Orbitofrontalinės žievės vaidmuo narkomanijoje: ikiklinikinių tyrimų apžvalga (2008)

Biol Psichiatrija. 2008 vasario 1; 63(3): 256-262. Paskelbta internete 2007 August 23. doi:  10.1016 / j.biopsych.2007.06.003

Abstraktus

Tyrimai, naudojant smegenų vaizdavimo metodus, parodė, kad neuroninis aktyvumas orbitofrontalinėje žievėje, smegenų sritis, manoma, kad skatina gebėjimą kontroliuoti elgesį pagal galimus rezultatus ar pasekmes, yra pakeistas narkomanams. Šie žmogaus vizualizavimo rezultatai leido daryti prielaidą, kad pagrindiniai priklausomybės požymiai, kaip antai kompulsinis narkotikų vartojimas ir narkotikų atkrytis, yra iš dalies susiję su narkotikų sukeltais orbitofrontalinės funkcijos pokyčiais. Čia aptariame laboratorinių tyrimų rezultatus, naudojant žiurkes ir beždžiones, apie vaisto poveikio poveikį orbitofrontalinio mokymosi užduotims ir neuronų struktūrai bei aktyvumui orbitofrontalinėje žievėje. Mes taip pat aptariame tyrimų rezultatus, susijusius su orbitofrontalinės žievės vaidmeniu savarankiškai vartojant vaistą ir recidyvą. Mūsų pagrindinė išvada yra ta, kad nors yra aiškių įrodymų, kad vaistų ekspozicija sutrikdo orbitofrontalinių mokymosi užduočių atlikimą ir keičia orbitofrontalinės žievės neuroninį aktyvumą, dar nėra nustatytas tikslus šių pokyčių vaidmuo priverstiniame narkotikų vartojime ir atkryčiui.

Įvadas

Narkotikai yra būdingas priverstinis vaistų ieškojimas ir didelio dažnio atkryčio narkotikų vartojimui dažnis 1-3. Dešimtmečius pagrindiniai narkomanijos tyrimai daugiausia buvo skirti mechanizmams, kuriais grindžiami ūminiai narkotikų 4 poveikiai, suprasti. Šis tyrimas rodo, kad mesolimbinė dopamino sistema ir jos efferentinės ir afferentinės jungtys yra neuroninis substratas piktnaudžiavimo narkotikų poveikiui. 4-7. Tačiau pastaraisiais metais tapo aišku, kad ūminis narkotikų naudingas poveikis negali būti susijęs su keliais pagrindiniais priklausomybės požymiais, įskaitant pakartotinį narkotikų vartojimą po ilgalaikio abstinencijos 8-10 ir perėjimo nuo kontroliuojamo narkotikų vartojimo prie pernelyg didelio ir priverstinio narkotikų vartojimo. 11-14.

Remiantis keletu įrodymų eilučių, buvo hipotezė, kad kompulsinis vaistų ieškojimas ir narkotikų atkrytis yra tarpininkauja dėl narkotikų sukeltų orbitofrontalinės žievės (OFC) 14-18 pokyčių. Hipermetabolinis aktyvumas OFC buvo susijęs su obsesinių kompulsinių sutrikimų (OCD) 19-22 etiologija, ir yra įrodymų, kad OCD dažniau vartojamų narkotikų vartotojų yra didesnis nei 23-25. Vaizdo tyrimai su kokainu 26; 27, metamfetaminas 28; 29 ir heroino 15 naudotojai atskleidė pakitusį metabolizmą OFC ir padidina neuronų aktyvaciją, reaguojant į su narkotikais susijusius žymenis 15; 30. Nors sunku žinoti, ar medžiagų apykaitos pokyčiai atspindi padidėjusį ar sutrikdytą nervų funkciją, pasikeitęs neuronų signalizavimas tiek OCD, tiek narkomanams greičiausiai atspindi neįprastą intarpų integraciją. Laikantis šio spekuliacijos, narkomanai, kaip ir pacientai, sergantys OFC, 31, nesugeba tinkamai reaguoti į kelis „lošimo“ užduoties 32-34 variantus. Šis prastas veikimas yra susijęs su nenormaliu OFC 35 aktyvavimu. Šių klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad narkotikų narkomanas yra sutrikęs OFC funkcija, tačiau svarbiausia, kad šie duomenys negali atskirti, ar OFC funkcijos pokyčiai sukelia vaistų poveikį, arba yra esama būklė, kuri skatina asmenis priklausomybę nuo narkotikų. Šis klausimas gali būti sprendžiamas atliekant tyrimus naudojant gyvūnų modelius.

Šioje apžvalgoje pirmiausia aptariame tariamą OFC funkciją vadovaujant elgesiui. Tada aptariame laboratorinių tyrimų duomenis apie vaisto poveikio poveikį OFC sukeltam elgesiui ir neuronų struktūrai bei aktyvumui OFC. Tada aptariame ribotą literatūrą apie OFC vaidmenį savarankiškai vartojant narkotikus ir narkotikų atkrytį gyvūnų modeliuose. Darome išvadą, kad nors yra aiškių įrodymų, kad vaisto ekspozicija sukelia ilgalaikius pokyčius OFC neuroninėje struktūroje ir veikloje ir pablogina OFC priklausomą elgesį, dar nėra nustatytas tikslus šių pokyčių vaidmuo priverstiniame narkotikų vartojime ir atkryčiui. 1 lentelėje pateikiamas mūsų apžvalgoje vartojamų terminų žodynas (teksto kursyvu raidės).

OFC vaidmuo vadovaujant elgesiui

Apskritai elgesys gali būti susijęs su noru gauti tam tikrą rezultatą, kuris apima aktyvų šio rezultato vertės atstovavimą arba įpročius, kurie diktuoja tam tikrą atsaką konkrečioje aplinkoje, neatsižvelgiant į jų vertę ar pageidavimą (arba nepageidaujamumą) rezultatus. Dabar daug įrodymų rodo, kad grandinė, apimanti OFC, yra ypač svarbi skatinant elgesį, pagrįstą aktyvaus atstovaujamo laukiamo rezultato 36 atstovavimu. Ši funkcija akivaizdi gyvūnų sugebėjime greitai koreguoti atsakymus, kai numatomi rezultatai keičiasi 37-39. Žiurkėms ir beždžionėms šis gebėjimas dažnai vertinamas pagal atvirkštinio mokymosi užduotis, kuriose už atlygį prognozuojantis atspalvis prognozuoja ne atlygį (ar bausmę), o ne atlygio (arba bausmės) nuspėjamasis nuspėjamas už atlygį. Vaizdo tyrimas numato, kad OFC apsisprendžia žmones 40-42, o žiurkės ir primatai, pažeisti OFC, pablogėja mokymosi metu, net jei mokymasis originaliomis medžiagomis yra nepažeistas 38; 43-51. Šis trūkumas pavaizduotas 1A pav. OFC pažeidimai gali sutrikdyti panašią funkciją „lošimų“ užduotyse, kuriose nepažeisti subjektai išmoksta keisti savo atsaką į pradinį, kuris iš pradžių prognozuoja didelę vertę, bet vėliau ateina prognozuoti didelę nuostolių riziką 31. Nors šiuo metu tai yra prieštaringa kognityvinės neurologijos tema, yra įrodymų, kad OFC vaidmuo lošimų užduotyje didžiąja dalimi priklauso nuo reikalavimo pakeisti mokymąsi, kuris būdingas daugelio lošimų užduočių 51 projektavimui.
1 pav
1 pav
Kokaino ekspozicija sukelia OFC priklausomą atvirkštinio mokymosi trūkumą, kuris yra panašus į OFC pažeidimų sukeliamą mokymosi trūkumą

