Sutriko „Brain Functional Network“ interneto priklausomybės sutrikime: poilsio būsenos funkcinis magnetinio rezonanso vaizdavimo tyrimas (2014)

Abstraktus

Interneto priklausomybės sutrikimas (IAD) vis dažniau pripažįstamas psichikos sveikatos sutrikimu, ypač tarp paauglių. Tačiau su IAD susijusi patogenezė lieka neaiški. Šiame tyrime siekiame ištirti IAD paauglių encefalinius funkcinius požymius, naudojant funkcinius magnetinio rezonanso vaizdavimo duomenis. Mes priėmėme teorinį teorinį požiūrį, kad galėtume ištirti galimus funkcinio ryšio sutrikimus, susijusius su tinklo savybėmis, įskaitant mažo pasauliškumo, efektyvumo ir centrinio centrų svarbą 17 paaugliams, turintiems IAD ir 16 socialiniu ir demografiniu požiūriu suderintus sveikos kontrolės. Atlikti klaidingi atradimo greičio koreguoti parametriniai testai, siekiant įvertinti grupės lygio tinklo topologinių skirtumų statistinę reikšmę. Be to, buvo atlikta koreliacijos analizė siekiant įvertinti ryšį tarp funkcinio ryšio ir klinikinių priemonių IAD grupėje. Mūsų rezultatai rodo, kad IAD pacientų funkcinė jungtis yra labai sutrikusi, ypač tarp priekinių, pakaušio ir parietinių skilčių esančių regionų. Susiję ryšiai yra ilgojo nuotolio ir pusrutulio jungtys. Nors reikšmingi regioninių mazgų metrikos pokyčiai pastebimi, pasaulinės tinklo topologijos skirtumai tarp IAD ir sveikų grupių nėra. Be to, koreliacijos analizė rodo, kad pastebėti regioniniai sutrikimai yra koreliuojami su IAD sunkumo ir elgesio klinikiniais vertinimais. Mūsų išvados, kurios yra gana suderintos tarp anatomiškai ir funkciniu požiūriu apibrėžtų atlasų, rodo, kad IAD sukelia funkcinio ryšio sutrikimus ir, svarbiausia, kad tokie sutrikimai gali būti susiję su elgesio sutrikimais.

citavimo: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Sutriko „Brain Functional Network“ interneto priklausomybės sutrikime: poilsio valstybinės funkcinės magnetinio rezonanso vaizdavimo tyrimas. PLOS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Redaktorius: Satoru Hayasaka, Wake Forest medicinos mokykla, Jungtinės Amerikos Valstijos

Gauta: Sausis 20, 2014; Priimta: 11, 2014; Paskelbta: Rugsėjis 16, 2014

Autorinės teisės: © 2014 Wee et al. Tai atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons“ priskyrimo licencija, kuris leidžia neribotai naudoti, platinti ir atgaminti bet kokioje terpėje, jei įskaitomas originalus autorius ir šaltinis.

Finansavimas: Šį darbą iš dalies palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai (NIH), skyrę EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 ir CA140413, taip pat Nacionalinis Kinijos gamtos mokslo fondas (81171325) ir Nacionalinė pagrindinių technologijų tyrimų ir plėtros programa 2007BAI17B03. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens rengiant studijas, renkant duomenis ir analizuojant, priimant sprendimus paskelbti ar ruošiant rankraštį.

Konkuruojantys interesai: Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojančių interesų.

Įvadas

Buvo pranešta, kad dėl pernelyg didelio interneto naudojimo gali pasikeisti socio-elgesio charakteristikos, panašios į tas, kurios randamos priklausomybėse nuo narkotikų ir patologinių lošimų. [1], [2]. Didėjant interneto vartotojų skaičiui per pastaruosius dešimtmečius ši problema vis dažniau laikoma rimta visuomenės sveikatos problema [3]. Internetinės priklausomybės ir su kompiuteriais susiję priklausomybės apskritai yra plačiai paplitęs reiškinys, turintis įtakos milijonams žmonių Jungtinėse Valstijose ir užsienyje, o dažniausiai pasireiškia tarp paauglių ir kolegijų studentų besivystančiuose Azijos regionuose. [3]-[7]. Ypatingos klinikinės ir visuomeninės reikšmės yra jaunų suaugusiųjų internetinio poveikio poveikis, nes paauglystė yra reikšmingų neurobiologijos pokyčių, susijusių su sprendimų priėmimu, laikotarpis. [8] ir tokiu būdu turi didesnį jautrumą emociniams sutrikimams ir priklausomybei [9]-[11]. Nuo „Young“ darbo [2]interneto priklausomybė sulaukė didelio sociologų, psichologų, psichiatrų ir pedagogų dėmesio.

Su interneto naudojimu susijusių elgesio problemų klinikiniai požymiai aprašyti įvairiais diagnostikos kriterijais, įskaitant interneto priklausomybės sutrikimus (IAD). [12], patologinis interneto naudojimas [13]ir problemiškas interneto naudojimas [14]. IAD buvo klasifikuojamas kaip impulsų kontrolės sutrikimas, nes jis susijęs su netinkamu interneto naudojimu be jokio apsinuodijimo, panašus į patologinį lošimą. IAD pasireiškia panašiomis kitų priklausomybių savybėmis, įskaitant akademinių, finansinių ir profesinių sunkumų atsiradimą dėl priklausomybės elgesio ir problemų, susijusių su asmeninių ir šeimos santykių plėtojimu ir palaikymu. Asmenys, kenčiantys nuo IAD, daugiau laiko praleidžia vienatvėje, o tai savo ruožtu turi įtakos jų normaliam socialiniam funkcionavimui. Blogiausiais atvejais pacientams gali pasireikšti fizinis diskomfortas ar medicininės problemos, pvz., Riešo kanalo sindromas, sausos akys, nugaros skausmai, sunkūs galvos skausmai, valgymo sutrikimai ir sutrikęs miegas [15], [16]. Be to, pacientai dažnai atsparūs IAD gydymui ir turi didelį atkryčio greitį [17]ir daugelis jų taip pat kenčia nuo kitų priklausomybių, pvz., priklausomybės nuo narkotikų, alkoholio, azartinių lošimų ar lyties [18].

