Okseksino receptoriai: farmakologija ir terapinės galimybės (2012)

„Annu Rev Pharmacol Toxicol“. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2012 Feb 10“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

„Annu Rev Pharmacol Toxicol“. 2011 vasaris 10; 51: 243 – 266.

doi: 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

Thomas E. Scammell¹ ir Christopheris J. Winrowas²

Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Annu Rev Pharmacol Toxicol

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Abstraktus

Oreksinas-A ir -B (dar žinomas kaip hipokretinas-1 ir -2) yra neuropeptidai, gaminami šoniniame pagumburyje, skatinantys daugelį susijaudinimo aspektų per OX1 ir OX2 receptorius. Tiesą sakant, jie yra būtini normaliam budrumui, nes oreksinus gaminančių neuronų praradimas sukelia narkolepsiją žmonėms ir graužikams. Tai sukėlė didelį susidomėjimą plėtoti mažų molekulių oreksino receptorių antagonistus kaip naują nemigos gydymo metodą. Oreksino antagonistai, ypač blokuojantys OX2 arba tiek OX1, tiek OX2 receptorius, aiškiai skatina gyvūnų miegą, o klinikiniai rezultatai teikia vilčių: III fazės tyrimuose yra keletas junginių. Kadangi oreksino sistema daugiausia skatina susijaudinimą, šie nauji junginiai greičiausiai pagerins nemigą nepatirdami daugelio šalutinių poveikių, su kuriais susiduria dabartiniai vaistai.

Raktiniai žodžiai: hipokretinas, nemiga, migdomieji, raminamieji, narkolepsija, piktnaudžiavimas narkotinėmis medžiagomis

ĮVADAS

1998, dvi grupės, ieškančios naujų signalinių molekulių, savarankiškai atrado oreksino neuropeptidus ir jų receptorius. Sakurai, Yanagisawa ir kolegos (1) pavadino šiuos peptidus oreksinu-A ir -B, nes iš pradžių manyta, kad jie skatina maitinimąsi (terminas oreksinas kilęs iš oreksis, graikų kalbos žodis apetitas). Komanda, vadovaujama de Lecea ir Sutcliffe (2) peptidus pavadino hipokretinu-1 ir -2, nes jie gaminami pagumburyje ir turi tam tikrų panašumų su inkretinų peptidų šeima. Per pastarąjį dešimtmetį tapo aišku, kad nors oreksino peptidai daro tik nedidelę įtaką maitinimui ir apetitui, jų poveikis susijaudinimui ir miegui yra didelis. Tiesą sakant, narkolepsiją, vieną iš labiausiai paplitusių mieguistumo priežasčių, sukelia oreksinus gaminančių neuronų praradimas, ir tai paskatino didelį susidomėjimą kurti oreksino antagonistus kaip naują požiūrį į miego skatinimą ir nemigos gydymą.

Beveik visi klinikoje naudojami migdomieji vaistai sustiprina γ-aminosviesto rūgšties (GABA) signalus arba keičia signalus apie monoaminą, tačiau šie neuromediatoriai veikia daugelį smegenų funkcijų, o tai gali sukelti šalutinį poveikį, pavyzdžiui, netvirtą eiseną ir sumišimą. Manoma, kad oreksino antagonistai skatina miegą ir sukelia mažiau šalutinių reiškinių, o naujausi dideli klinikiniai tyrimai atrodo daug žadantys. Šiame straipsnyje apžvelgiame oreksinų signalizacijos neurobiologiją, naujausius ikiklinikinius ir klinikinius tyrimus su oreksino antagonistais ir galimą šių junginių pritaikymą nemiga ir kitiems sutrikimams gydyti.

OREXINO SIGNALIZAVIMO APŽVALGA

Oreksino peptidai

Oreksinas-A ir -B gaunami suskaidžius preprooreksiną (1, 2). Orexin-A sudaro 33 aminorūgštys su dviem disulfido tilteliais, o orexin-B yra linijinis 28 aminorūgščių peptidas, kuris tikriausiai sudaro dvi alfa spiralės (3). Kiekvienas peptidas amidinamas C gale, o oreksino-A N galas taip pat yra ciklizuotas su piroglutamilo liekana. Peptidai yra supakuoti į tankias pūsleles ir greičiausiai sinaptiškai išsiskiria (2). Apie oreksinų kinetiką žinoma nedaug, tačiau atrodo, kad oreksinas A sukelia ilgalaikį elgesio poveikį, galbūt dėl postatrinių vertinimų modifikacijų (1, 4). Oreksino peptidai yra labai konservuoti tarp žmonių ir pelių, turintys identiškas oreksino A sekas ir tik du aminorūgščių pakaitus oreksinas B (1). Daugelis kitų stuburinių gyvūnų, įskaitant zebrafish, taip pat gamina oreksinus, tačiau atrodo, kad bestuburiams trūksta į oreksiną panašių peptidų.