OFC įtraukimas į prognozuojamų rezultatų vertę gali būti atskirtas reinforcerų devalvacijos užduotyse, kuriose rezultato vertė yra tiesiogiai manipuliuojama poruojant su ligomis arba atrankiniu atotrūkiu 52. Šiuose nustatymuose normalūs gyvūnai nuspėjamam rezultatui nuvertėjusios prognozės atsako mažiau. Žiurkės ir nežmoginiai primatai, pažeisti OFC, nerodo šio rezultato devalvacijos poveikio 37; 38; 53. Šie tyrimai atskleidė specifinį OFC pažeistų gyvūnų gebėjimo panaudoti rezultato dabartinę vertę, kad būtų galima vadovauti jų elgesiui, ypač reaguojant į kondicionuojamus užuominas. Kaip rezultatas, užuominų sukeltas elgesys tampa mažiau priklausomas nuo tikėtino rezultato vertės ir, pagal nutylėjimą, labiau įprasto pobūdžio. Nors šie tyrimai buvo atlikti su laboratoriniais gyvūnais, vaizdavimo tyrimai parodė, kad CUE reakcijos OFC yra labai jautrios maisto produktų, kuriuos jie numato, devalvacijai.t 54. Toliau aptariame įrodymus, kad kartotinis vaisto poveikis sukelia neuroninių ir molekulinių funkcijų žymenų pokyčius OFC; šie pokyčiai greičiausiai sąlygoja pastebėtus OFC sukeltų elgesio sutrikimus vaistų patiriamuose laboratoriniuose gyvūnuose. Tokie pokyčiai iš dalies taip pat gali lemti įpročių įpročius, pasireiškiančius narkomanų ir patyrusių gyvūnų elgesyje.

Vaistų poveikio OFC poveikis

Vis dar lieka atviras klausimas, ką smegenų sritys ir pokyčiai lemia narkomanų nesugebėjimą kontroliuoti savo elgesį. Vienas iš būdų išspręsti šį klausimą yra išsiaiškinti, ar įprastas elgesys, priklausantis nuo tam tikrų smegenų regionų ar grandinių, yra paveiktas narkotikų poveikio, ir susieti įprastinio mokymosi pokyčius su vaistų ieškančiu elgesiu atitinkamame gyvūnų modelyje. Jei narkotikų paieškos kontrolės praradimas atspindi vaistų sukeltus pokyčius, ypač smegenų grandinėse, šių pokyčių poveikis turėtų būti akivaizdus elgesyje, kuris priklauso nuo šių grandinių. Šiuo atžvilgiu buvo įrodyta, kad vaistų ekspozicija veikia 55-58 žiurkių elgesį, kurį sukėlė prefrontaliniai regionai, amygdala ir striatum. Narkotikų ekspozicija taip pat keičia, kaip neuronai apdorojo įgytą informaciją šiose smegenų srityse 59; 60. Šių tyrimų metu yra įrodymų, kad kokaino ekspozicija trukdo elgsenai, kuri priklauso nuo OFC. Pavyzdžiui, žiurkės, anksčiau patyrusios kokainą 14 dienomis (30 mg / kg / parą, ip), nesugebėjo modifikuoti sąlyginio atsako po pakartotinio devalvacijos maždaug 1 mėnesio po išėmimo 57. Su kokainu patyrę žiurkės taip pat reaguoja impulsyviai, kai atlygio dydis ir atlyginimo laikas manipuliuojami pasirinkimo užduotimis praėjus keliems mėnesiams po išėmimo 61; 62. Šie trūkumai yra panašūs į tuos, kuriuos sukelia OFC pažeidimai 37; 63.

Po kokaino ekspozicijos taip pat sumažėja mokymasis prieš vartojimą. Tai pirmą kartą parodė Jentschas ir Tayloras 64 beždžionėms, kai 14 paros metu buvo vartojamas nuolatinis kokaino poveikis (2 arba 4 mg / kg / parą, ip). Šie beždžionės buvo lėtesni, kai buvo išbandytos 9 ir 30 dienos po išėmimo iš kokaino. Be to, mes nustatėme, kad žiurkės, anksčiau patyrusios kokainą (30 mg / kg / parą, 14 paros dozės), pasireiškė pablogėjusio atvirkštinio veikimo apytiksliai 1 mėnesio po pašalinimo iš vaisto 65. Kaip parodyta 1B paveiksle, šis atvirkštinio mokymosi deficitas yra panašaus dydžio nei žiurkėms su OFC pažeidimais 50; 65; 66.

Šis atvirkštinio mokymosi deficitas yra susijęs su OFC neuronų nesugebėjimu signalizuoti apie numatomus rezultatus 59. Neuronai buvo užregistruoti iš OFC į užduotį, panašią į tą, kuri buvo naudojama aukščiau, siekiant parodyti, kad trūkumai yra atvirkštiniai; kiekvieną dieną žiurkės sužinojo apie naujovę, nediskriminuodavo kvapo, kuriame jie reagavo į kvapą, kad gautų sacharozę ir išvengtų chinino. OFC neuronai, užregistruoti žiurkėms, veikiančioms kokainą anksčiau nei prieš mėnesį, normaliai užsikrėtė sacharozės ir chinino rezultatais, tačiau po mokymosi nepavyko sukurti selektyvaus atsako. Kitaip tariant, kokaino gydytų žiurkių neuronai neparodė rezultatų kvapų mėginių ėmimo metu, kai ši informacija gali būti naudojama atsako vedimui. Šio signalo praradimas buvo ypač akivaizdus mėginio ėmimo metu, kuris numatė aversyvų chinino rezultatą ir buvo susijęs su nenormaliais atsako latentų pokyčiais šiuose aversiniuose bandymuose. Be to, pasibaigus cue-rezultato asociacijoms, OFC neuronai, vartojantys kokainu gydomas žiurkes, turinčias ilgalaikį sutrikimą, nesugebėjo pakeisti jų selektyvumo. Šie rezultatai atitinka hipotezę, kad kokaino sukeltos neuroadaptacijos sutrikdo įprastą OFC signalizacijos funkciją, taip keičiant gyvūno gebėjimą įsitraukti į adaptyvius sprendimų priėmimo procesus, kurie priklauso nuo šios funkcijos 14; 67. Šie rezultatai taip pat rodo, kad nenormalios OFC funkcijos, pastebėtos priklausomybėse, greičiausiai atspindi vaistų sukeltus pokyčius, o ne papildomai prie jau egzistuojančio OFC disfunkcijos.

Žinoma, yra reikšmingų pavojų naudojant pažeidimų tyrimų rezultatus, norint daryti išvadą, kokioms sritims įtakos turi narkotikų poveikis. Narkotikų poveikio poveikis akivaizdžiai nėra lygus pažeidimui, o distalinis poveikis kitose struktūrose gali imituoti pažeidimų poveikį. Tačiau darbas laboratoriniuose gyvūnuose rodo, kad psichostimuliantinis poveikis sukelia funkcijų žymenų pokyčius OFC. Pavyzdžiui, žiurkėms, mokomoms savarankiškai administruoti amfetaminą, yra ilgalaikis OFC dendrito tankio 68 sumažėjimas. Be to, patyrę žiurkių amfetamino dendritų laukai OFC po instrumentinio mokymo, palyginti su 68 kontroliniais preparatais, turi mažiau plastiškumo. Pažymėtina, kad šie rezultatai skiriasi nuo daugelio kitų smegenų sričių, kurios buvo ištirtos, įskaitant kitas prefrontalinės žievės dalis, kuriose psichostimuliatoriaus ekspozicija paprastai padidina dendritinį stuburo tankį, greičiausiai atspindint padidėjusį neuroninį plastiškumą 69-71. Šie rezultatai nurodo OFC kaip sritį, kuri turi ilgalaikį plastiškumo mažėjimą arba gebėjimą koduoti naują informaciją dėl psichostimuliatorių poveikio. Atsižvelgiant į tai, kokaino narkomanai mažina pilkosios medžiagos koncentraciją OFC 72.

