palyginti su placebu (p = 0.01), o tai lemia didesnį būsimų atlygių nuvertėjimą. Kaip iliustraciją, naudojant grupinį kanoninį parametrų įvertinimą, kad būtų galima parodyti kiekvienos vaisto būklės nuolaidų funkciją, galima pastebėti, kad vartojant placebą, reikėjo ~ 35 savaičių atidėti, kad 150 svaro sterlingų premija būtų dabartinė (subjektyvi). £ 100, tačiau vykdant „l-dopa“, ta pati devalvacija įvyko tik vėluojant 15 savaitėms (Pav 2). Kanoninių parametrų įverčiai, naudojami vaizdų analizei, buvo 0.0293 K ir 0.0019 už r (visos vertės K pateikiami skaičiuojami nuo savaičių laiko vienetų).

Pagal Pine ir kt. (2009), kiekvieno subjekto parametrų įverčiai (skirtingose ​​sąlygose) buvo didesni nei nulis, parodantys reikšmingą laikinosios nuolaidos poveikį (p <0.001) ir momentinio naudingumo netiesiškumas (įgaubimas) (p <0.05). Atkreipkite dėmesį, kad skirtingai nuo tradicinių laikinojo pasirinkimo modelių (Mazūras, 1987), kai pasirinkimo rezultatas priklauso tik nuo K, čia naudojamas modelis reiškia, kad pasirinktas greitesnių variantų skaičius taip pat priklauso nuo r parametras (žr. Medžiagos ir metodai) (Pine ir kt., 2009) ir vadinasi K savaime nėra grynas pasirinkimo impulsyvumo matas. Be to, apskaičiuotų parametrų tikslumas priklauso nuo tiriamųjų atsakymų stochastiškumo ir nuoseklumo. Pavyzdžiui, 13 tiriamojo placebo tyrimo metu įvertinti parametrai buvo anomalūs, palyginti su likusiais duomenimis (papildoma lentelė 1, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga), nurodydamas, kad ši tema šioje sesijoje galėjo būti nenuosekli. Lygindami įvairius dalykus, atkreipkite dėmesį, kad greitesnių pasirinkimų skaičius taip pat priklauso nuo pasirinkto objekto (vieno iš dviejų).

Be to, mes ištyrėme, ar buvo akivaizdus sprendimų vilkinimo sulėtėjimas, nes pasirinkimai tapo vis sunkesni - dėl didėjančio pasirinkimo galimybių artumo - ir ar dėl šios priemonės nebuvo kokių nors grupinių skirtumų. Mes atlikome regresiją, kad įvertintume ryšį tarp sprendimo uždelsimo ir kiekvieno pasirinkimo sunkumo, matuojant diskontuoto naudingumo skirtumu (ΔV) tarp dviejų pasirinkimo variantų, apskaičiuotų naudojant apskaičiuotas parametrų vertes. Placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001) ir haloperidolio (p <0.001) sąlygomis tiriamųjų sprendimo vėlavimas padidėjo ΔV tapo mažesnis, tai yra, kadangi subjektyvios vertės skirtumas tarp opcionų tapo mažesnis. Tačiau šio vaisto vartojimo skirtumų tarp šios priemonės nebuvo pastebėta. Tai rodo, kad skirtingai nuo pasirinkimo rezultato, manipuliavimas dopaminu neturėjo įtakos sprendimui pasverti skirtam laikui ar galimybei „laikyti savo arklius“ ir patvirtina teiginį, kad impulsyvumas nėra vientisas konstruktas (Evenden, 1999; Ho ir kt., 1999; Winstanley ir kt., 2004a; Dalley ir kt., 2008). Šis pastebėjimas sutinka su ankstesne išvada, kad dopamino medikamento statusas PD nebuvo susijęs su sprendimo uždelsimo kitimu atliekant kitokią pasirinkimo užduotį (Frank ir kt., 2007).

Subjektyvus poveikis buvo analizuojamas lyginant trijų veiksnių, kuriuos nustatė Obligacijos ir kaladėlės (1974)būtent budrumas, susikaupimas ir ramumas, palyginti su balų pokyčiais, stebimais placebo būkle. Buvo nustatyta skirtumų haloperidolio ir placebo grupėse, kai tiriamieji buvo mažiau budrūs vartodami haloperidolį (p <0.05).

Norėdami nustatyti, kaip padidėjęs impulsyvumas pagal l-dopa buvo rodomas nervų lygyje, taikėme tris (ortogonalizuotus) parametrinius regresorius, U, D, ir V, susietą su kiekvieno varianto pateikimu, kaip diktuoja mūsų modelis, smegenų vaizdavimo duomenims. Regresoriai buvo sukurti kiekvienam tiriamajam, kiekvienai būklei, naudojant kanonines parametrų vertes, apskaičiuotas pagal visų subjektų pasirinkimus per visas sesijas, išbandant nulinę hipotezę, kad smegenų veikla skirtingose ​​sąlygose nesiskiria.