Nors IAD DSM-5 dar nėra laikomas priklausomybe ar psichikos sutrikimu [19], yra daug tyrimų, daugiausia paremtų savarankiškai pateiktais psichologiniais klausimynais, rodančiais neigiamą poveikį kasdieniame gyvenime, atsižvelgiant į elgsenos komponentus, psichosocialinius veiksnius, simptomų valdymą, psichikos sutrikimą, klinikinę diagnozę ir gydymo rezultatus [6], [20]-[23]. Be šių elgesio pagrindu atliktų analizių, neseniai buvo pritaikytos neuromizavimo metodikos, skirtos ištirti didelės interneto perteklių poveikį žmogaus smegenų struktūrinėms ir funkcinėms savybėms. [7], [24]-[29]. Atpalaiduojančios būklės funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas (R-fMRI), veiksmingas in vivo priemonė, skirta smegenų neuronų veiklai tirti, anksčiau buvo naudojama siekiant nustatyti galimus encefalinių funkcinių charakteristikų sutrikimus IAD. [24], [26], [27], [30]. . In Į [27]regioninė homogeniškumo (ReHo) analizė, pagal kurią matuojamas regioninių žemų dažnių svyravimų (LFF) nuoseklumas smegenų tinkluose, parodė, kad tarp smegenų regionų, susijusių su atlygio keliais IAD pacientams, pagerėjo sinchronizacija. Panašus internetinių žaidimų priklausomybės (OGA) tyrimas pasiūlė naudoti padidintą amplitudę LFF kairėje medialinėje orbitofrontalinėje žievėje, kuri turi anatominius ryšius su keliais regionais, susijusiais su tiksliniu sprendimų priėmimu, kaip ligos biomarkeriu. [30]. Hong et al. naudojo tinklo statistiką (NBS), skirtą analizuoti grupių skirtumus tarp regionų ir funkcinių jungčių tarp IAD ir kontrolinių grupių, ir plačiai paplitęs funkcinio ryšio sumažėjimas buvo pastebėtas IAD grupėje, visų pirma, visuotinio tinklo topologinio sutrikimo nebuvimas [26]. Kito funkcinio ryšio pagrindu atlikto tyrimo metu buvo išnagrinėti numatytųjų tinklo ryšių pakeitimai, naudojant sėklų sritį kaip užpakalinę cingulinę žievę (PCC) [24]. Rezultatai parodė padidėjusį funkcinį ryšį tarp dvišalių smegenų galinės skilties ir vidurinės laikinosios gyrus, taip pat sumažėjo ryšys tarp dvišalės prastesnės parietinės skilties ir dešinės žemesnės laikinosios gyrus.

Dabartiniame tyrime, taikant R-fMRI duomenis, taikome IAD analizės teorinį metodą. Pirmiausia vertiname funkcinio ryšio sutrikimo reikšmę naudojant parametriniai bandymai su keliais palyginimo taisymais. Tai leidžia mums visiškai ištirti pilnas smegenų funkcinis ryšys ir didelio masto tinklų sujungimo modelius [31]. Antra, tiriame galimus su IAD susijusius sujungimo sutrikimus pasaulinės tinklo savybės, įskaitant mažo pasaulio savybes (ty grupių koeficientą ir būdingą kelio ilgį) ir tinklo efektyvumą (t. y. visuotinį ir vietinį efektyvumą) mažo pasaulio režimu. Trečia, turėdami tą patį tinklo retumo diapazoną, mes vertiname tinklo funkcinę svarbą atsižvelgdami į regiono santykį su visa funkcine jungtimi [32] remiantis kiekvienos IG centrinėmis priemonėmis. Mes esame motyvuoti naudoti tinklo centralizaciją geriau lokalizuoti regionuose, kurie yra sutrikdyti. Galiausiai, mes tyrinėjame ryšiai tarp tinklo metrikų ir elgesio bei klinikinių rezultatų dalyvių. Tiriant ryšį tarp tinklo savybių ir klinikinio rezultato, gerėja mūsų žinios apie priklausomybės patologiją ir pateikiamos gyvybiškai svarbios informacijos apie patikimesnius IAD diagnostikos metodus.

Medžiagos ir metodai

Dalyviai

Šiame tyrime dalyvavo trisdešimt trys dešiniaisiais dalyviais, kuriuose dalyvavo 17 paaugliai, kuriems buvo IAD (15 vyrai ir 2 moterys), ir 16 lyties, amžiaus ir išsilavinimo sveikatą kontroliuojantiems asmenims (14 ir 2 moterims). . Pacientai buvo įdarbinti Vaikų ir paauglių psichiatrijos skyriuje, Šanchajaus psichikos sveikatos centre, Šanchajaus Jiao Tong universiteto Medicinos mokykloje. Kontroliniai dalykai buvo įdarbinti iš vietos bendruomenės, naudojant reklamą. Šį tyrimą patvirtino Šanchajaus psichikos sveikatos centro Medicinos tyrimų etikos komitetas ir Institucinės peržiūros taryba pagal Helsinkio deklaraciją, o pilnas rašytinis sutikimas buvo gautas iš kiekvieno dalyvio tėvų / globėjų.

IAD trukmė buvo įvertinta atliekant retrospektyvinę diagnozę. Visų tiriamųjų buvo paprašyta prisiminti savo gyvenimo stilių, kai jie iš pradžių buvo priklausomi nuo interneto. Norint patvirtinti savo priklausomybę nuo interneto, pacientai buvo pakartotinai išbandyti pagal modifikuotą Youngo diagnostikos klausimyną (YDQ) dėl interneto priklausomybės kriterijų, kuriuos pateikė Beardas ir Wolfas. [33], ir savęs praneštų IAD patikimumas buvo patvirtintas interviu su tėvais. IAD pacientai praleido bent jau valandų per dieną internete ar internetiniuose žaidimuose ir dienų per savaitę. Patikrinome šią pacientų kambario draugų ir klasės draugų informaciją, kad jie dažnai reikalavo būti internete vėlai vakare, trikdydami kitų gyvenimą, nepaisant padarinių. Atkreipkite dėmesį, kad visi pacientai buvo priklausomi nuo interneto bent ar daugiau nei 2 metus. Išsami informacija apie modifikuotą interneto priklausomybės kriterijų YDQ pateikiama Failas S1.