Turi būti apsvarstyti keli klausimai, susiję su pirmiau apžvelgtų elgesio tyrimų rezultatų svarba žmogaus būklei. Viena problema yra ta, kad visuose pirmiau aprašytuose tyrimuose vaistai buvo vartojami ne pagal paskirtį, naudojant ekspozicijos režimus, kurie lėmė ilgalaikį psichomotorinį jautrinimą 73; 74. Keletas tyrimų parodė didelius kontingentinių ir neapibrėžtų vaistų poveikio smegenų veikimui ir elgesiui skirtumus 75-78. Be to, yra mažai įrodymų, kad psichomotorinis jautrinimas pasireiškia chroniškuose narkomanuose arba beždžionėse, turinčiose didelį kokaino savarankišką vartojimą 79. Taigi svarbu nustatyti, kad nuo nepageidaujamų kokaino ekspozicijos režimų stebimų OFC priklausomų funkcijų trūkumas taip pat pastebimas priklausomybės nuo narkomanijos modeliuose, kuriuose vartojamas kontingentinis narkotikų vartojimas (ty vaistų savarankiškas vartojimas). Atitinkamai, neseniai pranešėme, kad 14 h / d (3 mg / kg / infuzija) 0.75 d vartojantiems patyrusiems žiurkėms 80 d buvo įrodyta, kad vaistas 1 buvo nutrauktas iki trijų mėnesių. Kaip parodyta 65C paveiksle, šis atvirkštinio deficito dydis buvo panašus į tą, kuris buvo pastebėtas po to, kai 50 susidarė ne pagal kontingentą, arba po OFC pažeidimų XNUMX.

Kitas klausimas, kurį reikia apsvarstyti, yra tas, kad visuose šiuose tyrimuose OFC deficitas buvo įrodytas laboratoriniams gyvūnams, kurie tam tikrą laiką buvo susilaikę. Dėl šios priežasties vaistinio preparato poveikio OFC funkcijai trukmė ir trukmė dažniausiai nežinoma. Viena išimtis - Kantako ir kolegų 81 tyrimas, kuriame jie išbandė nuolatinio kokaino poveikio įtaką OFC priklausomam kvapo režimo laimėjimų uždaviniui 82. Šie autoriai pranešė, kad elgesį šioje užduotyje pablogino kontingentinis, bet ne nekontroliuojamasis kokainas žiurkėms, kurios buvo išbandytos iš karto po vykstančių kokaino savarankiškų sesijų. Šis rezultatas rodo, kad kokaino ekspozicija gali turėti tiesioginį poveikį OFC priklausomoms funkcijoms. Įdomu tai, kad šiame tyrime, palyginti su pirmiau aprašytomis ataskaitomis, nepageidaujamų kokaino ekspozicijų, susijusių su OFC tarpininkaujančiu elgesiu, nebuvimas leidžia manyti, kad vaisto ekspozicijos poveikis OFC funkcijai gali padidėti po pašalinimo iš vaisto.

Apibendrinant galima teigti, kad kokaino ekspozicija (arba sąlyginis, arba neapibrėžtas) sukelia ilgalaikį OFC priklausomo elgesio trūkumą, kuris yra panašus į dydį, palyginti su stebėjimais po OFC pažeidimų. Nepageidaujamas kokaino poveikis taip pat sąlygoja struktūrinius OFC neuronų pokyčius, kurie gali atspindėti šių neuronų sumažėjusį plastiškumą, taip pat nenormalus neuronų kodavimas OFC. Toliau aprašome tyrimų, kurie ištyrė OFC vaidmenį narkotikų atlygio ir atkryčio tyrimuose, rezultatus, kaip matyti iš savarankiško vaisto 83 ir atkuriant 84 modelius.

OFC vaidmuo savarankiškai vartojant vaistą ir atkrytis

Pirmiau aprašyti duomenys rodo, kad OFC funkcija keičiama pakartotinai veikiant vaistui. Iš šių duomenų kyla klausimas, koks vaidmuo OFC atlieka tarpininkaujant narkotikų vartojimo elgesiui gyvūnų modeliuose. Nenuostabu, kad šis klausimas tiesiogiai įvertintas. Ankstyvajame tyrime Phillips ir kt. 85 pranešė, kad keturi rhesus beždžionės patikimai savarankiškai vartojo amfetaminą (10-6 M) į OFC. Stebėtina, kad tie patys beždžionės savarankiškai neperdavė amfetamino į branduolį accumbens, tai yra sritis, apie kurią žinoma, kad ji dalyvauja naudingame amfetamino poveikyje žiurkėms 86. Hutcheson ir Everitt 87 ir Fuchs et al. 88 pranešė, kad neurotoksiniai OFC pažeidimai nepakenkė kokaino savarankiškam vartojimui pagal fiksuoto santykio 1 sustiprinimo grafiką žiurkėms. Hutcheson ir Everitt 87 taip pat pranešė, kad OFC pažeidimai neturėjo jokio poveikio savarankiškai vartojamo kokaino (0.01 - 1.5 mg / kg) dozės ir atsako kreivei. Nors sunku palyginti žiurkių ir beždžionių tyrimus dėl skirtingų vartojamų vaistų ir vartojimo būdų, o galimų rūšių skirtumų OFC anatomijoje 89, žiurkių tyrimų rezultatai rodo, kad OFC nėra lemiamas veiksnys, skatinantis savęs poveikį - vartojamas į veną vartojamas kokainas. Šis stebėjimas yra panašus į įprastų mokymosi tyrimų rezultatus, kurie rodo, kad OFC pažeidimai paprastai neturi jokio poveikio mokymuisi reaguoti į ne narkotikų naudą įvairiais parametrais 37; 50; 90.

Priešingai, Hutcheson ir Everitt 87 nustatė, kad OFC buvo reikalingas kokaino sukeltų užuominų sąlyginiam sustiprinimui, matuojant pagal 91 antrosios eilės grafiką; 92. Jie pranešė, kad neurotoksiniai OFC pažeidimai sutrikdė kokaino Pavlovijos ženklų gebėjimą palaikyti instrumentinį atsaką. Panašiai, Fuchs et al. 88 pranešė, kad grįžtamasis šoninės (bet ne medialinės) OFC inaktyvavimas su GABAa + GABAb agonistų mišiniu (muscimol + baclofen) pablogino kokaino atspalvių sąlyginį stiprinamąjį poveikį, išmatuotą atskiroje cue indukuoto atkūrimo procedūroje. Papildomi galimi įrodymai, kad OFC atlieka kokaino sukeltą kokaino poveikį, yra tai, kad anksčiau kokaino savarankiškai vartojamų žymenų ekspozicija šiame regione 268 padidina iš karto ankstyvo Zif93 geno (neuronų aktyvinimo žymeklio) ekspresiją. Kartu šie duomenys rodo, kad OFC atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant su narkotikais susijusių užuominų specifinį gebėjimą motyvuoti vaistų ieškojimą. Toks vaidmuo gali atspindėti OFC anksčiau aprašytą vaidmenį įsigyjant ir panaudojant cue-rezultatų asociacijas 37; 38; 53. Iš tiesų, OFC pažeidimai kenkia reagavimui į sąlyginį sutvirtinimą ne narkotikų nustatymuose 94-96 ir taip pat neseniai buvo pranešta, kad jie daro įtaką Pavlovijos ir instrumentinio perdavimo 90 poveikiui, o tai rodo, kad OFC palaiko Pavlovijos ženklų gebėjimą reaguoti į instrumentinį atsaką.