Oreksino peptidus gamina pagumburyje esančių neuronų grupė, apjuosianti fornixą ir besitęsianti per šoninę pagumburį. Žmogaus smegenyse yra 50,000 – 80,000 oreksinus gaminančių neuronų (5, 6), o šios ląstelės gali išsikišti į daugelį smegenų sričių (7). Kai kurios sunkiausios projekcijos nukreiptos į branduolius, kurie reguliuoja susijaudinimą ir motyvaciją, įskaitant lokusinio kaušelio noradrenerginius neuronus, tuberomammalinio branduolio (TMN) histaminerginius neuronus, rapės branduolių serotonerginius neuronus ir ventralinio pagrindinio paviršiaus dopaminerginius neuronus. plotas (VTA) (1 pav). Oreksino neuronai taip pat inervuoja cholinerginius ir necholinerginius neuronus baziniame priekiniame smegenyse ir išsikiša tiesiai į žievę. Per šias projekcijas oreksino sistema yra gerai pritaikyta koordinuoti daugelio nervų sistemų, dalyvaujančių įvairiuose sujaudinimo aspektuose, aktyvavimą.

Oreksino sistema padeda integruoti motyvuojančius signalus į susijaudinimo reakcijas. Ši schema apibendrina spėjamus kelius, kuriais signalai, susiję su miegu, stresu, motyvacija ir alkiu, suaktyvina oreksino neuronus, kad sukeltų įvairius susijaudinimo aspektus. ...

Oreksino neuronai taip pat yra gerai pritaikyti reaguoti į įvairius nervinius signalus (8, 9). Jie gauna didelę informaciją iš smegenų sričių, kurios tarpininkauja reaguojant į stresą ir autonominį toną, pavyzdžiui, amygdalos ir salų žievės, taip pat iš branduolių, kurie reguliuoja atlygį ir motyvaciją, tokių kaip branduolio akumuliatoriai ir VTA. Informacija, susijusi su paros ritmais ir pabudimo laiku, gali paveikti oreksino neuronus per pagumburio (DMH) dorsomedialinį branduolį (DMH) (10). Integruodami informaciją iš šių įvairių šaltinių, oreksino neuronai gali tinkamai skatinti susijaudinimą įvairiomis sąlygomis. Nors tai dar neįrodyta, netinkamas oreksino neuronų aktyvinimas naktį gali paskatinti nemigą, nes nemiga sergantiems žmonėms dažnai pasireiškia hiperarinio audinio požymiai, tokie kaip padidėjęs metabolizmas ir simpatinis tonusas (11, 12).

Oreksino receptoriai

Oreksino peptidai selektyviai jungiasi su OX1 ir OX2 receptoriais (OX1R ir OX2R, dar vadinamais HCRTR1 ir HCRTR2) (1). Tai receptoriai, sujungti su G baltymais, turintys 7 transmembraninius domenus ir šiek tiek panašūs į kitus neuropeptido receptorius. OX1R ir OX2R yra stipriai konservuoti tarp žinduolių, turinčių 94% identiškumą aminorūgščių sekose tarp žmonių ir žiurkių (1).

OX1R jungiasi su dideliu afinitetu oreksinu-A (IC₅₀ 20 nM konkurencinio surišimo tyrime), tačiau jis turi žymiai mažesnį afinitetą oreksinu-B (IC₅₀ 420 nM) (2 pav). Šis selektyvumas Orexin-A dar labiau išryškėja matuojant kalcio pereinamuosius momentus CHO ląstelėse, transfekuotose OX1R (EC).₅₀ 30 nM orexin-A, palyginti su 2,500 nM orexin-B) (1). OX2R dalijasi 64% aminorūgščių homologija su OX1R, tačiau jis yra mažiau selektyvus, jungiantis ir Orexin-A, ir -B su dideliu afinitetu (IC₅₀ 38 nM ir 36 nM) (1). Nors jie turi tam tikrų struktūrinių panašumų su kitais neuropeptido receptoriais, nei OX1R, nei OX2R neturi reikšmingo afiniteto Y neuropeptido Y, sekretino ar panašių peptidų (1, 13).

