Priverstinio ir impulsinio elgesio testavimas nuo gyvūnų modelių iki endofenotipų: naratyvinė apžvalga (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 ir Eric Hollander⁹

Autoriaus informacija ► Straipsnio pastabos ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Abstraktus

ĮVADAS

Kadangi veiksmai, turintys impulsyvių ar kompulsinių bruožų, gali ypač prisidėti prie kūrybiškumo ir ištvermės bei apskritai prie adaptyvaus žmogaus elgesio, netvarkingas impulsyvaus ar kompulsinio elgesio reguliavimas gali būti susijęs su neigiamomis pasekmėmis ir turėti funkciją vystantis psichikos sutrikimams. Impulsyvumas gali būti apibrėžiamas kaip „polinkis į greitas, neplanuotas reakcijas į vidinius ar išorinius dirgiklius, mažiau atsižvelgiant į neigiamas šių reakcijų pasekmes impulsyviam asmeniui ar kitiems“ (Chamberlain ir Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Priešingai, kompulsyvumas yra tendencija atlikti nemalonius pasikartojančius veiksmus įprastu ar stereotipiniu būdu, kad būtų išvengta neigiamų neigiamų pasekmių, dėl kurių atsiranda funkcinis sutrikimas (PSO, 1992; Hollander ir Cohen, 1996; Chamberlainas et al, 2006b). Šie du konstruktai gali būti vertinami kaip diametru priešingi arba, kaip alternatyvūs, panašūs, nes kiekvienas reiškia impulsų valdymo sutrikimą (Stein ir Hollander, 1995). Kiekvienas potencialiai susijęs su pokyčiais įvairiuose neuronų procesuose, įskaitant dėmesį, suvokimą ir motorinių arba kognityvinių atsakų koordinavimą.

Neuroanatominiai modeliai teigia, kad egzistuoja atskiros, bet tarpusavyje komunikuojančios „kompulsinės“ ir „impulsyviosios“ kortikos-striato grandinės, kurias skirtingai moduliuoja neuromediatoriai (Robbins, 2007; Brewer ir Potenza, 2008). Kompulsinėje grandinėje striatrijos komponentas (caudatinis branduolys) gali sukelti kompulsinį elgesį, o prefrontalinis komponentas (orbitofrontalinis žievė, OFC) gali turėti slopinančią kontrolę. Panašiai impulsyvioje grandinėje striatrijos komponentas (ventral striatum / nucleus accumbens shell) gali sukelti impulsyvų elgesį, o prefrontalinis komponentas (priekinis cingulinis / ventromedinis prefrontalinis žievė, VMPFC) gali turėti slopinančią kontrolę. Taigi, šiame modelyje egzistuoja bent dvi striatrijos neuronų grandinės (viena kompulsinė ir viena impulsinė), kurios valdo šiuos elgesius, ir dvi atitinkamos prefrontinės grandinės, ribojančios šiuos elgesį. Hiperaktyvumas striatrijos komponentų ar anomalijų (galbūt hipoaktyvumo) atveju prefrontaliniuose komponentuose gali lemti didesnę automatinę tendenciją vykdyti impulsyvų ar kompulsinį elgesį, priklausomai nuo nukentėjusio subkomponento. Kiti galimi nukrypimai nuo cortico-striatros grandinių (pvz., Susiję su sumažėjusiu striatų aktyvavimu į atlygį) taip pat gali prisidėti prie impulsyvaus ar priverstinio elgesio, susijusio su elgesiu, susijusiu su atlygiu. Šios patologijos gali būti ištirtos naudojant kognityvinio veikimo užduotis, kurios apima šias specifines funkcijas ir (arba) funkcines vaizdavimo studijas, kurios matuoja veiklą šiose nervų sistemose. Šių funkcinių sistemų persidengimas, kad tai, kas prasideda kaip impulsinės grandinės problema, gali būti problema kompulsinėje grandinėje ir atvirkščiai, gali prisidėti prie impulsyvaus-kompulsinio diatezės modelio, kurį pasiūlė Hollander ir Wong (1995) (Brewer ir Potenza, 2008).

Egzistuoja tam tikri psichikos sutrikimai, kurių impulsyvus ir kompulsinis elgesys, bent jau dėl fenotipinių priežasčių, yra pagrindinis ir žalingiausias ingredientas. Šie dažnai paveldimi sutrikimai, šiuo metu klasifikuojami keliose DSM-IV-TR (APA) diagnostinėse kategorijose, apima obsesinį-kompulsinį sutrikimą (OKS), kūno dismorfinį sutrikimą, Tourette sindromą, trichotilomaniją, dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimą (ADHD), patologinius lošimus, priklausomybės nuo medžiagų (SA). Įdomu tai, kad autizmui būdingas tiek priverstinis elgesys (kaip viena iš trijų pagrindinių simptomų sričių), tiek impulsyvus elgesys (kaip viena iš susijusių simptomų sričių).

Tradiciškai kompulsiniai ir impulsyvūs sutrikimai buvo vertinami priešinguose vienos dimensijos galuose; pirmąjį paskatino noras išvengti žalos, o antrąjį - atlygio siekiantis elgesys. Tačiau konvergenciniai vertimo tyrimų duomenys rodo, kad bendras elgesio sutrikimo polinkis, turbūt atsirandantis dėl „front-striatal“ grandinių žievės valdymo „iš viršaus į apačią“ gedimų arba dėl per didelio aktyvumo striatalinėse grandinėse, gali lemti impulsinius ir kompulsinius sutrikimus. . Taigi, o ne polinės priešybės, kompulsyvumas ir impulsyvumas gali būti pagrindiniai ortogonalūs veiksniai, kurie kiekvienas skirtingai prisideda prie šių sutrikimų.

Daugelis šių sutrikimų dažniausiai pasireiškia kartu arba toje pačioje individo grupėje, arba klasterizuojasi šeimose, o tai reiškia galimybę pasidalinti patofiziologiniais mechanizmais (olandas et al, 2007b). Be to, yra įrodymų, kad kai kuriems sutrikimams gydymo atsakas sutampa. OCD paprastai reaguoja į serotonino reabsorbcijos inhibitorius (SRI, klomipraminą ir selektyvius SRI, SSRI) ir SSRI kartu su antipsichoziniais vaistais (Fineberg et al, 2005). Antipsichoziniai vaistai yra pirmos eilės Tourette sindromo gydymas, todėl įdomu tai, kad jų derinys su SSRI rodo didesnį veiksmingumą gydant su tiku susijusį OKS (Bloch et al, 2006). Su autistiniais sutrikimais susijusios prievartos taip pat gali reaguoti į mažą SSRI dozę ir antipsichotikus (Kolevzon et al, 2006). Trichotilomanija gali reaguoti į SRI ir antipsichotikus, nors reikia patvirtinti kontroliuojamus tyrimus (Chamberlainas et al, 2007d). Kita vertus, ADHD reaguoja į noradrenerginių reabsorbcijos inhibitorių, taip pat dopaminerginių medžiagų (pvz., Amfetamino), patologinių azartinių lošimų, ir piktnaudžiavimo vaistais sutrikimai taip pat gali turėti terapinį atsaką į opiatų antagonistus ("Brewer" et al, 2008).

