- Biol psichiatrija. 2012 rugsėjo 1; 72 (5): 347 – 353.
- Paskelbta internete 2012 Mar 28. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.02.016
PMCID: PMC3388148
NIHMSID: NIHMS360457
Mario Perelló, Dr.1 ir Jeffrey M. Zigman, MD, Ph.D.2,3
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Biol psichiatrija
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Peptidinio hormono ghrelinas veikia kaip centrinė nervų sistema kaip stiprus oreksigeninis signalas. Ne tik ghrelinas pripažįstamas kaip svarbus vaidmuo šėrimo grandinėse, kurios tradiciškai laikomos įtakojančiomis kūno svorio homeostazę, bet ir kaupiantis mokslinis tyrimas nustatė, kad ghrelin yra pagrindinis atlygio, hedoninio valgymo elgesio reguliatorius. Dabartiniame straipsnyje mes apžvelgiame ghrelin'o oreksigeninius veiksmus, įrodymus, jungiančius ghreliną su maisto atlygio elgesiu, galimus mechanizmus, kuriais ghrelinas tarpininkauja už atlygį pagrįsto mitybos elgesio, ir tuos tyrimus, kurie rodo, kad ghrelinas yra privalomas vaidmuo, kurį sukelia stresas.
„Ghrelin“ yra peptidinis hormonas, susintetintas daugiausia atskiros endokrininių ląstelių grupės, esančios skrandžio oksintinėje gleivinėje, grupėje.1). Ghrelin veikia per augimo hormono sekrecijos receptorių (GHSR), su G-baltymu susietą receptorių, pradžioje nustatytą kaip sintetinių augimo hormono sekrecijos inhibitorių (2). GHSR išreiškiami daugelyje smegenų branduolių ir periferinių audinių, kur jie tarpininkauja ghrelino veikloje įvairiose procesų ir elgesio grupėse (3). Tai apima augimo hormono sekrecijos, gliukozės gliukozės homeostazės, lokomotorinio aktyvumo, virškinimo trakto prokinezės ir nuotaikos elgesio vaidmenis daugelyje kitų (3-5). Be to, grelinas yra svarbus kūno svoriui ir energijos balanso reguliavimui (6-9) ir yra pripažintas vieninteliu žinomu oreksigeniniu peptido hormonu (\ t3). Iš pradžių buvo nustatyta, kad Ghrelin stimuliuoja maisto vartojimą aktyvuodamas homeostatines hipotalamines grandines (10). Šios homeostatinės grandinės suteikia galimybę, kad ghrelinas ir kiti energijos prieinamumo bei virškinamojo trakto aktyvumo signalai galėtų sąveikauti su centrine nervų sistema, kad būtų galima moduliuoti maisto suvartojimą ir energijos sąnaudas, ir galiausiai išlaikyti nustatytą kūno svorį (11). Naujausi įrodymai rodo, kad ghrelinas taip pat reguliuoja mezolimbines grandines ir dėl to įvairius nevalgostinius, hedoninius valgymo aspektus (12-14). Hedoninis ar už atlygį grindžiamas valgymas apima elgesį, kuris lemia malonių maisto produktų vartojimą, kurį asmenys yra motyvuoti efektyviai gauti (15). Čia mes apžvelgiame ghrelino kaip oreksigeno hormono vaidmenį, daugiausia dėmesio skiriant ghrelino poveikiui atlyginimams. Taip pat aptariame šio veiksmo fiziologines pasekmes, ypač ghrelino, kaip streso sukeltos, atlygio pagrindu vartojamos mitybos elgesio, tarpininko vaidmenį.