Po ankstesnių IAD tyrimų [34], tik tie HC, kurie praleido mažiau nei 2 valandas (praleista valandą = ) per dieną internete buvo įtraukti į šį tyrimą. Išleista HC grupė dienų per savaitę internete. HC taip pat buvo išbandyti pagal modifikuotus YDQ kriterijus, siekiant įsitikinti, kad jie neserga IAD. Visi įdarbinti dalyviai buvo gimtąja kinų kalba ir niekada nevartojo neteisėtų medžiagų. Atkreipkite dėmesį, kad modifikuotas YDQ dalyvių patogumui buvo išverstas į kinų kalbą. Norėdami dar labiau pagrįsti diagnozės rezultatus, dar viena IAD diagnostinė priemonė - Youngo interneto priklausomybės skalė (YIAS) [35], buvo atliktas kiekvienam dalyviui. „YIAS“ yra „20“ elemento klausimynas, kurį sukūrė dr. Kimberly Young, kad įvertintų priklausomybės nuo interneto laipsnį. Jis suskirsto interneto vartotojus į tris laipsnių sunkumo laipsnius pagal 100 taškų schemą: lengvas internetinis vartotojas ( taškų), vidutinio dydžio interneto vartotojas ( taškų) ir sunkų internetinį vartotoją ( taškų).

Be IAD diagnozės, naudojant modifikuotą YDQ ir YIAS, IAD pacientų elgesio sąlygos taip pat buvo vertinamos naudojant kelis su elgesiu susijusius klausimynus: Barratt impulsyvumo skalė-11 (BIS-11) [36], Laiko valdymo dislokavimo skalė (TMDS) [37], Stiprybės ir sunkumai Klausimynas (SDQ) [38]ir „McMaster“ šeimos vertinimo įrenginys (FAD) [39]. Tyrime buvo naudojamos tiek SDQ, tiek tėvų versijos. Išsami informacija apie šiuos klausimynus pateikiama Failas S1.

Prieš apklausiant medicinos istoriją, visi dalyviai buvo fiziškai apžiūrėti (kraujospūdis ir širdies plakimas), kad būtų pašalinti fiziniai sutrikimai, susiję su judėjimu, virškinimo, nervų, kvėpavimo, kraujotakos, endokrininės, šlapimo ir reprodukcinėmis sistemomis. Išskirtiniai kriterijai buvo tokie: 1) sergantys psichiatrijos ir ne psichikos sutrikimai, tokie kaip nerimo sutrikimas, depresija, kompulsyvumas, šizofrenija, autizmas arba bipolinis sutrikimas; 2) cheminės medžiagos piktnaudžiavimo ar priklausomybės istorija; 3) fizikiniai sutrikimai, susiję su judėjimu, virškinimo, nervų, kvėpavimo, kraujotakos, endokrininės, šlapimo ir reprodukcinėmis sistemomis; ir 4) nėštumo ar menstruacijų laikotarpis moterims skenavimo dieną. Ši išstūmimo procedūra yra svarbi, siekiant užtikrinti, kad šio tyrimo dalyviams įtakos neturėtų kiti fiziniai, neurologiniai ar neuropsichiniai sutrikimai, todėl sumažėja gautų išvadų šališkumas. Išsami demografinė informacija ir klinikiniai balai pateikti Lentelė 1.

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (70KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (305KB)

1 lentelė. Šiame tyrime dalyvavusių dalyvių demografinė informacija.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Duomenų gavimas ir išankstinis apdorojimas

Duomenų gavimas buvo atliktas naudojant „3.0 Tesla“ skaitytuvą („Philips Achieva“). Kiekvieno dalyvio poilsio būsenos funkciniai vaizdai buvo įgyti echo laiku (TE) = 30 ms ir pasikartojimo laikas (TR) = 2000 ms. Įsigijimo matrica buvo 64 × 64 su stačiakampiu FN 230 × 230 mm²ir 3.59 × 3.59 × 4 mm vokselio skiriamoji geba³. Skenavimas apėmė 220 apimtis kiekvienam dalyviui. Duomenų rinkimo metu dalyviai buvo prašomi tyliai nusileisti skaitytuve, kai jų akys uždarytos. Nors nenaudojant papildomos technikos ar prietaiso matuoti, ar tiriamieji iš tikrųjų uždarė akis, subjektai patvirtino, kad jie žino ir išlaikė akis uždarytas.

Duomenų paruošimas buvo atliktas naudojant standartinį vamzdyną dviejose R-fMRI apdorojimo įrankių dėžėse, DPARSF [40] ir REST [41]. Prieš pradedant bet kokį apdorojimą, pirmojo 10 R-fMRI tūrio kiekvienam subjektui buvo pašalintos, kad būtų pasiekta magnetizavimo pusiausvyra. R-fMRI tūriai buvo normalizuoti į MNI erdvę, kai rezoliucija 3 × 3 × 3 mm³. Buvo atliktas kenksmingų signalų, įskaitant skilvelį, baltąją medžiagą ir pasaulinius signalus, regresija. Nė vienas iš dalyvių nebuvo atmestas remiantis kriterijumi, kad bet kokioje kryptyje poslinkis yra didesnis nei 3 mm arba kampinis sukimasis didesnis nei 3 laipsnis. Siekiant dar labiau sumažinti galvos judesio poveikį, mes naudojome „Friston 24“ parametrų korekciją, taip pat su vokeliu susijusį vidutinį rėmo poslinkį (FD) [42] FD slenkstis 0.5. Prieš funkcinio prijungimo įvertinimą kiekvienos ROI vidutinė R-fMRI laiko eilutė buvo filtruota filtru ( Hz).