Priežasties ir pasekmės priskyrimas, naudojant vien klinikinius duomenis, gali būti sutrikdytas dėl daugybės susijusių simptomų sričių, kurios atsiranda esant sudėtingiems psichikos sutrikimams. Iš tiesų šiai sutrikimų grupei būdingas didelis fenotipinis heterogeniškumas ir sutapimas. Pavyzdžiui, kai kuriais atvejais, kai yra autizmas, ADHD ar kompulsinio elgesio simptomų nėra, kitiems - ADHD, kitiems - OKS, o kitiems - pasikartojantis motorinis elgesys, neprimenantis OKS. Transliacijos tyrimai tiria iš pagrindinių mechanizmų perspektyvos ir gali padėti nustatyti neuronų indėlį, lemiantį specifinius psichikos sutrikimų aspektus. Endofenotipai yra išmatuojami, paveldimi požymiai, teoriškai išsidėstę tarpinėje padėtyje tarp klinikinio fenotipo ir jautrumo ligai genotipo. Manoma, kad tokie „tarpiniai fenotipai“ yra labiau susiję su genetine poligeninių psichikos sutrikimų rizika, nei kliniškai išreikštas elgesys (Gottesman ir Gould, 2003; Chamberlain ir Menzies, 2009). Endofenotipiniai ligos modeliai gali būti naudingi siekiant išsiaiškinti mūsų supratimą apie sudėtingą smegenų sutrikimų genetinį pagrindą ir taip informuoti apie diagnostinę klasifikaciją. Šiuo metu impulsiniai ir kompulsiniai sutrikimai skirstomi į skirtingas DSM-IV kategorijas. Kadangi Amerikos psichiatrijos asociacija mano, kad būsimasis DSM-V persvarstymas (OPS), nerimo sutrikimų ir impulsų kontrolės sutrikimų (ICD) perskirstymas (Fineberg et al, 2007a), yra tinkama peržiūrėti šių sutrikimų mechanizmus.

Šioje naratyvinėje apžvalgoje svarstome neuroninius ir neuropsichologinius mechanizmus, susijusius su impulsiniais ir kompulsiniais veiksmais, ir jų indėlį į impulsyvių ir kompulsinių sutrikimų pavyzdžius. Surenkame svarbius duomenis iš daugybės papildomų duomenų, apimančių neseniai paskelbtus ir dar nepaskelbtus transliacinius tyrimus, žmogaus endofenotipinius tyrimus ir klinikinio gydymo tyrimus, įskaitant nuolatinį darbą iš savo padalinių Jungtinėje Karalystėje ir Jungtinėse Valstijose. Mūsų analizėje pagrindinis dėmesys skiriamas lygiagrečių, funkciniu požiūriu atskirtų, kortikos-strialių neuronų projekcijų iš OFC į medialinį striatum (caudate branduolį) tyrimui, siūloma vairuoti kompulsinį aktyvumą, ir nuo priekinio cingulato / VMPFC iki ventralinės striatumo (branduolio accumbens apvalkalas), siūloma skatinti impulsyvią veiklą ir jų tarpusavio pokalbį (Robbins, 2007; Brewer ir Potenza, 2008) (1 pav).

  

1 pav

Kompulsyvumas ir impulsyvumas: kandidato nerviniai procesai, skatinantys psichikos sutrikimus. Nors impulsiniai ir kompulsiniai sutrikimai gali būti laikomi poliniais priešingais, abiejų stadijų nervų grandinių žievės kontrolės sutrikimai gali būti abu veiksniai. ...

Naudodamiesi šiais duomenimis stengiamės spręsti pagrindinius klausimus, įskaitant: (i) kiek kompulsyvumas ir impulsyvumas prisideda prie šių sutrikimų, (ii) kiek jie priklauso nuo bendrų ar atskirų neuronų grandinių, (iii) kokie yra tarpiniai monoaminerginiai vaistai (iv) ar impulsiniai ar kompulsiniai elgsenos komponentai turi bet kokią prognostinę vertę, susijusią su klinikiniu gydymu, ir (v) ar yra vienodas matmenų modelis, visiškai atitinkantis šiuos duomenis? Taip pat atkreipiame dėmesį į ateities mokslinių tyrimų perspektyvas, kurios, mūsų manymu, gali būti naudingiausios.

IMPULSIVITETO IR KOMPULIUMO PERDAVIMO MODELIAI

Objektyvūs neurokognityviniai testai turi potencialą išsiaiškinti mechanizmus, kuriais farmakologiniai veiksniai daro naudingą klinikinį poveikį ir prognozuoja klinikinius rezultatus (Chamberlainas et al, 2007e; Brewer ir Potenza, 2008). Naudojant jautrias ir specifines neurokognityvines užduotis, impulsyvumas ir kompulsyvumas gali būti frakcionuojami į atskirus ir kiekybiškai įvertintus neurobiologiškai specifinius domenus žmonėms ir eksperimentiniams gyvūnams, turint specifinius aspektus, susijusius su išskaidomais fronto-striatrijos grandinės komponentais (Winstanley et al, 2006).

Duomenys rodo, kad impulsyvumas gali kilti iš vieno ar daugiau skirtingų neurokognityvinių mechanizmų. Tai apima tendenciją, kad variklis bus išjungtas iš anksto, matuojant stabdymo signalo reakcijos laiko (SSRT) užduotimi (Aron ir Poldrack, 2005), tarpininkaujant žmonėms, įjungiant dešinę žemesnę priekinę (RIF) žievę ir jos subkortikines jungtis (Rubija et al, 2003) ir moduliuojama žiurkėms ir žmonėms norepinefrino \ tChamberlainas et al, 2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), bet ne serotonino (Clark et al, 2005; Chamberlainas et al, 2006d). Kitas aspektas susijęs su sunkumais delsiant patenkinti ir pasirenkant tiesioginius nedidelius atlygius, nepaisant neigiamų ilgalaikių pasekmių, vertinamų pagal sprendimų priėmimo ar azartinių lošimų užduotis, pvz., Kembridžo lošimo užduotį (CANTAB), tarpininkaujant orbitofrontalinės ir susijusios kortikos schemoms pagal galimą serotonerginį moduliavimąRogers et al, 1999b) ir subkortikinė grandinė, veikianti jungtinės dopaminerginės ir serotonerginės kontrolės \ tWinstanley et al, 2006). Trečiasis komponentas apima nepakankamą informacijos atranką prieš pasirinkimą, išmatuotą pagal informacijos atrankos užduotis, pvz., Refleksijos užduotį (Clark et al, 2006) ir galbūt 5 pasirinkimo serijos reakcijos laiko užduotis (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Lentelė 1).

  

Lentelė 1

Impulsyvumo ir kompulsyvumo suskirstymas pagal neurokognityvines sritis: užduotys ir neuronų / neurocheminių koreliacijų duomenys

Galbūt, kompulsyvumas yra mažiau gerai suprantamas. (I) sugrįžimo mokymosi gedimai (ty gebėjimas pritaikyti elgesį po neigiamo grįžtamojo ryšio, išmatuotų pagal specifines atvirkštinio mokymosi užduotis) ir (ii) ekstensyvaus (ED) dėmesio nustatymo perėjimas, kiekvienas gali prisidėti prie jo išraiškos (Diena et al, 1996; Clarke et al, 2005). Abu trūkumai yra kognityvinio nelankstumo matai, tačiau kiekvienas jų atrodo atskirtas atskiromis neuronų grandinėmis.