Įdomu tai, kad Fuchs et al. 88 pranešė apie kitokį rezultatų modelį, kai prieš treniruotes padarė pažeidimus šoniniame arba medialiniame OFC. Jie nustatė, kad šie priešmokymo pažeidimai neturėjo jokio poveikio kokaino ieškojimui. Kadangi šie pažeidimai buvo padaryti prieš savarankišką mokymą, OFC negalėjo dalyvauti įsigyjant kokaino asociacijas. Dėl to pažeistos žiurkės gali išmokti labiau pasikliauti kitomis smegenų sritimis, susijusiomis su kokaino sukeltu kokainu, ieškančiu 97.

Galiausiai, atrodo, kad OFC taip pat yra svarbi, norint atgaivinti narkotikus. Ankstesni tyrimai, naudojant „10“ atkūrimo procedūrą; 98 parodė, kad nepertraukiamo pėdos streso poveikis pakartotinai atkuria vaistų ieškojimą po savarankiško vaisto administravimo ir vėlesnio narkotikų sustiprinto atsako 99 išnykimo; 100. Neseniai Capriles ir kt. 101 palygino OFC vaidmenį, susijusį su streso sukeltu atstatymu ir atstatymu, kurį sukėlė kokaino injekcijos. Jie nustatė, kad grįžtama OFC inaktyvacija su tetrodotoksinu sumažino kojos stresą, bet ne kokaino sukeltą kokaino atgavimo atvejį. Jie taip pat pranešė, kad D1 tipo receptoriaus antagonisto SCH 23390, bet ne D2 tipo receptoriaus antagonisto raclopido injekcijos į OFC blokavo streso sukeltą atstatymą.

Apibendrinant galima teigti, kad pirmiau aprašyta ribota literatūra leidžia manyti, jog OFC greičiausiai nesusijęs su ūminiu savarankiškai vartojamo kokaino poveikiu, bet dalyvauja kokaino ir streso veiksnių gebėjime skatinti narkotikų paiešką. Be to, D1 tipo dopamino receptoriai OFC yra susiję su streso sukeltu recidyvu į kokaino vartojimą.

Išvados ir ateities kryptys

Tyrimų rezultatai, naudojantys savireguliavimo ir atkūrimo procedūras, rodo sudėtingą OFC vaidmenį narkotikų atlygio ir atkryčio atvejais. Iš šių ikiklinikinių tyrimų gautume keletą preliminarių išvadų. Pirma, atrodo, kad OFC atlieka svarbų vaidmenį, kai ūminis atlygis už kokainą ar atkrytis, kurį sukelia ūminis vaisto poveikis. Šis rezultatas atitinka duomenis, rodančius, kad OFC retai reikalinga gyvūnams išmokti atsakyti už atlygį, tikriausiai dėl daugelio lygiagrečių mokymosi sistemų 37 veikimo; 50; 90.

Antra, atrodo, kad OFC atlieka svarbų vaidmenį, susijusį su su narkotikais susijusių užuominų gebėjimu išprovokuoti kokaino vartojimą. Šie duomenys sutampa su vaizdavimo tyrimų rezultatais, patvirtinančiais stiprų OFC aktyvavimą su narkotikais susijusiais užrašais 15. Piktnaudžiavimas ar grįžtamasis OFC inaktyvavimas gali sumažinti vaistų, sukeliančių narkotikus, paiešką dėl to, kad paprastai nepavyksta aktyvuoti informacijos apie numatomą 36 vaisto vertę. Vienas iš būsimų mokslinių tyrimų klausimų yra vaistų sukeltų OFC pokyčių trukmė ir ar OFC dalyvauja priklausomai nuo laiko priklausomybės nuo kokaino sukeliamo kokaino padidėjimo, kai po 102-104 - tai reiškinys, vadinamas troškimo inkubacija.

Trečia, OFC taip pat atrodo svarbi norint atkurti streso kokainą. Buvo pranešta, kad pėdų streso įtaka kokaino paieškos atkūrimui priklauso nuo diskrečio tono šviesos atspalvio 105 buvimo. Taigi OFC vaidmuo tarpininkaujant streso sukeltam atstatymui gali būti antrinis dėl streso manipuliacijų poveikio, kai atsakas į cue kontroliuojamas.

Svarbu pabrėžti, kad mūsų išvados dėl OFC vaidmens savarankiško vaisto vartojimo ir atkryčio yra šiek tiek spekuliacinės, atsižvelgiant į labai ribotus duomenis. Reikia apsvarstyti, kad OFC įnašas į narkotikų vartojimą gali atspindėti OFC pokyčius, atsiradusius dėl ankstesnio poveikio vaistui. Atsižvelgiant į tai, turi būti atsargiai laikomasi žaizdų ar kitų farmakologinių manipuliacijų, kurias sukelia OFC, poveikis vaistų, sukeliamų užuominų ar streso, poveikiui žiurkėms, turinčioms vaisto savarankišką vartojimą.

Antras ir galbūt esminis klausimas, kurį reikia apsvarstyti, yra tai, kad dabartiniai gyvūnų savireguliacijos ir atkryčio gyvūnų modeliai gali būti netinkami vertinant, kokį vaidmenį OFC atlieka priklausomybės nuo narkotikų srityje. Atrodo, kad ne tik bendras vaidmuo tarpininkaujant elgesiui su rezultatais, bet ir OFC yra ypač svarbus pripažinant ir reaguojant į laukiamų rezultatų pokyčius 38; 43; 50. Tai ypač akivaizdu, kai rezultatai pasikeičia iš gero į blogą arba kai jie vėluoja arba tikimybė 37; 50; 63; 106-108. Čia mes peržiūrėjome įrodymus, kad ši ypatinga OFC funkcija yra sutrikdyta priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui, dėl kurio atsiranda netinkamas ir impulsyvus sprendimų priėmimas 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Atsižvelgiant į tai, kad narkotikų paieškos elgesys žmonėms greičiausiai yra pusiausvyros tarp trumpalaikio vaisto noro ir paprastai tikėtinų bei dažnai vėluojamų narkotikų paieškos 109-111 pasekmių pusiausvyros pasekmė, narkotikų poveikis OFC gebėjimui teisingai signalas atidedamas arba tikimybiniai rezultatai gali reikšti, kad narkomanai nesugeba atsisakyti trumpalaikio ir neatidėliotino narkotikų vartojimo. Tačiau toks poveikis nebūtų akivaizdus daugumoje dabartinių narkotikų vartojimo ir atkryčio modelių, kurie paprastai nesukuria narkomano konflikto tarp neatidėliotinų ir uždelstų rezultatų.

Nors ankstesniuose tyrimuose buvo numatytos bausmės procedūros, skirtos įvertinti narkotikų sustiprinimą 112; 113, tik neseniai, į šiuos modelius grįžo keli narkomanai. Šie mokslininkai pranešė, kad kai kurios žiurkės, turinčios didelę narkotikų poveikio ekspoziciją, ir toliau elgsis su narkotikų vartojimu, kai susiduria su bausmėmis ar neigiamomis pasekmėmis, kurios paprastai slopina narkotikų ar maisto produktų vartojimą 114-116. Be to, neseniai buvo pradėtos taikyti bausmių ar konfliktų procedūros, skirtos įvertinti narkotikų nuskaitymo ir narkotikų sukeltą 117 recidyvą. Šios procedūros gali būti geriau pritaikytos OFC vaidmeniui priklausomybės nuo narkotikų srityje, nes jie labiau modeliuoja žinomus OFC vaidmenis elgesyje ir žmogaus narkomano elgesyje. Taigi OFC vaidmens įvertinimas bausmių ar konfliktų modeliuose yra svarbi ateities mokslinių tyrimų sritis. Atsižvelgiant į tai, remiantis kokaino sukeltų mokymosi trūkumų po kokaino tyrimų rezultatais, mes prognozuojame, kad kokaino sukeltas OFC veikimo pasikeitimas bus susijęs su mažesniu gebėjimu slopinti atsaką esant neigiamoms pasekmėms.