Atlikdami preliminarią analizę, mes ištyrėme šių trijų regresorių koreliacijas placebo sąlygomis, kad būtų galima pakartoti ankstesnes išvadas (Pine ir kt., 2009). Mūsų rezultatai (papildomi rezultatai, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga) atitiko tuos, kurie buvo parodyti anksčiau D, U, ir V visa tai nepriklausomai koreliavo su aktyvumu kaudato branduolyje (be kitų regionų). Tai palaiko hierarchinį, integruotą pasirinkimo sandorio vertinimo vaizdą, kai vertės sudedamosios dalys yra atsiribojamai koduojamos ir sujungiamos, kad būtų gauta bendra vertė, naudojama pasirinkimui pagrįsti.

Kritinės fMRI analizės metu pagrindinis dėmesys buvo skiriamas pagrindiniam elgesio skirtumui vertinant opcionus l-dopa, palyginti su placebo sąlygomis. Lyginant U, D, ir V, reikšmingų skirtumų buvo rasta abiem D ir V, išvadą, atitinkančią elgesio rezultatą. Tiksliau, pastebėjome padidėjusį aktyvumą regionuose, susijusius su nuolaidų koeficientu D l-dopa, palyginti su placebo sąlygomis (Pav 3a ir papildomi rezultatai, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga) ir jokio haloperidolio poveikio (tai yra, regresijos koeficientai placebo ir haloperidolio sąlygose reikšmingai nesiskyrė). Šie regionai apėmė striatum, insula, subgenual cingulate ir šoninius orbitofrontalinius žieves. Šie rezultatai rodo, kad būdingi šių regionų aktyvumo sumažėjimai, kai atlygis tampa labiau atidėtas (arba padidėja, kai laikui bėgant artėja) (McClure ir kt., 2004; Tanaka ir kt., 2004; Kable ir Glimcher, 2007; Pine ir kt., 2009) (taip pat žr papildomi rezultatai placebu, galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga) yra labiau pažymėtos l-dopa, palyginti su placebo sąlygomis, tokiu būdu, kuris lygiagretus elgesio nustatymui, kai l-dopa padidino pirmenybę anksčiau teikiamiems atlygiams, padidindamas diskonto normą, taigi, anksčiau apdovanojimai tampa patrauklesni, palyginti su vėlesniais apdovanojimais. Be to, lygiai taip pat, kaip nustatyta, reikšmingo skirtumo nebuvo r parametras, mes nepastebėjome reikšmingo skirtumo U aktyvumas tarp „l-dopa“ ir placebo tyrimų, rodantis, kad „l-dopa“ nepaveikė atlygio naudingumo kodavimo.

3 pav 

L-dopa ir placebo sąlygų neuroninio aktyvumo skirtumai atsižvelgiant į subjektyviąją vertę ir diskonto koeficientą (statistiniai parametrų žemėlapiai ir parametrų įvertinimai). a, Regionai, kurie koreliavo su diskonto koeficientu (D) (ty apdovanokite už artumą) ...

Ankstesni tyrimai (Kable ir Glimcher, 2007; Pine ir kt., 2009), taip pat tik placebo grupės analizė, be kita ko, nurodo striatominius regionus, kad būtų užkoduotas naudingas diskontas (V). Lyginant regionus, koreliuojančius su V, sumažėjęs aktyvumas pastebėtas kaudato, izoliacijos ir šoninio apatinio fronto regionuose, l-dopa, palyginti su placebo sąlygomis (Pav 3b ir papildomi rezultatai, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga). Šis rezultatas rodo, kad dėl tam tikro dydžio ir vėlavimo atlyginti l-dopa sumažėjo aktyvumas regionuose, kuriuose užkoduota subjektyvi vertė (diskontuotas naudingumas). Šis sumažėjimas buvo susijęs su padidėjusia laiko nuolaida ir lėmė mažesnį - greitesnį (impulsyvų) pasirinkimą, palyginti su placebu.

Kadangi fMRI duomenyse buvo naudojamas tas pats vienas kanoninių parametrų rinkinys (visomis sąlygomis, tikrinant negaliojančią hipotezę, kad jie visi yra vienodi), šios išvados atitinka elgesio rezultatus, kai padidinus diskonto normą pagal „l-dopa“, sumažėja D, todėl atitinkamai sumažėja V taigi, padidėjęs santykinis pirmenybė anksčiau teikiamiems apdovanojimams. Atkreipkite dėmesį, kad jei vien tik dopamino užkoduotas naudingumo koeficientas būtų diskontuotas, būtų galima prognozuoti priešingą rezultatą, esant didesniam aktyvumui l-dopa sąlygomis.