Orexigeninis ghrelino poveikis ir jo santykis su kūno svoriu
„Ghrelin“ poveikis valgymui yra gerai žinomas [kaip peržiūrėta (8)]. Ghrelin abu signalus ir padeda reaguoti į energijos trūkumo būsenas. Cirkuliuojantis ghrelinas padidina prieš valgį iki tokio lygio, kuris skatina maistą, kai jį sukelia periferinis hormono vartojimas (8). Jo kiekis taip pat didėja dėl maisto trūkumo ir svorio netekimo, susijusio su mankšta ir cachexia (16-22). Grelino arba GHSR agonistų infuzijos padidina kūno svorį pro-oreksigeniniais veiksmais ir (arba) sumažindamos energijos sąnaudas (10, 23-26). „Ghrelin“ oreksigeniniai veiksmai yra greiti ir sukelia mitybą net esant minimaliam spontaniškam maistui (8). Greitai per naktį ghrelino antagonistai blokuoja peršokimą (27). Lėtinis gydymas egzogeniniu ghrelinu taip pat padidina maitinimą ir kūno svorio padidėjimą, o tai rodo, kad grelinas dalyvauja ilgalaikio kūno svorio reguliavime (25). Nors kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad genetinis ar farmakologinis trikdžių poveikis kūno svoriui ir maisto suvartojimui yra nedidelis arba jo neveikia (28, 29), kiti tyrimai rodo, kad normalus valgymo elgesys ir atsakas į kūno svorį reikalingi nepažeisti ghrelino signalizacijos būdai, ypač siekiant apdrausti maistą, kurio riebalų kiekis yra didelis (HFD).6, 7, 27, 30). Pvz., GHSR trūkumas mažina maisto suvartojimą, kūno svorį ir riebalų atsiradimą dėl ankstyvo HFD poveikio (6, 30). Ghrelin išjungtos pelės, veikiančios HFD pradžioje, rodo panašų fenotipą (7). Kai kurie, bet ne visi, paskelbti GHSR nepakankamieji pelės modeliai taip pat pasireiškia sumažėjusiu kūno svoriu, kai jie susiduria su standartine chow dieta (6, 9, 31). Įdomu tai, kad viename tyrime, nors vien ghrelino arba GHSR genetinis ištrynimas nesukėlė jokio kūno svorio pokyčio, kai buvo veikiamas standartinis viščiukas, abiejų genetinis ištrynimas sumažino kūno svorį, o tai rodo, kad yra kitų molekulinių ghrelino signalizacijos sistemų komponentų (9).
„Ghrelin“ taip pat svarbus žmogaus kūno svorio reguliavimui (32). „Ghrelin“ vartojimas padidina sveikų žmonių maistą, o priešpandialiniai ghrelino padidėjimai pastebimi tiek kartų per dieną, kiek maistas teikiamas tiems, kurie patiria įprastus maitinimo grafikus (8, 17). Be to, kai kuriems žmogaus nutukimo tipams atrodo, kad grelinas yra svarbus (32). Gliutino koncentracija padidėja po dietos sukeliamo svorio sumažėjimo, ir tai gali prisidėti prie dietos augimo dažnio padidėjimo (33). Be to, daugelis mano, kad pastebimas ir ilgas svorio sumažėjimas, kurį sukelia Roux-en-Y skrandžio šuntavimo (RYGB) chirurgija, sumažėja sumažinus cirkuliuojančio ghrelino kiekį. Kaip 1st pranešta 2002 m., RYGB asmenų 24 valandų grelino profiliai buvo> 70% mažesni nei nutukusių kontrolinių grupių (33). Dauguma vėlesnių RYGB tyrimų patvirtino, kad šis netipinis, santykinis ghrelino trūkumas, palyginti su dietos ar kitų energijos nepakankamumo atvejų padidėjimu, padidėjo (34-36). Nors daugelis nutukusių asmenų sumažina pradinį cirkuliuojančio ghrelino kiekį, lyginant su įprastais asmenimis (\ t32) Prader-Willi sindromo atveju egzistuoja padidėjusi ghrelino koncentracija ir kai kurie teigia, kad jie prisideda prie nepageidaujamos hiperfagijos ir svorio padidėjimo, būdingo šiai ligos sindrominei formai (37, 38).
Šie faktai patvirtino, kad ghrelino veikimo blokavimas gali būti veiksminga strategija siekiant sumažinti kūno svorį arba užkirsti kelią nutukimui (39). Tiesą sakant, biologiškai prieinamo ghrelino arba kasdienio GHSR antagonistų vartojimo sumažinimas dėl mitybos sukeltų nutukusių pelių mažesnis kūno svoris ir sumažina maisto suvartojimą (39-42). Panašiai ghrelino antagonisto vartojimas pelėms O-aciltransferazė, kuri katalizuoja esminį post-transliacijos ghrelino modifikavimą, žymiai sumažina svorio padidėjimą, reaguojant į vidutinės grandinės trigliceridų kiekį turinčią dietą (43).
Antrajame spektro gale graužikai ir (arba) žmonės, turintys įvairių etiologijų ir anoreksijos nervų cachexia, turi didelę cirkuliuojančią ghreliną (19, 22). Manome, kad endogeniški ghrelino padidėjimai, susiję su cachexia ir anoreksija nervosa, yra apsauginė funkcija prieš tai, kas kitaip būtų sunkesnis fenotipas. Tokiu atveju ghrelinas veiktų panašiu apsauginiu vaidmeniu, kaip teigiama psichosocialinio streso metu; Būtent, didelis streso sukeltas ghrelinas padeda sumažinti su stresu susijusį depresiją panašų elgesį (toliau žr. toliau)44). Tiesą sakant, nors ghrelino kiekio padidėjimas natūraliai atsiranda nustatant kacheksiją, sukeltą, pavyzdžiui, naudojant žiurkėms chemoterapinį agentą cisplatiną arba žiurkėms implantavus sarkomas, farmakologiškai didinant ghrelino kiekį šiuose modeliuose dar labiau pagerėja raumeningumas ir didina maisto vartojimą (22, 45). Todėl skirtingi kūno svorio kraštutinumai yra svarbūs ghrelino sistemos pokyčiams, o būsimos terapijos, skirtos įvairiems kūno svorio sutrikimams, gali apimti tuos, kurie nukreipti į ghrelino pagrindu vartojamus valgymo būdus.