Tinklo statybos ir individualių ryšių analizė

Šiame tyrime buvo priimta teorinė teorinė analizė siekiant ištirti IAD sukeltus smegenų jungties funkcinius pokyčius tarp kinų paauglių grupės. Funkciniai smegenų tinklai buvo sukurti makroskopiniu lygiu, kur mazgai atstovauja iš anksto apibrėžtiems smegenų regionams, o kraštai - tarpregioninis poilsio režimas (RSFC). Norėdami apibrėžti tinklo mazgus, mes suskirstėme smegenis į regionai, kuriuose dominuoja (ROI), deformuojant fMRI vaizdus į automatizuotą anatominės etiketės (AAL) atlasą [43]. Regionai, pagrįsti AAL atlasu, yra išvardyti S1 lentelėje Failas S1. Tuomet kiekvienos ROI reprezentatyvios laiko eilutės buvo gautos vidutiniškai regresuotos laiko eilutės per visus voxels kiekvienoje atskiroje ROI. Norint išmatuoti tarpregioninį RSFC, apskaičiavome visų galimų Pearson koreliaciją (() = 4005) ROI poros ir sukonstruota simetriška ryšio matrica, skirta atstovauti šiems ryšiams. Analizavome grupės lygio skirtumus tarp kiekvienos ROI poros, atsižvelgiant į ryšio stiprumą. Reikšmingi kiekvienos funkcinės jungties skirtumai buvo įvertinti naudojant masę vieno kintamojo (dvigubo) - bandymai, kurių ribinė vertė -. \ t ir klaidingo atradimo greičio (FDR) korekcija.

Tinklo metrika ir charakteristikų analizė

„Pearson“ koreliacija pagrįsta funkcinio ryšio matrica yra tankiai sujungta, su daugybe netikrų, mažo stiprumo elementų. Norint geriau modeliuoti žmogaus smegenų tinklus, kurie pasižymi mažo pasaulio savybėmis, kiekvieno asmens funkcinio ryšio matrica buvo toliau apdorojama, kad būtų retas diapazonas, patenkantis į mažojo pasaulio režimą () [44]-[48]. Šis režimas užtikrina santykinai nuoseklias 90 ROI smegenų tinklų mažo pasaulio charakteristikas [44]. Konkrečiai, kiekvieno subjekto Pearsono koreliacijos matrica buvo paversta binarizuotomis gretimų matricomis, , pagal iš anksto nustatytą retumą, kur visi pradžioje yra nustatyti vienas, o tada elementai, atitinkantys mažiausias koreliacijos reikšmes, pakartotinai nustatomi į nulį, kol pasiekiamas tam tikras retumo lygis. Remdamiesi šiais tinklais, mes naudojome tiek pasaulinius, tiek regioninius tinklų rodiklius, kad galėtume analizuoti bendrą smegenų tinklų architektūrą ir centrinę centrinę grupę lyginant. Naudojamos pasaulinės metrikos apėmė nedidelio pasaulio parametrus, ty klasterizacijos koeficientą () ir būdingo kelio ilgis () [49], [50], taip pat visuotinio tinklo efektyvumo () ir vietinio tinklo efektyvumas (). Be to, apskaičiavome normalizuotas šių priemonių versijas atsitiktiniais tinklais (ir ) užtikrinti nedidelio pasaulio sukurtų smegenų tinklų nuosavybę. Tinklą apibrėžiame kaip mažą pasaulį, jei jis atitinka šiuos tris kriterijus: , ir mažo pasaulio santykis, . Trys mazginiai centriniai rodikliai - laipsnis (), efektyvumas () ir tarpas () - buvo apskaičiuoti kiekvienos smegenų srities funkciniai tinklai [44], [46].

Norint statistiškai ištirti skirtumus tarp grupių, atlikome dviejų pavyzdžių dvigubą pavyzdį - bandymai, kurių ribinė vertė -. \ t (FDR pataisyta) kiekvienoje tinklo metrikoje (pasaulinėje ir regioninėje), remiantis kiekvieno tinklo metrikos, pagamintos iš mažo pasaulio režimo, apačioje po kreive (AUC) [48]. AUC pateikia smegenų tinklų topologinių charakteristikų santrauką per visą nedidelio pasaulio režimą, o ne tik apsvarstyti topologiją vienoje retumo riboje [44], [51]. Konkrečiai, kiekvienam tinklo metrikai, mes pirmą kartą apskaičiavome kiekvieno atskiro subjekto AUC vertę tarp tinklų, turinčių skirtingus sparsumo lygius, ir tada atlikome du mėginius - atlikti statistinius kiekybinius kiekybinius skirtumus tarp IAD ir sveikų grupių. Pažymėtina, kad prieš atlikdami statistinius testus taikėme daugybę linijinių regresijų, kad pašalintume amžiaus, lyties ir švietimo poveikį, taip pat jų sąveiką [31], [52]-[54].

Patikimumas ir pakartojamumas naudojant funkcinį atlasą

Dabartiniame tyrime funkciniai sujungimo tinklai buvo pastatyti regioniniu lygiu, suskaidant visą smegenis į 90 ROI pagal AAL atlasą. Tačiau taip pat buvo pranešta, kad smegenų tinklai, gauti iš skirtingų skilimo schemų arba naudojant skirtingas erdvines skales, gali rodyti skirtingas topologines architektūras [55]-[57]. Norėdami įvertinti savo rezultatų patikimumą ir pakartojamumą, pakartojome eksperimentus naudodami funkcinį Dosenbacho atlasą [58], kuris padalija žmogaus smegenis į 160 ROI, įskaitant smegenis. Šiame atlase kiekviena ROI yra apibrėžiama kaip 10 mm skersmens kvadratas aplink pasirinktą sėklų tašką, o atstumas tarp visų ROI centrų yra mažiausiai 10 mm be erdvinio sutapimo, o tai reiškia, kad kai kurios smegenų sritys neapima ROI rinkinių.

Tinklo metrikos ir elgesio balų santykiai

Tiems regionams (remiantis AAL atlasu), kurie rodo reikšmingus grupės lygio skirtumus centriniame centriniame centre, mes naudojome porinius Pearson koreliaciją (, FDR pataisyta) analizuoti kiekvieno regiono tinklo savybių ir individo elgesio balų sąsajas. Konkrečiai, atliekant koreliacijos analizę, tinklo metrika buvo traktuojama kaip priklausomi kintamieji, o elgesio balai, ty BIS-11, TMDS, SDQ ir FAD - kaip nepriklausomi kintamieji. Norėdami toliau suprasti ryšį tarp paveiktų smegenų regionų ir ligos sunkumo, mes taip pat apskaičiavome Pearsono koreliacijos koeficientą tarp tinklo funkcijų ir YIAS balų.

rezultatai

Demografinės ir klinikinės charakteristikos

Nėra reikšmingo skirtumo tarp amžiaus, lyties ir išsilavinimo metų (visi ) tarp IAD ir HC grupių. Tačiau interneto vartojimas labai skiriasi nuo dienų per savaitę () ir valandų per dieną (). Nors tarp BIS-11 ir TMDS balų grupių nėra reikšmingo skirtumo (visi su ), SDQ-P (), SDQ-C () ir FAD () balai yra žymiai didesni IAD grupėje, kaip parodyta Lentelė 1 ir 1 pav. YIAS (), klinikinė priemonė, naudojama IAD klasifikavimui, rodo svarbiausią grupės lygio skirtumą.