Elgesio rezultatų tikrinimas (Lentelė 1, Pav 2) atskleidė, kad impulsyvumo padidėjimas po l-dopos kai kuriems tiriamiesiems pasireiškė labiau nei kitiems. Tuo remdamiesi atlikome ankstesnių kontrastų kovariacinę analizę, apskaičiuodami placebo ir l-dopa tyrimuose pasirenkamų ankstesnių variantų skaičiaus skirtumą. Kuo didesnė ši metrika, tuo didesnis l-dopa sukeliamas impulsyvumas (diskonto norma). Regresuodami šį dydį kaip kovariantą, palyginti su kontrastu D l-dopa atėmus placebo sąlygas (Pav 3a), mes nustatėme reikšmingą koreliaciją su aktyvumu amygdaloje (dvišaliai) (Pav 4). Kadangi tiriamųjų pasirinkimo balų skirtumui iš dalies turėjo įtakos tai, kad tiriamieji buvo priskirti vienam iš dviejų galimų pasirinkimo rinkinių ir norėdami padidinti galią (galėdami įtraukti daugiau tiriamųjų), mes pakartojome šią analizę, šį kartą naudodami apskaičiuoto skirtumo K vertės nuo placebo iki l-dopa tyrimų. Šios analizės rezultatas (žr papildomi rezultatai, Kurią galima rasti www.jneurosci.org as papildoma medžiaga) vėl parodė tvirtą teigiamą ryšį tarp amygdalos aktyvumo ir padidėjusio amigdala laipsnio K pradedant placebu ir baigiant l-dopa tyrimais. Šie rezultatai leidžia manyti, kad kiekvieno asmens jautrumas impulsyvumui veikiant l-dopai yra keičiamas atsižvelgiant į amigdalos reakciją į atlygio artumą laikui.

4 pav 

Injekcijos tarp impulsyvumo padidėjimo kintamumas po l-dopa. a, Statistinis parametrų žemėlapis, rodantis sritis, išreiškiančias bendrą jautrumą nuolaidų koeficientui (l-dopa atėmus placebo sąlygas) ir kuris yra koreguojamas su laipsniu, kuriuo ...

Diskusija

Dabartinėse dopamino teorijose didžiausias dėmesys skiriamas jo vaidmeniui mokant atlygio, kai manoma, kad dopaminas tarpininkauja numatant klaidos signalą, naudojamą atnaujinant būsenų ir veiksmų, leidžiančių atitinkamai numatyti ir valdyti vertes, priėmimo metu. Šie modeliai buvo naudojami siekiant parodyti, kaip neįprastas dopamino perdirbimas gali paskatinti impulsyvų ir priklausomybę sukeliantį elgesį remiantis patirtimi (ty mokantis) (Raudoni, 2004; Frank ir kt., 2007; Dagheris ir Robbinsas, „2009“). Čia buvo aiškiai patikrintas atskiras impulsyvumo aspektas, pagrįstas atlygio laiko ir jo naudingumo ryšiu, nepriklausomai nuo grįžtamojo ryšio ir mokymosi. Laikinai pasirinkdami sprendimus priimantys asmenys turi pasirinkti skirtingo masto ir vėlavimo atlygį. Tai pasiekiama diskontuojant būsimų naudingumo sumų vertę (atsižvelgiant į jų vėlavimą), kad būtų galima palyginti jų dabartines vertes. Dopaminas gali padidinti impulsyvų pasirinkimą dviem skirtingais būdais (Pine ir kt., 2009) taip: dėl padidėjusio ribinio naudos padidėjimo greičio (kuris sumažintų subjektyvią momentinę didesnio dydžio vertę, palyginti su mažesnio dydžio premijomis), arba padidinus būsimą atlygį laikinai diskontuoti. Mūsų rezultatai rodo, kad dopaminas selektyviai veikia diskonto normą, nedarant jokio reikšmingo poveikio naudingumo funkcijai. Be to, šie elgesio rezultatai buvo nepriklausomai pagrįsti fMRI duomenimis, nes pagrindinis l-dopa sukeltas skirtumas buvo neuroninių reakcijų moduliavimas regionuose, susijusiuose su atlygio diskontavimu, ir atitinkamai bendra jų subjektyvioji vertė, neturinti jokio akivaizdaus poveikio. faktinis atlygio naudingumas. Apibendrinant, šis tyrimas pateikia įrodymų, kad dopaminas kontroliuoja, kaip atlygio laikas įtraukiamas į jo galutinės vertės nustatymą. Tai rodo naują mechanizmą, per kurį dopaminas kontroliuoja žmogaus pasirinkimą ir atitinkamai pasižymi tokiomis savybėmis kaip impulsyvumas.