Ghrelino poveikis hedoniniams valgymo aspektams
Mechanizmai, kuriais ghrelinas skatina vartoti maistą, yra daugialypiai ir apima ne tik maisto vartojimo skatinimą per homeostatinius mechanizmus, bet ir tam tikrų maisto produktų naudingų savybių didinimą taip, kad priimančioji organizacija papildomai stengtųsi gauti malonų maistą (27, 46-51). Kaip aptarta žemiau, GHSR ekspresija ir ghrelino sąveika su keliais smegenų regionais, dalyvaujančiais apdovanojimų apdorojime, palaiko sąvoką, kad ghrelinas reguliuoja šiuos ne homeostatinius valgymo aspektus (12, 52). Šių ekspresijos modelių stebėjimas paskatino tyrėjus geriau apibūdinti ghrelino poveikį maisto atlygio elgesiui.
Keletas tyrimų ištyrė ghrelino vaidmenį apibrėžiant maistą. „Ghrelin“ maistas pirmenybę teikia riebalų turinčioms dietoms.25, 49). Panašiai ghrelinas didina skanaus sacharino tirpalo vartojimą ir padidina pirmenybę sacharinų skonio maisto produktams laukinių tipų, bet ne GHSR nepakankamoms pelėms (47). Stiprinant šias išvadas, GHSR nepakankamos pelės ir GHSR antagonistais gydytos žiurkės suvartoja mažiau žemės riešutų sviesto ir užtikrina, bet nesumažina reguliarios karvės vartojimo laisvo pasirinkimo protokole (48). Panašiai GHSR antagonistas laikinai ir selektyviai mažina žiurkių 5% sacharozės tirpalo suvartojimą sacharozės ir vandens dviejų butelių pasirinkimo gėrimo protokole (53). GHSR antagonistas taip pat pašalina sacharino tirpalo savarankišką naudojimą pelėms (53).
„Ghrelin“ papildo pirmenybę saldiems ir riebaus maisto produktams, o tarpininkauja sudėtingesniais, už atlygį grindžiamais valgymo būdais. Pvz., Atliekant bandymus su maistu sąlygojamos vietos nustatymo (CPP) testą, laikas, kurį gyvūnai praleidžia aplinkoje, su kuria jie buvo sušvelninti, kad surastų malonią mitybą, yra lyginamas su laiku, praleistu skirtingoje aplinkoje, susijusioje su įprastu karvės ar be maisto . Farmakologinis ghrelino vartojimas ir endogeninis kalcio apribojimo sukeltas ghrelino padidėjimas leidžia įsigyti CPP HFD (27, 46, 50). Priešingai, laukinės rūšies pelėms, gydomoms GHSR antagonistu kondicionavimo laikotarpiu ir GHSR nulinės pelės, abu nepavyko parodyti CPP HFD, kuris paprastai buvo stebimas pagal kalorijų apribojimą (27). GHSR antagonistas taip pat blokuoja šokoladinių granulių CPP sotusiuose žiurkėse (48).
„Ghrelin“ poveikis atlygio pagrindu vartojamam mitybos elgesiui taip pat buvo įvertintas naudojant operantų svirtį spaudžiančią ar operacinę nosį, kuri orientuota į motyvacinius atlygio aspektus (27, 51, 54). „Ghrelin“ padidina sacharozės, žemės riešutų sviesto skonio sacharozės ir HFD granulių operacinę svirtį graužikams (27, 51, 55, 56). Priešingai, GHSR antagonistas sumažina operacinį atsaką į 5% sacharozės tirpalą (53). Pažymėtina, kad mitybos sukeltas nutukimas sumažina ghrelin stimuliuojamą operantą, atsakant į maisto naudą (51). Šiuo atžvilgiu dietos sukeltos nutukimo pojūtis dėl ghrelino maisto atlygio elgesio yra panašus į atsparumą ghrelino oreksigeniniam poveikiui, pastebėtam mitybos sukeltoms nutukusioms pelėms (57, 58).
„Ghrelin“ veiksmai dėl maisto atlygio taip pat yra svarbūs žmonėms. Visų pirma, ghrelino vartojimas žmonėms tiriamojo magnetinio rezonanso tyrimo metu padidina nervų atsaką į maisto nuotraukas keliuose smegenų regionuose, susijusiuose su hedoniniu šėrimu, įskaitant amygdalą, orbitofrontalinę žievę, hipokampą, striatumą ir ventralinį tegmentalą (VTA) (59, 60).