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (35KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (246KB)

1 pav. Skirtumai tarp grupių, atsižvelgiant į klinikinius ir elgesio priemones.

(YIAS = Youngo interneto priklausomybės skalė, BIS-11 = Barratt impulsyvumo skalė-11, TMDS = laiko valdymo disponavimo skalė, SDQ-P = stipriųjų ir sunkumų klausimyno pirminė versija, SDQ-C = stipriųjų ir sunkiųjų anketos vaikų versija, FAD = McMaster Šeimos vertinimo prietaisas).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Individualus funkcinis ryšys

Palyginti su HC grupe, tik trys funkcinės jungtys patyrė reikšmingų pokyčių po FDR korekcijos. Dvi tarpšoninės jungtys, viena tarp kairiojo kampinio gyrus (parietinė skiltelė) ir dešiniojo vidurinio orbitofrontalinės žievės (priekinės skilties) ir kita tarp kairiojo fusiforminio gyrus (pakaušio skilties) ir dešiniojo kampo gyrus (parietinė skiltelė), turi didesnę jungiamumo jėgą IAD pacientai. Vienas vidinis pusrutulinis ryšys tarp dešiniojo audinio (subortikalio žievės) ir dešiniojo viršutinio giruso (parietinės skilties) rodo sumažėjusį ryšį ligos grupėje. Šios žymiai pakeistos funkcinės jungtys iliustruojamos 2 pav. Raudonos ir mėlynos spalvos jungtys reiškia atitinkamai padidėjusias ir sumažintas funkcines jungtis IAD grupėje. Atkreipkite dėmesį, kad daugelis paveiktų funkcinių jungčių apima regionus, esančius dešinėje pusrutulyje ir parietinėje skiltyje.

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (1.7MB)

• TIFF

  originalus vaizdas (1.82MB)

2 pav. IAD pacientų funkciniai ryšiai žymiai pasikeitė (FDR pataisyta).

Raudona: padidėjęs funkcinis ryšys, mėlynas: sumažintas funkcinis ryšys. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: laikinas, PAR: parietinis, OCC: pakaušis, LIM: limbinis, SBC: subkortikinis). Ši vizualizacija sukurta naudojant „BrainNet Viewer“ paketą (http://www.nitrc.org/projects/bnv) ir „Circos“ (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Bendrosios funkcinių tinklų charakteristikos

Ištyrėme vidinių funkcinių smegenų tinklų topologines savybes, lyginant jų nedidelio pasaulio elgesį su palyginamais atsitiktiniais tinklais per kelis tinklo sparsumo lygius, . Ypač ištyrėme mažo pasaulio parametrus (pvz., Klasterizacijos koeficientą, būdingą kelio ilgį ir mažo pasaulio santykį, ), taip pat pasaulinį ir vietinį efektyvumą. Tyrime naudojami atsitiktiniai tinklai išsaugojo mazgų ir briaunų skaičių, o taip pat tikrųjų smegenų tinklų laipsnių pasiskirstymą pagal perskaičiavimo techniką, aprašytą [59]. Statistinė analizė, naudojant du mėginius -testai (, FDR pataisyta) dėl AUC reikšmių per mažo pasaulio režimą parodė, kad pasaulinio tinklo savybių atžvilgiu IAD ir HC grupių skirtumas nebuvo didelis.

Regioninės funkcinių tinklų charakteristikos

Nepaisant bendro nedidelio pasaulio topologijos, buvo pastebėti reikšmingi grupės lygmens skirtumai, pastebėti centriniame centriniame centre. Šiame tyrime manome, kad smegenų regionas yra žymiai pakeistas IAD grupėje, jei bent viena iš trijų regioninių mazgų metrikos yra -Vertė mažesnė nei 0.05 (FDR pataisyta) pagal jos AUC vertes. Lentelė 2 apibendrina regionus, kurie žymiai pasikeitė IAD pacientams. Lyginant su HC grupe, IAD pacientams pasireiškė centriniai centriniai pokyčiai, daugiausia esantys kairiajame mažesniame parietiniame skiltyje (IPL), kairiajame talame (THA), ir kituose regionuose, pavyzdžiui, limbinėje sistemoje, būtent dešinėje priekinėje cingulinėje gyrus (ACG) ir dešinėje vidutinis cingulate gyrus (MCG). Pažymėtina, kad IPL ir ACG yra numatytojo režimo tinklo (DMN) sudedamosios dalys, kurios anksčiau buvo susietos su pakeistu ryšiu, susijusiu su priklausomybe nuo narkotikų. [60]-[62].

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (38KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (169KB)

2 lentelė. Regionai, kuriuose IAD pacientų centriniai centrai yra nenormalūs, palyginti su sveikomis kontrolėmis (HC), remiantis AAL atlasu.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Patikimumas ir pakartojamumas naudojant funkcinį atlasą

Kai ROI apibrėžimui naudojamas Dosenbacho atlasas, pastebimi reikšmingi grupių skirtumai, daugiausia susiję su priekiniu ir parietaliniu ryšiu su smegenėlėmis. Šios išvados apibendrintos XNUMX m Lentelė 3. Nors šie ryšiai skiriasi nuo nustatytų pagal AAL atlasą, dauguma sutrikdytų jungčių yra tos pačios smegenų skiltelės, išskyrus smegenėlių regionus. Kalbant apie pasaulinius tinklų rodiklius, IAD ir HC grupių skirtumas nebuvo panašus į AAL atlaso rezultatus. Vietinių tinklų metrikos duomenimis, nustatėme, kad kai kurie nustatyti regionai yra netoli erdvės, esančios netoli AAL atlaso nustatytų regionų, tokių kaip ACG ir THA, kaip nurodyta Lentelė 4.