Mūsų rezultatai prideda svarbos teiginiui, kad impulsyvumas nėra vientisas konstruktas, be to, kad skirtingi impulsyvumo potipiai gali būti atskirti farmakologiškai ir neurobiologiškai (Evenden, 1999; Ho ir kt., 1999; Winstanley ir kt., 2004a; Dalley ir kt., 2008). Dopamino poveikis buvo pastebimas tik impulsyvaus pasirinkimo metu, matuojant pasirinkimo rezultatu / pasirinkimu, tačiau neturėjo įtakos svarstymui - „laikyti savo arklius“ (Frank ir kt., 2007) - tai įvyksta tada, kai opcionai yra labai vertinami, sukelia konfliktą (Botvinickas, 2007; Pochonas ir kt., 2008) taip pat susijęs su refleksija ar pasiruošimo impulsyvumu (Evenden, 1999; Clark ir kt., 2006).

Nė vienas žmogus dar neparodė dopamino polinkio sustiprinti impulsyvumą laikui bėgant. Ankstesnės manipuliacijos graužikais parodė nenuoseklų poveikį tarplaikiniam pasirinkimui, o kai kurie rodo, kad dėl dopamino padidėjimo sumažėja impulsyvus pasirinkimas arba kad dėl dopamino susilpnėjimo padidėja (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade ir kt., 2000; Isles ir kt., 2003; Winstanley ir kt., 2003; van Gaalen ir kt., 2006; Bizot ir kt., 2007; Floresco ir kt., 2008), o kiti rodo priešingą efektą, nuo dozės priklausomą poveikį arba jokio poveikio (Logue ir kt., 1992; „Charrier“ ir „Thiébot“, 1996; Evendenas ir Ryanas, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles ir kt., 2003; Helms ir kt., 2006; Bizot ir kt., 2007; Floresco ir kt., 2008). Prie šių neatitikimų gali prisidėti daugybė veiksnių, būtent, ar manipuliacija vyksta prieš mokymąsi, ar po mokymosi, ar vėlavimo metu yra lazda, presinapsinis, palyginti su postsinapsiniu poveikiu, naudojama paradigma, vartojamas narkotikas / receptorius, serotoninas ir ypač vaistų dozavimas. Žmonių atlikto intertemporalinio pasirinkimo tyrimai parodė padidėjusią savikontrolę (de Wit ir kt., 2002) arba jokio efekto (Achesonas ir de Witas, 2008; Hamidovičius ir kt., 2008) stiprinant dopamino funkciją. Daugelį šių tyrimų apsunkina monoaminerginių stimuliatorių, tokių kaip amfetaminas ar metilfenidatas, vartojimas, kurie, kaip manoma, mažina impulsyvumą. Šiuos tyrimus gali supainioti tuo pačiu metu išsiskiriantis serotoninas (Kuczenski ir Segal, 1997), kuris taip pat susijęs su tarptinklinio pasirinkimo moduliavimu. Tiksliau, buvo įrodyta, kad pagerinusi serotonino funkciją gali sumažinti impulsyvumą pasirenkant laikiną pasirinkimą arba atvirkščiai (Wogaras ir kt., 1993; Richardsas ir Seidenas, 1995; Poulos ir kt., 1996; Ho ir kt., 1999; Mobini ir kt., 2000) ir kad serotonerginių neuronų sunaikinimas gali blokuoti amfetamino poveikį (Winstanley ir kt., 2003). Be to, manoma, kad, remiantis gausiais įrodymais, vidutinės amfetamino dozės sumažina dopamino neurotransmisiją per presinapsinį poveikį, o tai gali paaiškinti jo dozės priklausomą poveikį daugelyje ankstesnių tyrimų, taip pat jo terapinį efektyvumą (esant vidutinėms dozėms). tariamai hiperdopaminerginis ADHD (Seemanas ir Madrasas, 1998, 2002; „Solanto“, „1998“, 2002; Solanto ir kt., 2001; de Wit ir kt., 2002). „l-Dopa“ anksčiau nebuvo naudojama impulsyviam pasirinkimui paveikti ir galbūt siūlo įtikinamesnių ir tiesioginių įrodymų apie dopamino vaidmenį. Nors l-dopa gali padidinti noradrenalino kiekį ir jo tikslus veikimo būdas nėra gerai suprantamas, manoma, kad noradrenalinas neturi pagrindinio vaidmens reguliuojant tarplaikinį pasirinkimą (van Gaalen ir kt., 2006). Be to, įmanoma, kad l-dopa galėjo sukelti subjektyvų poveikį, kurio nepaėmė čia naudojamos subjektyvios skalės.