Neuroniniai substratai ir grandinės, tarpininkaujančios ghrelino veiksmus dėl maisto atlygio
Per pastarąjį dešimtmetį keletas tyrėjų dirbo, kad nustatytų neuronų populiacijas ir intracelulinius signalų kaskadus, atsakingus už grelino veikimą homeostatinio valgymo, augimo hormono išsiskyrimo ir gliukozės gliukozės homeostazės atžvilgiu [kaip peržiūrėta (2, 61)]. Neuroniniai substratai ir grandinės, tarpininkaujančios ghrelino sukeltą maisto atlygio elgesį, tik pradedamos išaiškinti ir bus aptartos čia (1 pav).
Dopaminas
Dopaminerginiai neuronai, atsirandantys iš VTA projekto į branduolius accumbens (NAc), amygdala, prefrontalinės žievės ir hipokampo (11, 15). Šios projekcijos apima mezolimbinį kelią ir stipriai skatina įvairių tipų atlygio elgesį. Svarbi GHSR yra labai išreikšta VTA, įskaitant dopaminerginius VTA neuronus (12, 52). Sušvirkštus ghrelino žiurkėms, VTA pažeistos žiurkės specialiai suvartoja mažiau žemės riešutų sviesto, bet suvalgo lygius reguliarios karvės kiekius, lyginant su apgaubtais gyvūnais (48). Žiurkės, pažeistos VTA, praleidžia mažiau laiko nei žiauriai pažeistos žiurkės, tyrinėdamos mėgintuvėlius, kuriuose yra žemės riešutų sviesto, atsakant į intracerebroventrikulinę greliną.48). Selektyvus GHSR ekspresijos išjungimas transgeninėse žiurkėse, ekspresuojančiose antisenzės GHSR transkriptą tirozino hidroksilazę turinčiose ląstelėse (įskaitant dopaminerginius VTA neuronus), sumažina maisto suvartojimą (62). Be to, lėtinis ghrelino vartojimas įtakoja kelių dopamino receptorių genų ekspresiją VTA-NAc grandinėje (63).
Ghrelin gali tiesiogiai paveikti dopaminerginį VTA neuroninį aktyvumą (12, 52). Pavyzdžiui, egzogeninis ghrelinas sukelia dopamino išsiskyrimą iš VTA neuronų, kurie projektuojasi į NAc, o ghrelinas padidina šių potencialų dažnį šiuose neuronuose (5, 12, 14, 64, 65). Be to, GHRR ir / arba GHSR antagonistų įvedimas į VTA moduliuoja laisvai prieinamų reguliarių karvių vartojimą, maistą, motyvuotą maisto atlygio elgesį ir kitus veiksmus, įskaitant judėjimą. Tokiu būdu ghrelin mikroinjekcija į VTA smarkiai padidina laisvai prieinamo maisto suvartojimą, o GHSR antagonisto VTA mikroinjekcija mažina maisto suvartojimą, reaguodama į periferinę greliną (12, 13). Lėtinis ghrelino vartojimas, priklausomai nuo VTA, priklausomai nuo dozės padidina laisvai prieinamų reguliarių karvių vartojimą ir padidina kūno svorį (66). Tiesioginė ghrelin mikroinjekcija į VTA taip pat padidina žemės riešutų sviesto suvartojimą per reguliarius česnakus (48). Panašiai GHSR antagonisto VTA įvedimas selektyviai mažina HFD vartojimą ir neturi jokio poveikio maistui, kuriame yra mažiau ar mažiau baltymų turinčių ar angliavandenių turinčių dietų, kurioms jie turi vienodą prieigą (66). „GTA“ mikroorganizmų gliukozė padidina operacinę svirtį, siekiant gauti sacharozės atlygį ir bananų skonį turinčias granules (12, 13, 48, 55, 56, 67), o GHSR antagonisto VTA mikroinjekcija mažina operantinį atsaką į sacharozę, paprastai sukeltą per naktį.12, 55). Analogiškas poveikis pasireiškia žiurkėms, ribojančioms maistą, kai lėtinis intra-VTA ghrelino įvedimas pagerina, o lėtinis intra-VTA GHSR antagonistas, pristatantis į šokoladą skonį turinčias granules (66). Be to, striatalo dopamino išeikvojimas, kurį sukelia vienašališkas neurotoksino 6-hidroksidopamino VTA vartojimas, sumažina VTA vartojamo ghrelino poveikį operacijos svirtims spaudžiant maistą (67). Ghrelin lokomotorinis stimuliuojantis poveikis taip pat yra blokuojamas, kai vartojamas VTA GHSR antagonistas.68).