Papildoma medžiaga
01
Spauskite čia norėdami peržiūrėti. (27K, doc)
Eiti į:
Padėka

Šią apžvalgą rėmė R01-DA015718 (GS) ir Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto „Intramural Research“ programa.
Eiti į:
Išnašos

Finansinė informacija: dr. Schoenbaum ir Shaham neturi finansinių interesų konfliktų atskleisti.

Leidėjo atsisakymas: Tai yra neredaguoto rankraščio, priimto paskelbti, PDF failas. Kaip paslaugą savo klientams mes teikiame šią ankstyvąją rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, surenkamas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutine cituojama forma. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsisakymai yra susiję.

Nuorodos
1. Leshner AI. Narkotikų ir narkomanijos gydymo tyrimai. Kita karta. Arch Gen psichiatrija. 1997: 54: 691 – 694. [PubMed]
2. Mendelson JH, Mello NK. Kokaino piktnaudžiavimo ir priklausomybės valdymas. N Engl J Med. 1996: 334: 965 – 972. [PubMed]
3. O'Brien CP. Mokslinių tyrimų pagrindu sukurtos farmakoterapijos priklausomybei. Mokslas. 1997: 278: 66 – 70. [PubMed]
4. Išminčius RA. Priklausomybės neurobiologija. Curr Opin Neurobiol. 1996: 6: 243 – 251. [PubMed]
5. Išminčius RA. Katecholamino premijos teorijos: kritinė apžvalga. Brain Res. 1978: 152: 215 – 247. [PubMed]
6. Roberts DC, Koob GF, Klonoff P, Fibiger HC. Po 6-hidroksidopamino pakitimų, atsiradusių dėl branduolio accumbens, išnykimas ir atgimimas. Pharmacol Biochem Behav. 1980: 12: 781 – 787. [PubMed]
7. Pierce RC, Kumaresan V. Mesolimbinė dopamino sistema: galutinis bendras narkotikų vartojimo stiprinimo būdas? Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 215 – 238. [PubMed]
8. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Heroino ir kokaino paieškos recidyvo neurobiologija: peržiūra. X-NUMX: 2002 - 54. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Aš esu psichiatrija. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
10. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Narkotikų atkryčio modelio: pakartotinio atkūrimo procedūros galiojimo įvertinimas. Psichofarmakologija. 2006: 189: 1 – 16. [PMC free article] [PubMed]
11. Robinson TE, Berridge KC. Priklausomybė. Annu Rev Psychol. 2003: 54: 25 – 53. [PubMed]
12. Everitt BJ, Wolf ME. Psichomotorinis stimuliatoriaus priklausomumas: nervų sistemų perspektyva. J Neurosci. 2002: 22: 3312 – 3320. [PubMed]
13. Wolffgramm J, Galli G, Thimm F, Heyne A. Gyvūnų priklausomybės modeliai: terapinių strategijų modeliai? J Neuralinis transm. 2000: 107: 649 – 668. [PubMed]
14. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsyvumas, atsirandantis dėl piktybinio piktybinio sutrikimo, susijusio su piktnaudžiavimu narkotikais. Psichofarmakologija. 1999: 146: 373 – 390. [PubMed]
15. Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
16. Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontinė žievė, sprendimų priėmimas ir narkomanija. Tendencijos Neurosci. 2006: 29: 116 – 124. [PMC free article] [PubMed]
17. Londonas ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Orbitofrontalinė žievė ir žmogaus narkotikų vartojimas: funkcinis vaizdavimas. Smegenų žievės. 2000: 10: 334 – 342. [PubMed]
18. Porrino LJ, Lionas D. Orbitinė ir medialinė prefrontalinė žievė ir psichostimuliantinis piktnaudžiavimas: tyrimai su gyvūnų modeliais. Smegenų žievės. 2000: 10: 326 – 333. [PubMed]
19. Micallef J, Blin O. Obsesinio-kompulsinio sutrikimo neurobiologija ir klinikinė farmakologija. Clin Neuropharmacol. 2001: 24: 191 – 207. [PubMed]
20. Saxena S, Brody AL, Schwartz JM, Baxter LR. Objektyvių ir kompulsinių sutrikimų neuromedicinė ir priekinė subkortikinė grandinė. Br J psichiatrija. 1998; (Suppl): 26 – 37. [PubMed]
21. Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Dunkin JJ, Colgan M, Alborzian S, et al. Lokalizuoti orbitofrontaliniai ir subkortikiniai metaboliniai pokyčiai ir atsako į paroksetino gydymą obsesinio-kompulsinio sutrikimo prognozės. Neuropsichofarmakologija. 1999: 21: 683 – 693. [PubMed]
22. Rauch SL, Jenike MA, Alpert NM, Baer L, Breiter HC, Savage CR, Fischman AJ. Regioninis smegenų kraujo tekėjimas, matuojamas simptomų provokacijos metu obsesinio-kompulsinio sutrikimo metu, naudojant deguonies 15 žymėtą anglies dioksido ir pozitrono emisijos tomografiją. Arch Gen psichiatrija. 1994: 51: 62 – 70. [PubMed]
23. Friedman I, Dar R, Shilony E. Kompulsyvumas ir obsesija opioidų priklausomybėje. J Nerv Ment Dis. 2000: 188: 155 – 162. [PubMed]
24. Crum RM, Anthony JC. Kokaino vartojimas ir kiti įtariami obsesinio-kompulsinio sutrikimo rizikos veiksniai: perspektyvinis tyrimas su epidemiologinių rajonų tyrimų duomenimis. Priklauso nuo alkoholio. 1993: 31: 281 – 295. [PubMed]
25. Fals-Stewart W, Angarano K. Obsesinis-kompulsinis sutrikimas tarp pacientų, patekusių į gydymą piktnaudžiavimu. Diagnozės paplitimas ir tikslumas. J Nerv Ment Dis. 1994: 182: 715 – 719. [PubMed]
26. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, et al. Smegenų gliukozės metabolizmo pokyčiai, priklausomai nuo kokaino priklausomybės ir nutraukimo. Aš esu psichiatrija. 1991: 148: 621 – 626. [PubMed]
27. Stapleton JM, Morgan MJ, Phillips RL, Wong DF, Yung BC, Shaya EK, et al. Smegenų gliukozės panaudojimas piktnaudžiavimu polisubstituojant. Neuropsichofarmakologija. 1995: 13: 21 – 31. [PubMed]
28. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. Mažas smegenų dopamino D2 receptorių kiekis piktnaudžiavimu metamfetaminu: sąveika su metabolizmu orbitofrontalinėje žievėje. Aš esu psichiatrija. 2001: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
29. Londono ED, Simon SL, Berman SM, Mandelkern MA, Lichtman AM, Bramen J, et al. Nuotaikos sutrikimai ir regioniniai smegenų medžiagų apykaitos sutrikimai neseniai susilaikiusiuose metamfetamino vartojimuose. Archyvai bendrojoje psichiatrijoje. 2004: 61: 73 – 84. [PubMed]
30. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinis aktyvavimas per kokaino sukeltą troškimą. „American Journal of Psychiatry“. 1999: 156: 11 – 18. [PMC free article] [PubMed]
31. Bechara A, Damasio H, Damasio AR, Lee GP. Žmogaus amygdala ir ventromedial prefrontalinė žievė skiriasi nuo sprendimų priėmimo. Neuroscience žurnalas. 1999: 19: 5473 – 5481. [PubMed]
32. Grant S, Contoreggi C, Londonas ED. Narkotikų piktnaudžiavimo rodikliai laboratorijoje, priimdami sprendimus, yra silpni. Neuropsychologia. 2000: 38: 1180 – 1187. [PubMed]
33. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Andersen SW, Nathan PE. Sprendimų priėmimo trūkumai, susiję su disfunkcine ventromedine prefrontaline žieve, atskleidžiami piktnaudžiavimo alkoholiu ir stimuliuojančiais asmenimis. Neuropsychologia. 2001: 39: 376 – 389. [PubMed]
34. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, Blackshaw AJ, Swainson R, Wynne K, et al. Atskirti lėtinių amfetamino piktnaudžiavimo, opiatų piktnaudžiavimo, židinio žaizdų prieš prefrontalinę žievę ir normalaus savanorių, sergančių židinio žaizdomis, sprendimų pripažinimo trūkumai: monoaminerginių mechanizmų įrodymai. Neuropsichofarmakologija. 1999: 20: 322 – 339. [PubMed]
35. Bolla KI, Eldreth DA, London ED, Keihl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Orbitofrontalinės žievės disfunkcija abstinciuose kokaino pažeidėjų, atliekančių sprendimų priėmimo užduotį. Neuroimage. 2003: 19: 1085 – 1094. [PMC free article] [PubMed]
36. Schoenbaum G, Roesch MR. Orbitofrontinė žievė, asociatyvus mokymasis ir lūkesčiai. Neuronas. 2005: 47: 633 – 636. [PMC free article] [PubMed]
37. Gallagher M, McMahan RW, Schoenbaum G. Orbitofrontalinė žievė ir skatinamosios vertės atstovavimas asociatyviame mokyme. Neuroscience žurnalas. 1999: 19: 6610 – 6614. [PubMed]
38. Izquierdo AD, Suda RK, Murray EA. Dvišaliai orbitiniai prefrontaliniai žievės pažeidimai reeso beždžionėse sutrikdo pasirinkimą, vadovaujantis tiek atlygio verte, tiek už atlygį. Neuroscience žurnalas. 2004: 24: 7540 – 7548. [PubMed]
39. Baxter MG, Parker A, Lindner CCC, Izquierdo AD, Murray EA. Norint kontroliuoti atsako atranką, reikia nustatyti amygdalos ir orbitofrontalinės žievės sąveiką. Neuroscience žurnalas. 2000: 20: 4311 – 4319. [PubMed]
40. Cools R, Clark L, Owen AM, Robbins TW. Tikimybinio atvirkštinio mokymosi neuronų mechanizmų nustatymas naudojant su įvykiu susijusią funkcinę magnetinio rezonanso vizualizaciją. Neuroscience žurnalas. 2002: 22: 4563 – 4567. [PubMed]
41. Hampton AN, Bossaerts P, O'Doherty JP. Ventromedialinio prefrontalinio žievės vaidmuo abstraktoje valstybinėje išvadoje priimant sprendimus žmonėms. Neuroscience žurnalas. 2006: 26: 8360 – 8367. [PubMed]
42. Morris JS, Dolan RJ. Atskirti amygdala ir orbitofrontaliniai atsakai, kai baimė būna atvirkščiai. Neuroimage. 2004: 22: 372 – 380. [PubMed]
43. Chudasama Y, Robbins TW. Nepakankamas orbitofrontalinės ir infralimbinės žievės indėlis į pavlovišką autosformavimą ir diskriminacijos pasikeitimo mokymąsi: tolesni įrodymai dėl graužikų priekinės žievės funkcinės heterogeniškumo. Neuroscience žurnalas. 2003: 23: 8771 – 8780. [PubMed]
44. „Brown VJ“, „McAlonan K.“ Orbitalio prefrontalinė žievė tarpininkauja atvirkštinio mokymosi, o ne žiurkių, nukreiptų į žiurkę, tarpu. Elgesio smegenų tyrimai. 2003: 146: 97 – 130. [PubMed]
45. Kim J, Ragozzino KE. Orbitofrontalinės žievės įtraukimas į mokymąsi pagal kintančius uždavinius. Mokymosi ir atminties neurobiologija. 2005: 83: 125 – 133. [PMC free article] [PubMed]
46. Clark L, Cools R, Robbins TW. Ventralinės prefrontalinės žievės neuropsichologija: sprendimų priėmimas ir atvirkštinis mokymasis. Smegenys ir pažinimas. 2004: 55: 41 – 53. [PubMed]
47. Hornak J, O'Doherty J, Bramhamas J, Rolls ET, Morris RG, Bullock PR, Polkey CE. Atlygis, susijęs su atvirkštiniu mokymu po chirurginių išimčių orbito-frontalinio ar dorsolaterinio prefrono žievės žmonėms. Kognityvinio neurologijos žurnalas. 2004: 16: 463 – 478. [PubMed]
48. Fellows LK, Farah MJ. Ventromedialinė priekinė žievė tarpininkauja afektiniam perėjimui į žmones: įrodymai, kad buvo atlikta atvirkštinio mokymosi paradigma. Smegenys. 2003: 126: 1830 – 1837. [PubMed]
49. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Orbitinės priekinės ir priekinės cinguliacijos pakitimų poveikis objektui ir erdvinei atmintyje reeso beždžionėse. Neuropsychologia. 1997: 35: 999 – 1015. [PubMed]
50. Schoenbaum G, Setlow B, Nugent SL, Saddoris MP, Gallagher M. Orbitofrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos pažeidimai sutrikdo kvapą valdančių diskriminacijų ir apsisukimų gavimą. Mokymasis ir atmintis. 2003: 10: 129 – 140. [PMC free article] [PubMed]
51. Fellows LK, Farah MJ. Įvairūs pagrindiniai sutrikimai priimant sprendimus ventromedialiniu ir dorsolateriniu priekinės skilties pažeidimu žmonėms. Smegenų žievės. 2005: 15: 58 – 63. [PubMed]
52. Olandijos kompiuteris, Straub JJ. Dviejų būdų, kaip besąlygiškų stimulų nuvertinimas po Pavloviano apetitinio kondicionavimo, diferencinis poveikis. Eksperimentinės psichologijos leidinys: gyvūnų elgesio procesai. 1979: 5: 65 – 78. [PubMed]
53. Pickens CL, Setlow B, Saddoris MP, Gallagher M, Olandijos kompiuteris, Schoenbaum G. Įvairūs orbitofrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos vaidmenys atliekant pakartotinio devalvacijos užduotį. Neuroscience žurnalas. 2003: 23: 11078 – 11084. [PubMed]
54. Gottfried JA, O'Doherty J, Dolan RJ. Prognozuojamo atlygio vertės kodavimas žmogaus amygdaloje ir orbitofrontalinėje žievėje. Mokslas. 2003: 301: 1104 – 1107. [PubMed]
55. Wyvell CL, Berridge KC. Skatinamasis jautrinimas ankstesniu amfetamino poveikiu: padidėjęs paliekamas „noras“ už sacharozės atlygį. Neuroscience žurnalas. 2001: 21: 7831 – 7840. [PubMed]
56. Simon NW, Setlow B. Amfetamino administravimas po treniruotės pagerina atminties konsolidavimą apetitiniame Pavlovijos kondicionavime: poveikis narkomanijai. Mokymosi ir atminties neurobiologija. 2006: 86: 305 – 310. [PubMed]
57. Schoenbaum G, Setlow B. Kokainas daro veiksmus nejautrius rezultatams, bet ne išnykimui: pasekmes pakeistai orbitofrontalinei-amigdalarinei funkcijai. Smegenų žievės. 2005: 15: 1162 – 1169. [PubMed]
58. Nelsonas A, Killcross S. Amfetamino ekspozicija padidina įpročių formavimąsi. Neuroscience žurnalas. 2006: 26: 3805 – 3812. [PubMed]
59. Stalnaker TA, Roesch MR, Franz TM, Burke KA, Schoenbaum G. Nenormalus asociatyvinis kodavimas, naudojant kokainą patyrusių žiurkių orbitofrontalinius neuronus, priimant sprendimus. Europos neurologijos žurnalas. 2006: 24: 2643 – 2653. [PMC free article] [PubMed]
60. Homayoun H, Moghaddam B. Ląstelių adaptacijos progresavimas medialinėje prefrontalinėje ir orbitofrontalinėje žievėje, reaguojant į pakartotinį amfetaminą. Neuroscience žurnalas. 2006: 26: 8025 – 8039. [PMC free article] [PubMed]