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (119KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (370KB)

3 lentelė. Funkciniai ryšiai IAD asmenims, patyrę reikšmingus pakeitimus pagal Dosenbacho atlasą.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (37KB)

• TIFF

  originalus vaizdas (167KB)

4 lentelė. Regionai, rodantys nenormalius mazgų centrus IAD pacientams, palyginti su sveikais kontroliniais mėginiais (HC), remiantis Dosenbacho atlasu.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Tinklo metrikos ir elgesio priemonių ryšiai

Nėra reikšmingos (, FDR pataisyta) koreliacija tarp pasaulinių tinklų metrikos (, , ir ) ir elgesio bei klinikinių balų. Tačiau daugelio regionų regioniniai mazgai yra labai reikšmingi (, FDR pataisyta) koreliavo su elgesio ir klinikiniais rezultatais. Teisė ACG teigiamai koreliuoja su YIAS rezultatu. Teisė MCG teigiamai koreliuoja su YIAS rezultatu. Kairysis THA teigiamai koreliuoja su YIAS ir SDQ-P balais. Tačiau kairysis IPL reikšmingai nesusijęs su jokiu elgesio ar klinikiniu rezultatu. Smegenų regionai, kurie reikšmingai koreliuoja su elgesio ir klinikiniais rezultatais, yra parodyti 3 pav.

Download:  

• PPT

  „PowerPoint“ skaidrė

• PNG

  didesnis paveikslėlis (1.23MB)

• TIFF

  originalus vaizdas (1.36MB)

3 pav. Smegenų regionai, kurie žymiai koreliuoja su elgesio ir klinikiniais rezultatais IAD grupėje (FDR pataisyta).

Ši iliustracija sukurta naudojant „BrainNet Viewer“ paketą (http://www.nitrc.org/projects/bnv). (YIAS = Young's Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Stiprumų ir sunkumų klausimyno pirminė versija, SDQ-C = Stiprumų ir sunkumų klausimyno vaikų versija.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Diskusija

Individualaus funkcinio ryšio pakeitimai

Žmogaus smegenų vystymosi mechanizmo įžvalgos yra svarbios norint geriau suprasti vaikų ir paauglių sutrikimų patologinius pagrindus, dėl ko galima anksti gydyti. Remiantis R-fMRI duomenų grafine teorine analize, buvo pasiūlyta, kad žmogaus smegenų funkcinė organizacija bręsta ir vystosi nuo vaikystės iki paauglystės iki pilnametystės, laikydamasi unikalios tendencijos - didesnė funkcinė vaikų segregacija ir didesnė funkcinė suaugusiųjų integracija ne viso smegenų lygio [63]-[66]. Ypač funkcinių smegenų tinklų organizavimas perkeliamas iš vietinio ryšio prie labiau išplėtotos architektūros su plėtra [63], [66], kai suaugusieji linkę turėti silpnesnį trumpojo nuotolio funkcinį ryšį ir stipresnį funkcinį ryšį, nei su vaikais [65].

Mūsų rezultatai rodo, kad sutrikdytos jungtys, pastebėtos IAD, nors ir tik po kelių FDR korekcijos, yra tolimojo ir pusrutulio funkciniai ryšiai, kurie yra svarbūs tolimojo ryšio žmonėms žmogaus smegenyse. Ilgalaikių ir tarpšoninių jungčių sutrikimas yra dažnas daugelio elgesio sutrikimų, įskaitant autizmą, simptomas. [67]-[70], šizofrenija [71], priklausomybė nuo opioidų [72], [73]ir priklausomybė nuo kokaino [74]. Tolimų ryšių sutrikimas gali būti laikomas integracijos proceso nesėkme paskirstytame funkciniame žmogaus smegenų tinkle [63], [64], [75], nukrypimas nuo įprastos neurologinio vystymosi trajektorijos. Taigi, mes spėliojame, kad šiame tyrime pastebėtas nenormalus IAD paauglių ryšio ilgojo ir pusrutulio ryšio ryšys yra viena iš galimų jų priklausomybės elgesio priežasčių.

Pasaulinio tinklo ypatybių pakeitimai

Žmogaus smegenys laikomos sudėtingomis ir didelėmis tarpusavyje susijusiomis dinaminėmis sistemomis, turinčiomis įvairių svarbių topologinių savybių, pvz., Nedidelio pasauliškumo, didelio efektyvumo esant mažoms laidų sąnaudoms ir labai prijungtoms jungtims. [46], [76]-[79]. Mažo pasaulio tinkluose mazgai lokaliai suskirstyti į modulinį informacijos apdorojimą ir yra nuotoliniu būdu prijungti per nedidelį ilgojo nuotolio ryšį, kad būtų galima efektyviai atlikti bendrą maršrutą. [50]. Ir IAD, ir HC grupės parodė mažo pasaulio savybes, ty aukštus grupavimo koeficientus () ir panašūs būdingi kelio ilgiai (), palyginti su palyginamais atsitiktiniais tinklais. Tačiau IAD grupėje pastoviai matėme didesnius normalizuotus klasterizacijos koeficientus ir panašius normalizuotus charakteristikų kelio ilgius, lyginant su HC grupe, palyginti su ankstesniu R-fMRI tyrimu [26]. Didesnis klasterizacijos koeficientas atspindi sutrikusią neuronų integraciją tarp tolimų regionų, kurie rodo santykinai nedidelę tolimų ir santykinai tankių trumpojo atstumo funkcines jungtis IAD ir HC grupėse. Klinikinių stadijų progresavimas nuo lengvo iki sunkaus, gali sukelti daugiau sutrikimų ar ilgų tolimų jungčių atsiejimą, ir tokiu būdu galbūt paskatins klasterio trumpojo atstumo jungtis kaip alternatyvius kelius, kad būtų išsaugotas informacijos perdavimas tarp dviejų tolimų regionų. Tačiau trumpų nuotolių jungčių sukūrimas gali sukelti nenormalius klasterius, kurie padidina nekontroliuojamos arba atsitiktinės informacijos srauto per visą tinklą riziką. Kita vertus, visi smegenų tinklai parodė panašų lygiagretų pasaulinio ir vietinio efektyvumo informacijos apdorojimą lyginant su panašiu atsitiktiniu tinklu [80]. Šie rezultatai patvirtina mažo pasaulio žmogaus smegenų modelio koncepciją, kuri užtikrina subalansuotą vietinės specializacijos ir pasaulinės integracijos derinį [81]. Mūsų stebėjimas, kad nėra reikšmingo skirtumo tarp IAD ir HC grupių pagal pasaulines tinklo savybes, gali reikšti, kad funkcinės tinklo struktūros pokyčiai IAD yra subtilūs. Todėl tolesni regiono specifinių IAD biomarkerių tyrimai galėtų atskleisti reikšmingą informaciją apie ligos patologiją ir apskritai priklausomybę.