Atliekant tyrimus, kuriais siekiama ištirti tiesioginio ghrelino poveikį VTA, mes peržengėme GHSR nulinės peles, kuriose yra loxP sujungta transkripcinė blokavimo kasetė, įterpta į GHSR geną, į peles, kuriose Cre rekombinazės ekspresiją skatina tirozino hidroksilazės promotorius (50). Pelės, turinčios dvi GHSR nulio alelio kopijas ir vieną Cre transgeno kopiją, ekspresuoja GHSR selektyviai tirozino hidroksilazę turinčiose ląstelėse, paprastai suprojektuotose ekspresuoti GHSR ir tirozino hidroksilazę. Tai apima, nors ir neapsiribojant, VTA dopaminerginių neuronų pogrupį. Ghrelin signalizacija konkrečiai šiuose dominuojančiuose dopaminerginiuose neuronuose ne tik tarpininkauja ghrelino gebėjimą paskatinti laisvai prieinamų reguliarių karvių suvartojimą, bet taip pat pakanka tarpininkauti HFD veiksmams HFD (50). Iš viso šie daug tyrimų rodo, kad GHSR turintiems dopaminerginiams VTA neuronams tenka svarbus vaidmuo ghrelino veikloje, skirtoje maistui ir maistui.
Opioidai
Opioidai greičiausiai vaidina svarbų reguliuojamąjį vaidmenį ghelino reaguojantiems VTA dopaminerginiams neuronams. Prieš intracerebroventrikulinį μ-opioidų receptorių renkančio antagonisto, naltreksono, vartojimą žiurkėms, vartojančioms ghreliną intracerebroventrikuliniu būdu, blokuojami operaciniai atsakai į sacharozės granules.56). Konkrečiau, centrinė ghrelino infuzija padidina μ-opioidų receptorių mRNR ekspresiją VTA (56). Be to, prieš pradedant vartoti naltreksono VTA mikroinjekciją, blokuojamas tiesioginis atsakas į ghrelino tiesioginę VTA mikroinjekciją sukeltą sacharozę.56). Įdomu tai, kad naltreksonas blokuoja padidėjusį ghrelino sukeltą laisvai prieinamų karvių suvartojimą, kai abu junginiai yra įvedami intracerebroventrikuliniu būdu.56). Tokiu būdu opioidai yra labai svarbūs ghrelino veikloje tiek maistui, tiek maistui, tačiau šių procesų kontroliuojančių grandinių anatominės vietos tikriausiai yra bent iš dalies skirtingos.
NPY
Greifino reaguojančius VTA neuronus taip pat gali paveikti lankiniai hipotalaminiai neuropeptidai Y (NPY) neuronai. Panašiai kaip ir minėtieji naltreksono tyrimai, NPY-Y1 receptoriaus antagonistas LY1229U91 (LY) blokuoja ghrelino sukeltą operantą, reaguojantį į sacharozės granules, kai tiek LY, tiek ghrelinas yra įvedamas intracerebroventrikuliniu būdu, nors LY yra neveiksmingas tiek VTA, tiek ir ghrelino (VTA) metu.56). Skirtingai nuo naltreksono, LY blunts ghrelino stimuliuojamą laisvai prieinamų karvių suvartojimą, nepriklausomai nuo to, ar abu švirkščiami intracerebroventrikuliniai, ar VTA (56). Todėl, kaip buvo pastebėta opioidų atveju, NPY signalizacija yra svarbi ghrelino oreksigeniniams veiksmams ir jų poveikiui už atlygį už maistą, nors šiuos procesus valdančios grandinės yra bent iš dalies anatomiškai skirtingos.
Orexinai
Kitas tikėtinas įėjimas į ghrelin-VTA grandinę yra oreksinai (hipokretinai). Orexinai yra gerai apibūdinti neuropeptidų dalyviai, kurie vertina elgesį. „Ghrelin“ veiksmai dėl maisto atlygio reikalauja „orexin“ nepažeistos signalizacijos, kaip matyti iš orexin-knockout pelių arba laukinės rūšies pelių, kuriems oreksino receptoriaus 1 antagonistas SB-334867 nepavyko įgyti CPP HFD atsakui į gydymą ghrelinu (27). Dar kartą parodydami šių neuronų grandinių sudėtingumą, iš anksto apdorotos pelės ir oreksino trūkumo pelės SB-334867 buvo visiškai oreksigeninės reakcijos į ghreliną (27).