2 pav

Oreksino signalizacijos mechanizmai. Orexin-A signalus signalizuoja per OX1R ir OX2R, tuo tarpu orexin-B signalus perduoda daugiausia per OX2R. G baltymų veikiamos tarpląstelinės kaskados padidina tarpląstelinį kalcį ir aktyvina natrio / kalcio mainus, kurie depoliarizuoja ...

OX1R ir OX2R mRNR yra plačiai ekspresuojama smegenyse, panašiai kaip ir oreksino nervų galūnėse (14). Kai kurie branduoliai, tokie kaip lokusinis kaučiukas, ekspresuoja tik OX1R mRNR, kiti, pavyzdžiui, TMN, ekspresuoja tik OX2R mRNR. Daugelis regionų, tokių kaip rapės branduoliai, VTA, amygdala ir žievė, sukuria abu receptorius, tačiau ar OX1R ir OX2R ekspresuoja tie patys neuronai, vis dar nežinoma. Patikimiausiuose tyrimuose, kuriuose aprašomi oreksino receptoriai, buvo ištirtas mRNR pasiskirstymas; Į tyrimus, kuriuose naudojamas imuninis dažymas aptikti oreksino receptorių baltymus, reikia žiūrėti atsargiai, nes daugelis dabartinių antiserumų gali sukelti nespecifinį dažymą.

Dauguma tyrimų buvo sutelkti į smegenis, tačiau nedidelis kiekis oreksinų ir jų receptorių gali būti gaminamas kitur. Sėklidėse yra nedidelis kiekis preprooreksino mRNR, tačiau receptorių ekspresija atrodo maža (1, 15). Antinksčių žievėje aptikta Orexin ir OX2R mRNR (15, 16). Oreksiną gaminantys neuronai taip pat buvo aprašyti skrandžio ir plonosios žarnos submukoziniuose ir mienteriniuose rezginiuose (17), tačiau šis teiginys yra prieštaringai vertinamas, nes jis gali atstovauti į oreksiną panašų peptidą, kuris kryžmiškai reaguoja su oreksino antiserumais (18). Kadangi atrodo, kad oreksino peptido ekspresija už smegenų ribų yra nedidelė, greičiausiai oreksino antagonistai neturės reikšmingo periferinio poveikio.

Oreksino receptorių signalizacijos mechanizmai

Daugybė tyrimų parodė, kad oreksinai depoliarizuoja neuronus ir daugelį minučių padidina jaudrumą ir šaudymo greitį (19-22). Apskritai manoma, kad OX1R susijungia su G_q, o OX2R gali signalizuoti per G_q arba G_i/G_o, tačiau atrodo, kad jungimosi mechanizmai skiriasi pagal ląstelių tipą ir nebuvo išsamiai ištirti neuronuose (16, 23).

Ūminį oreksinų poveikį skatina keli joniniai mechanizmai. Kai kurie neuronai gali susijaudinti slopindami kalio kanalus, įskaitant GIRK (G baltymų reguliuojamo vidinio lygintuvo) kanalus (24). Be to, signalizavimas per oreksino receptorius gali sukelti greitą ir ilgalaikį tarpląstelinio kalcio padidėjimą per įtampos kalcio kanalus, per trumpalaikius receptorių potencialius kanalus arba iš viduląstelinių atsargų (1, 25-27). Galiausiai, natrio / kalcio mainiklio aktyvinimas gali prisidėti prie tikslinių neuronų sužadinimo (28, 29). Be šio postsinapsinio poveikio, oreksinai gali presinapsiniu būdu paveikti nervinius galus, kad sukeltų GABA arba glutamato išsiskyrimą, tokiu būdu sukeldami sudėtingesnį poveikį paskesniems neuronams (21, 25). Oreksinų signalizacija taip pat gali sukelti ilgalaikį neuronų jaudrumo padidėjimą: VTA metu oreksinai padidina N-metil-D-spartiniai (NMDA) receptoriai ląstelės membranoje, todėl neuronai kelias valandas reaguoja į sužadinantį glutamato poveikį (30, 31). Manoma, kad per šiuos mechanizmus oreksinai paprastai sužadina neuronus, skatinančius daugelį sužadinimo aspektų.

Oreksinus gaminantys neuronai taip pat gamina glutamatą, dinorfiną ir tikriausiai kitus neuropeptidus, gautus iš prepro-dinorfinų (32, 33). Daug mažiau žinoma apie šių ko-neurotransmiterių vaidmenis ar sąlygas, kuriomis jie išsiskiria, tačiau jie gali būti fiziologiškai reikšmingi. Pavyzdžiui, oreksinai sužadina TMN neuronus, o kartu vartojamas dinorfinas taip pat mažina postinapsinį slopinamąjį potencialą, sinergetiškai padidindamas TMN neuronų sužadinimą (34). Be to, palyginti su pelėmis, kuriose trūksta tik oreksino peptidų, pelės, kuriose nėra oreksino neuronų, turi stipresnį polinkį nutukimui ir greito akių judesio (REM) miego sutrikimams (35, 36). Taigi oreksinų antagonistai gali blokuoti oreksinų poveikį, tačiau šerdies pavidalo neurotransmiteriai vis dar gali turėti fiziologinį poveikį.

OREXINO SISTEMOS FUNKCIJOS

Oreksinai ir miego bei budrumo kontrolė

Oreksinai daro tam tikrą stipriausią elgesio poveikį susijaudinimui ir miegui (1 pav). Oreksino A arba B švirkštimas į graužikų smegenis pastebimai padidina budrumą kelioms valandoms, tikriausiai dėl tiesioginio neuronų sužadinimo lokuso rutulio srityje, TMN, raphe branduolių, bazinių priekinių smegenų ir žievės (4, 20, 37-40). Oreksino neuronai yra fiziologiškai aktyvūs pabudimo metu, ypač budrumo metu, kai yra motorinė veikla, ir tada nutilo miegant ne REM ir REM miego metu (41-43). Taigi, tarpląstelinis oreksino-A kiekis yra didelis aktyviu žadinimo periodu žiurkėms ir sumažėja maždaug iki pusės jų didžiausio lygio miego metu (44). Panašus modelis pastebimas voverių beždžionėse; aukščiausias lygis būna dienos pabaigoje ir išlieka aukštas, jei beždžionė naktį budi (45). Taigi, oreksinai gali skatinti susijaudinimą graužikų ir primatų normaliu aktyviu laikotarpiu. Žmonėms smegenų smegenų skysčio (CSF) oreksino lygio paros svyravimas atrodo daug mažesnis (46, 47), tačiau tai greičiausiai todėl, kad CSF paprastai renkamas iš juosmens srities, toli nuo pagrindinių išleidimo vietų.

Oreksinų poreikis normaliam budrumui reguliuoti yra akivaizdus žmonėms ir pelėms, kuriems trūksta oreksino signalų. Narkolepsija sergantys asmenys serga lėtiniu, dažnai sunkiu mieguistumu, o asmenys, sergantys pilnu narkolepsijos fenotipu, oreksiną gaminančių neuronų netenka maždaug 90%, be to, žymiai sumažėja Orexin-A KSF (5, 33, 48, 49). Panašu, kad „Orexin“ peptido išmušimo pelės turi stiprų mieguistumą, nesugebančios išlaikyti ilgo budrumo smūgio aktyviu periodu (50, 51). Įdomu tai, kad šios pelės turi beveik normalų pabudimo laipsnį, tačiau jų pabudimas yra daug trumpesnis nei įprasta ir jos greitai pereina iš pabudimo į miego režimą (52). Žiurkės ir šunys, turintys sutrikusią signalizaciją apie oreksiną, taip pat elgiasi panašiai, o trumpą miego periodą nutraukia trumpas miego periodas (53, 54). Šie stebėjimai pateikia įtikinamų įrodymų, kad oreksino peptidai yra būtini normaliam budrumui palaikyti ir stabilizuoti.

Be lėtinio dienos mieguistumo, narkolepsija sukelia simptomus, kurie tikriausiai atspindi REM miego sutrikimus. Paprastai REM miegas vyksta tik įprastu miego periodu, tačiau žmonėms ir gyvūnams, sergantiems narkolepsija, REM miegas gali atsirasti bet kuriuo paros metu (3 pav) (36, 55, 56). Be to, narkolepsija sergantiems žmonėms dažnai būna ryškios hipnagoginės haliucinacijos ar miego paralyžius minutę ar dvi, kai jie miega ar atsibunda, nors šie simptomai gali pasireikšti ir normaliems asmenims, kuriems netenka miego. Įspūdingiausia, kad narkolepsija sergantys žmonės dažnai turi trumpus paralyžiaus, vadinamo katapleksija, epizodus, kuriuos sukelia stiprios, teigiamos emocijos, pavyzdžiui, susijusios su juoku ar juoko išgirdimu. Silpni epizodai gali pasireikšti kaip subtilus veido ar kaklo silpnumas, trunkantis tik keletą sekundžių, tačiau sunkių epizodų atveju asmuo gali trupėti ant žemės ir likti nejudrus, nors ir visiškai sąmoningas iki vienos ar dviejų minučių (57). Pelėms ir šunims su genetiškai sutrikdytu oreksino signalu taip pat staiga atsiranda katapleksijos epizodai, kai budrumas (50, 51, 54). Maždaug pusei žmonių, sergančių narkolepsija, trūksta katapleksijos, dažnai jie patiria ne tokią stiprią hipnagoginę haliucinaciją ir miego paralyžių. Daugumos šių mažiau paveiktų asmenų organizme oreksino CSF lygis yra normalus, o tai rodo, kad jie gali mažiau sužeisti oreksiną gaminančius neuronus (49, 58). Reikia daugiau klinikinių tyrimų, kad būtų galima nustatyti, ar oreksino antagonistai gali sukelti haliucinacijas, paralyžių ar kitus REM miego sutrikimo požymius, nes ūmi oreksino signalizacijos blokada gali turėti skirtingą poveikį nei patirta dėl lėtinio oreksino peptidų praradimo.

3 pav

Vidutinis greito akių judesio (REM) miego kiekis kontroliniuose ir narkolepsiniuose tiriamuosiuose nepertraukiamo lovos režimo metu 24 h. Įrašai buvo pradėti nuo 7 ir 8 AM, o tiriamiesiems buvo leista miegoti ad lib (n = 10 kiekvienoje grupėje). Adaptuota iš nuorodos ...

Mažiau žinoma apie specifinius OX1R ir OX2R vaidmenis kontroliuojant susijaudinimą ir miegą. Pelių genetinis OX1R ištrynimas neturi akivaizdžios įtakos budrumui ir miegui (59), tačiau OX2R sutrikimas sukelia vidutinį mieguistumą be katapleksijos (60). Pelėms, kurioms trūksta abiejų receptorių, yra didelis mieguistumas, panašus į tas, kurias patiria pelės, kurių peptidai buvo pašalinti iš oreksino peptidų, ir jie taip pat pasižymi katapleksija (61). Visi šie stebėjimai rodo, kad vaistai, blokuojantys OX2R, turėtų būti vidutiniškai veiksmingi skatinant miegą, o vaistai, kurie blokuoja ir OX1R, ir OX2R, turėtų būti labai veiksmingi.

Oreksinai ir apetito, atlygio ir kitokio elgesio kontrolė

Kaip rodo jų pavadinimas, manoma, kad oreksino peptidai taip pat vaidina tam tikrą vaidmenį kontroliuojant apetitą. Kai jie skiriami žaibišku periodu, žiurkėms padidėja maisto suvartojimas, nors atsakas yra daug mažesnis nei tas, kuris pastebimas naudojant klasikinius apetitą stimuliuojančius peptidus, tokius kaip neuropeptidas Y (1, 62). Tačiau kai oreksinas-A skiriamas tamsiuoju laikotarpiu, kai žiurkės paprastai ėda, jis nedidina maisto suvartojimo, o tai rodo, kad padidėjęs šėrimas lengvuoju laikotarpiu gali atsirasti dėl padidėjusio susijaudinimo (63). Vis dėlto oreksino neuronai aiškiai reaguoja į apetito signalus: Keletas tyrimų parodė, kad 1 – 2 badavimo dienos suaktyvina oreksino neuronus ir maždaug dvigubai padidina preprooreksino mRNR (1, 64). Iš dalies šiuos apetito signalus gali perduoti nerviniai įėjimai iš pagumburio arkadinių ir ventromedialinių branduolių (8, 9). Be to, oreksino neuronai tiesiogiai reaguoja į metabolinius signalus: juos sužadina grelinas arba mažas gliukozės kiekis (rodo alkį) ir slopina leptinas (gausios energijos atsargų rodiklis) (65-67). Pelėms, kurioms trūksta maisto daugiau nei 12 h, pelės turi daugiau budrumo ir judėjimo funkciją, o tai gali būti atsakas į alkį, kuris skatina maitintis. Tačiau pelėms, kuriose nėra oreksino neuronų, pasireiškia daug mažesnė reakcija, kai trūksta maisto, ir tai rodo, kad signalai, susiję su badu, per oreksino neuronus skatina susijaudinimą, maitinimąsi ir kitokį adaptyvų elgesį (66).

Skatinimas reaguojant į alkį gali būti dalis platesnio oreksinų sistemos vaidmens reaguojant į svarbiausius ir potencialiai naudingus dirgiklius. VTA dopaminerginiai neuronai stipriai inervuoja akumuliuojamojo branduolio neuronus, ir šis mezolimbinis kelias vaidina pagrindinį vaidmenį priklausomybėje nuo daugelio narkotikų. Šis kelias taip pat gali prisidėti prie hedoninių ir motyvuojančių kasdienių dirgiklių, tokių kaip maistas ir seksualinis elgesys, aspektų. Oreksino neuronai suaktyvinami tokiu būdu, kaip maistas ar morfinas (64, 68), o oreksinai tiesiogiai sujaudina VTA neuronus ir branduolio akumuliatorius per OX1R ir OX2R (69, 70). Oreksinai VTA neuronus taip pat sužadina, nes daugelį valandų padidina NMDA receptorių ekspresiją ląstelės paviršiuje (30, 31). Ši ilgalaikio stiprinimo forma gali pakenkti lokomotoriniam jautrinimui, pastebėtam žiurkėms, pakartotinai gydytoms kokainu, nes abu atsakus gali užblokuoti iš anksto gydant OX1R antagonistu (30, 71). Taigi oreksinai gali ūmiai ir chroniškai sustiprinti aktyvumą keliuose, kurie motyvuoja gyvūnus ieškoti vaistų, maisto ar kitokio atlygio.

Oreksino neuronai taip pat gali prisidėti prie elgesio ir autonominių reakcijų į kai kurias streso formas (72). Stresiniai dirgikliai, tokie kaip pėdos šokas, suaktyvina oreksino neuronus, greičiausiai dėl kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (73). Susidūrusios su įsibrovėlių pelių stresu jų narvelyje, oreksino peptido išmušimo pelėms padidėja mažesnis kraujospūdis ir judėjimas nei laukinio tipo (WT) pelėms (74). Be to, OX1R / OX2R antagonistas almoreksantas sumažina autonominį atsaką į įvairius stresorius, ypač tuos, kuriems reikalingas aukštas budrumas (75). Vis dėlto mažai įrodymų, kad oreksino antagonistai mažina nerimą, ir lieka atviras klausimas, ar oreksinai reguliuoja atsaką į stresą, neatsižvelgiant į jų poveikį susijaudinimui.

Oreksino peptidai taip pat daro įtaką autonominei kontrolei ir metabolizmui. Oreksinai tiesiogiai sužadina autonominius tonusą reguliuojančius neuronus (76, 77), o oreksinai padidina kraujospūdį, širdies ritmą, simpatinį toną ir norepinefrino kiekį plazmoje (78). Normaliomis sąlygomis oreksinai tikriausiai turi nedidelę įtaką baziniam autonominiam tonusui ir metabolizmui, nes oreksino peptido išmušimo pelėms yra šiek tiek mažesnis kraujospūdis, o pelėms, kuriose nėra oreksino neuronų, poilsio metu energijos sąnaudos yra mažesnės ir jos yra šiek tiek nutukusios (35, 79, 80). Tiesą sakant, daugelis narkolepsija sergančių žmonių turi šiek tiek antsvorio, nepaisant to, kad jie valgo mažiau nei įprastai (81, 82). Tai gali atsirasti dėl mažesnio metabolizmo greičio arba galbūt mažesnio fizinio aktyvumo, nes pelių, kurių oreksino peptidai buvo išmušti, lokomotorinis aktyvumas yra daug mažesnis nei normalių (51, 83).