Atvirkštinį mokymąsi mažina OFC (bet ne dorsolaterinė prefroninė žievė, DLPFC) pakitimai (Diena et al, 1996; Berlynas et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Žmonėms OFC aktyviai aktyvuojasi mokymosi metu (Hampshire ir Owen, 2006). Atvirkščiai, šoninio PFC pažeidimai primena ED rinkinį perėjimui į primatus (Diena et al, 1996), o žmonių užduotis yra susijusi su selektyviu dvišalės ventrolaterinės prefrono žievės (VLPFC) aktyvavimu (Hampshire ir Owen, 2006) (Lentelė 1).

Šiuo metu yra nemažai įrodymų, kad susietas su 5-HT mechanizmais, įskaitant graužikus (žr.Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009) nežmoginiai primatai (Clarke et al, 2004, 2005; Vaikštynė et al, 2009) ir žmones (parkas et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) remiantis farmakologinėmis, neurocheminėmis ir mitybos manipuliacijomis bei genetinių polimorfizmų įrodymais reeso beždžionėse (\ tIzquierdo et al, 2007). Apskritai, mažinant smegenų serotoniną, ypač tam tikruose regionuose, pvz., OFC (pvz.,. \ T Clarke et al, 2004), trukdo mokytis atvirkščiai. Nustatyta, kad sisteminis 5-HT-2A receptorių antagonisto vartojimas taip pat kenkia erdviniam atvirkštiniam mokymuisi.Boulougouris et al, 2008). 5-HT6 receptorių antagonistas taip pat parodė, kad žiurkėms pagerėja tiek atvirkštinis mokymasis, tiek dėmesio perkėlimas.Hatcher et al, 2005). Vis dėlto buvo pastebėta tam tikrų nesėkmių, kad būtų galima pastebėti poveikį žmonėms, kuriems pasitaiko triptofano išsekimas.Talbot et al, 2006) ir žiurkėms (van der Plasse ir Feenstra, 2008) ir serotonino transporterio trūkumas žiurkėms taip pat nedaro įtakos paprastam erdviniam \ tHombergas et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR PAGRINDINIAI PAGRINDINIAI ELGESYS

Nustatyta daugybė 5-HT receptorių, kuriems kuriami specifiniai ligandai. Preliminarūs gyvūnų ir žmonių tyrimų duomenys rodo, kad 5-HT2 receptoriai veikia kaip kompulsinis elgesys. Transgeninės pelės, neturinčios 5-HT2C receptorių, sukuria kompulsinius elgesio modelius, kurie yra patikimas OCD modelis („Chou-Green“ et al, 2003). Tačiau akivaizdu, kad iš šio genetinio preparato gautų duomenų neatitinka kitų duomenų, galbūt dėl ​​nenustatytų išsivysčiusių kompensacinių procesų transgeniniame preparate, nes naujausi farmakologiniai duomenys rodo priešingą išvadą, kad 5-HT2C receptorių aktyvacija yra susijusi su padidėjusiu kompulsyvumu. Taigi, apdovanotas T-labirintas pakaitinio žiurkės OCD modelis, Tsaltas et al (2005) nustatė, kad m-chlorfenilpiperazino (mCPP), mišraus serotonino agonisto, turinčio stiprų 5-HT2C agonistų poveikį, skyrimas, padidėjo reakcija, o lėtinis išankstinis gydymas SSRI (fluoksetinu), bet ne benzodiazepinas ar desipraminas, panaikino mCPP poveikį. Iššūkis su 5-HT1B receptoriaus agonistu Naratriptan neturėjo įtakos kompulsyvumui šiame modelyje, o tai rodo, kad 5-HT2C receptoriui yra specifinė funkcija, kuri gali būti reguliuojama lėtiniu SSRI gydymu. OCD sergantiems pacientams ūminis farmakologinis iššūkis, susijęs su mCPP, padidino OCD simptomus (olandas et al, 1991b). Šis poveikis taip pat susilpnėjo gydant fluoksetinu (\ tolandas et al, 1991a) ir klomipramino (Zohar et al, 1988). Be to, atsižvelgiant į šias išvadas, \ t Boulougouris et al (2008) nustatė, kad 5-HT2C receptorių antagonistas pagerino atvirkštinį mokymąsi. Kita vertus, buvo pasiūlyta prefrontalinių 5-HT2A receptorių aktyvacija, kad būtų sustiprintas antikonkurencinis SSRI poveikis (Westenberg et al, 2007). Antrosios kartos antipsichoziniai vaistai gali sustiprinti kompresyvų elgesį pacientams, sergantiems šizofrenija, ir buvo pasiūlyta, kad tai atsiranda dėl stipraus 5-HT2A antagonizmo (Poyurovsky et al, 2008), nors dopamino (DA) receptorių antagonizmas yra dar vienas galimas mechanizmas. Be to, antrosios ir pirmosios kartos antipsichoziniai vaistai rodo klinikinį veiksmingumą, kai kartu su SSRI yra OCD (Fineberg ir Gale, 2005), galbūt didinant DA aktyvumą priekinėje žievėje (Denys et al, 2004).

IMPULSIVITETO IR KOMPULIUMO FARMAKOLOGINĖ DIFFERENCIJA; RECEPTOR LIGANDS

Gyvūnų modeliuose pastebėtas intriguojantis dispersija tarp 5-HT2A ir 5-HT2C receptorių antagonistų poveikio impulsyvumo ir kompulsyvumo matams. 5-CSRTT sisteminis 5-HT2C receptorių antagonisto (SB24284) vartojimas padidino padidėjusį impulsyvumą, kuris paprastai pastebėtas po pasaulinio 5-HT išsekimo, atsiradusio intracerebroventrikuliniu 5,7-dihidroksitriptamino vartojimu; panašus su SB24284 susijęs impulsyvumo padidėjimas buvo pastebėtas apgaulėms veikiančioms žiurkėms (Winstanley et al, 2004). Priešingai, sisteminis selektyvaus 5-HT2A receptorių antagonisto (M100907) vartojimas turėjo priešingą poveikį, pašalindamas impulsyvumą tiek apgaulėms, tiek 5-HT išnykusioms žiurkėms. Šiuos kontrastingus 5-HT2A ir 5-HT2C receptorių antagonistų poveikius imitavo vaistų infuzijos į branduolius accumbens, bet ne mPFC, nepažeistuose gyvūnuose (Cottrell et al, 2008). Tačiau 5-CSRTT variacijų metu buvo galima nustatyti reikšmingą impulsyvumo sumažėjimą po 5-HT2A receptorių antagonisto infuzijos. Pastarieji rezultatai atitiko pastabas, kad Lister geltonųjų žiurkių populiacijoje dažniausiai buvo impulsyviausi gyvūnai, turintys didžiausią 5-HT koncentraciją mPFC, nurodydami, kad individualūs skirtumai ir regioninis specifiškumas yra svarbūs aspektai siekiant suprasti ryšys tarp 5-HT ir elgesio sutrikimų.

5-HT centrinių manipuliacijų poveikis impulsyvumui tam tikru mastu skiriasi nuo jų veiksmų dėmesio funkcijai Rep 5-CSRTT. Keliose dokumentuose pastebėta, kad didinant impulsyvų elgesį, nepastebėta jokio poveikio ar aktualus dėmesio tikslumas.Harrison et al, 1997) arba po gydymo sisteminiais arba PFC 5-HT2A receptorių antagonistais, tokiais kaip ketanserinas arba M100907 (\ tPassetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), taip pat 5-HT1A receptorių agonisto 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Šie faktai yra suderinami su hipoteze, kad impulsinio elgesio ir dėmesio funkcijos slopinimo kontrolė šioje testavimo situacijoje yra tik laisvai susieta ir rodo, kad tokie sindromai nesudaro paprastų santykių kaip ADHD.