nAChR
„Ghrelin“ veiksmus dėl maisto atlygio taip pat veikia cholinerginis signalizavimas. Neselektyvaus, centralizuotai aktyvaus nikotino acetilcholino receptoriaus (nAchR) antagonisto mecamilamino intraperitoninis vartojimas sumažina nevalgius maisto vartojimą graužikams ir sumažina šokolado pagrindo maisto atlygio gebėjimą sąlygoti vietovės pasirinkimą (69). Konkrečiau, intraperitoninė mecamilamino injekcija sumažina intracerebroventrikuliniu būdu vartojamo ghrelino sukeltą maistą žiurkėms (69). Intraperitoninis mecamilamino arba 18-metoksikoronaridino, selektyvaus α3β4 nikotino receptorių antagonisto, vartojimas mažina intracerebroventrikulinės grelino sukeltą dopamino perpildymą NAc (5), vidinis VTA vartojamas grelino sukeltas dopamino perpildymas NAc (64) ir (arba) VTA vartojamo ghrelino sukelto maisto vartojimo \ t69). Be to, lėtinis intracerebroventrikulinis ghrelinas moduliuoja nAChRb2 ir nAChRa3 genų ekspresiją mezolimbiniuose keliuose (63). Tiesioginis cholinerginio poveikio ghrelino tarpininkavimui maisto atlygiu įrodymas yra tyrimas, kurio metu mamamilamino sukėlė ghrelino sukeltą maisto CPP įsigijimą (47), o kitas, kuriame periferinis 18-metoksikoronaridino vartojimas blokavo VTA gelatino sukeltą 5% sacharozės tirpalo padidėjimą per dviejų butelių atviros prieigos protokolą (64).
NAChR signalizacijos vaidmens ghrelino veikloje tyrimai atskleidė dar vieną tikėtiną tiesioginę centrinę veikimo vietą - laterodoralinį tegmentalinį plotą (LDTg), skirtą ghrelino poveikiui maistui. LDTg yra žinoma GHSR išraiška (52, 69, 70), kur GHSR mRNR kartu lokalizuojasi su cholino acetiltransferazės mRNR (69). NAChR antagonisto, α-konotoksino MII, VTA įvedimas blokuoja NAc dopamino perpildymą, kurį sukelia LDTg vartojamas ghrelinas (65). Taigi, bent jau kai kuriems jo poveikiams, ghrelinas gali tiesiogiai veikti LDTg cholinerginius neuronus, kurie projektuoja VTA.
Glutamatas
Farmakologinis glutamaterginės signalizacijos slopinimas, pasiektas N-metil-D-asparagino rūgšties receptoriaus antagonisto AP5 įvedimo VTA metu, blokuoja grelino sukeltą dopamino perpildymą NAc ir grelino sukelta lokomotorinė stimuliacija (68). Taigi tikėtina, kad glutamaterginis įėjimas į VTA taip pat turi įtakos ghrelino gebėjimui moduliuoti maisto atlygio elgesį.
Endokanabinoidai
Endokannabinoidai didina maistą ir motyvaciją vartoti skanius maisto produktus (71). Centrinė ghrelino injekcija į endokannabinoidinių receptorių tipo 1 pelių nesugebėjimą didinti maisto suvartojimą, o tai rodo, kad endokannabinoidų signalizavimo sistema yra būtina ghrelino oreksigeniniam poveikiui ir gali būti tarpininkaujantis ghrelino poveikis (72).
Ghrelino, kaip streso sukeltų kompleksinių valgymo elgesio tarpininko, vaidmuo
Panašu, kad ghrelino poveikis fiziniam atlygiui atrodo fiziškai reikšmingas situacijose, kai plazmos grelinas paprastai yra padidėjęs, pvz., Energijos nepakankamumo periodai (73, 74). Pavyzdžiui, HFD CPP sukelia laukinių rūšių peles ilgą kalorijų apribojimą (27, 54), o GHSR antagonistų vartojimas laukinių tipų pelėms arba alternatyvus GHSR ištrynimas neleidžia su šiuo kalorijų apribojimu susijusiam maisto atlygio elgesiui (27, 54). GHSR antagonistų vartojimas taip pat neleidžia su kalorijų apribojimu susijusiai operantai sverti žiurkėms sacharozę.63). Galima teigti, kad ghrelino sistema pasikeitė, kad padėtų gyvūnams susidoroti su energijos nepakankamumo būsenomis, pirmenybę teikiant skaniais kalorijų tankiais maisto produktais.