Mums nepavykus rasti atitinkamo impulsyvumo sumažėjimo, palyginti su placebu, vartojant tariamą dopaminerginį antagonistą haloperidolį, greičiausiai atsispindės daugybė veiksnių. Tai apima nespecifinį ir plačiai paplitusią haloperidolio farmakologinį poveikį ar dozavimą - kai kurie tyrimai rodo, kad haloperidolis gali paradoksaliai padidinti dopamino vartojimą mažomis dozėmis dėl presinapsinio poveikio D2 autoreceptoriui (Frankas ir O'Reilly, „2006“). Be to, dėl subjektyvaus narkotiko poveikio, įskaitant budrumo sumažėjimą, duomenys galėjo būti triukšmingesni. Tolesniuose tyrimuose turėtų būti naudojami specifiškesni dopamino antagonistai, siekiant įvertinti, ar dopamino funkcijos sumažėjimas gali sumažinti impulsyvumą žmonėms.

Yra žinoma, kad dopaminas daro didžiausią įtaką tokiam primityviam atlygio elgesiui kaip požiūris ir išsekimas (Parkinson ir kt., 2002). Toks poveikis atitinka didelę reikšmę skatinamojo skatinimo srityje (Berridge, 2007; Robinson ir Berridge, 2008) ir yra sunkiau įvertinami atsižvelgiant į mokymąsi. Tarpininkavimas besąlygiškam ir sąlygiškam dopamino atsakui yra susijęs su Pavlovijos impulsyvumo samprata, kai atsakymai, susiję su pirminėmis, įgimtomis vertybėmis, sudaro paprastą, evoliuciškai apibrėžtą veiksmų rinkinį, veikiantį šalia ir kartais konkuruojančius su kitais kontrolės mechanizmais, tokiais kaip įpročiai. pagrįstas ir į tikslą nukreiptas veiksmas (Dayan ir kt., 2006; Seymour ir kt., 2009). Svarbu tai, kad šios „pavloviečių vertybės ir veiksmai“ yra tipiškai priklausomi nuo erdvės ir laiko artumo su atlygiais ir, kaip tokia, pateikia vieną galimą mechanizmą, per kurį dopaminas galėtų kontroliuoti akivaizdų laiko diskontavimo greitį. Jei toks procesas užduoties metu atliktų dopamino sukeltą impulsyvumą, tuomet būtų galima manyti, kad ši įgimta (Pavlovijos) reagavimo sistema veikia daug platesniame kontekste, nei šiuo metu vertinama, nes šios užduoties atlygis yra antrinis atlygis, atsirandantis mažiausiai 1. savaitė. Šis paaiškinimas prieštarauja atrankinio dopaminerginio sistemos (pagrįstos limbinėmis sritimis), stiprinančios tik trumpalaikį atlygį, idėjai (McClure ir kt., 2004). Tokią dvikovos sistemos sąskaitą būtų sunku suderinti su ankstesniais tyrimais (Kable ir Glimcher, 2007; Pine ir kt., 2009), kurie leidžia manyti, kad limbinės sritys vertina atlygį bet kuriuo vėlavimu.

Tokia ataskaita kelia svarbius klausimus apie tai, kaip stebėjome duomenis, nuo amygdalos priklausomybę nuo dopamino sukelto impulsyvumo. Čia amygdala veikla, reaguojant į D atsižvelgiant į tai, kiek elgesys tapo impulsyvesnis po l-dopos. Pavloviano instrumentinis perkėlimas (PIT) - reiškinys, priklausantis nuo jungties tarp amigdalos ir striatumo (Cardinal et al., 2002; Seymouras ir Dolanas, 2008), ir kurio išraišką, kaip žinoma, moduliuoja dopaminas (Dickinson ir kt., 2000; Lex ir Hauber, 2008), apetitinės pavloviečių vertybės didėja reaguojant į atlygį. Visų pirma, individualus jautrumas šiai įtakai koreliuoja su amygdala veikla (Talmi ir kt., 2008), teigdamas, kad amygdala gali modifikuoti, kokiu mastu pirminės sąlygotos ir nesąlygotos atlygio vertės daro įtaką instrumentiniam (įpročių ir tikslo) pasirinkimui. Jei taip yra iš tikrųjų, tada nuspėjama, kad tuo pat metu ir nepriklausomai teikiant atlygio užuominas, pasirenkant tarpmokslinį laiką, gali atsirasti padidėjęs laiko impulsyvumas, naudojant nuo amigdalos priklausomą mechanizmą. Pažymime įrodymų, kad bazolateraliniai amigdalos pažeidimai padidina graužikų pasirinkimo impulsyvumą (Winstanley ir kt., 2004b), pastebėjimas priešingas tam, ko galėtume tikėtis remiantis dabartiniais duomenimis. Priešingai, anksčiau buvo pranešta, kad amygdala aktyvumas koreliuoja su laikino diskontavimo dydžiu fMRI tyrime (Hoffman ir kt., 2008). Šie klausimai yra pagrindas būsimiems tyrimams, kurie gali sistemingai išbandyti šias skirtingas žmonių prognozes.