Įvertinant šių pačių vaistų įtaką kompulsyvumo matams, įvedamas papildomas sudėtingumo elementas. Naudojant paprastą serijos erdvinį apsisukimo bandymą, kuris yra jautrus OFC pažeidimams (Boulougouris et al, 2007), buvo nustatyta, kad 5-HT2C receptorių antagonizmas (gaunamas naudojant sisteminį \ t palengvintas atvirkštinis mokymasis. M1000907 turėjo priešingą poveikį, nes tai sumažino jį (Tsaltas et al, 2005). Atkreipkite dėmesį, kad ištaisymo požiūriu tai prieštarauja impulsyvumo matavimo priemonėms. Po infuzijos į OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, nepublikuoti rezultatai) taip pat buvo pastebėtas panašus pagerėjimo mokymasis po gydymo 5-HT2C antagonistu.Lentelė 2).

  

Lentelė 2

5-HT2C ir 5-HT2A receptorių antagonistų diferenciniai efektai žiurkių modeliams, turintiems impulsyvumą ir kompulsyvumą

Nepaisant tikslaus mechanizmo išsiaiškinimo, šie duomenys farmakologiškai atskiria šias impulsyvumo ir kompulsyvumo formas, o tai rodo, kad kad jie negali priklauso nuo bendro elgesio slopinimo proceso. Disociacijos negalima lengvai paaiškinti vartojamų receptorių antagonistų rūšies, vaisto ar dozės skirtumais arba naudojamo motyvacijos forma; jie turi būti priklausomi nuo užduoties, nes abi užduotys reikalauja atsako slopinimo efektyviam veikimui. Taigi darome išvadą, kad yra tam tikras kitas procesų aspektas, kurį atlieka užduotis, kuri jas išskiria. Šie rezultatai taip pat reiškia, kad impulsyvumas ir kompulsyvumas yra funkciniu požiūriu atskiri ir tarpusavyje sujungiami, suteikiant paramą impulsyviam-kompulsiniam diatezės modeliui (Hollander ir Wong, 1995). Jie taip pat rodo, kad impulsyvumą ir kompulsyvumą gali išskirti selektyvūs 5-HT2 receptorių ligandai ir tokiems preparatams reikia naujų klinikinių taikymo būdų. Tačiau svarbu išsiaiškinti, kaip šie duomenys suderinami su nuoseklia išvada, kad 5-HT išeikvojimas OFC pablogina vizualinio objekto pasikeitimo mokymąsi marmoset beždžionėse (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Be to, atrodo, kad šie tariamai priešingi poveikiai yra tarpininkaujami per atskirus neuroninius kelius: impulsyvumo atveju, naudojant infralimbinio VMPFC (25 sritis) projekcijas, 5-HT2A receptorių gausiai įsisavintą sritį ir stipriai susijusį su emociniais reguliavimas, nukreiptas į branduolio akumbensą (Vertės, 2004) ir kompulsyvumo atveju - ryšius tarp OFC ir caudato branduolio (arba dorsomedial striatum žiurkėse).Schilman et al, 2008).

SKIRTINGI IR KOMPIUULINIAI SUSIJUNGIMAI, NAUDOJANT NEUROPSIKOLOGINUS UŽDAVINIUS

Impulsiniai ir kompulsiniai sutrikimai paprastai sąlygoja santykinai mažesnį gebėjimą vėluoti arba slopinti pasikartojančias mintis ar elgesį. Taigi, netinkamo elgesio slopinimo arba slopinimo problemos gali sustiprinti impulsyvų ir kompulsinį simptomų gydymą (Chamberlainas et al, 2005; Steinas et al, 2006). ADHD yra ankstyvo pradžios sutrikimas, kuriam būdingas prastas, impulsyvus veiksmas ir stiprus variklio slopinimo sutrikimas, matuojant tokias užduotis kaip SSRT (aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Pažinimo stiprinimo agentų, pvz., Atomoksetino ir metilfenidato, vartojimas pagerina simptomus ir pagerina SSRT trūkumą suaugusiems pacientams, sergantiems ADHD, galbūt veikiant padidėjusiam noradrenerginiam (arba galbūt dopaminerginiam) neurotransmisijai (Chamberlainas et al, 2007a).

OCD sergančių pacientų tyrimai atskleidė SSRT sutrikimą ir prastą ED perkėlimo užduočių atlikimą (Chamberlainas et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), o tai reiškia ir impulsyvų, ir priverstinį įnašą į sutrikimą. Neišvengiami OCD zondų pirmojo laipsnio giminaičiai turi panašų sutrikimą dėl SSRT ir ED perjungimo užduočių (Chamberlainas et al, 2007c) ir todėl, nepaisant OCD simptomų trūkumo, atrodo, kad jame yra panašaus variklio impulsyvumo ir pažinimo lankstumo. Skirtingai nuo OCD, panašaus neurokognityvinio testo baterijos taikymas asmenims, turintiems trichotilomaniją, parodė, kad motorinis slopinimas yra labiau židinis ir selektyvus, atitinkantis DSM-IV klasifikaciją kaip ICD (Chamberlainas et al, 2006b, 2007b). Visų smegenų MRT neapibrėžtame trichotilomanijoje nustatė padidėjusį pilkosios medžiagos tankį kairiajame putamen ir daugelyje žievės regionų (Chamberlainas et al, 2008b). Be to, padidėjusios pilkosios medžiagos striatų regionuose taip pat buvo aprašytos Tourette sindromo tyrimuoseBohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) ir OCD (Menzies et al, 2008a). Kita vertus, nustatyta, kad Tourette sindromu sergantiems pacientams būdingas kognityvinis nelankstumas ir jie yra žymiai labiau sutrikę nei OKS pacientai, priimdami sprendimus, tačiau mažiau sutrikę dėl motorikos slopinimo (Watkins et al, 2005), nors kitame tyrime, kuriame buvo tiriami paaugliai su Tourette'ais, nerasta pažeisto atlygio įrodymų, lyginant su lošimo užduočių kontrole (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) nepavyko parodyti 30 vaikų, sergančių Tourette'o sindromu, veiklos trūkumų, palyginti su SSRT kontrolėmis.

Kompulsyvaus ir impulsyvaus atsako persidengimas per OCD kelia klausimą, ar impulsyvumas paprastai skatina kompulsyvumą, taigi, ar galima parodyti patologinį kompulsyvumą be motorinis impulsyvumas. Jei taip, kokie sutrikimai gali parodyti „gryną“ kompulsyvumą? Asmenims, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu asmenybės sutrikimu, gretutiniu su OKS, padidėjo sutrikimas, ypač ED poslinkio srityje. Ši išvada atitinka klinikinį obsesinio ir kompulsinio asmenybės sutrikimo atvejį, kuriam būdingas per didelis kognityvinis ir elgesio nelankstumas, tačiau nėra susijęs su pasikartojančiu elgesiu (ty apsėdimais ar priverstinėmis jėgomis). Taigi obsesinis-kompulsinis asmenybės sutrikimas gali būti prototipinis-kompulsinis sutrikimas (Fineberg et al, 2007b). Patvirtinamieji tyrimai, kuriuose dalyvautų asmenys, kuriems draudžiama vartoti OCPD, būtų sveikintini.

NEUROKORNITINIAI ENDOPENOTYPAI, OCD, BEYOND

Kadangi neurokognityvinės užduotys gali būti naudojamos nustatyti gana specifinius neuropsichologinius domenus, papildomą neurografinį vaizdavimą galima panaudoti norint vaizduoti anatominius substratus ir nervų grandines, kurios yra genetinės rizikos sutrikimui. Integruojant neurokognityvinius ir struktūrinius MRT parametrus, naudojant visą smegenų daugiamatę analizę (dalinių mažiausių kvadratų metodas, \ t McIntosh ir Lobaugh, 2004) ir naujasis permutacijos testas, \ t Menzies et al (2007a) nustatė šeimos poveikį veikimui variklio slopinimo užduotyje (SSRT), kuris buvo susijęs su įvairiais anatominiais taškais. Abu OCD pacientai ir jų nesusiję pirmojo laipsnio giminaičiai pasireiškė sutrikusi variklio slopinimo kontrolė, indeksuota pagal ilgą SSRT latenciją, ir ilgesnis latentinis ryšys buvo susijęs su sumažėjusiu pilkosios medžiagos tūriu OFC ir RIF žievėje (plotai, kurie įprastai susiję su OCD ir SSRT aktyvavimu) ir padidėjęs pilkosios medžiagos tūris striatum, cingulate ir parietalinės žievės sritys. Šie rezultatai rodo, kad pirmoji struktūrinė MRI endofenotipo tarpinė šeiminė ir galbūt genetinė rizika, susijusi su OCD susijusiu impulsyvumu. Būsimieji tyrimai gali naudingai išbandyti specifinius genetinius poveikius tokių tarpinių fenotipų kintamumui, kaip alternatyvą klasikiniams asociacijos projektams, kad būtų galima nustatyti jautrumo alelius.

SSRT, palyginti su specifine motorinės impulsyvumo užduotimi nesusijusios užduotys, padidina tikimybę, kad toks endofenotipas gali būti ne tik OCD, bet ir susijęs su kitais, galbūt ir impulsyviais, kompulsiniais sutrikimais. spektrą. Pavyzdžiui, asmenys, turintys ADHD, ir jų artimieji, atrodo, sutrikę dėl variklio slopinimo užduočių (Crosbie ir Schachar, 2001), tačiau dar neaišku, ar anatominės korekcijos, susijusios su ADHD rizikos šeimoms rizika, yra tokios pačios arba skiriasi nuo žmonių, turinčių šeiminio pavojaus OCD.

Tarp subjekto koreliacija tarp sumažėjusių pilkosios medžiagos apimčių priekinės žievės srityje ir padidėjusi tūrio koncentracija striatume rezonuoja su empiriniais OCD modeliais, gautais iš ankstyvųjų funkcinių vaizdavimo tyrimų (Baxter et al, 1987) ir vėlesni struktūriniai ir funkciniai MRT tyrimai (žr. Menzies et al, 2008a). Preliminarūs tolesnio tyrimo rezultatai, naudojant difuzijos tenzoriaus vaizdą OCD šeimos nariams (Menzies et al, 2008b) nustatė baltųjų medžiagų sutrikimų požymius papildomose smegenų srityse, tarp jų ir dešinėje vidurinėje priekinėje dalyje (šalia priekinės cingulinės žievės, ACC) ir dešinėje žemesnėje parietinėje zonoje (šalia parietinės žievės), atitinkančių ankstesnio tyrimo, susijusio su OCD pacientais, rezultatus.Szeszko et al, 2005). Tačiau išplėtus šį tyrimą, įtraukiant nepažeistus OCD šeimos narius, mes pasiūlėme šiuos rezultatus kaip galimus baltųjų medžiagų endofenotipus OCD (Menzies et al, 2008b).

Be struktūrinių smegenų anomalijų pacientams, sergantiems OCD ir jų artimaisiais, pradėta tyrinėti fronto-striatrijos grandinių funkcinį vientisumą, naudojant šiam tikslui pritaikytas fMRI paradigmas. Naudojant fMRI kognityvinio lankstumo paradigmą, buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems OCD ir jų nepaveiktais pirmojo laipsnio giminaičiais, atvirkščiai atsakymams pasireiškė nepakankamas dvišalis šoninis OFC; jie taip pat buvo linkę mažinti PFC šoninius aspektus perėjimo metu per tendencijas (Chamberlainas et al, 2008a).

Kartu šios išvados rodo, kad neurovizijos metodai gali būti turtingas šaltinis kandidatų endofenotipams, sergantiems OKS. Rezultatai yra suderinami su teorijomis, kuriose teigiama, kad striataliai tarpininkaujančio elgesio žievė iš viršaus į apačią yra slopinama. Jie siūlo, kad OCD apibūdinantys savotiški obsesiniai atrajojimai ir kompulsiniai ritualai yra lydimi bendresnio polinkio į nelankstų ir nedraudžiamą elgesį, kuris yra bendras tarp nepaveiktų šeimos narių. Taigi „kognityvinio slopinimo ir lankstumo“ sunkumai gali sukelti priežastinį OKS simptomų vystymąsi. Būsimame darbe turėtų būti ištirta, ar šį požiūrį galima sėkmingai apibendrinti kitiems impulsyvaus ir kompulsinio spektro sutrikimams. Klinikinė tariamų endofenotipų svarba reikalauja papildomo tyrimo, siekiant nustatyti, ar (ir kaip) nepažeisti giminaičiai, turintys požymių žymenis su OKS probandais, gali būti atskirti nuo su OKT nesusijusių kontrolinių grupių. Reikia geriau suprasti mechanizmus, kuriais aplinkos veiksniai gali sukelti OCD genetiškai pažeidžiamiems asmenims, ir tai, ar gydymas gali padėti pakeisti ligos atsiradimą.

ICDS IR ATNAUJINIMO MODELIAI

Priešingai nei kompulsiniai sutrikimai, tokie kaip OCD, kai kurie ICD, pvz., Patologiniai lošimai, pasižymi trumpalaikiu pasitenkinimu, nepaisant neigiamų ilgalaikių pasekmių. Berlynas et al (2008) lyginami su patologiniais lošimais ir be jų patyrę asmenys su pasirinkta neuropsichologine baterija (Berlynas et al, 2008). Asmenys, patyrę patologinį lošimą, turintys didesnę įtaką savarankiškai praneštoms impulsyvumo priemonėms, pvz., „Barratt“ impulsyvumo skalei, vidutiniškai buvo greitesnis subjektyvus laiko pojūtis (pervertintas laikas), palyginti su kontroliniais duomenimis, ir rodė trūkumus, išmatuotus pagal frontalinio elgesio klausimyną. -Kortikinė disfunkcija. Patologinių lošimų subjektai taip pat parodė nepalankius sprendimus dėl „Iowa Gamble“ užduoties (Bechara et al, 1994) ir vykdomojo planavimo deficitas (pvz., dėl „CANTAB“ Kembridžo subtestų erdvinio planavimo ir kojinių), įtraukiant prefroninę grandinę, įskaitant OFC / VMPFC regioną. Priešingai nei OCD (Watkins et al, 2005; Chamberlainas et al, 2006b), patologinis lošimas buvo nepakankamas. Tačiau kiti tyrimai rodo, kad asmenys, turintys patologinių lošimų, labai vertina specifines kompulsyvumo ar žalos vengimo priemones, o impulsyvumo ir kompulsyvumo priemonės laikui bėgant gali pasikeisti (pvz., Gydymo metu).Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Šie faktai rodo, kad impulsyvumas ir kompulsyvumas nėra priešingi ir turi sudėtingą, stačiakampį ryšį su specifiniais sutrikimais, rodančiais vienos konstrukcijos viršenybę, kuri gali perkelti laikinai dinamiškai.

olandas et al (2007a) lyginamos trys amžiaus ir lyties asmenų grupės, apimančios patologinius lošimus (daugiausia impulsyvius) ir OCD ir autizmo (daugiausia kompulsinius) sutrikimus, naudojant klinikinių, pažintinių ir funkcinių vaizdavimo užduočių bateriją. Atliekant atsako slopinimo užduotis (go / no-go), kurios paprastai suaktyvina fronto-striatrijos grandinę, visos trys spektro sutrikimų grupės parodė nenormalų fMRI aktyvavimą doraliniuose (kognityviniuose) ir ventraliuose (emociniuose) ACC regionuose, lyginant su sveikomis kontrolėmis . Tarp keturių grupių nebuvo didelių rezultatų skirtumų. Tačiau tarp grupės analizė parodė, kad visose trijose pacientų grupėse, palyginti su sveikomis kontrolėmis, sumažėjo nugaros ACC aktyvacija. Taigi, atsako slopinimo metu, tiek kompulsiniai, tiek impulsiniai sutrikimai pasižymėjo sumažėjusiu dorsaliniu ACC aktyvavimu, kuris gali prisidėti prie nesugebėjimo tinkamai slopinti motorinį elgesį šiuose sutrikimuose.

Kai individualūs ventralinės ACC aktyvacijos modeliai buvo koreliuojami su impulsyvumo ar kompulsyvumo matavimais, atsirado specifinių sutrikimų tarp grupių. Patologinių lošimų grupėje padidėjęs ventralinis ACC / ventralinis striatumas suaktyvėjo teigiamai su padidėjusios impulsyvaus atlygio paieškos elgesio klinikiniais rodikliais (pagal TCI impulsyvumą ir bendrą žalos vengimą, NEO-FFI ekstraversiją, bendrą laiko įvertinimą ir Ajovos lošimo užduotį) ). Be to, žaidėjai, turintys padidėjusį aktyvumą ventralinėje ACC (sritis 25), parodė mažesnius kompulsyvumo balus kognityvinių rinkinių perkėlimo užduotims (ID / ED etapai baigti). Atvirkščiai, autistinėje (kompulsinėje) grupėje padidėjęs ventralinis ACC / ventralinis striatumo aktyvumas koreliavo su padidėjusiu \ t kompulsinis baimę mažinantys (stiprinantys) įpročiai ir padidėjęs aktyvavimas tose pačiose ventralinės ACC (srities 25) vietose koreliuoja su padidėjusiu kompulsyvumu (koreguotos ID / ED poslinkio klaidos) ir sumažėjusiu impulsyvumu Laiko įvertinimo užduotyje.

Šis „dvigubas atsiribojimas“ rodo, kad patologinių lošimų ir autizmo atveju vyraujantys neuromoduliacijos poveikio skirtumai ventraliniam kortikosterialiniam takui elgesio slopinimo metu, kuris patologiniuose lošimuose pirmiausia gali paskatinti impulsyvumą, o autizmo atveju - kompulsyvumą. Tai taip pat primena kitur čia aprašytų žiurkių duomenis, rodančius priešingą 5-HT2C ir 5-HT2A receptorių antagonistų poveikį impulsyvumui 5-CSRTT ir kompulsyvumui (erdvinis nuoseklusis mokymasis) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) Ir taip pat apie dvigubai atskirtas Carli išvadas et al- kad 5-HT1A agonisto infuzijos į infralimbinį regioną sumažino atkaklumą (dėl 5-CSRTT), nedarant įtakos impulsiniam atsakui, o 5-HT2A receptorių antagonistas turėjo priešingą poveikį (Kameros et al, 2004). Kartu šie rezultatai rodo, kad ta pati nervų grandinė gali sukelti impulsyvius ar kompulsinius žmogaus elgesio aspektus ir kad 5-HT potipiai VMPFC (5-HT2A) ir OFC (5-HT2C) ir nugaros ACC trūkumai gali turėti funkciją. atsako slopinimo nesėkmė daugiausia impulsyviuose (patologiniuose lošimuose) ir kompulsiniuose (OCD, autizmo) sutrikimuose.

ATNAUJINIMAS, ATNAUJINIMAS IR DA

DA keliai mesolimbinėje sistemoje turi svarbią funkciją atlygio ir sustiprinimo srityje (Išminčius, 2002). Impulsų kontrolės sutrikimų atveju padidėjęs ventralinis ACC aktyvavimas reakcijos slopinimo metu gali būti susijęs su padidėjusiu atlygio ieškančiu elgesiu. Preliminarūs rezultatai rodo, kad patologiniai žaidėjai yra mažiau jautrūs už atlygį už TCI atlygio priklausomybės inventorių, nei sveikų kontrolių, ir siekia aukštesnio stimuliavimo lygio (naujovių ieškojimas) (Berlynas et al, 2008). Tačiau kiti patologinių lošimų subjektų tyrimai parodė, kad apetitinių būsenų ir kognityvinės kontrolės eksperimentų metu AKR, ypač jo ventraliniame komponente, aktyviai sumažėjo.Potenza et al, 2003a, 2003b). Kalbant apie kompulsinius sutrikimus, teigiama koreliacija tarp padidėjusio ventralinio ACC aktyvinimo atsako slopinimo užduočių metu ir padidėjęs kompulsyvumas ID / ED stadijose ir koreguotos bendrosios klaidos gali atspindėti padidėjusį dopaminerginį aktyvumą nuo santykinio deficito, atitinkantį Mesolimbic DA modelį OCD (Joel, 2006).

Hipotetiškai, protarpinis ir pakartotinis mezolimbinių DA kelių stimuliavimas gali „įjautrinti“ atlygio sistemą ir paskatinti siekti atlygio (Robinson ir Berridge, 1993), kuri, derinama su prastos prefronto-žievės tarpininkaujančia slopinančia kontrole, gali palengvinti DA susijusį ir tariamai impulsyvų motyvuotą elgesį. Pernelyg didelis DA išsiskyrimas ir stimuliavimas gali sumažinti DA atsargas ir sukelti anhedoniją bei depresiją (Koob ir Le Moal, 1997). Iš tiesų, piktnaudžiavimas medžiagomis, sumažėjęs mezolimbinės / mezokortinės DA sistemos aktyvumas, matuojamas elektrofiziologiniais įrašais ir in vivo mikrodializė, sustiprėja padidėjus vaistų vartojimui. Tai gali sukelti norą (prievartą) siekti stipresnio atlygio, kad „užpildytų“ DA trūkumą. Sumažėjusių striato D2 tipo receptorių lėtinio kokaino vartotojams demonstravimas PET vaizdavimo būdu (Volkow et al, 1999), rekomenduoja mažinti reguliavimą, reaguojant į nuolat didėjančias postinaptines DA koncentracijas, atitinkančias disreguliuotos DA sistemos hipotezę po pakartotinio DA išskyrimo stimuliacijos. Taigi, kas prasideda nuo padidėjusio DA išsiskyrimo, dėl kurio padidėja ventralinė ACC veikla ir padidėja atlygio ieškojimas (Išminčius, 2002) gali baigtis kaip priverstinis vairavimas į didesnį atlygio stimuliavimo lygį, kad būtų atkurtas gautas DA trūkumas. Šį kompulsinį pavarą gali sustiprinti nepakankamas impulsų valdymas ir sprendimų priėmimas, susijęs su orbitofrontaliniu, ventromediniu prefrontalu ir ACC (Adinoff, 2004). Tačiau norint, kad ši hipotezė būtų susijusi su konkrečiomis ICD, reikia atlikti tiesioginį tyrimą.

INHIBITORY CONTROL, REWARD ir DA

Kompulsyvumo ir impulsyvumo modeliai turi pusiausvyrą tarp 5-HT (2A, 2C) receptorių aktyvumo VMPFC / OFC regionuose, reguliuojančiuose atsako slopinimo aspektus, ir DA tonas ventralinėse kilpose, jungiančiose ventralinę ACC su ventraliniu striatum / nucleus accumbens, reguliuojančiu atlygį ir sustiprinimą elgesį. DA neurotransmisija, ypač fazinis išsiskyrimas, branduolyje accumbens buvo susijęs su atlygio ieškojimu ir sustiprinimu (Schultz, 2002). Buvo pasiūlyta netikėta bausmė (piniginiai nuostoliai), dėl kurių sumažėja centrinis dopaminerginis aktyvumas, mokymasis atvirkščiai ir sumažėjęs atlygio ieškojimas (Frankas et al, 2007). Pro-dopamanerginiai vaistai, įskaitant levo-dopą ir pramipeksolį (į D2 panašų DA receptorių agonistą), siejami su Parkinsono liga sergančių pacientų mokymosi perkeitimu į netikėtas bausmes ir ICD (Aušina, 2006; Aušina et al, 2006). Pramipeksolis taip pat siejamas su sumažėjusiu su sveikata susijusio elgesio, susijusio su atlyginimu, įgijimu, atsižvelgiant į duomenis, rodančius, kad fazinis DA signalizavimas yra svarbus stiprinant veiksmus, kuriais siekiama atlyginti (Pizzagalli et al, 2008). Tačiau kiti duomenys rodo, kad pramipeksolis, vartojamas sveikiems suaugusiesiems, nekeičia elgsenos impulsyvumo, kompulsyvumo ar susijusių konstrukcijų, įskaitant delsimą, riziką, atsako slopinimą arba perservaciją (Hamidovičius et al, 2008). Be to, dviejuose kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo patologiniai lošimai, nustatyta, kad olanzapinas, vaistas, turintis antagonistinių savybių DA receptorių receptorių grupėje D2.Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), o dar vienas D2 tipo antagonistas, haloperidolis, padidina su lošimais susijusią motyvaciją ir elgesį asmenims, turintiems patologinį lošimą (Zack ir Poulos, 2007). Radioligandiniai tyrimai yra svarbūs siekiant išsiaiškinti galimas D3 ir D2 receptorių funkcijas patologinio lošimo patofiziologijoje, ir tokius tyrimus komplikuoja šie receptoriai, dalijantis esamų radioligandų ryšiais.

Atsižvelgiant į šias išvadas, reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima geriau suprasti ryšį tarp impulsyvumo, kompulsyvumo ir DA funkcijos, nes jie susiję su konkrečiais psichikos sutrikimais, pvz., Patologiniais lošimais. Impulsiniai ar kompulsiniai sutrikimai gali atsirasti iš mezolimbinės DA trūkumo. Tačiau kai kurie (OCD) D2 tipo antagonistai turi terapinę naudą, bet ne kitus (patologinius lošimo) sutrikimus, kuriems būdingi impulsiniai ir (arba) kompulsiniai požymiai. Žmogaus, turinčio specifinių impulsyvių ir kompulsinių sutrikimų, ventralinės ir dorsalinės striatrijos grandinės tyrimas, naudojant specifinius receptorių serotonerginius ir dopaminerginius ligandus, būtų svarbus kitas žingsnis siekiant suprasti šias sąlygas. Gali būti ypač įdomu ištirti 5-HT2A ir 2C antagonistų poveikį DA perdavimui šioje grandinėje. Šie tyrimai galėtų suteikti papildomos informacijos apie tokius aspektus kaip sumažėjęs ventralinis striatras ir VMPFC aktyvacija, atliekama tyrimuose, kuriuose dalyvauja impulsiniai ir kompulsiniai požymiai, pvz., Patologiniai lošimai ir SA (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Mūsų ankstesnis kompulsyvumo apibrėžimas (tendencija atlikti pasikartojančius veiksnius įprastu / stereotipiniu būdu siekiant išvengti neigiamų pasekmių) ir dabartinė apibrėžtis (aversinio nenumatyto atvejo, pavyzdžiui, pasitraukimo) mažinimas yra konceptualiai susiję. Pvz., Atsakas į įprastą narkotikų vartojimą gali būti suprantamas kaip mechanizmas, leidžiantis automatiškai numatyti potencialiai vengiantį nutraukimo sindromą ir jį išvengti, kol jis iš tikrųjų neįvyks. Duomenys susieja šiuos nuolatinius mokymosi mechanizmus (arba kompulsyvumą) su nugaros striatumo dalimis (pvz., Caudate), kaip peržiūrėta anksčiau. Naujausi įrodymai dabar sieja nugaros striatumą (jo užpakalinę dalį) su aversiniu motyvaciniu mokymu (Seymour et al, 2007). Taigi, iš nervų perspektyvos, įrodymai patvirtina šių dviejų kompulsyvumo sąvokų sutapimą.

IMPULIŠKUMAS IR „ELGESIO“ PRIEDAI

Patologiniai lošimai ir SA turi daug funkcijų. Dažnai atsiranda sutrikimų ir atsiranda panašumų, susijusių su simptomų profiliais, lyties skirtumais, natūralia istorija ir šeiminiais polinkiais (Grant ir Potenza, 2006). Patologinis lošimas ir SA rodo didelį impulsyvumą atlyginimų diskontavimo užduotims, kurios koreliuoja su prastomis veikimo priemonėmis (Bechara, 2003) ir prastas gydymo rezultatas (Krishnan-Sarin et al, 2007) asmenims, sergantiems SA, ir todėl gali turėti prognozuojamą vertę patologiniams lošimams ir kitiems ICD. Neurokognityviniai ir fMRI duomenys rodo, kad patologiniai azartiniai lošimai ir SA turi panašų tarpinį neurocirkuliaciją, kurioje, palyginti su kontroliniais asmenimis, atlyginimų apdorojimo ir kitose paradigmose pastebėtas santykinai sumažėjęs ventralios striatumo ir VMPFC aktyvavimas.Potenza et al, 2003a, 2003b). Nenormalus ventralios striatumo fMRI aktyvavimas atlyginimų apdorojimo metu buvo nustatytas asmenų, turinčių SA, šeimose ir gali būti kandidatas funkcinis endofenotipas priklausomybės sutrikimams, nors ši hipotezė reikalauja tiesioginio ištyrimo nepaveiktuose patologinių lošimų bandymų giminaičiuose.

Laikui bėgant, impulsyvus įprastas atsakas į patologinius lošimus ir SA gali pereiti prie labiau kompulsinio elgesio modelio, ir buvo hipotezė, kad laipsniškas gretimų lygiagrečių ir vis labiau nugaros, cortico-striatalo kilpų įdarbinimas vyksta spiraliniu būdu (Brewer ir Potenza, 2008), primenančia smarkiai spiralinę striato-nigrostriatinę grandinę, nustatytą primatuose (Lynd-Balta ir Haber, 1994) ir graužikų (\ tBelinas et al, 2008) motyvuoto elgesio modeliai, vaizduojantys pereinamuosius procesus nuo ventralinio iki dorsalinio striatumo. Perspektyvūs, išilginiai tyrimai po šių pokyčių asmenims per tam tikrą laiką bus informatyvūs ir kliniškai reikšmingi. Perspektyvūs moksliniai tyrimai gydant asmenis, turinčius patologinių lošimų su opioidų antagonistais ("Brewer" et al, 2008) ne tik diskriminuoja patologinius lošimus iš OCD, kai įrodyta, kad opioidų antagonistai, pvz.Insel ir Pickar, 1983), bet taip pat rodo, kad opioidų antagonistai turi gydomąją funkciją kitose susijusiose \ tDotacijos et al, 2007).

NAUJI NEURALINIAI TIKSLAI

Norint iki galo suprasti impulsyvumo ir kompulsyvumo neurobiologiją ir naujų gydymo būdų kūrimo galimybes, mums gali tekti ištirti ne tik šiame straipsnyje aptartas nervines grandines, kad būtų galima įtraukti ir kitas nervines struktūras, tokias kaip insula. Duomenys rodo, kad insulas yra svarbus koordinuojant „sąmoningus“ potraukius. Insulos pažeidimai, pavyzdžiui, po insulto, buvo susiję su greitu rūkymo nutraukimu (Naqvi et al, 2007). Poveikis aplinkoje ar homeostatinės būsenos, tokios kaip atsitraukimas, stresas ar nerimas, gali sukelti „interoceptyvius“ reprezentacijas insuloje, kurios virsta sąmoningai suvokiamais „potraukiais“. Insula yra anatomiškai ir funkciškai sujungta su minėtomis nervų sistemomis, susijusiomis su impulsyvumu, kompulsyvumu ir slopinančia kontrole. Tikėtina, kad insulas sąveikauja su impulsyvumo ir kompulsyvumo mechanizmais, perduodamas signalus (iš aplinkos ar vidaus organų) į 5-HT 2C vs 5-HT 2A receptoriai prefrontalinėje žievėje. Taigi, interokciniai signalai, tarpininkaujant insulai, viena vertus, gali įjautrinti impulsyvumą ar kompulsyvumą skatinančias nervines grandines. Kita vertus, insulo veikla gali „užgrobti“ prefrontalinės žievės slopinamuosius kontrolės mechanizmus ir pakenkti dėmesio, samprotavimo, planavimo ir sprendimų priėmimo procesams toli nenumatyti neigiamų konkrečios veiklos pasekmių, ir. \ t link parengti planus, kaip ieškoti ir įsigyti tokius skatinamuosius stimulus kaip \ tNaqvi et al, 2007).

IŠVADA

Tuomet grįžtame prie mūsų motyvuojančių klausimų: (i) kiek kompulsyvumas ir impulsyvumas prisideda prie šių sutrikimų, (ii) kiek jie priklauso nuo bendrų ar atskirų neuronų grandinių, (iii) kokie yra tarpiniai monoaminerginiai mechanizmai, iv) ar impulsiniai ar kompulsiniai elgsenos komponentai turi bet kokią prognozuojamą vertę, susijusią su gydymu, ir (v) ar yra vienodas matmenų modelis, atitinkantis duomenis? Remiantis turimais įrodymais, impulsyvumas ir kompulsyvumas, kiekvienas atrodo daugialypis ir remia bent kai kuriuos impulsyvius ir kompulsinius sutrikimus, nors sutrikimai rodo sutapimą, bet ir skirtingus profilius. Taigi kognityvinių ir vaizdų tyrimuose, kuriuose aptariami visi aptariami sutrikimai, buvo stebimi pernelyg dideli gedimai cortico-striatrijos neurocircuitry, reguliuojantys slopinamojo kontrolės aspektus, nors kai kuriems sutrikimams duomenys lieka nepakankamai neišsamūs. Trichotilomanija gali išsiskirti kaip motorinių impulsų kontrolės ir disfunkcijos sutrikimas RIF žievėje ir jos kortikos-subortikaliose jungtyse, o patologinis lošimas siejamas su impulsyvumu, susijusiu su prastu sprendimų priėmimu ir nenormaliu ventraliniu cortico-striatriškumu, ypač su VMPFC ir ventralinė striatum, kuri ją labiau identifikuoja su SA. Didelė su atlyginimu susijusi impulsyvumo koncentracija koreliuoja su prastomis gydymo rezultatais ir gali turėti prognozės reikšmę patologiniams lošimams ir kitiems ICD. Kompulsiniai elgesiai, atsiradę su autizmu, yra susiję su panašiais ventralinio atlygio schemos sutrikimais. OCD, kita vertus, rodo motorinį impulsyvumą ir kompulsyvumą, kuris, kaip manoma, yra susijęs su OFC-caudatinės grandinės sutrikimu, taip pat VLPFC, RIF žievės, cingulia ir parietinėmis jungtimis. Šiems sutrikimams sergančių serotonino, DA ir noradrenalino projekcijos gali turėti svarbių moduliuojančių funkcijų, taip pat ir kitų sistemų, kurios dar nėra visiškai apibūdintos. Laikui bėgant impulsyvumas gali išsivystyti į kompulsyvumą ir atvirkščiai.

Taigi vaizdas atrodo toli gražu ne paprasta linijinė diatezė, kai impulsyvumas ir kompulsyvumas užima priešingus polius, o „modelis“ tikriausiai apima sudėtingą daugelio ortogonaliai susijusių diatezių sąveiką, įvairiai išreikštą šiose grandinėse ir sutrikimuose. Impulsiniai ir kompulsiniai sutrikimai yra akivaizdžiai nevienalyčiai, juose pasitaiko impulsyvumo ir kompulsyvumo aspektų, jie tampa dar sudėtingesni ir todėl laikui bėgant juos sunkiau atskirti. Pavyzdžiui, esant impulsyviems ir priklausomybės sutrikimams, gali atsirasti tolerancija atlygiui, o elgesys gali išlikti kaip diskomforto mažinimo metodas (ty jie tampa labiau priversti). Dėl kompulsinių sutrikimų gali būti, kad pasikartojančio elgesio atlikimas laikui bėgant sustiprėja, nepaisant neigiamų ilgalaikių pasekmių (ty jie tampa labiau impulsyvūs). Šių sutrikimų atvaizdavimas naudojant sutartą kandidatų endofenotipinių žymenų elementą gali dar labiau išaiškinti jų santykius, todėl reikėtų skatinti būsimas bendradarbiaujančias tyrimų įmones visuose centruose, turinčius papildomų žinių. Norint tinkamai ištirti taikant „trianguliavimo“ metodus, pvz., Sudėtingą sąveiką, gali prireikti naujų būdų. Šiuo atžvilgiu smegenų funkcinių sistemų nustatymo neurovizualiniuose duomenyse metodai, tokie kaip dalinių mažiausių kvadratų metodas (kuris taip pat leidžia tirti daugybę elgesio ir vaizdinių kintamųjų), gali turėti didelį potencialą kaip šios srities procedūros ateityje. Mes taip pat galime padaryti tolesnę pažangą sklaidydami receptorių mechanizmus, susijusius su kompulsinio ir impulsyvaus elgesio kontrolėmis, naudodami transgeninius pelių preparatus toms pačioms užduotims, kurios buvo numatytos žiurkėms (pvz., 5-CSRTT ir mokymasis pakeisti) ir tiriant visą 5- HT receptoriai, naudojantys naujus farmakologinius ligandus.

Padėka

Išnašos

Nuorodos