Gresino padidėjimas taip pat pastebimas streso metu (44, 75-81). Pavyzdžiui, skrandžio ghrelino genų ekspresijos ir plazmos ghrelino padidėjimas pasireiškia graužikų atsakuose į uodegos suspaudimo stresą ir vandens vengimo stresą (75, 76). Plaučių ghrelino koncentracijos padidėjimas taip pat pasireiškia graužikams, kuriems būdingas nuolatinis užtvindytas narvelis arba šalta aplinka (44, 50, 77, 82). Lėtinė socialinio pralaimėjimo streso (CSDS) procedūra, pagal kurią vyresnio amžiaus ir didesnio agresoriaus vyrų pelėms pakartotinai pasireiškia socialinė subordinacija, veda prie nuolatinio plazmos ghrelino padidėjimo (44, 50, 83). Panašiai pelių ekspozicija 14 dienos lėtinio nenuspėjamu streso protokolu padidina plazmos greliną (81). Žmonės, patyrę psichosocialinį stresą arba standartizuotą trierinį socialinį streso testą, taip pat rodo didesnį plazmos greliną (78, 80). Mechanizmai, atsakingi už šį su stresu susijusį cirkuliuojančio ghrelino padidėjimą, dar nėra nustatyti, tačiau jie gali būti tarpininkauja simpatomadrenaliniu atsaku, kaip rodo tyrimai, susiję su simpatinės nervų sistemos aktyvavimu ir (arba) katecholaminų išsiskyrimu į ghrelino sekreciją ir koordinuotą. elgesio streso atsakas (84-86).
Dauguma žmonių, patyrusių stresą, praneša apie savo mitybos įpročių pasikeitimus - kai kurie valgo daugiau ir kai kurie valgo mažiau nei prieš stresą (87, 88). Be to, žmonės patiria padidėjusį labai skanių maisto produktų suvartojimą nepriklausomai nuo jų bendro maisto vartojimo atsako į stresą (87, 88). Kompleksinis valgymo elgesys, susijęs su stresu, greičiausiai prisideda prie padidėjusio antsvorio ir nutukimo paplitimo tarp streso patiriančių asmenų. Įdomu tai, kad streso sukeltas grelino padidėjimas plazmoje, nustatytas „labai emociškai besivalgantiems“ - taip vadinama dėl patiriamo maisto potraukio ir padidėjusio angliavandenių ir riebalų turinčio maisto vartojimo, atsižvelgiant į neigiamas emocijas ir stresą, ūmiai nesumažėja sekant maistą. vartojimas (80). Tai skiriasi nuo ghrelino atsako, kuris buvo pastebėtas vartojant maistą asmenims, kurie pranešė apie mažus jų valgymo įpročių pokyčius dėl streso (80), ir taip toliau siūlo ghrelino vaidmenį streso pagrindu vartojamuose elgesiuose.
Mes naudojome CSDS konkrečiai ištirti ghrelino vaidmenį dėl streso sukeltų pokyčių maisto atlygio elgsenoje. CSDS, kuris, kaip minėta aukščiau, padidina cirkuliuojančią ghreliną, yra susijęs su laisvai prieinamo reguliarios karvės hiperfagija tiek per, tiek mažiausiai vieną mėnesį po pralaimėjimo laikotarpio (44, 89, 90). Ši hiperfagija, kuri nepastebima pelėms, kurioms trūksta GHSR, gali prisidėti prie didesnio kūno svorio padidėjimo, pastebėto CSDS veikiančiose laukinio tipo pelėse (44, 89, 90). CSDS ne tik sukelia hiperfaginį atsaką laukinių tipų pelėse, bet taip pat padidina HFD (50). Toks streso sukeltas maisto atlygio atsakas priklauso nuo ghrelin signalizacijos, nes CPF HFD nėra stebimas CSDS veikiančiose GHSR nulinės pelėse (50). Be to, GHSR ekspresija tirozino hidroksilazę turinčiuose neuronuose (kurie, kaip aprašyta pirmiau, apima dopaminerginius VTA neuronus) yra tolerantiškas hedoniško valgymo elgesio įvedimui CSDS protokolu (50). Taip pat įmanoma, kad gliukokortikoidai vaidina palaikantį vaidmenį streso sukeltos atlyginimų pagrindu vartojamos streso tarpininkaujant, nes laukinių rūšių pelėms, veikiančioms CSDS, pastebimas didesnis kortikosterono kiekis, nei panašiai apdorotose GHSR nulinės kraikas. Atrodo, kad tai susiję su streso, atlygio pagrindu vartojamos mitybos skirtumais, pastebimais laukinio tipo ir GHSR nulinės littermate, nes gliukokortikoidų sekrecija sustiprina motyvuotą elgesį ir didina labai skanių maisto produktų vartojimą (88).
Pirmiau minėti CSDS atradimai laukinių ir GHSR nulinių gyvūnų atveju skiriasi nuo lėtinio nenuspėjamojo streso pelės modelio (žr.81). Nors CSDS ir lėtinis nenuspėjamas stresas padidina plazmos ghreliną, lėtinės nenuspėjamos streso metu veikiančios laukinės rūšies pelės patyrė sumažėjusį maisto suvartojimą ir kūno svorio padidėjimą per gydymo laikotarpį, tuo tarpu panašiai gydytiems GHSR nepakankamoms pelėms šių parametrų nepakito (81). Reikia toliau dirbti siekiant išsiaiškinti galimą diferencinį ghrelino veiksmingumą dėl maisto, maisto atlygio ir kūno svorio tarp skirtingų streso pagrindu valgomų graužikų modelių (91-96) ir tarp žmonių, turinčių skirtingą mitybos elgsenos reakciją į stresą.