Regioninės funkcinių tinklų charakteristikos

Su IAD susiję mazgų centriškumo pokyčiai daugiausia randami limbinės sistemos komponentuose, įskaitant ACG ir MCG, IPL ir THA. Šių regionų trikdymus ir su jais susijusius ryšio kelius galima interpretuoti taip, kad atspindėtų sumažintą informacijos apdorojimo efektyvumą, galbūt atspindint funkcinius IAD sutrikimus.

Cingulate gyrus (CG), neatskiriama limbinės sistemos dalis, dalyvauja emocijų formavime ir apdorojime, mokymesi ir atmintyje, vykdomojoje funkcijoje ir kvėpavimo kontrolėje. [82]. Jis gauna įėjimus iš THA ir neocortex ir projektuoja į entorinos žievę per cingulum. Šis kelias orientuotas į emociškai reikšmingus įvykius ir reguliuoja agresyvų elgesį [29]. Su CG susijusių funkcijų sutrikimas gali pakenkti asmens gebėjimui stebėti ir kontroliuoti savo elgesį, ypač elgesį, susijusį su emocijomis [83]. Dauguma cheminių medžiagų ir elgesio priklausomybės analizių parodė reikšmingus CG (ACG ir PCG) priekinių ir galinių dalių pokyčius, įskaitant priklausomybę nuo alkoholio. [84], patologiniai lošimai [85]ir IAD [27], [29]. Kokaino vartojantiems pacientams, panašūs, taip pat buvo pranešta apie papildomus MCG pokyčius [86]. Ankstesniuose fMRI tyrimuose taip pat buvo įrodyta, kad priekinė, vidurinė ir užpakalinė CG yra paveikta atlygio ir bausmės sąlygomis. [87]. Dėl MCG vaidmens apdorojant pozityvias ir neigiamas emocijas, nenuostabu, kad regione yra didelių sujungimo sutrikimų IAD pacientams.

THA yra smegenų informacijos skydas ir dalyvauja daugelyje smegenų funkcijų, įskaitant atlygio apdorojimą [88], tikslinio elgesio ir pažinimo bei motorinės funkcijos [89]. Jis perduoda jutimo ir motorinius signalus iš subkortikinių regionų į smegenų žievę [90]. Per THA, orbitofrontalinė žievė gauna tiesiogines ir netiesiogines projekcijas iš kitų limbinių smegenų regionų, susijusių su narkotikų sustiprinimu, pvz., Amygdala, CG ir hipokampu [91], kontroliuoti ir koreguoti su elgesiu susijusius atlyginimus ir bausmes [92]. Nenormalus talamo-žievės grandinės, aptinkamos internetinių žaidimų narkomanuose [93] gali rodyti THA veikimo sutrikimą, susijusį su lėtiniais miego kokybės modeliais [94] ir didžiausią dėmesį skiriant kompiuteriui. Be to, THA yra prijungtas prie hipokampo [95] kaip išplėstinės hipokampo sistemos dalis, kuri yra labai svarbi pažintinėms funkcijoms, tokioms kaip erdvinė navigacija ir informacijos iš trumpalaikės atminties ir ilgalaikės atminties konsolidavimas. [96], [97].

IPL pastebėjome reikšmingus mazgų centrų pokyčius, atitinkančius rezultatus, pateiktus naujausiuose R-fMRI pagrįstuose IAD tyrimuose [24], [93]. Panašiai kaip ir THA, IPL yra masiškai susietas su klausos, regos ir somatosensorinėmis žievėmis, ir tuo pačiu metu gali apdoroti įvairius dirgiklius. Kaip viena iš paskutinių išsivysčiusių žmogaus smegenų struktūrų, IPL gali būti labiau pažeidžiamas pernelyg dideliam klausos ir regėjimo stimulų poveikiui, ypač vaikystėje. IPL sumažėjimas, kurį sukelia interneto perteklius, gali slopinti individo gebėjimą tinkamai tarpininkauti reaguojant į impulsų reguliavimą [98], [99], kenkia jų gebėjimui atsispirti internetiniam potraukiui, kuris gali dar labiau pakenkti IPL. Tokie apykaitiniai raštai dažnai būna matomi iš esmės ir elgesio narkomanams.

DMN regionai dažniau yra aktyvesni nei tikslinių užduočių atlikimas [62]. Šie regionai, apie kuriuos žinoma, dalyvauja emociniame moduliavime ir savarankiškoje veikloje, įskaitant vidinių ir išorinių užuominų, atminties praeitį ir ateities planavimą. [60], [62], kurie yra svarbūs kriterijai diagnozuojant IAD. Anksčiau buvo pasiūlyta, kad pakeistas ryšys su DMN regionais prisideda prie įvairių simptominių elgesio ligų srityje [100], įskaitant priklausomybę nuo medžiagų [101], [102] ir elgesio priklausomybės [24], [103]. Mūsų išvados dėl funkcinio sujungimo, apimančio kelis DMN regionus, iš dalies atitinka ankstesnes pastabas, o tai rodo, kad DMN gali būti kaip biomarkeris, skirtas identifikuoti IAD pacientus.

