Neuroimavimas Pakeistos Fronto-kortikacijos ir striatūros funkcijos po ilgo kokaino savęs administravimo žiurkėje (2011) įrodymas

Neuropsichofarmakologija. 2011 lapkričio; 36 (12): 2431 – 2440.

Paskelbta internete 2011 Jul 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Kokaino priklausomybė dažnai yra modeliuojama eksperimentinėse paradigmose, kuriose graužikai išmoksta savarankiškai vartoti vaistą. Vis dėlto nežinoma, kokiu mastu šie modeliai atkartoja funkcinius pokyčius, pastebėtus klinikinių narkomanijos tyrimų metu. Mes naudojome magnetinio rezonanso tyrimą (MRI), kad įvertintume bazinę ir sukeltą smegenų funkciją žiurkėms, kurioms buvo taikoma ilgai išplėstinė kokaino SA schema. Konkrečiai, mes matavome bazinį smegenų kraujo tūrį (bCBV), nustatytą bazinės metabolizmo koreliaciją, ir įvertinome dopaminerginės sistemos reaktyvumą, nustatant farmakologinį MRI (phMRI) atsaką, kurį sukėlė dopamino atpalaiduojančio amfetamino. Kokaino eksponuojamiems subjektams pasireiškė sumažėjęs bCBV fronto-žievės, branduolių accumbens, ventralinės hipokampo ir talamus srityse. Kokaino grupė taip pat parodė susilpnėjusį funkcinį atsaką į amfetaminą ventrostrialiose srityse, o tai buvo reikšmingas koreliacijos su viso kokaino suvartojimu. Kontrolinių asmenų, bet ne kokaino grupėje nustatyta atvirkštinis ryšys tarp bCBV retikulinėje talamoje ir frontalinio atsako, kurį sukėlė amfetaminas, o tai rodo, kad vaistas gali pakenkti šios dėmesio grandinės sąveikai. Svarbu tai, kad histopatologinė analizė neatskleidė reikšmingų mikrovaskulinių sluoksnių pokyčių kokaino eksponuojamų asmenų smegenyse, o tai rodo, kad vaizdavimo rezultatai negali būti vien tik dėl kokaino sukeltų kraujagyslių pažeidimų. Šie rezultatai patvirtina, kad lėtinis, išplėstas kokainas SA žiurkėje sukuria židinio ir žievės pokyčius, kurie yra patikimi neurobiologiniai substratai kompulsinio vaisto vartojimo elgesiui laboratoriniuose gyvūnuose.

Raktiniai žodžiai: kokaino, fMRI, phMRI, dopamino, priklausomybės, žiurkių

ĮVADAS

Lėtinis kokaino vartojimas sukelia ilgalaikius neurobiologinius pokyčius, kurie, kaip manoma, yra narkotikų vartojimo kontrolės praradimas, kuris apibrėžia priklausomybę nuo kokaino (Koob et al, 1998). Žmonių neurografijos tyrimai parodė šių pokyčių pobūdį ir jų ryšį su specifiniais elgesiais ar simptomais. Apie kelis tyrėjus buvo pranešta apie sumažėjusius priešpriešinio perfuzijos ir metabolizmo atvejus abstinciuose kokaino vartotojas.Strickland et al, 1993; Londonas et al, 1999; Volkow et al, 1992). Priekinių regionų sutrikusi funkcija buvo susijusi su nuolatiniu neuropsichologiniu trūkumu ir sumažėjusiu vaisto vartojimo kontrole, dėl kurio dažnai atsiranda recidyvas (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimai su selektyviuoju D2 dopamino (DA) ligandai parodė, kad pacientai, turintys priklausomybę nuo kokaino, rodo nuolatinį D sumažėjimą2 DA receptorių prieinamumas (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) ir sumažėjęs dopaminerginis reaktyvumas accumbens branduolyje ir kituose „atlygio grandinės“ komponentuose (Volkow et al, 1997), atsižvelgiant į sumažėjusį jautrumą natūraliems stiprikliams, pastebėtus šiuose \ tVolkow et al, 2007). Naujausi tyrimai rodo, kad pakeistas katecholamino grandinių funkcinis ryšys gali lemti sutrikusią kortikos funkciją slopinančią piktnaudžiavimą kokaino vartojimu, o tai rodo, kad nauji būdai neuroadaptaciniams procesams, susijusiems su priklausomybės būsenomis (Tomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Kokaino piktnaudžiavimas dažnai modeliuojamas ikiklinikoje eksperimentinėse paradigmose, kuriose žiurkės yra apmokytos savarankiškai vartoti vaistą. Naudodamiesi skirtingais SA modeliais, eksperimentuotojai sugebėjo atkurti keletą būdingų narkotikų priklausomybės požymių, įskaitant kompulsinius narkotikus (Vanderschuren ir Everitt, 2004), nekontroliuojamas narkotikų vartojimas (\ tAhmed ir Koob, 1998) ir didesnė motyvacija SA narkotikai (Paterson ir Markou, 2003). Dėl šių savybių šie modeliai yra puikus įrankis, turintis puikų veido galiojimą tiriant neuroplastinius reiškinius, susijusius su savanorišku vaisto vartojimu (Roberts et al, 2007). Tačiau specifinės priklausomybės nuo kokaino klinikinės koreliacijos, pvz., PET tyrimuose pastebėtų striatrių zonų jautrumas DA \ tVolkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), atrodo, nėra tinkamai modeliuojami tradicinėmis trumpalaikėmis, ribotos prieigos kokaino SA paradigmomis, kur vietoj to paprastai pastebimi „įjautrinti“ (ty padidėję) dopaminerginiai atsakai (Narendran ir Martinez, 2008). Be to, nežinoma, kokiu mastu šie modeliai atkartoja daugialypius neurofunkcinius pokyčius, pastebėtus žmogaus neurografinio tyrimo metu.

Šiame tyrime mes panaudojome magnetinio rezonanso tyrimą (MRI) bazinio ir sukeltų smegenų funkcijos žemėlapiui su kokaino SA modeliu. Ilgalaikio (52 dienų), išplėstinės prieigos (12 h) SA protokolas buvo naudojamas didelės dozės, lėtinio kokaino piktnaudžiavimo žmonėms charakteristikų modeliavimui (Gawin ir Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Siekiant sumažinti ūmaus toksiško vaisto poveikį ir užtikrinti ilgalaikę motyvaciją vartoti dideles kokaino dozes, buvo įvesti pakartotiniai abstinencijos periodai.Roberts et al, 2007). Po 10 dienos detoksikacijos periodo mes matavome mikrovaskulinį bazinį smegenų kraujo tūrį (bCBV), netiesioginį ramybės smegenų funkcijos rodiklį (Gaisler-Salomon et al, 2009; mažas et al, 2004) ir įvertino dopaminerginės sistemos reaktyvumą, nustatant DA-releaerio amfetamino sukeltą funkcinį atsaką, naudojant CBV pagrindu veikiančią farmakologinę MRI (PhMRI) protokolą (Gozzi et al, 2010; Juodas et al, 2004). Atliekant likusių (bCBV) ir amfetamino sukeltų (rCBV) atsakų koreliacijos analizę buvo bandoma nustatyti grandinių, reguliuojančių specifinių smegenų sričių įdarbinimą ir funkcinį reagavimą, sutrikimų reguliavimą. Pagaliau, post mortem buvo atlikti histopatologiniai tyrimai, siekiant įvertinti galimo ilgalaikio kokaino SA tiesioginio kraujagyslių ir neurotoksinio poveikio poveikį vaizdavimo rezultatams.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Eksperimentai buvo atlikti pagal Italijos gyvūnų gerovės ir apsaugos taisykles. Protokolus taip pat peržiūrėjo vietos gyvūnų priežiūros komitetas, vadovaudamasis laboratorinių gyvūnų priežiūros principais (NIH leidinys 86 – 23, pataisytas 1985).

Kokaino SA

Kokaino SA aparatai

Žiurkės, kurioms buvo atlikta kokaino SA, buvo tiriamos operacinėse kamerose, kaip aprašyta anksčiau (Moretti et al, 2010). Kiekvienoje eksperimentinėje kameroje („Med Associates“, „St Albans“, VT) buvo įrengta aukščio šviesa, esanti virš kiekvienos svirties, ir 2900-Hz tonų modulis. Infuzinis siurblys per išorinį kateterį buvo prijungtas prie vieno kanalo skysčio pasukimo (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Duomenų rinkimo ir operantų tvarkaraščio parametrus valdė Med-PC programinė įranga (Med Associates).

Kokaino SA procedūra

Iš viso 30 žiurkių Lister-Hooded žiurkės (Charles-River, Margate, Kent, UK), sveriančios 275 – 300 g, buvo atskirai laikomos patalpose su temperatūros ir drėgmės reguliavimu. ad libitum. Gyvūnai per visą eksperimentą buvo riboti maistu, kad būtų išlaikytas pastovus 300 g kūno svoris (± 10 g).

Atvykę žiurkės buvo aklimatizuotos 1 savaitę ir po to implantuotos kateteriu į žūties veną, kaip aprašyta anksčiau.Moretti et al, 2010). Po 7 dienų atsigavimo žiurkės buvo gabenamos į operanto kamerą. Kokaino SA procedūra buvo pradėta pagal fiksuoto santykio (FR) 1 sutvirtinimo grafiką. Kiekvienas aktyvaus svirties paspaudimas buvo susijęs su 0.1 ml kokaino hidrochlorido tirpalo infuzija (3 mg / ml, atitinkančia 300 μg per infuziją ir 1 mg / kg žiurkėms, sveriančioms 300 g), kartu stimuliuojant apšvietimą (užuomina). ) šviesa ir kameros šviesos gesinimas 20 s. „Neaktyvios“ svirties paspaudimai neturėjo jokių užprogramuotų pasekmių. Po kiekvienos vaisto infuzijos („atlygio įteikimas“) sekė 20 s svertas. Pirmieji trys „mokymai“ buvo nutraukti po 50 infuzijų arba po 2 valandų nuo sesijos pradžios. Kitų 30 sesijų metu prieigos prie kokaino laikas buvo pratęstas iki 12 valandų (1800–0600 val.), Vienetinė dozė sumažinta iki 0.150 μg / infuzijos (0.1 ml 1.5 mg / ml kokaino tirpalo, atitinkančio 0.5 mg / kg žiurkėms). sveria 300 g), o FR palaipsniui didėjo iki 3 (4–6 sesijos) ir galiausiai iki 5 (likusios 27 sesijos).

Tyrimo metu buvo pašalinti pacientai, praradę kateterio nepageidaujamumą arba pasirodę nesveiki (ty, jie parodė infekcijos požymius). 11 (48, 72 h), 16 (14, 72 h) ir 23 (18 sesija, 72 h) dienų 31 (23, 48 h) ir 30 (5, 10 h) dienomis pakartotinai vartoti XNUMX – XNUMX h, kad būtų sumažintas ūminio kokaino sukelto intoksikacijos pavojus. Sesijai XNUMX sekė ilgesnis (XNUMX dienų) abstinencijos po dviejų papildomų sesijų. Tokie intervalai buvo įvesti dėl būtinybės suderinti MRT nuskaitymo ir SA protokolo laiką palyginti su palyginti dideliu naudojamų asmenų skaičiumi. Prieš vaizdavimo eksperimentą buvo įvestas XNUMX dienos detoksikacijos laikotarpis namuose.

Transporto priemonės SA procedūra

14 žiurkių grupė buvo naudojama kaip pradinė atskaitos grupė. Tiriamieji buvo implantuoti juguliniu kateteriu ir jiems buvo taikomos tos pačios treniruočių ir SA procedūros (įskaitant skaičių, SA sesijų trukmę ir abstinenciją), kaip aprašyta aukščiau, išskyrus transporto priemonės (fiziologinio tirpalo, 0.1 ml) vartojimą vietoj kokaino operanto metu. sesijų metu.

Magnetinio rezonanso tomografija

Gyvūnų paruošimas

Vaizdo tyrimai buvo atlikti 10 dienas po paskutinės SA sesijos. Gyvūnų paruošimo ir MRT gavimo parametrai anksčiau buvo išsamiau aprašyti (Gozzi et al, 2010; Juodas et al, 2004). Trumpai tariant, žiurkės buvo anestezuotos 3% halotanu, tracheotomizuotos ir dirbtinai vėdinamos mechaniniu respiratoriumi. Šlaunikaulio arterija ir venai buvo nukreipti į kanapes ir gyvūnai buvo paralyžiuoti D-tubokurarinu. Po operacijos halotano lygis buvo nustatytas kaip 0.8%. Visų tiriamųjų kūno temperatūra buvo palaikoma fiziologiniame intervale, o vidutinis arterinis kraujospūdis (MABP) buvo nuolat stebimas per šlaunies arteriją.

MR vaizdų gavimas

Anatominės ir fMRI laiko eilutės buvo įgytos naudojant „Bruker Avance 4.7 Tesla“ sistemą. Gyvūnai buvo pastatyti pagal užsakymą pagamintoje laikymo atramoje, o ant gyvūno kaukolės buvo pritvirtinta „Rat Brain“ išlenkta kvadratūros dviejų kilpų priėmimo ritė (Bruker, Ettlingen, Vokietija). Tada gyvūnų laikiklis buvo įmontuotas į 72 mm paukščių narvelio rezonatorių (Bruker), kuris buvo naudojamas tik radijo dažnių perdavimui. Abi ritės yra standartiniai komponentai, kuriuos pateikia gamintojas.

AT2svertinis anatominis tūris buvo gautas naudojant RARE seką (TR = 5461 ms, TEEŽF= 72 ms, RARE koeficientas 8, FOV 40 mm, 256 × 256 matrica, 20 gretimos 1 mm skiltelės), po to seka laiko eilutės įgijimas (TREŽF= 2700 ms, TEEŽF= 111 ms, RARE koeficientas 32, dt = 27) su ta pačia erdvine aprėptimi, gaunant funkcinį pikselių tūrį ≈1 mm3. Bendras MRT laiko serijos gavimo laikas abiem grupėms buvo 58 min (128 pasikartojimai).

Po penkių referencinių vaizdų buvo įšvirkščiamas 2.67 ml / kg kontrastinio agento Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Prancūzija), kad fMRI signalo pokyčiai būtų jautrūs smegenų kraujo tūriui (rCBV) (Mandeville et al, 1998; Juodas et al, 2003). D-amfetaminas (0.5 mg / kg) buvo švirkščiamas į veną 25 min. Po kontrastinių medžiagų injekcijos, o MRT duomenys buvo gauti per 25 min. -Amfetamino dozė buvo pasirinkta remiantis ankstesne in vivo tyrimai (Juodas et al, 2004; Gozzi et al, 2011). Dozė užtikrina tvirtą smegenų aktyvavimą, nesukelia „lubų“ rCBV atsako (Micheli et al, 2007), ir sukelia trumpalaikius MABP atsakymus, kurie homeotatiškai kompensuojami pagal halotano anesteziją (\ tGozzi et al, 2007; Zaharchukas et al, 1999).

Duomenų analizė

Bazinis CBV

Kiekvieno eksperimento bCBV laiko serijos vaizdo duomenys buvo analizuojami pagal bendrą linijinį modelį (Worsley et al, 1992). Individualūs asmenys buvo normaliai sureguliuoti į stereotaksinę žiurkių smegenų MRI \ tJuodas et al, 2006a). Signalo intensyvumo pokyčiai buvo konvertuoti į bCBV (t) pikseliu, kaip aprašyta anksčiau (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). bCBV laiko eilutės buvo apskaičiuotos per 4.5 min. laiko langą, pradedant 6.8 min. Vidutiniai bCBV kiekiai atskiriems subjektams buvo sukurti vidutiniškai 10 laiko taškai. Kontrastinių medžiagų išsiskyrimui įvertinti buvo įvestas linijinis sumažėjimas (Juodas et al, 2003). Vokselio grupių statistika buvo atlikta naudojant FSL (Kalvis et al, 2004) naudojant daugiapakopę Bayeso išvadą, su 0.7 mm erdviniu lyginimu, a Z slenkstis> 1.6, o patikslinta klasterio reikšmingumo riba - p= 0.01.

PhMRI atsakas į D-amfetaminą

MRI signalo intensyvumo pokyčiai buvo konvertuoti į frakcinį CBV (rCBV), kaip aprašyta anksčiau (Mandeville et al, 1998) ir atmetama, kad būtų atsižvelgta į kontrastinių medžiagų pašalinimą iš kraujo \ tJuodas et al, 2003). Neapsunkinta amfetamino poveikio rCBV laiko eilutė buvo apskaičiuota pagal 12.5-min prechallenge ir 24-min postchallenge langą. Vokseliu pagrįsta statistika buvo atlikta naudojant FEAT su 0.7 mm erdviniu lyginimu ir naudojant modelio funkciją (papildomas paveikslas S1), kuris užfiksavo amfetamino sukeltos rCBV atsako laiko profilį (Juodas et al, 2006b). Aukštesnio lygio grupių palyginimai buvo atlikti su daugiapakopiu Bayeso išvada ir buvo ribinis Z> 1.6, kai koreguota grupių reikšmingumo riba yra p= 0.01. Tam, kad būtų konkrečiai išbandyta hipotezė, kad kokaino žiurkėms pakito striatų reaktyvumas D-amfetamino atžvilgiu, buvo sukurta 3D dvejetainė pagrindinės subkortikos srities kaukė (striatumas, talamus, hipokampas, hipotalamas, striatumas, ventralinis pallidumas, BNST ir amygdala). skaitmeninio žiurkių smegenų atlaso rekonstrukcija (Juodas et al, 2006a) ir panaudoti rCBV laiko eilučių nustatymui prieš aukšto lygio FSL analizę. Ši procedūra padidina statistinę analizės galią, sumažindama daugkartinių palyginimų skaičių (Huettel et al, 2004). Norint ištirti poveikio regioninį specifiškumą be hipotezės ir išvengti visuotinio amfetamino atsako sumažėjimo visose smegenyse, ta pati analizė buvo pakartota ne maskuotų rCBV duomenų rinkiniuose (papildomas paveikslas S5). Susidomėjimo apimtis (VOI) vidutinės bCBV vertės ir amfetamino poveikio laiko kursai buvo išskirti, kaip aprašyta anksčiau (Juodas et al, 2006a; Gozzi et al, 2008). Statistiniai vidutinio bCBV skirtumai buvo įvertinti naudojant vienos krypties ANOVA testą, po kurio atliktas Fisherio testas daugybei palyginimų.

Koreliacijos analizė

Koreliuojamų bCBV ir D-amfetamino sukeltų rCBV atsakų žemėlapiai buvo apskaičiuoti pagal GLM sistemą grupės lygmeniu, atsižvelgiant į bCBV reprezentatyviuose regionuose naudojant FSL (Juodas et al, 2007a, 2007b). Daugelis reprezentatyvių VOI buvo atrinkti remiantis tarpgrupės bCBV žemėlapių rezultatais (medialinė prefrontinė, salų, orbitofrontalinė, somatosensorinė žievė, caudate putamen, branduolys accumbens, retikulinis talamus ir posteroventrinis talamus). Kiekvienam VOI projektavimo matrica susideda iš regresoriaus, užfiksuojančio grupės vidinį bCBV signalą anatominėje struktūroje, o kitą - nulinio vidurkio bCBV vektorių per visą N iš pasirinktos atskaitos struktūros. The Z-statistiniai vaizdai buvo apskaičiuoti naudojant kontrastus, užfiksuojančius teigiamas ir neigiamas koreliacijas su atskaitos atsaku, ir buvo ribos Z> 1.6 ir patikslinta klasterio reikšmingumo riba yra p= 0.01. Koreliuojamų bCBV ir rCBV atsakų linijiniai regresijos brėžiniai buvo apskaičiuoti braižant bCBV ir vidutinį rCBV atsaką į amfetaminą atskiruose tiriamuosiuose, pastarieji išreiškiami kaip vidutinis atsakas per 20 min (4 – 24 min postinjection) laiko langą.

Histopatologija

Histopatologinis įvertinimas buvo atliktas 10 kokaino subjektui ir 8 atsitiktinai parinktoms kontrolėms, kaip aprašyta anksčiau (Barroso-Moguelis et al, 2002). Po MRI eksperimento žiurkės buvo laikomos gilioje anestezijoje (halotanas 5%), ir atlikta 15-min aortinė fiksuojančios terpės perfuzija (10% buferinis formalinas), prieš kurią buvo atlikta fiziologinio tirpalo infuzija su 5 min. Perfuzuotos smegenys buvo pašalintos ir saugomos fiksavimo tirpale tolesniam 24 – 72 h. Tada smegenų apipjaustymas buvo atliktas naudojant smegenų matricą (ASI Instruments), skirtą žiurkėms, sveriančioms 200 – 400 g. Audinių mėginiai buvo įterpti į parafiną, suskirstyti į 5-μm plonąsias skilteles ir nudažyti hematoksilino – eozino ir Luxol Fast Blue deriniu.Scholtz, 1977). Analizuoti gabaliukai ir smegenų regionai buvo cingulinis ir prefrontinis žievės, caudatinis putamenas, corpus callosum, hipokampas (C2), smegenų (purkinje) ląstelės ir materia nigra. Tyrimą atliko du aklųjų veterinarijos patologai.

REZULTATAI

Lėtinis kokainas SA

Visi 33 kokaino SA sesijos sėkmingai baigėsi per 52 dienų laikotarpį. Naudota SA schema užtikrino ilgalaikį ir ilgalaikį kokaino vartojimą per visą tyrimą (1 pav). Vidutinis kumuliacinis SA kokaino suvartojimas vienam pacientui buvo 1138.4 ± 33.3 mg / žiurkė. Aktyvaus lygio presai ir kokaino vartojimas buvo gana stabilūs per visą eksperimento laikotarpį, nors linijinė regresija parodė silpną, bet reikšmingą (p<0.03, F = 4.62), palyginus visus homogeniškus seansus (4–31 sesija, FR 3–5, besaikio abstinencijos intervalai 48–72 val.), Padidėjo kokaino suvartojimas per tam tikrą laiką (papildoma S2 pav.).

1 pav 

a) kokaino SA grupėje užregistruotų aktyviųjų svirtinių presų skaičius (\ tN= 19) ir kontrolė (fiziologinis tirpalas, \ t N= 14) per SA sesijas. Kokaino SA procedūra buvo pradėta taikant fiksuotą santykį (FR) 1 armavimo grafiką. Pirmieji trys mokymai ...

Bazinis CBV

Siekiant ištirti lėtinio kokaino vartojimo įtaką bazinei smegenų funkcijai, mes matavome bCBV kokaino SA ir kontrolinius subjektus ir nustatėme regionus, turinčius statistiškai reikšmingų skirtumų tarp grupių. Žiurkėms su SA kokainu reikšmingai sumažėjo bCBV keliose smegenų srityse, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis (2 paveikslai ir Ir3) .3). Poveikis buvo ryškus medialiniame prefroniniame, cinguliniame, orbitofrontiniame žieve, pertvaroje, ventralinėje hipokampe, branduolio akumberio branduolyje, taip pat raphe branduoliuose ir retikuliniuose talaminiuose regionuose. Tarp skirtingų CBV skirtumų tarp grupių nepastebėta (p= 0.23, studento t-testas). Nerasta jokio koreliacijos tarp bCBV ir bendro kokaino suvartojimo visuose tiriamuose VOI (P> 0.16, visos VOI).

2 pav 

Anatominis pasiskirstymas regionuose, kuriuose žiurkių chroniškai savarankiškai vartojant kokainą žymiai mažesnis bCBV (kokainas SA; N= 20) vs kontrolės subjektai (transporto priemonė SA; N= 14; Z> 1.6, klasterio korekcija p= 0.001), atstovaujama horizontaliai ...
3 pav 

Vidutinė bCBV tipiškų 3D anatominių tūrių (VOI, Juodas et al, 2006a) kokaino SA (N= 20) ir kontroliniai asmenys (fiziologinis tirpalas SA; N= 14). AcbC, branduolio accumbens šerdis; AcbSh, branduolio apvalkalas; Amy, amygdala; Cg, cingulinė žievė; ...

Funkcinis atsakas į D-amfetaminą

Norint nustatyti striatrijos dopaminerginį reaktyvumą, kokaino SA ir kontrolinės žiurkės buvo užkrėstos DA-releaerio amfetaminu, o vaisto atsiradusių rCBV atsako dydžių funkcinių pokyčių buvimas buvo įvertintas vokselio metodu. Atitinka ankstesnius tyrimus (Juodas et al, 2004), amfetaminas sukėlė tvirtą subkortikinių ir žievės sričių aktyvavimą abiejose grupėse (papildomas paveikslas S3). Žiurkėms, kurių chroniškai veikiami kokainas, nustatyta, kad striatume funkcinis atsakas į amfetaminą buvo silpnesnis, palyginti su kontrolinėmis žiurkėmis (4 pav ir papildomas paveikslas S3). Poveikis taip pat buvo pastebėtas netinkamuose rCBV laiko profiliuose (papildomas paveikslas S4). Žiurkėms, kurios savarankiškai vartojo kokainą, nustatyta, kad striatų atsako į amfetaminą dydis yra atvirkščiai koreliuojamas su kaupiamuoju kokaino vartojimu (p= 0.03, 4 pav). Papildomi sumažėjusio funkcinio atsako į amfetaminą židiniai buvo stebimi jutimo ir orbitofrontalinėje žievėje (papildomi skaičiai S3 ir S5).

4 pav 

Ortogoninis vaizdas (a: horizontalus, b: koroninis, c: sagitalinis) smegenų regionuose, kuriuose yra susilpnėjęs rCBV atsakas į D-amfetaminą žiurkėms, savarankiškai vartojančioms kokainą (kokainas SA; N= 20) vs kontrolės subjektai (transporto priemonė SA; N= 14; ...

Amfetamino vartojimas sukėlė trumpalaikį MABP padidėjimą (papildomas paveikslas S6). Poveikis nebuvo laikinai koreliuojamas su funkciniu atsaku ir buvo gerai per kraujo srauto autoreguliavimo intervalą, kuriame vazopresiniai atsakai buvo kompensuoti homeostatiniu būdu, nesukuriant reikšmingų rCBV pakeitimų (Gozzi et al, 2007; Zaharchukas et al, 1999). Arterinės kraujo dujos (paCO2 ir paO2) buvo išmatuoti prieš ir po fMRI laiko eilutės (papildoma lentelė S1). Nėra statistiškai reikšmingo skirtumo tarp vidutinio prieš arba po įsigijimo paCO2 rastos vertės tarp grupiųp> 0.1, visos grupės; vienpusis ANOVA).

Koreliacija tarp bazinės ir sukeltos veiklos

Siekdami nustatyti bazinės ir sukeltos funkcinės veiklos koreliaciją ir ištirti disreguliaciją šių dviejų valstybių kontrolėje, mes matavome koreliaciją tarp bCBV ir amfetamino sukeltų atsakų kontrolėje ir gyvūnams, kuriuos patys vartojo kokainas. Nė vienoje iš tiriamųjų regionų nerasta jokios koreliacijos tarp bCBV ir amfetamino sukeltų rCBV atsakų, išskyrus retikulinį ir posteriorinį vėžinį talamus, kuris kontroliniuose subjektuose atskleidė atvirkštinį ryšį su amfetamino sukelta rCBV fronto -Kortikos sritys (Papildomi S7 ir S8 skaičiai). Tokios koreliacijos kokaino SA grupėje (papildomas paveikslas S8) nebuvo.

Histopatologija

Histopatologinis smegenų baltos ir pilkosios medžiagos, gliuzijos ir intersticinių skyrių, taip pat makro- ir mikro-kraujagyslių, ependimalinių ir meninginių struktūrų įvertinimas neišryškino nė vienos neuroceliulinės, intersticinės ar mikrovaskulinės pakitimo. Konkrečiai, nė vienoje iš tiriamų smegenų zonų, taip pat mikrovaskulinės ir kapiliarinės lovos pokyčių (ty bazinės membranos išsiplėtimo ar plyšimo, hemoragijos, endotelio sustorėjimo ar hemoragijos, hemoragijos, endotelio sustorėjimo ar kraujosruvos, hemoragijos, endotelio sutirštėjimo ar kraujosruvos) nebuvo pastebėta jokių ląstelių pyknozės ar atrofijos požymių, pluošto pokyčių, nekrozės ir intersticinės edemos. sienų fibrozė, trombai arba okliuzijos, ir nekrozė arba endotelio ląstelių vakuolizacija).

DISKUSIJA

Dabartiniuose tyrimuose teigiama, kad lėtinis, išplėstas kokainas SA žiurkėje sukelia neuromedualinius pokyčius, kurie imituoja žmogaus kokaino narkomanų vaizdinius vaizdus. Konkrečiai, mes pastebėjome gerokai sumažėjusį bCBV, ramybės smegenų funkcijos žymeklį, regionuose, kurie yra labai svarbūs didinant pažinimo funkcijas ir slopinančią kontrolę (fronto-žievės sritis), troškimą ir laukimą (fronto-hipokampo sritis) ir atlygį (mesolimbic srityse). Be to, kokainas SA buvo susietas su sumažėjusiu striatų reaktyvumu dopaminerginei stimuliacijai ir numatomiems funkciniams pakitimų tarp retikulinės talamos ir fronto-žievės sričių aktyvumo pokyčiams. Mūsų rezultatai rodo, kad po lėtinio ir savanoriško kokaino suvartojimo atsiranda daugybinių žiurkių smegenų funkcijos pokyčių įrodymų, kurie yra patikimas neurobiologinis substratas, leidžiantis elgtis kompulsinis narkotikų vartojimas laboratoriniuose gyvūnuose.

Lėtinis kokaino vartojimas dažnai modeliuojamas elgsenos paradigmose, kuriose graužikai yra apmokyti savanoriškai vartoti vaistą. Čia įdiegėme ilgalaikį, išplėstą kokaino SA protokolą su pakartotiniais besaikio ir abstinencijos periodais (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson ir Kish, 1996) imituoti didelės dozės, lėtinio kokaino piktnaudžiavimo žmonėmis savybes. Buvo pranešta, kad ilgalaikės SA paradigmos atkuria pagrindines klinikines priklausomybės nuo kokaino ypatybes, įskaitant priverstinį narkotikų vartojimą, nepaisant to, kad egzistuoja aplinkos pažeidimai (Vanderschuren ir Everitt, 2004) ir didelė polinkis į narkotikų vartojimą (Deroche-Gamonet et al, 2004). Naudojamas lėtinis protokolas (apimantis ≈10% žiurkės suaugusiojo gyvenimo trukmės, \ t Sharp ir La Regina, 1998) leidžia imituoti pacientų, turinčių reikšmingą (> 6 mėn.) priklausomybę nuo kokaino, populiacijas, tokias, kurios paprastai buvo įtrauktos į žmogaus neurografinio vaizdo tyrimus, taip maksimaliai padidinant mūsų atradimų reikšmę vertimams. Be to, žinoma, kad išplėstinės galimybės naudotis kokainu (t. Y. ~ 6 val.) Vartojimas specialiai modeliuoja specifinius neurologinius elgesio priklausomybės požymius, tokius kaip nuolatiniai pažinimo funkcijų pokyčiai (Briand et al, 2008; george et al, 2007), padidėjusi kokaino motyvacija (Paterson ir Markou, 2003) ir narkotikų vartojimo padidėjimas (Ahmed ir Koob, 1998). Siekiant sumažinti ūmaus toksiško vaisto poveikį ir užtikrinti ilgalaikę motyvaciją savarankiškai vartoti dideles kokaino dozes, buvo įvesti pakartotiniai priverstinio susilaikymo laikotarpiai.Roberts et al, 2007). Nors bendras šiuo metu vartojamo kokaino suvartojimas yra didesnis nei trumpalaikio priėjimo paradigmose, gautos vertės yra pakankamai toli nuo ūmaus toksiškumo ribos (Mančas et al, 2004; Wee et al, 2007), kuris paaiškina šiame tyrime nustatytą mirtingumo trūkumą.

Palyginti su neribotais prieigos protokolais, kuriuose narkotikų vartojimas yra didelis ir mažas infuzijų skaičius kintamomis dienomis (Wilson et al, 1994), čia naudojamas išplėstinės prieigos protokolas užtikrino didelę kokaino dozę. Priešingai nei pranešė kitos grupės (Ahmed ir Koob, 1998; „Ferrario“ et al, 2005; Wee et al, 2007), nepastebėta vienareikšmių dozės padidėjimo įrodymų, nors pastebėta tendencija didinti kokaino suvartojimą per nuosekliąsias sesijas (papildomas paveikslas S2).

Vienas naudojamo modelio apribojimas yra tai, kad jame nebuvo narkotikų vartojimo elgesio matavimų, nepaisant neigiamų pasekmių (pvz., „Atsparumas bausmei“). Deroche-Gamonet et al, 2004), elgesio bruožas, kuris laikomas esminiu priklausomybės nuo žmonių diagnostikos kriterijais (\ tAmerikos psichiatrijos asociacija, 2008). Kadangi ši funkcija veikia maždaug. 20% žiurkių, veikiančių kokainu (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), šiame darbe vaizduojami vaizdavimo pakeitimai greičiausiai apims tokį elgesį rodančių subjektų pogrupių. Tačiau, ar šis bruožas pasižymi specifiniais funkciniais pakeitimais, atskirais nuo tų, kurie buvo paminėti šiame tyrime, dar reikia nustatyti.

Prieš vaizdavimo tyrimą buvo įvestas 10 dienos išskyrimo laikotarpis, kad būtų išvengta ūminio kokaino perkėlimo poveikio ir sumažintas galimas ūminių abstinencijos simptomų poveikis galvos smegenų funkcijai. Dauguma neurocheminių ir elgesio pokyčių, kurie gali būti susiję su ūminiu pasitraukimu, pasireiškia beveik nedelsiant, didžiausias tarp 6 ir 72 h, pasibaigus prieigai prie narkotikų, ir paprastai nustoja galioti per 2 – 7 dienas nuo paskutinės kokaino sesijos (Baumann ir Rothman, 1998; Harris ir Aston-Jones, 1993; Malin et al, 2000; Mutschler ir Miczek, 1998; Markou ir Koob, 1992). Todėl mažai tikėtina, kad vaizdavimo rezultatuose būtų didelių sutrikimų, atsirandančių dėl trumpalaikių neurobiologinių reiškinių, susijusių su ūminiu kokaino susilaikymu. Kita vertus, tikimasi, kad stebimi funkciniai pokyčiai turės ilgalaikių neuroadaptacinių procesų (ty kokaino troškimo inkubacijos), kuris pasireiškė po kokaino vartojimo nutraukimo, indėlį.Lu et al, 2004), ir kurie yra svarbūs transliacijai, nes jie gali būti susiję su polinkiu į atkrytį.

BCBV MRI matavimai leidžia didelės skiriamosios gebos ramybės smegenų funkciją, glaudžiai koreliuojančią su regionine energijos apykaita ir smegenų kraujo tekėjimu (Gaisler-Salomon et al, 2009; „Hyder“ et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Mūsų duomenys parodė sumažėjusį bCBV buvimą cinguliuotame gyrus, prefrontalinėje žievėje, orbitofrontalinėje žievėje, taip pat kokaino SA subjektų striatų ir hipokampo srityse. Frontostriatinis poveikis puikiai sutampa su klinikiniais priklausomybės nuo kokaino tyrimais, kai nuosekliai stebimas sumažėjęs frontalinis ir striatalo poveikis (Strickland et al, 1993; Tumehas et al, 1990; Londonas et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) ir nustatyta, kad jie koreliuoja su kognityviniais sutrikimais, prievarta ir slopinančio vaisto vartojimo slopinimo praradimu, kuris gali sukelti atkrytį (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Honkongas et al, 2010; Strickland et al, 1993). Svarbu tai, kad žiurkėms buvo pastebėti kognityviniai trūkumai, leidžiantys išplėsti (bet ne ribotą) kokaino prieigą (Briand et al, 2008; george et al, 2007) reiškinys, susijęs su darbo atmintimi ir nuolatinėmis dėmesio užduotimis (dvi prefroninės žievės priklausomos užduotys), taip pat objektų atpažinimo priemonėmis (nuo hipokampo priklausoma užduotis). Hipokampo sistemų dalyvavimas taip pat atitinka šio smegenų struktūros vaidmenį kontekstiniame kondicionavime ir atmintyje, dvi funkcijas, kurias keičia kokaino vartojimas, ir kurios, kaip manoma, vaidina norą išgirsti troškimą (peržiūrėjo Koob ir Volkow, 2010). Be to, sumažėjęs bCBV branduolio accumbens'e nebuvo netikėtas, atsižvelgiant į nustatytą tarpakalinio aktyvumo ir ventrostriali DA ląstelių degimo ir išleidimo tarpusavio ryšį (Kalivas et al, 2005; Žmonės et al, 2007). Atsižvelgiant į tai, neseniai atliktais PET tyrimais nustatyta, kad kokaino narkomanų endogeninio DA kiekis yra mažesnis, palyginti su lyginamaisiais tyrimais (Martinez et al, 2009) ir primatų tyrimai atskleidė sumažėjusį gliukozės panaudojimą striatų vietovėse, kai vartojamas lėtinis kokaino vartojimas;Porrino et al, 2007).

Fokaliniai bCBV sumažėjimai taip pat buvo pastebėti retikuliniuose talaminiuose ir raphe branduoliuose. Pirmoji išvada atitinka žmogaus neurografijos tyrimus, rodančius pasikeitusį GABAerginį neurotransmisiją abstinentinių kokaino smurtautojų talamoje (Volkow et al, 1998) ir naujausius elektrofiziologinius įrodymus, kad ilgai užsikimšę retikuliniai talaminiai plotai po to, kai vartojamas kokainas (urbano et al, 2009). Įdomu tai, kad serotoninas veikia tiesiogiai su GABAerginiais neuronais retikuliniame talame (McCormick ir Wang, 1991), sumažėjęs šių branduolių aktyvumas ir regos regionuose stebimas veikimas gali būti funkcionaliai tarpusavyje susiję ir dalis vienos defektinės grandinės.

Jokio ištirtų VOI nebuvo nustatyta jokio ryšio tarp viso kokaino suvartojimo ir bCBV. Koreliacijos nebuvimas gali atspindėti skirtingą individualų jautrumą vaisto poveikiui arba gali būti susijęs su didele savarankiškai vartojamo kokaino kiekiu, kuris gali viršyti kiekį, reikalingą maksimaliems bCBV pokyčiams.

Bandant nustatyti fMRI koreliaciją tarp sumažėjusio striatalo dopaminerginio atsako, stebėto žmogaus PET tyrimų metu (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), mes taip pat suskirstėme funkcinį atsaką, kurį sukėlė DA-releaerio amfetaminas, naudojant PhMRI protokolą (Juodas et al, 2004; Bifone ir Gozzi, 2010). Keletas PhMRI tyrimų parodė įtikinamus įrodymus, kad amfetamino sukeliamas striatinis hemodinaminis atsakas pirmiausia atspindi dopaminerginį poveikį (peržiūrėtas 2005 m. Knutson ir Gibbs, 2007). Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad amfetaminas sukelia BOLD arba rCBV padidėjimą DA turtingose ​​ventrostrialiose srityse, kurios yra tiesiškai koreliuojamos su sinaptinėmis DA koncentracijomis (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; Juodas et al, 2007b; Preece et al, 2007). Be to, amfetamino sukelta rCBV reakcija panaikinama DA denervuotose teritorijose (Chen et al, 1997, 1999), kuris vėliau gali būti atkurtas po vaisiaus ar kamieninių ląstelių transplantacijos (\ tBjorklundas et al, 2002; Chen et al, 1999). Taigi šių duomenų suma rodo, kad amfetamino sukeltas rCBV atsakas gali būti patikimai naudojamas kaip striatraus DA neurotransmisijos žymuo. Šiomis aplinkybėmis susilpnėjusio striatrijos rCBV atsako į amfetaminą buvimas kokaino SA grupėje rodo sumažėjusį ventrostrialios dopaminerginės funkcijos jautrumą, panašų į tai, kas buvo pastebėta PET tyrimuose su žmonėmis (Narendran ir Martinez, 2008). Ši išvada pirmą kartą pateikia patikimą ikiklinikinį neurografinį vaizdą, kuris koreliuoja vieną iš labiausiai pasikartojančių klinikinių priklausomybės nuo kokaino pasireiškimų, kurie, kaip manoma, turi pagrindinį indėlį į „hipohedoniją“ ir amotyvaciją, apie kurią pranešė narkomanai ilgai užsitęsę (Volkow et al, 1997). Šis rezultatas dokumentuoja potencialiai svarbų kokaino sukeltų klinikinių ir ikiklinikinių neuroadaptacinių pokyčių atitikimą DA sistemoms. Šis aspektas, atrodo, nėra tinkamai modeliuotas tradicinėse kokaino ekspozicijos paradigmose, kur paprastai pastebimi „įjautrinti“ (ty padidėję) dopaminerginiai atsakai. (peržiūrėjo Narendran ir Martinez, 2008). Panašiai sušvelninus striatų atsaką nenustatyta graužikų neurografinio tyrimo metu, naudojant trumpalaikius (5 dienų) vaistų skyrimo protokolus (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; ir „A Gozzi“, nepublikuoti rezultatai), mūsų duomenys rodo, kad norint modeliuoti šią charakteristiką graužikams, gali prireikti ilgesnės ir didesnės prieigos prie didelių kokaino dozių. Svarbu tai, kad pastebėta, kad kraujagyslių, neuroceliulinių ir intersticinių smegenų, patyrusių kokainą, mikroskopiniai pažeidimai nebuvo pastebėti. Šis rezultatas yra svarbus, nes tai leidžia atmesti neįprastų smegenų kraujagyslių procesų potencialų įnašą į hemodinamines smegenų funkcijos priemones (ty bCBV ir rCBV).

Atsipalaidavimo ir amfetamino sukeltų (rCBV) atsakų koreliacijos analizė atskleidė atvirkštinį ryšį tarp bCBV retikuliniuose talaminiuose regionuose ir amfetamino sukeltą frontalinį aktyvavimą kontroliniuose subjektuose, bet ne kokaino grupėje. Ankstesni tyrimai parodė, kad retikulinio talaminio aktyvumo slopinimas gali sustiprinti dantų žievės dopaminerginę neurotransmisiją (Jones et al, 1988), išvadas, atitinkantį šių regionų funkcinį ryšį (Paxinos, 2008) ir didelis GABAerginis retikulinio thalamic branduolio tankis (\ tPaxinos, 2008). Kaip prefrontalinės projekcijos į thalamic reticular branduolį vaidina unikalią grandinę dėmesio mechanizmams (Zikopoulos ir Barbas, 2006), hipotezė, kad koreliacijos praradimas tarp bazinės ir sukeltos funkcijos, pastebėtos kokaino SA grupėje, gali būti susijęs su žiurkių stebėjimo trūkumu, leidžiančiu išplėsti kokainą (Briand et al, 2008; george et al, 2007). Kokaino priklausomybės talamo-frontalinio disfunkcijos įtariamąjį vaidmenį patvirtina neseniai atliktos neuromedualinės studijos, rodančios pakeistą talamo-žievės ryšį su kokaino pažeidėjais poilsio sąlygomis (Gu et al, 2010) ir atliekant pažintinę užduotį (Tomasi et al, 2007). Tačiau, kadangi koreliacijos matavimai neatspindi priežastinio ryšio, reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant išsiaiškinti tikslią šios išvados pobūdį.

Apibendrinant galima teigti, kad žiurkėms, kurioms buvo atlikta ilgalaikė ir išplėstinė kokaino SA, galvos smegenų funkcijos pasikeitė. Remiantis klinikiniais neurofiltravimo rezultatais, su kokainu paveikti gyvūnai atskleidė sumažėjusį bazinės smegenų funkciją fronto-žievės ir talamo srityse ir susilpnino jautrumą striatų regionuose, kai buvo išbandytas DA atpalaiduojančiojo amfetamino poveikis. Šių išvadų suderinamumas su pacientais, priklausančiais nuo kokaino, remia ilgalaikio ir išplėstinio SA paradigmų naudojimą žiurkėms, siekiant ištirti priklausomybę nuo kokaino.

Padėka

Dėkojame Valerio Crestan ir Giuliano Turrini už puikią techninę paramą PhMRI priemonėms ir Pamela Rodegher iš Histolab, Verona, Italija, už histologinius preparatus.

pastabos

Visi autoriai yra „GlaxoSmithKline“ darbuotojai. Autoriai pareiškia, kad, išskyrus pajamas, gautas iš jų pagrindinio darbdavio, praėjusiais 3 metais jokia finansinė parama ar kompensacija nebuvo gauta už mokslinius tyrimus ar profesionalų aptarnavimą, ir nėra asmeninių finansinių akcijų, kurie galėtų būti suvokiami kaip galimas interesų konfliktas.

Išnašos

Papildoma informacija pridedama prie dokumento Neuropsychopharmacology interneto svetainėje (http://www.nature.com/npp)

Nuorodos

  • Ahmed SH. Narkomanijos gyvūnų modelių patvirtinimo krizė: ne narkotikų vartojimas netrikdant narkotikų priklausomybės. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
  • Amerikos psichiatrijos asociacija 2000Diagnostika ir statistinis psichikos sutrikimų vadovas (4th edn, pataisytas). Amerikos psichiatrijos asociacija: Vašingtonas, DC
  • Barroso-Moguelis R, Mendezas-Armenta M, Villeda-Hernandezas J, Nava-Ruizas C, Santamaria A. Smegenų pažeidimai, kuriuos sukėlė lėtinis kokaino vartojimas žiurkėms. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2002: 26: 59 – 63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Serotonerginio jautrumo pokyčiai per kokaino vartojimo nutraukimą žiurkėms: panašumai į didelę depresiją žmonėms. Biol psichiatrija. 1998: 44: 578 – 591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funkcinis ir farmakologinis MRT, skirtas suprasti smegenų funkciją: Hagan J (ed) .Molekuliniai ir funkciniai modeliai neuropsichiatrijoje Springeryje
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS ir kt. Po transplantacijos į Parkinsono žiurkės modelį embrioninės kamieninės ląstelės išsivysto į funkcinius dopaminerginius neuronus. Proc Natl Acad Sci USA. 2002: 99: 2344 – 2349. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Nuolatiniai kognityvinės funkcijos ir prefrontalinių dopamino D2 receptorių pokyčiai po išplėsto, bet neapsiribojančio patekimo į savarankišką kokainą. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 2969 – 2980. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Dopaminerginio neurotransmiterio aktyvumo nustatymas naudojant farmakologinį MRT: koreliacija su PET, mikrodializės ir elgesio duomenimis. Magn Reson Med. 1997: 38: 389 – 398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF ir kt. Dopaminerginių ląstelių praradimo ir nervų transplantacijos nustatymas naudojant farmakologinį MRI, PET ir elgesio vertinimą. NeuroReport. 1999: 10: 2881 – 2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Geresnis farmakologiškai sukeltos neuronų aktyvacijos žemėlapis, naudojant IRON metodą su superparamagnetiniais kraujo baseino agentais. J Magn. Rezon. Vaizdavimas. 2001: 14: 517 – 524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Smegenų hemodinaminiai pokyčiai, kuriuos sukelia dopamino receptoriai: smegenų mikrovaskuliacijos vaidmuo dopamino pernešamoje neurovaskulinėje jungtyje. Neuroimage. 2006: 30: 700 – 712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Su priklausomybe panašaus elgesio žiurkėse įrodymai. Mokslas. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Dopamino antagonisto amfetamino atsako moduliavimas, nustatomas naudojant farmakologinį MRT. Neurofarmakologija. 2005: 48: 236 – 245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Pakartotinio kokaino ekspozicijos neuroninės pasekmės atskleidė funkcines MRT žadintose žiurkėse. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 936 – 943. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neuralinis ir elgesio plastiškumas, susijęs su perėjimu nuo kontroliuojamo kokaino vartojimo. Biol psichiatrija. 2005: 58: 751 – 759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Kaip didelės skiriamosios gebos bazinės būsenos funkcinis vaizdavimas gali lemti naujų šizofrenijos farmakoterapijų kūrimą. Schizophr Bull. 2009: 35: 1037 – 1044. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokainas ir kiti stimuliatoriai. N Engl J Med. 1988: 318: 1173 – 1182. [PubMed]
  • George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. Išplėstinė prieiga prie kokaino savarankiško administravimo sukuria ilgai trunkančią prefrontalinę žievės priklausomybę nuo darbo atminties. Neuropsichofarmakologija. 2007: 33: 2474 – 2482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Geriamojoje kognityvinėje užduotyje normalus metilfenidatas normalizuoja kokaino priklausomybės cingulinį aktyvumą. Proc Natl Acad Sci USA. 2010: 107: 16667 – 16672. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. Funkcinis MR vertinant demenciją: nenormalių dinaminių smegenų kraujo tūrio matavimų koreliacija su galvos smegenų metabolizmo pokyčiais pozronų emisijos tomografija su Fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995: 16: 1763 – 1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Daugialypis smegenų hemodinamikos ir autoreguliacijos tyrimas phMRI. „Magn Reson Imaging“. 2007: 25: 826 – 833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizmas serotonino 5HT2a receptoriuose moduliuoja fronto-hipokampo grandinės funkcinį aktyvumą. Psichofarmakologija. 2010: 209: 37 – 50. [PubMed]
  • Gozzi A, didelis C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Antipsichozinių ir glutamaterginių agentų diferencinis poveikis phMRI atsakui į fenciklidiną. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 1690 – 1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas atskleidžia įvairius neuroninius substratus, skirtus oreksino-1 ir oreksino-2 receptorių antagonistų poveikiui. PLoS ONE. 2011: 6: e16406. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA ir kt. Lėtinės kokaino vartotojai silpnina mezokortikolimbines grandines, kaip parodyta poilsinės būsenos funkciniu ryšiu. Neuroimage. 2010: 53: 593 – 601. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Beta-adrenerginiai antagonistai silpnina priklausomybę nuo kokaino ir morfino priklausomų žiurkių. Psichofarmakologija. 1993: 113: 131 – 136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Genetiškai moduliuota, vidinė cingulinė grandinė palaiko žmogaus nikotino priklausomybę. Proc Natl Acad Sci USA. 2010: 107: 13509 – 13514. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Funkcinis magnetinio rezonanso vaizdavimas. Sinauer: „Sunderland“; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Kiekybinis funkcinis smegenų vaizdavimas: į BOLD fMRI nustatant neuronų aktyvumą. NMR Biomed. 2001: 14: 413 – 431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Dopamino funkcija žiurkės prefrontalinėje žievėje yra jautri toninio GABA sukeltos inhibicijos sumažėjimui talamo mediodoraliniame branduolyje. Exp Brain Res. 1988: 69: 623 – 634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Glutamato sistemos, priklausančios nuo kokaino. Curr Opin Pharmacol. 2004: 4: 23 – 29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Negalima valdyti priklausomybės motyvacija: patologija perduodant glutamatą. Neuronas. 2005: 45: 647 – 650. [PubMed]
  • „Knutson B“, „Gibbs S.“. Susieja branduolį su dopaminu ir deguonimi. Psichofarmakologija. 2007: 191: 813 – 822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurologija priklausomybei. Neuronas. 1998: 21: 467 – 476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Nepriklausomybės neurocirkuliacija. Neuropsichofarmakologija. 2010: 35: 217 – 238. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Londono ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. „Brain Imaging“ kokaino piktnaudžiavimo tyrimai: poveikis vaistų kūrimui. Crit Rev Neurobiol. 1999: 13: 227 – 242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaino troškimo inkubacija po nutraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija. 2004: 47: 214 – 226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL ir kt. Kokaino abstinencijos sindromo graužikų modelis. Pharmacol Biochem Behav. 2000: 66: 323 – 328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B ir kt. Dinaminė santykinio smegenų kraujotakos funkcinė analizė žiurkių priekinės žandikaulių stimuliacijos metu. Magn Reson Med. 1998: 39: 615 – 624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Išplėstinės prieigos prie didelės ir mažos kokaino dozės poveikis savarankiškam vartojimui, kokaino sukeltam atstatymui ir smegenų mRNR lygiui žiurkėms. Psichofarmakologija. 2004: 175: 26 – 36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptinas pakreipia intrakranijinės savęs stimuliavimo ribos padidėjimą, pastebėtą žiurkės kokaino pasitraukimo modelyje. Neuropsichofarmakologija. 1992: 7: 213 – 224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Kokaino priklausomybė ir D2 receptorių prieinamumas funkciniuose striatumo padaliniuose: ryšys su elgesiu su kokainu. Neuropsichofarmakologija. 2004: 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R ir kt. Mažesnis endogeninio dopamino kiekis pacientams, sergantiems kokaino priklausomybe: D2 / D3 receptorių PET tyrimo rezultatai po ūminio dopamino išsekimo. Aš esu psichiatrija. 2009: 166: 1170 – 1177. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotoninas ir noradrenalinas sužadina GABAerginius jūrų kiaulytės ir katės branduolio reticularis talami neuronus. J Physiol. 1991: 442: 235 – 255. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A ir kt. 1,2,4-triazol-3-il-tiopropil-tetrahidrobenzazepinai: galingų ir selektyvių dopamino D (3) receptorių antagonistų serija. J Med Chem. 2007: 50: 5076 – 5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Lyginamasis nikotino savarankiško intraveninio ar poodinio minipumpo infuzijos poveikis smegenų neuroninių receptorių potipių ekspresijai. Mol Pharmacol. 2010: 78: 287 – 296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Pašalinimas iš savarankiškai vartojamo ar neapibrėžto kokaino vartojimo: skirtumai ultragarso bėdų vokalizacijos metu žiurkėms. Psichofarmakologija. 1998: 136: 402 – 408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Kokaino piktnaudžiavimas ir striatrijos dopamino perdavimo jautrinimas: kritinė ikiklinikinių ir klinikinių vaizdų literatūros apžvalga. Sinapsija. 2008: 62: 851 – 869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonino disfunkcija žiurkių branduolyje atsitraukus po neribotos prieigos prie intraveninio kokaino. J Pharmacol Exp Ther. 1995: 274: 1182 – 1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Padidėjęs kokaino vartojimas padidėjo motyvacija vartoti kokainą. NeuroReport. 2003: 14: 2229 – 2232. [PubMed]
  • „Paxinos G. 2008“ žiurkių nervų sistema Elsevier: Londonas; 1193pp.
  • LLL, Kravitz AV, Guillem K. Užkrečiamojo hipoaktyvumo vaidmuo priklausomai nuo kokaino. „ScientificWorldJournal“. 2007: 7: 22 – 45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Kokaino poveikis: besikeičiantis tikslas priklausomybės metu. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2007: 31: 1593 – 1600. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, stiliai P, Sharp T. Regiono specifiniai tirozino neturinčių aminorūgščių mišinio poveikiai amfetamino sukeltiems BOLD fMRI signalo pokyčiams žiurkių smegenyse. Sinapsija. 2007: 61: 925 – 932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Dvyliktojo ISMRM mokslinio susitikimo ir parodos darbai. ISMRM Press: Kioto; 2004. Funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas nustato vaistų naivių ir jautrių amfetamino jautrumo ir laiko skirtumus; p. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Dopaminerginis atsakas į laipsnišką dopamino koncentraciją, kurią sukėlė keturios amfetamino dozės. Sinapsija. 2009: 63: 764 – 772. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Kaip padaryti, kad žiurkė priklausytų nuo kokaino. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2007: 31: 1614 – 1624. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Scholtz CL. Kiekybinė mielino histochemija, naudojant Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977, 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Selektyvus dopamino D (3) receptorių antagonistas SB-277011-A stiprina phMRI atsaką į ūminį amfetamino poveikį žiurkių smegenyse. Sinapsija. 2004: 54: 1 – 10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Stereotaksinė MRI šablonas, nustatytas žiurkių smegenims su audinių klasės pasiskirstymo žemėlapiais ir bendrai registruotu anatominiu atlasu: taikymas farmakologiniam MRT. Neuroimage. 2006a: 32: 538 – 550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Funkcinis ryšys farmakologiškai aktyvintose smegenyse: koreliuojamų atsakų į d-amfetaminą tinklų sprendimas. Magn Reson Med. 2007a: 57: 704 – 713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Neurotransmiterių sistemų funkcinio sujungimo in vivo žemėlapis, naudojant farmakologinį MRT. Neuroimage. 2007b; 34: 1627 – 1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Funkcinis MRI, naudojant intravaskulinius kontrastinius agentus: santykinio cerebrovaskulinio (rCBV) laiko slopinimas. „Magn Reson Imaging“. 2003: 21: 1191 – 1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Studijų lygio wavelet klasterio analizė ir duomenų orientuoti signaliniai modeliai farmakologinėje MRI. J Neurosci metodai. 2006b; 159: 346 – 360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 laboratorijos žiurkės CRC spauda: Berlynas; 240 pp.
  • Maža SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Beždžionių ir žiurkių smegenų funkcijos vaizdavimo koreliacijos izoliuoja hippokampo subregioną, kuris yra skirtingai jautrus senėjimui. Proc Natl Acad Sci USA. 2004: 101: 7181 – 7186. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Funkcinės ir struktūrinės MR vaizdo analizės ir įgyvendinimo pažanga kaip FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Suppl 1: S208 – S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM ir kt. Lėtinio kokaino vartojimo smegenų perfuzija ir neuropsichologinės pasekmės. J Neuropsichiatrija Clin Neurosci. 1993: 5: 419 – 427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC ir kt. Thalamo-žievės disfunkcija, susijusi su piktnaudžiavimu kokainu: dėmesys ir suvokimas. Psychiatry Res. 2007: 155: 189 – 201. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Sutriko funkcinis ryšys su dopaminerginiu vidurinės smegenų vartojimu kokaino vartotojas. PLoS ONE. 2010: 5: e10815. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, anglų kalba RJ, Moore M, Holman BL. Kokaino pažeidėjų smegenų anomalijos: demonstravimas pagal SPECT perfuzijos smegenų scintigrafiją. Darbas vyksta. Radiologija. 1990: 176: 821 – 824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, „Uchitel OD“, „Llin RR“. Ūminis kokaino „persivalgymas“ sukelia pakitusią talamokortikalinę sąveiką su pelėmis. Biolo psichiatrija. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Sumažėjęs dopamino D2 receptorių prieinamumas yra susijęs su sumažėjusiu priekinio metabolizmo poveikiu kokaino vartojantiems asmenims. Sinapsija. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
  • „Volkow ND“, „Fowler JS“, „Wang GJ“, „Swanson JM“, „Telang F. Dopamine“ narkomanijos ir narkomanijos srityje: vaizdavimo tyrimų ir gydymo pasekmių rezultatai. Arch Neurol. 2007: 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Lėtinio piktnaudžiavimo kokainu poveikis postsinaptiniams dopamino receptoriams. Aš esu psichiatrija. 1990: 147: 719 – 724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL ir kt. Ilgalaikiai smegenų smegenų apykaitos pokyčiai, susiję su kokaino vartojimu. Sinapsija. 1992: 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Lėtinio kokaino vartotojų smegenų kraujotaka: pozronų emisijos tomografijos tyrimas. Br J psichiatrija. 1988: 152: 641 – 648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Geresnis jautrumas benzodiazepinams aktyviuose kokainą vartojančiuose subjektuose: PET tyrimas. Aš esu psichiatrija. 1998: 155: 200 – 206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R ir kt. Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų. Gamta. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Dozės ir sesijos trukmės poveikis kokaino savarankiškam vartojimui žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther. 2007: 320: 1134 – 1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Ūminio monoamino transporteris, priešingai nei dopamino transporteris, nekeičia lėtinio kokaino savarankiško vartojimo žiurkėms. J Neurosci. 1996: 16: 3507 – 3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST ir kt. 3H-WIN 35,428 ir 3H-GBR 12,935 heterogeniniai subregioniniai surišimo modeliai yra skirtingai reguliuojami pagal lėtinį kokaino savarankišką vartojimą. J Neurosci. 1994: 14: 2966 – 2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Trimatis statistinis CBF aktyvacijos tyrimų žmogaus smegenyse analizė. J Cereb kraujo srauto metab. 1992: 12: 900 – 918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Autoreguliacijos ir hipoperfuzijos cerebrovaskulinė dinamika. MRI tyrimas su CBF ir viso bei mikrovaskulinio smegenų kraujotakos pokyčiai hemoraginės hipotenzijos metu. Insultas. 1999: 30: 2197 – 2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Išankstinės projekcijos į thalamic reticular branduolį sudaro unikalią stebėjimo mechanizmų grandinę. J Neurosci. 2006: 26: 7348 – 7361. [PubMed]