Išvados ir perspektyvos
Naujausi tyrimai atskleidė keletą intragijavimų, susijusių su ghrelino vaidmeniu maisto produktų suvartojimo moduliavime ir naudingų maisto produktų naudai. Dauguma išryškina mezolimbinių takų svarbą šiuose poveikiuose. Įdomu tai, kad ghrelino poveikis mezolimbinei sistemai taip pat taikomas ir narkotikų bei alkoholio keliamam elgesiui, o tai rodo, kad ghrelinas gali būti ryšys tarp maisto trūkumo ir (arba) streso ir padidėjusio daugelio apdovanojimų hedoninės vertės [kaip peržiūrėta į (97-99)]. Pati „Ghrelin“ yra savaime naudinga (100). Mesolimbiniai keliai taip pat yra svarbūs ghrelino poveikiui nuotaikai. Ypač, naudojant pelės modelius, parodėme, kad didėjant cirkuliuojantiems ghrelino kiekiams kalorijų apribojimo 10 dienomis arba ūminio poodinio injekcijos metu, priverstinio plaukimo bandyme pasireiškia panašus į antidepresantą atsakas (44). Tačiau kalorijų apribojimas nebesukelia šio atsako pelėms, kurioms trūksta GHSR, o tai rodo, kad ghrelino signalizacijos trukdymas paneigia antidepresantą panašų elgesį, susijusį su kalorijų apribojimu (44). Be to, esant CSDS, GHSR nulinės pelės išryškina didesnę socialinę izoliaciją (kitą depresijos panašaus elgesio žymenį) nei laukinio tipo kraikas (44). Taigi, mes siūlėme, kad ghrelin signalizacijos takų aktyvinimas reaguojant į lėtinį stresą gali būti homeostazinis pritaikymas, kuris padeda žmonėms susidoroti su stresu. Be kitų procesų, kuriuos galėjome priskirti ghelinas reaguojantiems katecholaminerginiams neuronams, tiesioginis ghrelino signalizavimas per GHSR, lokalizuotas katecholaminerginiams neuronams (įskaitant minėtus VTA dopaminerginius neuronus), taip pat yra pakankamas įprastiems nuotaikos atsakams po lėtinio streso (50).
Atsižvelgiant į šiuos daugelį ghrelino ir tariamai persidengiančių neuronų grandinių veiksmų, galima įsivaizduoti scenarijų, pagal kurį ghrelin mimetic vartojimas asmenims, kuriems atliekamas anoreksijos nervos gydymas, neleistų santykiniam cirkuliuojančio ghrelino sumažėjimui. Vėliau tęsiamas ghrelin'o grandinių tonas padėtų paskatinti maistą, sumažinti tai, kas priešingu atveju gali būti pablogėjusi (dažnai sergant anorexia nervosa subjektais), ir geresnis jausmas (dėl būdingos ghrelino savybės).
Ir atvirkščiai, mezolimbiniai keliai, reguliuojanti bent kai kuriuos ghrelino poveikius homeostatiniam valgymui, hedoniniam valgymui ir nuotaikai, gali apriboti jo veiksmingumą kaip svorio netekimo vaistą. Gali būti, kad tarpusavyje susietas elgesio streso atsakas tarpininkaujant neuronams gali numatyti tą patį likimą kaip ir nutukimo narkotikas Rimonabantas, kuris nesulaukė FDA patvirtinimo dėl padidėjusių pranešimų apie sunkią depresiją, kitiems anti-nutukimo junginiams. Toks tariamai glaudžiai susijęs elgesys dar labiau išryškina tyrimų svarbą, skirtą ištirti neuroanatominius kelius, kontroliuojančius ghrelino veiksmus dėl valgymo elgesio, susijusio su kūno svorio homeostaze, atlygiu, stresu ir nuotaika. Nepaisant šio galimo trūkumo, manome, kad visi turimi duomenys, susiejantys ghreliną su maisto atlygio elgesiu, stipriai remia ghrelino sistemos taikymą kaip tikėtiną strategiją gydyti ir (arba) užkirsti kelią kūno svorio kraštutinumui.
Padėka
Autoriai norėtų pripažinti Dr. Michael Lutter pagalbą už daugybę naudingų komentarų rengiant šį rankraštį. Šiam tyrimui pritarė Florencio Fiorini fondas, Tarptautinė smegenų tyrimų organizacija ir PICT2010-1954 dotacijos MP ir R01DA024680 ir R01MH085298 NIH dotacijoms JMZ.
Išnašos
Finansiniai atskleidimai
Autoriai nepateikia jokių biomedicininių finansinių interesų ar galimų interesų konfliktų.
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos