Mažai dopamino Striatal D2 receptoriai yra susiję su priešpriešiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai (2008)

PASTABOS: Šis nutukimo tyrimas, kuriame daugiausia dėmesio buvo skirta dopamino (D2) receptoriams ir jų ryšiui su priekinės skilties veikimu. Šis NIDA vadovo atliktas tyrimas rodo, kad dviejuose tiriamuose mechanizmuose perkrovos smegenys yra panašios į narkomanus. Kaip ir narkomanams, nutukę yra maži D2 receptoriai ir hipofrontalumas. Maži D2 receptoriai yra pagrindinis atlyginimų grandinės desensibilizacijos veiksnys. Hipofrontalumas reiškia mažesnį medžiagų apykaitą priekinėje žievėje, kuri yra susijusi su prastu impulsų kontrole, padidėjusiu emociškumu ir prastu pasekmių vertinimu. Atrodo, kad yra ryšys tarp žemų D2 receptorių ir mažesnio frontalinių skilčių veikimo. Tai reiškia, kad per daug stimuliavimas sukelia D2 receptorių, kurie daro poveikį priekiniams skliaustams, nuosmukį.

VISAS STUDIJUS: Mažai dopamino Striatrieji D2 receptoriai yra susiję su priešpriešiniu metabolizmu nutukusiems asmenims: galimi veiksniai

Neuroimage. 2008 spalio 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Paskelbta internete 2008 birželis 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, b Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, c David Alexoff, c Yu-Shin Ding, d Christopher Wong, c Yeming Ma, b ir Kith Pradhanc
Nacionalinis narkotikų vartojimo institutas, Bethesda MD 20892, JAV
b Nacionalinis piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas, Bethesda MD 20892, JAV
c Medicinos skyrius Brookhaven nacionalinė laboratorija, Upton NY 11973, JAV
d Yale universiteto Medicinos mokyklos diagnostikos radiologijos katedra New Haven, CT 06520-8042, JAV
* Autorius susirašinėjimui. Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas, 6001 vykdomoji bulvaras, kambarys 5274, Bethesda, MD 20892, JAV. Faksas: + 1 301 443 9127. El. Pašto adresai: El. Paštas: [apsaugotas el. paštu] Paštas: [apsaugotas el. paštu] (ND Volkow).

Abstraktus

Dopamino vaidmuo slopinančioje kontrolėje yra gerai pripažintas, o jo sutrikimas gali prisidėti prie elgesio sutrikimų, tokių kaip nutukimas. Tačiau blogai suprantamas mechanizmas, pagal kurį sutrikusi dopamino neurotransmisija trukdo slopinančiai kontrolei. Anksčiau mes buvome dokumentavę dopamino D2 receptorių sumažėjimą ligomis nutukusiems asmenims. Norėdami įvertinti, ar dopamino D2 receptorių sumažėjimas buvo susijęs su aktyvumu prefrontaliniuose smegenų regionuose, susijusiuose su slopinančia kontrole, įvertinome dešimties liguistai nutukusių asmenų (KMI> 2 kg / m40) ir palygino jį su dvylikos ne nutukusių kontrolinių grupių duomenimis. PET buvo naudojamas su [2C] raclopridu D11 receptoriams įvertinti ir su [2F] FDG regioninei smegenų gliukozės apykaitai įvertinti. Nutukusiems asmenims striatalinio D18 receptorių prieinamumas buvo mažesnis nei kontrolinių ir buvo teigiamai koreliuojamas su metabolizmu dorsolateraliniuose prefrontaliniuose, medialiniuose orbitofrontaliniuose, priekiniuose cingulate gyrus ir somatosensoriniuose žievėse. Kontrolės metu koreliacijos su prefrontaline metabolizmu nebuvo reikšmingos, tačiau palyginimai su nutukusių asmenų organizmais nebuvo reikšmingi, o tai neleidžia priskirti asociacijų kaip unikalių nutukimui. Ryšiai tarp striatalinių D2 receptorių ir prefrontalinės apykaitos nutukusiems asmenims rodo, kad striatalinių D2 receptorių sumažėjimas gali prisidėti prie persivalgymo, moduliuojant striatalinius prefrontalinius kelius, kurie dalyvauja slopinant kontrolę ir priskiriant žinią. Ryšys tarp striatalinių D2 receptorių ir metabolizmo somatosensoriniuose žievėse (regionuose, kurie apdoroja skonį) galėtų būti vienas iš mechanizmų, per kuriuos dopaminas reguliuoja sustiprinančias maisto savybes.

Raktiniai žodžiai: Orbitofrontinė žievė, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamino transporteriai, Raclopride, PET

Per pastarąjį dešimtmetį padidėjęs nutukimas ir su juo susijusios medžiagų apykaitos ligos sukėlė susirūpinimą, kad jei tai nebus kontroliuojama, tai gali tapti pirmuoju prevenciniu pavojumi visuomenės sveikatai 21st amžiuje (Sturm, 2002). Nors daugelis veiksnių prisideda prie šio nutukimo didėjimo, neįmanoma nepakankamai įvertinti įvairovės ir prieigos prie skanių maisto produktų (Wardle, 2007). Kadangi maisto prieinamumas ir įvairovė padidina persivalgymo tikimybę (žr. „Wardle“, „2007“), lengva prieiga prie patrauklių maisto produktų reikalauja dažnai slopinti norą jį valgyti (Berthoud, 2007). Tai, kiek individai skiriasi savo gebėjimu slopinti šiuos atsakymus ir kontroliuoti, kiek jie valgo, gali moduliuoti jų persivalgymo riziką mūsų dabartinėje maisto turtingoje aplinkoje (Berthoud, 2007).

Mes parodėme, kad sveikų asmenų D2 receptorių prieinamumas striatumo moduliuojamose valgymo elgsenos modeliuose (Volkow ir kt., 2003). Konkrečiai, tendencija valgyti, kai susiduria su neigiamomis emocijomis, buvo neigiamai koreliuojama su D2 receptorių prieinamumu (tuo mažesni D2 receptoriai, tuo didesnė tikimybė, kad asmuo valgys, jei emociškai įtemptas). Be to, kitame tyrime parodėme, kad sergantys nutukę asmenys (KMI> 40) turėjo mažesnį nei įprastą D2 receptorių prieinamumą ir šie sumažinimai buvo proporcingi jų KMI (Wang ir kt., 2001). Šie rezultatai paskatino mus teigti, kad mažas D2 receptorių prieinamumas gali sukelti pavojų persivalgymui. Iš tikrųjų tai atitinka išvadas, rodančias, kad blokuojantys D2 receptoriai (antipsichoziniai vaistai) didina maisto suvartojimą ir padidina nutukimo riziką (Allison ir kt., 1999). Tačiau mechanizmai, kuriais mažas D2 receptorių prieinamumas padidina persivalgymo riziką, yra menkai suprantami.

Neseniai buvo įrodyta, kad sveikų kontrolinių grupių D2 receptoriaus geno polimorfizmai buvo siejami su elgesio slopinimo kontrolės priemonėmis (Klein et al., 2007). Konkrečiai, asmenys, turintys geno variantą, susijusį su mažesne D2 ekspresija, turėjo mažiau slopinančią kontrolę nei asmenys, turintys geno variantą, susijusį su didesne D2 receptorių ekspresija, ir šie elgesio atsakai buvo susiję su cingulinės giros (CG) ir dorsolateralinės prefrontalinės aktyvacijos skirtumais. žievė (DLPFC), kurie yra smegenų regionai, kurie yra susiję su įvairiais slopinančio valdymo komponentais (Dalley ir kt., 2004). Tai paskatino mus persvarstyti galimybę, kad didesnę persivalgymo riziką asmenims, turintiems mažai D2 receptorių, taip pat gali lemti DA reguliuojamas DLPFC ir medialiniai prefrontaliniai regionai, kurie, kaip įrodyta, dalyvauja slopinant netinkamas elgesio reakcijos tendencijas (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein ir Volkow, 2002). Taigi atlikome antrinę tiriamųjų duomenų, kurie anksčiau buvo įdarbinti kaip tyrimų dalis, analizę, kad įvertintume D2 receptorių pokyčius (Wang et al., 2001) ir smegenų gliukozės metabolizmą nutukime (Wang et al., 2002) ir duomenis iš amžiaus atitiko kontrolę. Mūsų darbo hipotezė buvo ta, kad nutukusių asmenų D2 receptorių prieinamumas bus susijęs su sutrikusia veikla prefrontaliniuose regionuose.

Šiam tyrimui ligoniams, sergantiems nutukusiais nutukimais, ir ne nutukusiems asmenims buvo įvertintas pozronų emisijos tomografija (PET) kartu su [11C] raclopridu, kad būtų matuojami DA D2 receptoriai (Volkow ir kt., 1993a) ir [18F] FDG, kad būtų galima matuoti smegenis gliukozės metabolizmą (Wang et al., 1992). Manėme, kad DA D2 receptoriai būtų susiję su metabolizmu prefrontaliniuose regionuose (DLPFC, CG ir orbitofrontinė žievė).

Siuntimas

Tematika
Dešimt liguistai nutukusių asmenų (5 moterys ir 5 vyrai, vidutiniškai 35.9 ± 10 metų amžiaus), kurių vidutinė kūno masė (KMI: svoris kilogramais padalytas iš aukščio kvadrato metrais) buvo 51 ± 5 kg / m2. nutukusių tiriamųjų, kurie atsiliepė į skelbimą. Palyginimui buvo pasirinkta 6 nutukusių asmenų (6 moterys ir 33.2 vyrai, vidutiniškai 8 ± 25 metų amžiaus), kurių vidutinis KMI buvo 3 ± 2 kg / m1. Dalyviai buvo kruopščiai tikrinami atliekant išsamią ligos istoriją, fizinį ir neurologinį tyrimą, EKG, įprastus kraujo tyrimus ir šlapimo toksikologiją psichotropiniams vaistams, kad jie atitiktų įtraukimo ir pašalinimo kriterijus. Įtraukimo kriterijai buvo: 2) gebėjimas suprasti ir duoti pagrįstą sutikimą; 40) KMI> 2 kg / m30 nutukusiems asmenims ir KMI <2 kg / m3 palyginamiesiems asmenims ir 20) 55–1 metų amžiaus. Išskyrimo kriterijai buvo šie: (2) esama ar buvusi psichiatrinė ir (arba) neurologinė liga, (30) galvos trauma su sąmonės netekimu ilgiau nei 3 minučių, (4) hipertenzija, diabetas ir sveikatos sutrikimai, galintys pakeisti smegenų veiklą, (6) naudojimas anorektinių vaistų ar chirurginių procedūrų, skirtų lieknėti per pastaruosius 5 mėnesius, (4) receptiniai vaistai (-ai) per pastarąsias 6 savaites, (1) buvę ar esami alkoholio ar narkotikų vartojimo atvejai (įskaitant cigarečių rūkymą). Tiriamiesiems buvo nurodyta nutraukti bet kokius nereceptinius vaistus ar maisto papildus likus XNUMX savaitei iki nuskaitymo. Išankstiniai skenavimo šlapimo tyrimai buvo atlikti siekiant užtikrinti, kad psichoaktyvių narkotikų nebūtų. Prieš dalyvaudami tiriamieji gavo pasirašytą informuotą sutikimą, kurį patvirtino Brookhaveno nacionalinės laboratorijos institucijų peržiūros taryba.PET vaizdavimas
PET skenavimas buvo atliktas naudojant CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) Tomografą (skiriamoji geba 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 griežinėliai) su [11C] raclopride ir [18F] FDG. [11C] raclopride (Volkow ir kt., 1993a) ir [18F] FDG (Wang et al., 1992) buvo paskelbta išsami informacija apie padėties nustatymo, arterinio ir veninio kateterizavimo, radioteritorijos ir perdavimo bei emisijos skenavimo kiekio nustatymo procedūras. . Trumpai kalbant apie [11C] raclopride, dinaminiai nuskaitymai buvo pradėti iškart po 4 – 10 mCi injekcijos (specifinis aktyvumas> 0.25 Ci / μmol injekcijos metu) iš viso 60 min. [18F] FDG atveju po 20 – 35 mCi injekcijos 4 min FDG buvo paimtas vienas 6 min. Nuskaitymai buvo atlikti tą pačią dieną; [18C] raclopride nuskaitymas buvo atliktas pirmiausia ir jam sekė [11F] FDG, kuris buvo injekuotas 18 h po [2C] raclopride, kad būtų galima sumažinti 11C (pusėjimo trukmė 11 min). Studijų metu buvo laikomi PET fotoaparate, o akys buvo atviros; kambarys buvo prastai apšviestas ir triukšmas buvo minimalus. Visą procedūros metu slaugytoja pasiliko su tiriamuoju asmeniu, kad būtų užtikrinta, jog tiriamasis asmuo neužmigo.

Vaizdo ir duomenų analizė
[11C] raclopride vaizduose dominuojantys regionai (ROI) buvo gauti striatumui (caudatui ir putamenui) ir smegenims. Iš pradžių ROI buvo atrinkta pagal vidutinį nuskaitymą (10-60 min. Aktyvumas [11C] raclopride), ir tada buvo prognozuojama pagal dinaminius nuskaitymus, kaip aprašyta anksčiau (Volkow ir kt., 1993a). [11C] raclopride veikimo laiko stresuose ir smegenėlių bei kreivių, skirtų nepakitusioms žymenims plazmoje, laiko kreivės buvo panaudotos pasiskirstymo tūrio (DV) apskaičiavimui naudojant grįžtamos sistemos grafinę analizės metodiką (Logan grafikai) (Logan et al. ., 1990). Parametras Bmax / Kd, gautas kaip DV striatum santykis su smegenų (DVstriatum / DVcerebellum) ir 1 santykiu, buvo naudojamas kaip DA D2 receptorių prieinamumo modelis. Šis parametras yra nejautrus smegenų kraujotakos pokyčiams (Logan ir kt., 1994).