61. Roesch MR, Takahashi Y, Gugsa N, Bissonette GB, Schoenbaum G. Ankstesnė kokaino ekspozicija padidina jautrumą žiurkėms ir vėlavimo, ir atlyginimų dydžiui. Neuroscience žurnalas. 2007: 27: 245 – 250. [PMC free article] [PubMed]
62. Simon NW, Mendez IA, Setlow B. Kokaino ekspozicija sukelia ilgalaikį impulsinį pasirinkimą. Elgesio neurologija spaudoje.
63. Mobini S, kūnas S, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E, Deakin JFW, Anderson IM. Orbitofrontalinės žievės pažeidimų poveikis jautrumui atidėtam ir tikimybiniam sustiprinimui. Psichofarmakologija. 2002: 160: 290 – 298. [PubMed]
64. Jentsch JD, Olausson P, De La Garza R, Taylor JR. Apsinuodijimo mokymosi sutrikimas ir atsako atkaklumas po kartotinių, pertraukiamų beždžionių gydymo. Neuropsichofarmakologija. 2002: 26: 183 – 190. [PubMed]
65. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B. Su kokainu patyrę žiurkės turi mokymosi trūkumą užduotyje, jautrioje orbitofrontalinio žievės pažeidimams. Europos neurologijos žurnalas. 2004: 19: 1997 – 2002. [PubMed]
66. Schoenbaum G, Nugent S, Saddoris MP, Setlow B. Žiurkių orbitofrontiniai pažeidimai kenkia atvirkščiai, bet ne įsigijimui, kvapo nediskriminavimui. Neuroreportas. 2002: 13: 885 – 890. [PubMed]
67. Robinson TE, Berridge KC. Priklausomybės psichologija ir neurobiologija: skatinimo-jautrumo vaizdas. Priklausomybė. 2000; 95: S91 – S117. [PubMed]
68. Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Priešingas amfetamino savęs vartojimo patirties poveikis dendritinių spygliams medialinėje ir orbitalinėje prefektinėje žievėje. Smegenų žievės. 2004: 15: 341 – 348. [PubMed]
69. Robinson TE, Kolb B. Nuolatiniai struktūriniai modifikacijos branduolių accumbens ir prefrono žievės neuronai, gaunami naudojant amfetamino patirtį. Neuroscience žurnalas. 1997: 17: 8491 – 8497. [PubMed]
70. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Kokaino savęs administravimas keičia dendritų ir dendritinių stuburų morfologiją branduolyje accumbens ir neocortex. Sinapsija. 2001: 39: 257 – 266. [PubMed]
71. Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių stuburo morfologijos pokyčiai branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu ar kokainu. Europos neurologijos žurnalas. 1999: 11: 1598 – 1604. [PubMed]
72. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA ir kt. Sumažėjusi pilkosios medžiagos koncentracija salų, orbitofrontalinių, cingulinių ir laikinų kokaino pacientų žievėse. Biologinė psichiatrija. 2002: 51: 134 – 142. [PubMed]
73. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine transmisija pradedant ir ekspresuojant vaistų ir streso sukeltą motorinio aktyvumo jautrinimą. Brain Res Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
74. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai elgsenos jautrinimo indukcijai ir ekspresijai: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psichofarmakologija. 2000: 151: 99 – 120. [PubMed]
75. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE. Nuo priklausomybės ir priklausomybės nuo nepriklausomo kokaino pristatymo: skirtingi vaisto mirtini poveikiai. Psichofarmakologija. 1995: 117: 262 – 266. [PubMed]
76. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Ekstraceliulinės dopamino koncentracijos skirtumai branduolio accumbens reakcijoje ir atsako nepriklausomame kokaino vartojime žiurkėms. Psichofarmakologija. 1997: 133: 7 – 16. [PubMed]
77. Kiyatkin EA, Brown PL. Neuroninio aktyvumo svyravimai per kokaino savarankišką vartojimą: smegenų termoreglamentavimo pateikti įkalčiai. Neurologija. 2003: 116: 525 – 538. [PubMed]
78. Kalivas PW, Hu XT. Įspūdingas psichostimuliatoriaus priklausomybės slopinimas. Neurologijos tendencijos. 2006: 29: 610 – 616. [PubMed]
79. Bradberry CW. Kokaino sensibilizacija ir dopamino tarpininkavimas dėl poveikio graužikams, beždžionėms ir žmonėms: sutarimo sritys, nesutarimai ir priklausomybės padariniai. Psichofarmakologija. 2007: 191: 705 – 717. [PubMed]
80. „Calu DJ“, „Stalnaker TA“, „Franz TM“, „Singh T“, „Shaham Y“, „Schoenbaum G.“. Išeinant iš kokaino savarankiško vaisto, žiurkėms pasireiškia ilgai trunkantis priklausomybės nuo orbitofrontalinio apsisukimo trūkumas. Mokymasis ir atmintis. 2007: 14: 325 – 328. [PMC free article] [PubMed]
81. Kantak KM, Udo T, Ugalde F, Luzzo C, Di Pietro N, Eichenbaum HB. Kokaino savęs administravimo įtaka mokymams, susijusiems su žiurkių prefrono žieve ar hipokampu. Psichofarmakologija. 2005: 181: 227 – 236. [PubMed]
82. „DiPietro N“, „Black YD“, „Green-Jordan K“, „Eichenbaum HB“, „Kantak KM“. Papildomos užduotys matuoti darbo atmintį žiurkių atskiruose prefrontaliniuose žievės subregionuose. Elgesio neurologija. 2004: 118: 1042 – 1051. [PubMed]
83. Schuster CR, Thompson T. Narkotikų savarankiškas administravimas ir priklausomybė nuo jų. Annu Rev Pharmacol. 1969: 9: 483 – 502. [PubMed]
84. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija. 2003: 168: 3 – 20. [PubMed]
85. Phillips AG, Mora F, Rolls ET. Amfetamino intracerebrinis savarankiškas vartojimas naudojant reeso beždžiones. Neurosci Lett. 1981: 24: 81 – 86. [PubMed]
86. Ikemoto S, išmintingas RA. Cheminių paleidimo zonų atvaizdavimas už atlygį. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 190 – 201. [PubMed]
87. Hutcheson DM, Everitt BJ. Selektyvių orbitofrontalinių žievės pažeidimų poveikis žiurkių patekimo kontroliuojamam kokainui. Ann NY Acad Sci. 2003: 1003: 410 – 411. [PubMed]
88. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Žr. Diferencijuotas orbitofrontalinio žievės subregionų dalyvavimas kondicionuojamame žiedo sukeltame ir kokaino grįžtame kokaino ieškojime žiurkėms. J Neurosci. 2004: 24: 6600 – 6610. [PubMed]
89. Ongur D, Kaina JL. Tinklų organizavimas žiurkių, beždžionių ir žmonių orbitinės ir medialinės prefrontinės žievės viduje. Smegenų žievės. 2000: 10: 206 – 219. [PubMed]
90. Ostlund SB, Balleine BW. Orbitofrontinė žievė tarpininkauja rezultato kodavimu Pavlovijos, bet ne instrumentinio mokymosi. Neuroscience žurnalas. 2007: 27: 4819 – 4825. [PubMed]
91. Schindler CW, Panlilio LV, Goldberg SR. Antrosios kategorijos vaistų savarankiško vartojimo grafikai. Psichofarmakologija. 2002: 163: 327 – 344. [PubMed]
92. Everitt BJ, Robbins TW. Antrosios kategorijos vaistų sustiprinimo žiurkėms ir beždžionėms grafikai: veiksmingumo ir vaistų ieškojimo elgesio matavimas. Psichofarmakologija. 2000: 153: 17 – 30. [PubMed]
93. Thomas KL, Arroyo M, Everitt BJ. Mokymosi ir su plastiškumu susijusio geno Zif268 indukcija po sąlyčio su atskiru su kokainu susijusiu stimuliu. Europos neurologijos žurnalas. 2003: 17: 1964 – 1972. [PubMed]
94. Kriaušės A, Parkinson JA, Hopewell L, Everitt BJ, Roberts AC. Orbitofrontalinės, bet ne medialinės prefrontalinės žievės žaizdos sutrikdo sąlyginį sutvirtinimą primatuose. Neuroscience žurnalas. 2003: 23: 11189 – 11201. [PubMed]
95. Burke KA, Miller DN, Franz TM, Schoenbaum G. Orbitofrontaliniai pažeidimai panaikina sąlyginį sutvirtinimą, kurį sąlygoja laukiamas rezultatas. Niujorko mokslo akademijos Annals. 2007 spaudoje.
96. Cousens GA, Otto T. Neutralus uoslės diskriminacijos mokymosi substratas su klausos antrine armatūra. I. Bazolaterinio amigdaloidinio komplekso ir orbitofrontalinės žievės įtaka. Integracinis fiziologinis ir elgsenos mokslas. 2003: 38: 272 – 294. [PubMed]
97. Žr. Neuroniniai kondicionuojamo-cue recidyvo substratai, kuriais siekiama elgtis su narkotikais. Farmakologija, biochemija ir elgesys. 2002: 71: 517 – 529. [PubMed]
98. de Wit H, Stewart J. Pakartotinai sustiprintas kokaino atsakas žiurkėms. Psichofarmakologija. 1981: 75: 134 – 143. [PubMed]
99. „Shaham Y“, „Rajabi H“, „Stewart J.“. Požymiai: opioidų palaikymas po heroino ieškojimo: opioidų pasitraukimo, heroino gruntavimo ir streso poveikis. J Neurosci. 1996: 16: 1957 – 1963. [PubMed]
100. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Streso sukeltas recidyvas į heroiną ir kokainą ieškant žiurkių: apžvalga. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13 – 33. [PubMed]
101. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Vykdant prefrontalinę žievę streso ir kokaino sukelta kokaino atkūrimo žiurkėms funkcija. Psichofarmakologija. 2003: 168: 66 – 74. [PubMed]
102. „Grimm JW“, „Hope BT“, „Wise RA“, „Shaham Y“. Gamta. 2001: 412: 141 – 142. [PMC free article] [PubMed]
103. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Kokaino troškimo inkubacija po nutraukimo: ikiklinikinių duomenų apžvalga. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
104. Neisewander JL, Baker DA, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Palmer A, Marshall JF. Foso baltymų ekspresija ir kokaino paieškos elgesys žiurkėms po kokaino savarankiško vartojimo. J Neurosci. 2000: 20: 798 – 805. [PubMed]
105. Shelton KL, Beardsley PM. Išnykusių kokaino sukeltų stimulų ir kojinių sąveika su žiurkių atkūrimu. Int J Comp Psychol. 2005: 18: 154 – 166.
106. Rudebeck PH, Walton ME, Smyth AN, Bannerman DM, Rushworth MF. Atskiros nervų sistemos veikia skirtingas sprendimų priėmimo išlaidas. Gamtos neurologija. 2006: 9: 1161 – 1168. [PubMed]
107. Winstanley CA, Theobald DEH, kardinolas RN, Robbins TW. Kontrastingi bazolaterinio amygdalos ir orbitofrontalinio žievės vaidmenys impulsyvaus pasirinkimo metu. Neuroscience žurnalas. 2004: 24: 4718 – 4722. [PubMed]
108. Roesch MR, Taylor AR, Schoenbaum G. Laiko diskontuotų apdovanojimų kodavimas orbitofrontalinėje žievėje nepriklauso nuo vertės atstovavimo. Neuronas. 2006: 51: 509 – 520. [PMC free article] [PubMed]
109. Katz JL, Higgins ST. Narkotikų vartojimo ir atkryčio atkūrimo modelio galiojimas. Psichofarmakologija. 2003: 168: 21 – 30. [PubMed]
110. Epstein DH, Preston KL. Atkūrimo modelis ir atkryčio prevencija: klinikinė perspektyva. Psichofarmakologija. 2003: 168: 31 – 41. [PMC free article] [PubMed]
111. Epstein DE, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Narkotikų atkryčio modelio: pakartotinio atkūrimo procedūros galiojimo įvertinimas. Psichofarmakologija. 2006: 189: 1 – 16. [PMC free article] [PubMed]
112. Smith SG, Davis WM. Baudimas už amfetamino ir morfino savęs administravimo elgesį. Psychol Rec. 1974: 24: 477 – 480.
113. Johanson CE. Elektros smūgio poveikis atsakui, palaikomam kokaino injekcijomis, taikant pasirinkimo procedūrą reso beždžionėje. Psichofarmakologija. 1977: 53: 277 – 282. [PubMed]
114. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Įrodymai apie priklausomybę panašų elgesį žiurkėse. Mokslas. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
115. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Po ilgesnio kokaino savarankiško vartojimo vaistų ieškojimas tampa kompulsinis. Mokslas. 2004: 305: 1017 – 1019. [PubMed]
116. Wolffgramm J, Heyne A. Nuo kontroliuojamo vaisto vartojimo iki kontrolės praradimo: negrįžtamas narkomanijos vystymasis žiurkėse. Behav Brain Res. 1995: 70: 77 – 94. [PubMed]
117. Panlilio LV, Thorndike EB, Schindler CW. Atkuriamas opioidų savarankiško patekimo į žiurkes taikymas žiurkėms: alternatyvus piktnaudžiavimo narkotikais atkryčio modelis. Psichofarmakologija. 2003: 168: 229 – 235. [PubMed]
118. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psichologinis stresas, narkotikų vartojimas ir kokaino troškimas. Psichofarnakologija. 2000: 152: 140 – 148. [PubMed]
119. Katzir A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. Konflikto žiurkės modelis, susijęs su kokaino sukeltu recidyvu. Psichofarmakologija spaudoje.
120. O'Brien CP, Childress AR, Mclellan TA, Ehrman R. Klasikinis narkotikų priklausomų žmonių kondicionavimas. Ann NY Acad Sci. 1992: 654: 400 – 415. [PubMed]
121. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Neįprasto ir kondicionuoto vaisto poveikis opiatų ir stimuliatorių savarankiškam vartojimui. Psychol Rev. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
122. Išminčius RA, Bozarth MA. Psichomotorinė stimuliavimo teorija. Psychol Rev. 1987; 94: 469 – 492. [PubMed]
123. Robinson TE, Berridge KC. Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res Rev. 1993; 18: 247 – 291. [PubMed]
124. De Vries TJ, Schoffelmeer AN, Binnekade R, Mulder AH, Vanderschuren LJ. Narkotikų sukeltas heroino ir kokaino paieškos elgsenos atkūrimas po ilgalaikio išnykimo yra susijęs su elgesio jautrinimo ekspresija. Eur J Neurosci. 1998: 10: 3565 – 3571. [PubMed]
125. Vezina P. Vidutinio smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas ir psichostimuliantų vaistų savarankiškas vartojimas. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
126. Shaham Y, Hope BT. Neuroadaptacijų vaidmuo atsinaujinant į narkotikus. Nat Neurosci. 2005: 8: 1437 – 1439. [PubMed]
127. Everitt BJ, Robbins TW. Narkotikų stiprinimo neuronų sistemos: nuo veiksmų iki įpročių iki prievartos. Nat Neurosci. 2005: 8: 1481 – 1489. [PubMed]