Galiausiai šie rezultatai atspindi platesnį klinikinį kontekstą ir paaiškina, kodėl impulsyvaus ir rizikingo elgesio padidėjimas pasireiškia dopamino disreguliavimo sindromu, priklausomybe ir ADHD, kurie visi yra susiję su hiperdopaminerginėmis būsenomis, kurias sukelia striatos dopamino potvynis ar sensibilizacija („Solanto“, „1998“, 2002; Seemanas ir Madrasas, 2002; Berridge, 2007; Robinson ir Berridge, 2008; Dagheris ir Robbinsas, „2009“; O'Sullivan ir kt., 2009). Pagrįsdamas šią tezę, Voon et al. (2009) nustatė, kad vaistų nuo dopamino būklė PD pacientams, turintiems impulsų kontrolės sutrikimų, buvo susijusi su padidėjusiu laikinų nuolaidų rodikliu. Apibendrinant galima pasakyti, kad čia pateikti rezultatai rodo dopamino gebėjimą sustiprinti žmonių impulsyvumą ir suteikia naują supratimą apie jo vaidmenį moduliuojant impulsyvų pasirinkimą laikino nuolaidos kontekste. Šios išvados rodo, kad žmonėms gali būti būdingi laikini padidėjusio impulsyvumo laikotarpiai, kai priimant sprendimus yra dopamino aktyvumą didinančių veiksnių, tokių kaip jutiminės atlygio savybės.

Papildoma medžiaga

papildymo informacija

Padėka

Šis darbas buvo finansuotas iš „Wellcome Trust“ programos subsidijos RJD, o AP rėmė Medicinos tyrimų tarybos studentų stipendija. Dėkojame K. Fristonui, J. Roiseriui ir V. Curranui už pagalbą planuojant ir analizuojant bei už įžvalgias diskusijas.

Nuorodos

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion gerina dėmesį, tačiau nedaro įtakos impulsyviam sveikų jaunų suaugusiųjų elgesiui. „Exp Clin Psychopharmacol“. 2008; 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Ypatingas atlygis: elgesio impulsyvumo ir impulsų valdymo teorija. Psicho bulius. 1975; 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Diskusijos dėl dopamino vaidmens atlygyje: skatinamojo sąžiningumo atvejis. Psichofarmakologija. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. „Bickel WK“, „Marsch LA“. Elgesio ekonominio priklausomybės nuo narkotikų supratimo link: nuolaidų nuolaidų procesai. Priklausomybė. 2001; 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Priklausomybės nuo narkotikų elgsena ir neuroekonomika: konkuruojančios nervų sistemos ir laikiniai diskontavimo procesai. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. (2007) („90“): „S1 – S85“. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidatas sumažina impulsyvų elgesį su jaunikliais Wistar žiurkėmis, bet ne su suaugusiomis Wistar, SHR ir WKY žiurkėmis. Psichofarmakologija (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Obligacija AJ, „Lader MH“. Analoginių skalių naudojimas subjektyvių jausmų vertinimui. Br J Med. Psicholas. 1974; 47: 211 – 218.
  8. Botvinicko MM. Konfliktų stebėjimas ir sprendimų priėmimas: suderinti dvi priekinės cingulato funkcijos perspektyvas. „Cogn Affect Behav Neurosci“. 2007; 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinolas RN, Robbinsas TW, „Everitt BJ“. D-amfetamino, chlordiazepoksido, alfa-flupentiksolio ir elgesio manipuliacijų poveikis pasirenkant signalizuotą ir nepaženklintą uždelstą sustiprinimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 2000; 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardinolas RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emocija ir motyvacija: amygdala, ventralinė striatum ir prefrontalinė žievė. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Kardinolas RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbinės kortikostriatalinės sistemos ir uždelstas sutvirtinimas. Ann NY Acad Sci. 2004; 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Psichotropinių vaistų poveikis žiurkių reakcijai į operacinę paradigmą, pasirenkant tarp atidėtų stiprintuvų. „Pharmacol Biochem Behav“. 1996; 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Refleksijos impulsyvumas esamiems ir buvusiems cheminių medžiagų vartotojams. Biol psichiatrija. 2006: 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Asmenybė, priklausomybė, dopaminas: įžvalgos apie Parkinsono ligą. Neuronas. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, „AC AC“, „Economidou D“, „Robbins TW“. Neuro-elgesio impulsyvumo mechanizmai: priekinės ir striatinės sistemos bei funkcinė neuro-chemija. „Pharmacol Biochem Behav“. 2008; 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Netinkamas elgesys su vertybėmis ir valios drausmė. Neuroninis tinklas. 2006; 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimizuotas EPI orbitofrontalinės žievės fMRI tyrimams. Neuro vaizdas. 2003; 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Ūmus d-amfetamino vartojimas sumažina sveikų savanorių impulsyvumą. Neuropsichofarmakologija. 2002; 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Pavloviano ir instrumentinio mokymosi atskyrimas naudojant dopamino agonistus. Elgesio neurosci. 2000; 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Impulsyvumo įvairovė. Psichofarmakologija. 1999; 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Žiurkių impulsyvaus elgesio farmakologija: vaistų poveikis pasirenkant reakciją su skirtingais sustiprinimo vėlavimais. Psichofarmakologija. 1996; 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. „Floresco SB“, „Tse MT“, „Ghods-Sharifi S.“ Dopaminerginis ir glutamaterginis pastangų ir delsimo pagrindu priimtų sprendimų priėmimo reguliavimas. Neuropsichofarmakologija. 2008; 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frankas MJ, O'Reilly RC. Mechaninis striato dopamino funkcijos aprašymas žmogaus pažintyje: psichofarmakologiniai tyrimai su kabergolinu ir haloperidoliu. „Neurosci“ elgesys. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Laikykite arklius: impulsyvumas, gilus smegenų stimuliavimas ir vaistai nuo parkinsonizmo. Mokslas. 2007; 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Mažos ar vidutinės ūminės pramipeksolio dozės poveikis sveikiems savanoriams impulsyvumui ir pažinimui. J Clin Psychopharmacol. 2008: 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. „Helms CM“, „Reeves JM“, „Mitchell SH“. Padermės ir D-amfetamino įtaka inbreduotų pelių impulsyvumui (atidėtajai nuolaidai). Psichofarmakologija (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. „Impulsyvaus pasirinkimo“ elgesio kiekybinės analizės teorija ir metodas: pasekmės psichofarmakologijai. Psichofarmakologija. 1999; 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Žmogaus žievės aktyvacija, kai atiduodama nuolaida abstinentams, priklausomiems nuo metamfetamino. Psichofarmakologija. 2008; 201: 183 – 193. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  29. Salų AR, Humby T, Wilkinson LS. Pelių impulsyvumo matavimas naudojant naują operatyvinį uždelstą sustiprinimo užduotį: elgesio manipuliacijų ir d-amfetamino poveikis. Psichofarmakologija (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. „Kable JW“, „Glimcher PW“. Neuroniniai subjektyviosios vertės koreliaciniai parametrai pasirenkant intertemporal. Nat Neurosci. 2007; 10: 1625 – 1633. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  31. „Kuczenski R“, „Segal DS“. Metilfenidato poveikis tarpląsteliniam dopaminui, serotoninui ir norepinefrinui: palyginimas su amfetaminu. J Neurochem. 1997; 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lekso A, Hauberio W. Dopamino D1 ir D2 receptoriai branduolyje sukaupia šerdį ir apvalkalą tarpininkauja Pavloviano instrumentiniam perdavimui. Sužinok mem. 2008; 15: 483 – 491. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokainas sumažina žiurkių savikontrolę: išankstinė ataskaita. Psichofarmakologija. 1992; 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Žmogaus smegenų atlasas. Ed 2 Academic; San Diegas: 2003.
  35. Mazur JE. Koregavimo procedūra uždelsto armatūros tyrimui. In: Commons ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, editors. Kiekybinė elgesio analizė. V. Vėlavimo ir intervencinių įvykių poveikis armatūros vertei. Lawrence'as Erlbaumas; Hillsdale, NJ: 1987. 55 – 73 psl.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Atskiros nervų sistemos vertina tiesioginį ir atidėtą piniginį atlygį. Mokslas. 2004; 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Centrinio 5-hidroksitriptamino išeikvojimo poveikis laikiniesiems pasirinkimams: kiekybinė analizė. Psichofarmakologija (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Dopamino disreguliacijos sindromas: jo epidemiologijos, mechanizmų ir valdymo apžvalga. CNS narkotikai. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, kardinolas RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamino išeikvojimas pablogina apetitinio pavloviško požiūrio elgseną ir jos veikimą: pasekmes mezoaccumbens dopamino funkcijai. Behav Brain Res. 2002: 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. „Pine A“, „Seymour B“, „Roiser JP“, „Bossaerts P“, „Friston KJ“, „Curran HV“, „Dolan RJ“. Žmogaus smegenyse ribinio naudingumo kodavimas per tam tikrą laiką. J Neurosci. 2009; 29: 9575 – 9581. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  41. „Pochon JB“, „Riis J“, „Sanfey AG“, „Nystrom LE“, „Cohen JD“. Funkcinis sprendimo konflikto vaizdas. J Neurosci. 2008; 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. „Poulos CX“, Parker JL, Le AD. Deksfenfluraminas ir 8-OHDPAT moduliuoja impulsyvumą pagal atlygio atidėliojimo paradigmą: poveikį atitikčiai alkoholio vartojimui. „Behav Pharmacol“. 1996; 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Raudonai AD. Priklausomybė kaip skaičiavimo procesas išnyko. Mokslas. 2004; 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richardsas JB, Seideno LS. Serotonino išeikvojimas padidina impulsyvų žiurkių elgesį. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Metamfetamino poveikis koreguojančio kiekio procedūrai, impulsinio elgesio su žiurkėmis modelis. Psichofarmakologija. 1999; 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Skatinamoji jautrumo priklausomybės teorija: kai kurie dabartiniai klausimai. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008: 363: 3137 – 3146. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  47. „Sagvolden T“, seržantas JA. Dėmesio stokos / hiperaktyvumo sutrikimas - nuo smegenų disfunkcijų iki elgesio. „Behav Brain Res“. 1998; 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seemanas P, „Madras“ BK. Vaistai nuo hiperaktyvumo: metilfenidatas ir amfetaminas. Molinė psichiatrija. 1998; 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidatas padidina ramybės būsenoje esantį dopaminą, kuris sumažina impulsų sukeltą dopamino išsiskyrimą: hipotezė. „Behav Brain Res“. 2002; 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Emocijos, sprendimų priėmimas ir amygdala. Neuronas. 2008; 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistinis mokymasis. Priekyje esantis „Neurosci“. 2009; 3: 23. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  52. „Solanto“ MV. Neuropsichofarmakologiniai stimuliuojančių vaistų veikimo mechanizmai, kai skiriamas dėmesio stokos hiperaktyvumas: apžvalga ir integracija. „Behav Brain Res“. 1998; 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. „Solanto“ MV. AD / HD dopamino disfunkcija: klinikinių ir pagrindinių neuromokslų tyrimų integravimas. „Behav Brain Res“. 2002; 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Vėlavimo vengimo ir atsako slopinimo ekologinis pagrįstumas kaip impulsyvumo rodikliai AD / HD: papildymas NIMH multimodalinis AD / HD gydymo tyrimas. J nenormalus vaiko psichologas. 2001; 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Žmogaus smegenų bendro plano stereotaksinis atlasas. Leidyklos „Thieme“ grupė; Štutgartas: 1988.
  56. „Talmi D“, „Seymour B“, „Dayan P“, „Dolan RJ“. Žmogaus Pavloviano instrumentinis perdavimas. J Neurosci. 2008; 28: 360 – 368. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  57. „Tanaka SC“, „Doya K“, „Okada G“, „Ueda K“, „Okamoto Y“, „Yamawaki S.“ Prognozė dėl neatidėliotino ir būsimo atlygio diferencijuotai atveria kortikos-bazinių ganglijų kilpas. Nat Neurosci. 2004; 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritinis dopaminerginio neurotransmisijos įsitraukimas į impulsyvų sprendimų priėmimą. Biolo psichiatrija. 2006; 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Skaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulsyvus pasirinkimas ir atsakas į dopamino agonistais susijusį impulsų valdymo elgesį. Psichofarmakologija (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Dopaminerginių vaistų poveikis pavėluotam atlygiui kaip impulsyvaus žiurkių elgesio matas. Psichofarmakologija. 2000; 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Dėl visuotinio 5-HT išeikvojimo sumažėja amfetamino galimybė sumažinti impulsyvų pasirinkimą atliekant žiurkių vėlavimo ir diskontavimo užduotis. Psichofarmakologija. 2003; 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcinis impulsyvumas: kontrastingas centrinio 5-HT išeikvojimo poveikis skirtingoms impulsyvaus elgesio priemonėms. Neuropsichofarmakologija. 2004a; 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, kardinolas RN, Robbins TW. Kontrastingi bazolateralinės amigdalos ir orbitofrontalinės žievės vaidmenys impulsyviai pasirenkant. J Neurosci. 2004b; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Impulsyvumo elgsenos modeliai, susiję su ADHD: vertimas tarp klinikinių ir ikiklinikinių tyrimų. Clin Psychol Rev. 2006: 26: 379 – 395. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Kylančių 5-hidroksitriptaminerginių takų pažeidimų įtaka pasirinkimui tarp atidėtų stiprintuvų. Psichofarmakologija. 1993; 113: 239 – 243. [PubMed]