Norėdami įvertinti ryšį tarp D2 receptorių prieinamumo ir gliukozės metabolizmo smegenyse, apskaičiavome koreliacijas naudodami statistinį parametrinį kartografavimą (SPM) (Friston ir kt., 1995). Tada SPM rezultatai buvo patvirtinti nepriklausomai nubrėžtais dominančiais regionais (IG); tai yra, regionai, gauti naudojant šabloną, kuris nebuvo vadovaujamasi koordinatėmis, gautomis iš SPM. Atliekant SPM analizę, medžiagų apykaitos priemonių vaizdai buvo erdviškai normalizuoti naudojant SPM 99 pakuotėje pateiktą šabloną ir vėliau išlyginti 16 mm izotropiniu Gauso branduoliu. Koreliacijų reikšmė buvo nustatyta ties P<0.005 (nepataisyta, 100 vokselių), o statistiniai žemėlapiai buvo perdengti ant MRT struktūrinio vaizdo. ROI analizei išskyrėme regionus naudodami šabloną, kurį anksčiau paskelbėme (Wang ir kt., 1992). Iš šio šablono pasirinkome medialinės ir šoninės orbitofrontalinės žievės (OFC), priekinės cingulinės žievės (CG) ir dorsolaterinės priekinės žievės (DLPFC) ROI, dėl kurių „a priori“ iškėlėme hipotezę apie ryšį su DA D2 receptoriais, uodegos ROI. ir putamen, kurie buvo ROI buvo striataliniai D2 receptoriai, ir ROI parietalinėje (somatosensorinė žievė ir kampinis žievė), temporalinis (viršutinis ir apatinis smilkininis žievė ir hipokampas) ir pakaušio žievės, talamus ir smegenėlės. neutralios ROI. Atliktos Pearsono produkto momentų koreliacijos analizės tarp D2 receptorių prieinamumo striatum ir regioninių medžiagų apykaitos rodiklių. Koreliacijos tarp D2 receptorių ir regioninio metabolizmo iš ROI reikšmingumo lygis buvo nustatytas ties P<0.01, o vertės P<0.05 nurodomos kaip tendencijos. Koreliacijų skirtumai tarp grupių buvo tikrinami naudojant bendrą regresijų sutapimų testą, o reikšmingumas buvo nustatytas ties P<0.05.

rezultatai

Nutukusių asmenų D2 receptorių pasiekiamumo juostoje (Bmax/Kd) rodikliai buvo žymiai mažesni nei nenutukusių kontrolinių asmenų (2.72±0.5, palyginti su 3.14±0.40, Studento t testas = 2.2, P<0.05). SPM analizė, atlikta nutukusiems asmenims, siekiant įvertinti ryšį tarp D2 receptorių prieinamumo ir regioninio smegenų gliukozės metabolizmo, parodė, kad jis reikšmingas 4 grupėse, kurios buvo sutelktos (1) kairėje ir dešinėje priekinėje dalyje (BA 9), CG (BA 32) ir kairiosios šoninės orbitofrontalinės žievės (BA 45): (2) kairioji ir dešinė prefrontalinė (BA 10); (3) ventralinis cingulinis žievė (BA 25) ir medialinė orbitofrontalinė žievė (BA 11); ir (4) dešinioji somatosensorinė žievė (BA 1, 2 ir 3) (1 pav., 1 lentelė). 1 Smegenų žemėlapiai, gauti naudojant SPM, rodantys sritis, kuriose buvo reikšminga koreliacija tarp striatalinio D2 receptorių prieinamumo ir smegenų gliukozės metabolizmo. Reikšmingumas atitinka P<0.005, nekoreguotas, klasterio dydis>100 vokselių.

Lentelė 1
Smegenų sritys, kuriose SPM atskleidė reikšmingą (P<0.005) koreliaciją tarp D2 receptorių prieinamumo ir gliukozės metabolizmo Nepriklausoma koreliacijų tarp DA D2 receptorių prieinamumo striatum ir medžiagų apykaitos rodiklių, gautų naudojant ROI, analizė patvirtino SPM išvadas. Ši analizė parodė, kad koreliacijos buvo reikšmingos kairėje ir dešinėje DLPFC (atitinka BA 9 ir 10), priekinėje CG (atitinka BA 32 ir 25) ir medialinėje orbitofrontalinėje žievėje (medialinė BA 11). Tai taip pat patvirtino reikšmingą koreliaciją su dešiniąja somatosensorine žieve (postcentrine parietaline žieve) (2 lentelė, 2 pav.). 2 lentelė Koreliacijos koeficientai (r reikšmės) ir reikšmingumo lygiai (P reikšmės) koreliacijai tarp striatalinio DA D2 matų. receptorių prieinamumas (Bmax / Kd) ir regioninis smegenų metabolizmas nutukusiems asmenims ir kontrolinėms grupėms. 2 Regresijos šlaitai tarp DA D2 receptorių prieinamumo (Bmax/Kd) ir regioninio gliukozės metabolizmo (μmol/100 g/min) prefrontaliniuose regionuose ir somatosensorinėje žievėje. Šių koreliacijų reikšmės pateiktos 2 lentelėje. Be to, analizė, naudojant ROI, taip pat parodė reikšmingas koreliacijas su kairiąja somatosensorine žieve ir parodė dešiniojo kampo ir dešiniojo uodegos dalies tendenciją (2 lentelė, 2 pav.). Koreliacijos su kitais žievės (pakaušio, laikinosios ir šoninės orbitofrontalinės žievės), subkortikiniais (talamus, striatum) ir smegenėlių sritimis nebuvo reikšmingos. Priešingai, kontrolinių grupių ROI analizė parodė, kad vienintelė reikšminga koreliacija tarp D2 receptorių prieinamumo ir metabolizmo. buvo kairiajame postcentriniame gyre. Pastebėta koreliacijos tendencija dešinėje šoninėje orbitofrontalinėje žievėje ir dešiniajame kampe.

Diskusija

Čia parodyta, kad sergant nutukusiais pacientais DA D2 receptorių prieinamumas buvo susijęs su metaboliniu aktyvumu prefrontaliniuose regionuose (DLPFC, medialinė orbitofrontinė žievė ir priekinė CG). Visi šie regionai buvo susiję su maisto vartojimu ir nutukusių asmenų hiperfagija (Tataranni ir kt., 1999, Tataranni ir DelParigi, 2003). Mes taip pat parodėme reikšmingą koreliaciją su metabolizmu somatosensorinėje žievėje (po centrinio žievės), kuri buvo reikšminga tiek nutukusiose, tiek nutukusiose kontrolėse (tik kairėje pusėje). Nors hipotezėme ryšius su prefrontaliniais regionais, asociacija su somatosensorine žieve buvo netikėta išvada.

D2 receptorių ir prefrontalinio metabolizmo susiejimas

Didelis ryšys tarp D2 receptorių prieinamumo ir metabolizmo prefrontaliniuose regionuose atitinka mūsų ankstesnius duomenis, susijusius su priklausomiems nuo narkotikų asmenims (kokainas, metamfetaminas ir alkoholis), kurių metu parodėme, kad D2 receptorių sumažėjimas buvo susijęs su sumažėjusiu metabolizmu prefrontaliniuose žievės regionuose ( Volkow ir kt., 1993b; Volkow ir kt., 2001; Volkow ir kt., 2007). Panašiai kaip ir asmenys, turintys didelę alkoholizmo riziką, dokumentavome ryšį tarp D2 receptorių prieinamumo ir prefrontalinio metabolizmo (Volkow ir kt., 2006). Tiek nutukimas, tiek priklausomybė yra tai, kad nesugebama apriboti elgesio, nepaisant to, kad suvokiama jo neigiama įtaka. Kadangi prefrontaliniai regionai yra susiję su įvairiais inhibitorinės kontrolės komponentais (Dalley ir kt., 2004), mes teigiame, kad mažas D2 receptorių prieinamumas nutukusių asmenų striatume (Wang ir kt., 2001) ir nutukimo graužikų modeliuose (Hamdi ir kt., 1992; Huang ir kt., 2006; Thanos ir kt., 2008) iš dalies gali prisidėti prie nutukimo, modifikuojant DA prefrontalinius regionus, dalyvaujančius slopinančioje kontrolėje.

Rezultatai taip pat rodo, kad dopaminerginis prefrontalinių regionų reguliavimas, susijęs su nutukimo rizika, gali būti medituojamas per D2 receptorius. Tai atitinka genetinius tyrimus, kurie konkrečiai susiję su D2 receptoriaus genu (TAQ-IA polimorfizmu), kuris yra susijęs su pažeidžiamumu nutukimui (Fang ir kt., 2005; Pohjalainen ir kt., 1998; Bowirrat ir Oscar- Berman, 2005). Be to, neseniai nustatyta, kad TAQ-IA polimorfizmas, kuris, atrodo, sukelia mažesnius D2 receptorių lygius smegenyse (striatum) (Ritchie ir Noble, 2003; Pohjalainen ir kt., 1998; Jonsson ir kt., 1999), yra susiję su sumažėjęs gebėjimas slopinti elgesį, dėl kurio atsiranda neigiamų pasekmių ir sutrikusi prefrontalinių regionų aktyvacija (Klein et al., 2007). Panašiai ir ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad gyvūnai, turintys mažą D2 receptorių lygį, yra impulsyvesni nei jų kraikas, turintys didelį D2 receptorių lygį (Dalley ir kt., 2007). Taigi mūsų tyrimo išvados suteikia papildomų įrodymų, kad D2 receptorių susiejimas su slopinančia kontrole ir impulsyvumu yra iš dalies susijęs su prefrontalinių regionų moduliavimu. Šiuo atžvilgiu įdomu pastebėti, kad smegenų morfologiniai tyrimai parodė, kad nutukusiems asmenims, palyginti su liesais individais, sumažėjo pilkosios medžiagos kiekis prefrontalinėje žievėje (Pannacciulli et al., 2006).

Ryšys tarp D2 receptorių ir DLPFC yra ypač įdomus, nes šis regionas neseniai buvo susijęs su endogeniniu tyčinių veiksmų slopinimu (Brass ir Haggard, 2007). Įrodymai, kad neuronų aktyvumas 200–500 ms pranoksta sąmoningą individo ketinimą (Libet ir kt., 1983), privertė kai kuriuos suabejoti „laisvos valios“ sąvoka už tyčinius veiksmus ir pasiūlyti, kad kontrolė atspindėtų gebėjimą slopinti veiksmus, kurių mes nenorime. Iš tiesų buvo pasiūlyta, kad ši veto galia arba „laisva valia“ gali būti būdas, kuriuo mes įgyvendiname „laisvą valią“ (Mirabella, 2007). Nutukimo atveju galima teigti, kad dėl maisto ar su maistu susijusių užuominų netyčia suaktyvės neuronų sistemos, susijusios su maisto įsigijimu ir valgymu, ir kad kontrolė atspindi gebėjimą slopinti šiuos tyčinius norus valgyti Maistas. Galima suvokti, kaip netinkama DLPFC funkcija, leidžianti slopinti tokius veiksmus, kurie sukelia neigiamus rezultatus, pvz., Valgyti, kai nesame alkani, nes nenorime priaugti svorio, gali sukelti persivalgymą. Šią hipotezę patvirtina vaizdavimo išvados, rodančios didesnį DLPFC aktyvacijos sumažėjimą po nutukusių asmenų, nei liesos asmenybės (Le et al., 2006).

Ryšys tarp D2 receptorių prieinamumo ir medialinės orbitofrontinės žievės (OFC) ir priekinės CG atitinka jų dalyvavimą apetito reguliavime (Pliquett et al., 2006). Yra keletas būdų, kaip galima pasiūlyti, kad trikdomas OFC ir CG dopaminerginis aktyvavimas galėtų padidinti persivalgymo riziką.

Medialinis OFC yra susijęs su atributų priskyrimu, įskaitant maisto vertę (Rolls ir McCabe, 2007; Grabenhorst ir kt., 2007; Tremblay ir Schultz, 1999), todėl jo aktyvacija, kuri yra antrinio pobūdžio dėl maisto sukeltos DA stimuliacijos, gali sukelti intensyvią motyvaciją vartoti maistą, tuo pačiu nesugebant jo slopinti. Be to, dėl to, kad OFC veiklos sutrikimas lemia mokomųjų asociacijų atstatymo sutrikimą, kai vertintojas yra nuvertintas (Gallagher ir kt., 1999), tai gali lemti tolesnį mitybą, kai maisto vertė nuvertinama sotumo ir galėtų paaiškinti kodėl OFC pažeidimas yra susijęs su kompulsiniais elgesiais, įskaitant perkaitimą (Butter ir kt., 1963, Johnson, 1971). Be to, OFC dalyvauja mokymosi stimulų stiprinimo asociacijose ir kondicionavime (Schoenbaum ir kt., 1998, Hugdahl ir kt., 1995), todėl galėtų dalyvauti kondicionuojamame lygyje sukeltame pašare (Weingarten, 1983). Tai yra svarbu, nes dėl maisto sukeliamų sąlyginių reakcijų labai tikėtina, kad jie bus persivalgę, nepaisant bado signalų (Ogden ir Wardle, 1990).

Nugaros CG (BA 32) yra susijęs su slopinančia kontrole situacijose, kuriose reikia stebėti aktyvumą ir todėl jo sutrikusi veikla kartu su DLPFC, su kuria ji sąveikauja (Gehring ir Knight 2000), gali dar labiau pakenkti nutukusių asmenų gebėjimui. slopinti tendenciją persivalgyti. Ventralinis CG (BA 25) yra susijęs su emocinių reakcijų į svarbiausius stimulus (naudingas ir aversyvus) tarpininkavimu (Elliott ir kt., 2000) ir vaizdavimo tyrimai parodė, kad BA 25 aktyvuoja natūralūs ir narkotikų atlygiai (Breiter et al., 1997, Francis ir kt., 1999; Berns ir kt., 2001). Taigi neigiamas ryšys tarp D2 receptorių ir polinkio valgyti, kai susiduriame su neigiamomis emocijomis, apie kurias anksčiau pranešėme sveikose kontrolėse (Volkow ir kt., 2003), gali būti tarpininkaujant BA 25 moduliavimui.

Ryšys tarp metabolinio aktyvumo prefrontaliniuose regionuose ir D2 receptoriuose gali atspindėti projekcijas į prefrontalinę žievę iš ventralinės ir dorsalinės striatos (Ray ir Price, 1993), kurios yra regionai, susiję su maisto stiprinimu ir motyvaciniu poveikiu (Koob ir Bloom, 1988) ir (arba) iš ventralinės tegmentalinės zonos (VTA) ir materia nigra (SN), kurios yra pagrindinės DA projekcijos į striatum (Oades ir Halliday, 1987). Tačiau prefrontalinė žievė taip pat siunčia projekcijas į striatumą, kad asociacija galėtų atspindėti prefrontalinį DA striatūros aktyvumą (Murase ir kt., 1993).

Be nutukimo kontrolė koreliacija tarp D2 receptoriaus ir prefrontalinio metabolizmo nebuvo reikšminga. Ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyta reikšminga koreliacija tarp D2 receptoriaus ir prefrontalinio metabolizmo priklausomiems asmenims, turintiems mažą D2 receptorių prieinamumą, bet ne kontrolėje (Volkow ir kt., 2007)Tačiau koreliacijos tarp nutukusių ir kontrolinių grupių palyginimas nebuvo reikšmingas, o tai rodo, kad mažai tikėtina, jog ryšys tarp D2 receptorių ir prefrontalinio metabolizmo yra unikalus nutukimui (arba priklausomybei, kaip Volkow ir kt., 2007). Labiau tikėtina, kad stipresnės koreliacijos, pastebėtos nutukusiems asmenims, atspindi didesnį striatalų D2 receptorių kiekio nutukimą (Bmax / Kd diapazonas 2.1 – 3.7), negu kontrolinių asmenų (Bmax / Kd diapazonas 2.7 – 3.8).

Aiškinant šias išvadas taip pat svarbu atsižvelgti į tai, kad [11C] raclopridas yra radioteritorius, kurio rišimasis prie D2 receptorių yra jautrus endogeniniam DA (Volkow ir kt., 1994) ir todėl D2 receptorių prieinamumo sumažėjimas nutukusiems asmenims gali atspindėti žemą arba padidėjęs DA išskyrimas. Ikiklinikiniai tyrimai su nutukimo gyvūnų modeliais patvirtino D2 receptorių koncentracijos sumažėjimą (Thanos ir kt., 2008), o tai rodo, kad nutukusių asmenų sumažėjimas atspindi D2 receptorių kiekio sumažėjimą.

Koreliacija tarp D2R ir somatosensorinės žievės

Neturėjome „a priori“ hipotezės apie ryšį tarp D2 receptorių ir metabolizmo somatosensorinėje žievėje. Palyginus su frontaliniais ar laikinais regionais, yra palyginti mažai žinoma apie DA įtaką parietalinėje žievėje. Žmogaus smegenyse D2 receptorių ir D2 iRNR koncentracija parietalinėje žievėje, nors ir daug mažesnė nei subkortikaliniuose regionuose, yra lygi tai, kuri nustatyta priekinėje žievėje (Suhara ir kt., 1999; Mukherjee ir kt., 2002; Hurd ir kt., 2001). Nors yra nedaug literatūros apie somatosensorinės žievės vaidmenį vartojant maistą ir nutukimą. Vaizdo tyrimuose buvo pranešta apie somatosensorinės žievės suaktyvėjimą normalaus svorio asmenims, matant mažo kaloringumo maisto produktų vaizdinius vaizdus (Killgore et al., 2003) ir esant sotumui (Tataranni et al., 1999), ir mes įrodėme, kad pradinė medžiagų apykaita yra didesnė nei įprasta. nutukusių asmenų somatosensorinėje žievėje (Wang ir kt., 2002). Taip pat neseniai atliktas tyrimas pranešė, kad nutukusiems asmenims, sergantiems leptino trūkumu, vartojant leptiną, normalizuojamas jų kūno svoris ir sumažėja smegenų aktyvacija parietalinėje žievėje, stebint su maistu susijusius dirgiklius (Baicy ir kt., 2007). Funkcinį ryšį tarp striatumo ir somatosensorinės žievės neseniai patvirtino žmogaus smegenys, atlikus 126 funkcinių vaizdų tyrimų metaanalizės tyrimą, kuriame dokumentuota somatosensorinės žievės ir nugaros striatumo suaktyvinimas (Postuma ir Dagher, 2006 ). Tačiau iš mūsų tyrimo koreliacijų negalime nustatyti asociacijos krypties; taigi negalime nustatyti, ar sąsaja su D2 receptoriais atspindi DA somatosensorinės žievės moduliaciją ir (arba) somatosensorinės žievės įtaką striato D2 receptorių prieinamumui. Iš tiesų yra pakankamai įrodymų, kad somatosensorinė žievė daro įtaką smegenų DA veiklai, įskaitant striato DA išsiskyrimą (Huttunen ir kt., 2003; Rossini ir kt., 1995; Chen ir kt., 2007). Taip pat yra įrodymų, kad DA moduliuoja somatosensorinę žievę žmogaus smegenyse (Kuo ir kt., 2007). Kadangi DA stimuliacija signalizuoja apie salietiškumą ir palengvina kondicionavimą (Zink ir kt., 2003, Kelley, 2004), DA modifikuota somatosensorinės žievės reakcija į maistą greičiausiai vaidins įtaką formuojant sąlyginį ryšį tarp maisto ir su maistu susijusios aplinkos patarimų ir padidėjusio maisto, kuris pasireiškia nutukus, vertėje (Epstein ir kt., 2007).

Studijų apribojimai

Šio tyrimo ribojimas yra tas, kad mes nesulaukėme neuropsichologinių priemonių ir todėl negalime įvertinti, ar aktyvumas prefrontaliniuose regionuose yra susijęs su kognityvinės kontrolės elgesio matavimais šiuose nutukusiose srityse. Nors nutukimo neuropsichologiniai tyrimai yra riboti, o išvadas sukelia medicininės nutukimo komplikacijos (pvz., Diabetas ir hipertenzija), yra įrodymų, kad nutukusiems pacientams gali būti sutrikdyta slopinanti kontrolė. Tiksliau, lyginant su normaliais svorio asmenimis, nutukę pacientai pasirenka mažiau naudingus pasirinkimus, o tai atitinka nustatytą sutrikimo kontrolę ir prefrontalinę disfunkciją (Pignatti ir kt., 2006). Be to, didelio dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimo (ADHD), kuris apima impulsyvumo sutrikimus, skaičius yra padidėjęs nutukusiems asmenims (Altfas, 2002). Panašiai ir impulsyvumas yra susijęs su dideliu KMI kai kuriose populiacijose (Fassino ir kt., 2003) ir sveikų kontrolių metu BMI taip pat buvo siejamas su vykdomosios funkcijos užduotimis, tarpininkaujančiomis impulsyvumą (Gunstad ir kt., 2007).

Be to, šiame dokumente mes sutelkiame dėmesį į vaidmenį, kurį prefrontalinė žievė turi slopinančiai kontrolei ir impulsyvumui, pripažįstame, kad prefrontalinė žievė yra susijusi su daugybe kognityvinių operacijų, kurių daugelis nėra sutrikdytos nutukusiems asmenims (Kuo ir kt., 2006, Wolf ir kt., 2007). Gali būti, kad prefrontalinės žievės funkcijos, prisidedančios prie nutukimo, yra jautrios DA moduliavimui per striatalų prefrontalinius kelius (Robbins, 2007; Zgaljardic ir kt., 2006).

Nutukimui nėra būdingas nei prefrontalinės veiklos reguliavimas, nei vykdomosios funkcijos sutrikimas. Iš tikrųjų prefrontalinės apykaitos sutrikimai ir vykdomosios funkcijos sutrikimai buvo užregistruoti įvairiuose sutrikimuose, įskaitant tuos, kurie turi dopaminerginį poveikį, pavyzdžiui, priklausomybę nuo narkotikų, šizofreniją, Parkinsono ligą ir ADHD (Volkow ir kt., 1993b; Gur ir kt., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic ir kt., 2006).

Kitas apribojimas buvo tas, kad ribota PET [11C] raclopido metodo erdvinė skiriamoji geba neleido matuoti D2 receptorių prieinamumo mažuose smegenų regionuose, kurie yra svarbūs tarpininkaujant su maistu susijusiam elgesiui, pvz., Hipotalamui.

Galiausiai koreliacijos nereiškia priežastinių asociacijų ir reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima įvertinti sutrikdytų DA smegenų aktyvumo pasekmes nutukusiems asmenims.

Santrauka

Šis tyrimas parodė, kad nutukę asmenys tarp striatumo D2 receptorių ir DLPF, medialinio OFC ir CG aktyvumo (smegenų regionai, susiję su slopinančia kontrole, savybių priskyrimu ir emociniu reaktyvumu ir jų sutrikimu, gali sukelti impulsyvų ir kompulsinį elgesį). rodo, kad tai gali būti vienas iš mechanizmų, kuriais mažas D2 receptorių nutukimas gali prisidėti prie persivalgymo ir nutukimo. Be to, mes taip pat dokumentuojame reikšmingą ryšį tarp D2 receptorių ir metabolizmo somatosensorinėje žievėje, galinčioje pakoreguoti stiprinančias maisto savybes (Epstein ir kt., 2007), ir todėl reikia toliau tirti.

Padėka
Dėkojame Davidui Schlyeriui, Davidui Alexoffui, Paului Vaskai, Colleenui Shea, Youwenui Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog ir Lindai Thomas už indėlį. Šį tyrimą palaikė NIH vidinių tyrimų programa (NIAAA) ir DOE (DE-AC01-76CH00016).

Nuorodos

1. Allison DB, Mentore JL ir kt. Antipsichozinių vaistų sukeltas svorio padidėjimas: išsami tyrimų sintezė. Esu. J. Psichiatrija. 1999;156:1686–1696. [PubMed]
2. Altfas J. Dėmesio deficito/hiperaktyvumo sutrikimo paplitimas tarp suaugusiųjų, gydant nutukimą. BMC psichiatrija. 2002; 2:9. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
3. Baicy K, London ED ir kt. Leptino pakaitalas keičia smegenų reakciją į maisto signalus genetiškai leptino stokojantiems suaugusiems. Proc. Natl. Akad. Sci. US A. 2007;104:18276–18279. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
4. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Nuspėjamumas moduliuoja žmogaus smegenų reakciją į atlygį. J. Neurosci. 2001;21:2793–2798. [PubMed]
5. Berthoud HR. „Pažinimo“ ir „metabolinių“ smegenų sąveika kontroliuojant maisto suvartojimą. Physiol. Behav. 2007;91:486–498. [PubMed]
6. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Ryšys tarp dopaminerginės neurotransmisijos, alkoholizmo ir atlygio trūkumo sindromo. J. Med. Genet. B. Neuropsichiatras. Genet. 2005;132(1):29–37.
7. Brass M, Haggard P. Daryti ar nedaryti: savikontrolės nervinis parašas. J. Neurosci. 2007;27:9141–9145. [PubMed]
8. Breiter HC, Gollub RL ir kt. Ūmus kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijoms. Neuronas. 1997;19:591–611. [PubMed]
9. Butter CM, Mishkin M. Maistu apmokamo atsako kondicionavimas ir išnykimas po selektyvios priekinės žievės abliacijos rezus beždžionėms. Exp. Neurol. 1963;7:65–67. [PubMed]
10. Chen YI, Ren J ir kt. Stimuliuoto dopamino išsiskyrimo ir hemodinaminio atsako slopinimas smegenyse, stimuliuojant žiurkės priekinę leteną. Neurosci. Lett. 2007 [Epub prieš spausdinimą]
11. Dalley JW, kardinolas RN ir kt. Prefrontalinės vykdomosios ir pažintinės funkcijos graužikams: nerviniai ir neurocheminiai substratai. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004;28:771–784. [PubMed]
12. Dalley JW, Fryer TD ir kt. Nucleus accumbens D2/3 receptoriai prognozuoja bruožų impulsyvumą ir kokaino sustiprinimą. Mokslas. 2007; 315: 1267–1270. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
13. Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Atrankinis dėmesys emociniams dirgikliams atliekant žodinę užduotį eiti/neeiti: fMRI tyrimas. Neuroreportas. 2000;11:1739–1744. [PubMed]
14. Epstein LH, Temple JL. Maisto stiprinimas, dopamino D2 receptorių genotipas ir energijos suvartojimas nutukusiems ir nenutukusiems žmonėms. Behav. Neurosc. 2007;121:877–886.
15. Fang YJ, Thomas GN ir kt. Dopamino D2 receptorių geno TaqI polimorfizmo ir nutukimo bei hipertenzijos sąsajos su įtakos genetinės narystės analizė. Tarpt. J. Cardiol. 2005;102:111–116. [PubMed]
16. Fassino S, Leombruni P ir kt. Nutukusių moterų, turinčių ir be persivalgymo sutrikimų, nuotaika, valgymo nuostatos ir pyktis. J. Psychosom. Res. 2003;54:559–566. [PubMed]
17. Francis S, Rolls ET ir kt. Malonaus prisilietimo smegenyse vaizdavimas ir jo ryšys su skonio ir uoslės sritimis. Neuroreportas. 1999;10:453–459. [PubMed]
18. Friston KJ, Holmes AP ir kt. Statistiniai parametriniai žemėlapiai funkciniame vaizdavime: bendras tiesinis metodas. Hum. Smegenų žemėlapis. 1995;2:189–210.
19. Gallagher M, McMahan RW ir kt. J. Neurosci. 1999;19:6610–6614. [PubMed]
20. Gehring WJ, Knight RT. Prefrontalinės ir cingulinės sąveikos stebint veiksmus. Gamtos neuromokslai. 2000;3:516–520.
21. Goldstein R, Volkow ND. Priklausomybė nuo narkotikų ir jos neurobiologinis pagrindas: neurovizualiniai įrodymai, kad yra įtraukta priekinė žievė. Esu. J. Psichiatrija. 2002;159:1642–1652. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Grabenhorst F, Rolls ET ir kt. Kaip pažinimas moduliuoja emocinius atsakymus į skonį ir skonį: įtaka iš viršaus į apačią orbitofrontalinei ir pregenualinei cingulinei žievei. Cereb. Žievė. 2007 m. gruodžio 1 d.; [Epub prieš spausdinimą]
23. Gunstad J, Paul RH ir kt. Padidėjęs kūno masės indeksas yra susijęs su vadovų disfunkcija kitaip sveikiems suaugusiems. Kompr. Psichiatrija. 2007;48:57–61. [PubMed]
24. Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Sumažėjęs nugaros ir orbitos prefrontalinės pilkosios medžiagos kiekis šizofrenija. Arch. Psichiatrija gen. 2000;57:761–768. [PubMed]
25. Hamdi A, Porter J ir kt. Sumažėję striataliniai D2 dopamino receptoriai nutukusiose Zucker žiurkėse: pokyčiai senstant. Smegenys. Res. 1992;589:338–340. [PubMed]
26. Huang XF, Zavitsanou K ir kt. Dopamino transporterio ir D2 receptorių surišimo tankis pelėms, linkusioms arba atsparioms lėtiniam didelio riebalų kiekio dietos sukeltam nutukimui. Behav. Brain Res. 2006;175:415–419. [PubMed]
27. Hugdahl K, Berardi A ir kt. Smegenų mechanizmai žmogaus klasikiniame kondicionavime: PET kraujotakos tyrimas. NeuroReport. 1995;6:1723–1728. [PubMed]
28. Hurd YL, Suzuki M ir kt. D1 ir D2 dopamino receptorių mRNR ekspresija visose žmogaus smegenų pusrutulio dalyse. J. Chem. Neuroanat. 2001;22:127–137. [PubMed]
29. Huttunen J, Kahkonen S ir kt. Ūminės D2-dopaminerginės blokados poveikis sveikų žmonių somatosensoriniams žievės atsakams: sukeltų magnetinių laukų įrodymai. Neuroreportas. 2003;14:1609–1612. [PubMed]
30. Johnson TN. Topografinės projekcijos globus pallidus ir substantia nigra selektyviai išdėstytų pažeidimų precommissuraliniame uodeginiame branduolyje ir putamen beždžionėje. Exp. Neurologija. 1971;33:584–596.
31. Jönsson EG, Nöthen MM ir kt. Dopamino D2 receptoriaus geno polimorfizmai ir jų ryšiai su sveikų savanorių striatalinio dopamino receptorių tankiu. Mol. Psichiatrija. 1999; 4: 290–296. [PubMed]
32. Kelley AE. Atmintis ir priklausomybė: bendra nervų grandinė ir molekuliniai mechanizmai. Neuronas. 2004;44:161–179. [PubMed]
33. Killgore WD, Young AD ir kt. Žievės ir limbinis aktyvinimas žiūrint daug ir mažai kalorijų turintį maistą. Neurovaizdis. 2003;19:1381–1394. [PubMed]
34. Klein TA, Neumann J ir kt. Genetiškai nulemti mokymosi iš klaidų skirtumai. Mokslas. 2007;318:1642–1645. [PubMed]
35. Koob GF, Bloom FE. Ląsteliniai ir molekuliniai priklausomybės nuo narkotikų mechanizmai. Mokslas. 1988;242:715–723. [PubMed]
36. Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognityvinė funkcija normalaus svorio, antsvorį turintiems ir nutukusiems vyresnio amžiaus žmonėms: pažangių kognityvinių mokymų savarankiškiems ir gyvybiškai svarbiems pagyvenusiems žmonėms analizė. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54:97–103. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. Kuo MF, Paulus W ir kt. Židinio sukelto smegenų plastiškumo didinimas dopaminu. Cereb. Žievė. 2007 [Epub prieš spausdinimą]
38. Le DS, Pannacciulli N ir kt. Mažiau suaktyvėja kairioji dorsolaterinė prefrontalinė žievė reaguojant į valgį: nutukimo ypatybė. Esu. J. Clin. Nutr. 2006;84:725–731. [PubMed]
39. Le Doux JE. Fiziologijos vadovas. In: Plum F, Mountcastle VB, redaktoriai. Esu. Physiol. Soc. Vašingtonas, DC: 1987. 419–459 p.
40. Libet B, Gleason CA ir kt. Sąmoningo ketinimo veikti laikas, susijęs su smegenų veiklos pradžia (pasiruošimo potencialas). Nesąmoningas laisvai savanoriško veiksmo inicijavimas. Smegenys. 1983;106:623–642. [PubMed]
41. Logan J, Volkow ND ir kt. Kraujo tėkmės poveikis [11C] rakloprido surišimui smegenyse: modelių modeliavimas ir PET duomenų kinetinė analizė. J. Cereb. Kraujo srauto metab. 1994;14:995–1010. [PubMed]
42. Logan J, Fowler JS ir kt. Grafinė grįžtamojo surišimo analizė iš laiko aktyvumo matavimų. J. Cereb. Kraujo srauto metab. 1990;10:740–747. [PubMed]
43. Mesulam MM. Elgesio neurologijos principai. Davisas; Filadelfija: 1985 m.
44. Mirabella G. Endogeninis slopinimas ir nervinis „laisvo nebus“ pagrindas J. Neurosci. 2007;27:13919–13920. [PubMed]
45. Mukherjee J, Christian BT ir kt. 18F-fallypride smegenų vaizdavimas sveikiems savanoriams: kraujo analizė, pasiskirstymas, pakartotinio bandymo tyrimai ir preliminarus jautrumo senėjimo poveikiui dopamino D-2/D-3 receptoriams įvertinimas. Sinapsė. 2002;46:170–188. [PubMed]
46. ​​Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontalinė žievė reguliuoja sprogdinimą ir siųstuvo išsiskyrimą žiurkės mezolimbiniuose dopamino neuronuose, tirtuose in vivo. Neurosci. Lett. 1993;157:53–56. [PubMed]
47. Oades RD, Halliday GM. Ventralinė tegmentinė (A10) sistema: neurobiologija 1 Anatomija ir jungiamumas. Brain Res. 1987;434:117–165. [PubMed]
48. Ogden J, Wardle J. Kognityvinis santūrumas ir jautrumas alkio ir sotumo signalams. Physiol. Behav. 1990;47:477–481. [PubMed]
49. Pannacciulli N, Del Parigi A, Chen K ir kt. Žmogaus nutukimo smegenų anomalijos: vokseliu pagrįstas morfometrinis tyrimas. Neurovaizdis. 2006;31:1419–1425. [PubMed]
50. Pignatti R, Bertella L ir kt. Sprendimų priėmimas dėl nutukimo: tyrimas naudojant azartinių lošimų užduotį. Valgyk. Svorio sutrikimas. 2006;11:126–132. [PubMed]
51. Pliquett RU, Führer D ir kt. Insulino poveikis centrinei nervų sistemai – dėmesys sutelkiamas į apetito reguliavimą. Horm. Metab. Res. 2006;38:442–446. [PubMed]
52. Pohjalainen T, Rinne JO ir kt. Žmogaus D1 dopamino receptoriaus geno A2 alelis prognozuoja mažą D2 receptorių prieinamumą sveikiems savanoriams. Mol. Psichiatrija. 1998;3(3):256–260. [PubMed]
53. Postuma RB, Dagher A. Bazinių ganglijų funkcinis ryšys, pagrįstas 126 pozitronų emisijos tomografijos ir funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos publikacijų metaanalize. Cereb. Žievė. 2006;16:1508–1521. [PubMed]
54. Ray JP, Price JL. Makakų beždžionių projekcijų organizavimas nuo talamo viduriniojo branduolio iki orbitinės ir medialinės priekinės žievės. Komp. Neurol. 1993;337:1–31.
55. Ritchie T, Noble EP. Septynių D2 dopamino receptoriaus geno polimorfizmų susiejimas su smegenų receptorių surišimo savybėmis. Neurochem. Res. 2003;28:73–82. [PubMed]
56. Robbinsas TW. Perjungimas ir sustojimas: fronto-striataliniai substratai, neurocheminis moduliavimas ir klinikinės pasekmės. Philos. Trans. R. Soc. Londonas. B. Biol. Sci. 2007;362:917–932. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
57. Rolls ET, McCabe C. Sustiprintas emocinis šokolado atvaizdavimas trokštančių ir netrokštančių žmonių smegenyse. Euras. J. Neurosci. 2007;26:1067–1076. [PubMed]
58. Rossini RM, Bassetti MA ir kt. Vidutinio nervo somatosensoriniai sužadinti potencialai. Apomorfino sukeltas laikinas priekinių komponentų stiprėjimas sergant Parkinsono liga ir parkinsonizmu. Elektroencefalologas. Clin. Neurofiziolis. 1995;96:236–247. [PubMed]
59. Schoenbaum G, Chiba AA ir kt. Orbitofrontalinė žievė ir bazolaterinė migdolinė dalis koduoja laukiamus rezultatus mokymosi metu. Nat. Neurosci. 1998;1:155–159. [PubMed]
60. Sturm R. Nutukimo, rūkymo ir gėrimo poveikis medicininėms problemoms ir išlaidoms. Sveikatos Aff. (Millwood) 2002;21:245–253. [PubMed]
61. Suhara T, Sudo Y ir kt. Tarpt. J. Neuropsychopharmacol. 1999;2:73–82. [PubMed]
62. Tataranni PA, DelParigi A. Funkcinis neurovaizdavimas: naujos kartos žmogaus smegenų tyrimai nutukimo tyrime. Nutukimas. Rev. 2003;4:229–238. [PubMed]
63. Tataranni PA, Gautier JF ir kt. Neuroanatominės bado ir sotumo koreliacijos žmonėms naudojant pozitronų emisijos tomografiją. Proc. Natl. Akad. Sci. US A. 1999;96:4569–4574. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
64. Thanos PK, Michaelides M ir kt. Maisto apribojimas žymiai padidina dopamino D2 receptorių (D2R) skaičių žiurkės nutukimo modelyje, įvertinus in vivo muPET vaizdavimu ([11C] raclopridas) ir in vitro ([3H] spiperono) autoradiografija. Sinapsė. 2008;62:50–61. [PubMed]
65. Tremblay L, Schultz W. Santykinis atlygio pasirinkimas primatų orbitofrontalinėje žievėje. Gamta. 1999;398:704–708. [PubMed]
66. Volkow ND, Wang GJ ir kt. Labai sumažėjęs dopamino išsiskyrimas iš detoksikuotų alkoholikų striatum: galimas orbitofrontalinis pažeidimas. J. Neurosci. 2007;27:12700–12706. [PubMed]
67. Volkow ND, Wang GJ ir kt. Didelis dopamino D2 receptorių kiekis nepakitusiems alkoholikų šeimų nariams: galimi apsauginiai veiksniai. Arch. Psichiatrija gen. 2006;63:999–1008. [PubMed]
68. Volkow ND, Wang GJ ir kt. Smegenų dopaminas yra susijęs su žmonių valgymo elgesiu. Tarpt. J. Valgyk. Sutrikimas. 2003;33:136–142. [PubMed]
69. Volkow ND, Chang L ir kt. Žemas smegenų dopamino D2 receptorių lygis piktnaudžiaujant metamfetaminu: ryšys su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Esu. J. Psichiatrija. 2001;158:2015–2021. [PubMed]
70. Volkow ND, Wang GJ ir kt. Endogeninės dopamino konkurencijos su [11C]raklopridu vaizdavimas žmogaus smegenyse. Sinapsė. 1994;16:255–262. [PubMed]
71. Volkow ND, Fowler JS ir kt. Pakartotinių 11C ​​rakloprido surišimo žmogaus smegenyse matavimų atkuriamumas. J. Nucl. Med. 1993a;34:609–613. [PubMed]
72. Volkow ND, Fowler JS ir kt. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekiniu kokainu piktnaudžiaujančių asmenų metabolizmu. Sinapsė. 1993b;14:169–177. [PubMed]
73. Wang GJ, Volkow ND ir kt. Padidėjęs burnos somatosensorinės žievės aktyvumas ramybėje nutukusiems asmenims. Neuroreportas. 2002;13:1151–1155. [PubMed]
74. Wang GJ, Volkow ND ir kt. Nutukimo smegenų dopamino patologijos įrodymai. Lancetas. 2001;357:354–357. [PubMed]
75. Wang GJ, Volkow ND ir kt. Skilvelių išsiplėtimo ir žievės atrofijos funkcinė reikšmė normaliems žmonėms ir alkoholikams, įvertinta PET, MRT ir neuropsichologiniais tyrimais. Radiologija. 1992;186:59–65. [PubMed]
76. Wardle J. Valgymasis ir nutukimas. Atsiliepimai apie nutukimą. 2007;8:73–75. [PubMed]
77. Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Nutukimo ryšys su kognityvine funkcija: centrinio nutukimo svarba ir gretutinės hipertenzijos sinerginė įtaka. Framinghamo širdies tyrimas. Curr. Alzheimer Res. 2007;4:111–116. [PubMed]
78. Weingarten HP. Sąlyginiai ženklai skatina sočiųjų žiurkių maitinimą: mokymosi vaidmuo pradedant valgyti. Mokslas. 1983; 220: 431–433. [PubMed]
79. Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Vykdytojų disfunkcijos, susijusios su Parkinsono ligos frontostrialine schema, tyrimas. J. Clin. Exp. Neuropsicholis. 2006;28:1127–1144. [PubMed]
80. Zink CF, Pagnoni G ir kt. Žmogaus striatalinis atsakas į ryškius neapdovanojančius dirgiklius. J. Neurosci. 2003;23:8092–8097. [PubMed]
________________________________________