Patikimumas ir pakartojamumas naudojant funkcinį atlasą

Kai kurie nenormalūs smegenų regionai, nustatyti pagal AAL atlasą, taip pat buvo nustatyti naudojant funkcinį atlasą, palaikant mūsų rezultatų patikimumą ir pakartojamumą. Viena iš galimų šiek tiek kitokių rezultatų priežasčių yra režimas naudojami šiame tyrime. Mažos pasaulinės sujungimo tinklų charakteristikos, sukonstruotos pagal 90 ROI AAL atlasą, labiausiai atitinka šią ribą [44]. Tačiau šis retumo diapazonas gali būti ne optimalus atlasams, turintiems skirtingą ROI skaičių. Be to, ROI, gautos iš Dosenbacho atlaso, yra apibrėžtos funkciniu požiūriu ir neapima viso smegenų [58]. Šiame atlase visų pirma identifikuojami visų 160 ROI centrai ir iš kiekvieno centro išauginamas 5 mm spindulio rutulys, pagaminantis 10 mm sferinę ROI. Kiekvienos ROI centras taip pat turi būti bent 10 mm, išskyrus kitų ROI centrus, todėl erdvinis neuždengtas atlasas. Kita vertus, AAL atlasas apima viso smegenų pilkosios medžiagos audinį. Šie investicijų grąžos apibrėžties skirtumai ir bendras plotas gali prisidėti prie rezultatų skirtumų. Taigi, norint nustatyti, kiek smegenų bloko schemos pasirinkimas turi įtakos tinklo topologijos apibūdinimui, reikalingi tolesni tyrimai naudojant didesnę kohortą.

Tinklo metrikos ir elgesio priemonių koreliacija

Šiame tyrime nepastebėta jokios koreliacijos tarp pasaulinių tinklų metrikos ir elgesio priemonių, o tai reiškia, kad nėra viso smegenų tinklo topologijos pakeitimų. Ši išvada taip pat gali reikšti, kad smegenų tinklo variantai yra subtilūs dėl žmogaus smegenų plastiškumo (neuroplastiškumas). [104], [105] daugumoje savo kasdienių funkcijų atkuriant alternatyvius kelius (neuronų grandinę). Smegenų plastiškumas susijęs su nervų ląstelių arba neuronų jungčių reorganizavimu ir gali turėti įtakos daugybė veiksnių [106]-[108]. Tai atsitinka su amžiumi susijusiu būdu, dažniau vaikystėje ir paauglystėje nei suaugusieji, o tai rodo, kad paaugliams, turintiems IAD, pagerėja sutrikusi neuronų jungtis. Be to, buvo įrodyta, kad įvairios elgsenos sąlygos, priklausančios nuo priklausomybės nuo neurologinių ir psichikos sutrikimų, yra koreliuojamos su vietiniais neuronų grandinių pokyčiais. [106]. Todėl nenuostabu, kad šiurkščio lygio pasaulinio tinklo matavimai, tokie kaip vidutinis klasterizacijos koeficientas, būdingas kelio ilgis ir tinklo efektyvumas, yra mažiau jautrūs nustatant smegenų grandinės pokyčius IAD grupėje.

Tačiau kelių smegenų regionų regioniniai mazgai yra susiję su kai kuriomis elgesio priemonėmis. Visų pirma teigiama SDQ (SDQ-P) versija, kuri matuoja tiek asmens gebėjimą tinkamai elgtis su impulsyvumu, tiek emocijų ir prosocialinio elgesio problemų sunkumu, remiantis tiriamų paauglių tėvų pateikta informacija, yra teigiamas koreliuoja su IAD aptiktais funkciniu požiūriu paveiktais smegenų regionais. Nesugebėjimas kontroliuoti impulsyvaus elgesio ir emocijų yra vienas iš pagrindinių elgesio simptomų. Įprasta, kad pacientai nežino apie savo emocijų ir elgesio pokyčius, nors šie pokyčiai yra gana akivaizdūs žmonėms, kurie juos supa. Tai gali būti pagrindinė priežastis, kodėl nė viena tinklo priemonė neatitinka SDQ (SDQ-C) vaikų versijos dėl savo savęs vertinimo pobūdžio. Kita vertus, nėra reikšmingos koreliacijos tarp regioninių tinklo priemonių ir kitų elgesio priemonių, įskaitant BIS-11, FAD ir TMDS. Šią išvadą palaiko didieji - šių priemonių vertės tarp IAD ir sveikų grupių (Lentelė 1). Šie faktai gali reikšti, kad kai kurios iš šių elgesio priemonių yra naudingos nustatant paveiktus regionus ir todėl padeda IAD diagnozei, nors vis dar reikia daug darbo, kad geriau suprastų šių priemonių vaidmenį priklausomybės nuo elgesio ar sutrikimų srityje.

Metodiniai klausimai / apribojimai

Šiame tyrime reikėtų pabrėžti keletą apribojimų. Pirma, IAD diagnozė daugiausia buvo pagrįsta savarankiškai pateiktų klausimynų rezultatais, kurie gali turėti įtakos diagnozių patikimumui. Ateityje bus sukurtos standartizuotos IAD identifikavimo diagnostikos priemonės, kad būtų pagerintas IAD diagnostikos patikimumas ir galiojimas. Antra, mūsų tyrimą riboja nedidelis imties dydis ir dalyvių lyčių pusiausvyra (31 vyrai ir 4 moterys), kurios gali sumažinti statistinę galią ir išvadų apibendrinamumą, nors šie veiksniai buvo kontroliuojami analizuojant. Lyčių įtaka IAD paplitimui vis dar yra svarstomas klausimas. Remiantis „Young“ duomenimis [35]didelė moterų dalis turi priklausomybę nuo interneto. Priešingai, vienas neseniai atliktas tyrimas parodė, kad vyrams yra didesnė IAD elgsenos rizika [109]. Tačiau taip pat buvo pranešta, kad nėra santykio tarp lyties ir IAD [110], [111]. Siekiant geriau įvertinti santykį tarp lyties ir IAD jautrumo, reikalingi tolesni eksperimentai, naudojant didesnę grupę su labiau subalansuotu lyčių santykiu.

Pagalbinė informacija

Failas S1.

Papildomos medžiagos.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Padėka

Šį darbą iš dalies rėmė Nacionaliniai sveikatos institutai (NIH), suteikę EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 ir CA140413, taip pat Nacionalinis Kinijos gamtos mokslų fondas (81171325) ir Nacionalinė pagrindinių technologijų tyrimų ir plėtros programa 2007BAI17B03.

Autoriaus įnašai

Suprojektuoti ir suprojektuoti eksperimentai: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Atlikti eksperimentai: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analizavo duomenis: CYW PTY DS. Įtraukti reagentai / medžiagos / analizės įrankiai: ZZ YD JX YZ. Parašė popierių: CYW PTY TP DS.