Vertinant kartu, šie elgesio ir fiziologiniai poveikiai leidžia manyti, kad oreksinų neuropeptidai koordinuoja daugelį sužadinimo aspektų. Oreksinai skatina ir stabilizuoja pabudimą, slopina ir reguliuoja REM miegą, padidina judėjimą ir simpatinį toną. Greičiausiai oreksino sistema yra įjungta visą pabudimo periodą, ir ji gali būti ypač aktyvi, kai ją varo vidiniai signalai, tokie kaip stresas, arba išoriniai signalai, tokie kaip atlygio tikimybė. Šie stebėjimai kartu su dabartinių gydymo būdų ribotumu pagrindžia oreksino antagonistų, kaip naujoviško ir selektyvaus metodo, kaip sumažinti susijaudinimą ir pagerinti nemigą, kūrimo pagrindą.

INSOMNIJA

Nemigos apžvalga

Nemiga yra dažna klinikinė problema, turinti daugybę padarinių individams ir visuomenei. Nemiga sergantiems žmonėms dažnai būna sunku pradėti ar palaikyti miegą, o dienos metu pasekmės yra nuovargis, nevalingumas ir sunkumai mokykloje ar darbe. Daugelis žmonių yra patyrę trumpalaikę nemigą, susijusią su stresu, liga ar tvarkaraščio pokyčiais, tačiau 10 – 20% žmonių turi lėtinę nemigą, ty nuolatinius miego sutrikimus daugiau nei 3 naktų kiekvieną savaitę (84, 85). Nemiga žmonėms, patiriantiems nemigą, dienos metu patiria nuovargį, blogą nuotaiką ir pablogėjusią gyvenimo kokybę, panašiai kaip asmenims, sergantiems staziniu širdies nepakankamumu ar depresija (86). Nemiga sergantiems žmonėms taip pat sumažėjęs produktyvumas, didesnis trūkstamų darbų lygis ir padidėjusi depresijos ar piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis rizika (87, 88). 1995 tyrime tiesioginės išlaidos, susijusios su nemiga, JAV buvo įvertintos 14 milijardų dolerių per metus, o vaistams išleista 2 milijardų dolerių (89), o išlaidos dabar tikrai yra daug didesnės.

Nemiga yra sutrikimas, kai asmuo yra linkęs į miego sutrikimą, o miegas pabloginti gali dėl įvairių veiksnių (90). Nemiga yra labiau paplitusi moterims ir vyresnio amžiaus suaugusiesiems ir būdinga žmonėms, sergantiems depresija, nerimu, demencija, piktnaudžiaujant narkotinėmis medžiagomis ir kitais psichiniais sutrikimais. Prie to dažnai prisideda netinkamas elgesys, pavyzdžiui, nereguliarus miegojimas, didelis kofeino vartojimas ir priklausomybė nuo alkoholio. Nemiga taip pat atsiranda su miego sutrikdymais, tokiais kaip skausmas, miego apnėja, neramių kojų sindromas ir paros ritmo sutrikimai, kai vidinis kūno laikrodis neatitinka norimo miegoti laiko. Kartais nemiga neturi akivaizdžių medicininių ar psichinių priežasčių ir laikoma pagrindine nemiga. Taigi daugelis gydytojų pirmiausia kreipia dėmesį į paciento depresijos, neproduktyvaus elgesio ar kitų sunkinančių veiksnių gydymą (91), tačiau šie metodai kartais yra nepakankami arba nepraktiški, be to, daugeliui pacientų naudingi miego skatinimo vaistai.

Dabartiniai nemigos gydymo būdai

Gydytojai nemigą dažnai gydo benzodiazepino receptorių agonistais (BzRA), kurie yra teigiami alosteriniai GABA moduliatoriai._A signalizacijos, plačiai slopinančios neuronų aktyvumą. Nebenzo-diazepinai (pvz., Zolpidemas, zaleplonas) savo struktūra skiriasi nuo tradicinių benzodiazepinų (pvz., Lorazepamas, diazepamas), o kai kurie, pageidautina, suriša α₁ GABA subvienetas_A receptorius. Kaip jie skatina miegą, nežinoma, tačiau jie gali sustiprinti GABAerginį budėjimą skatinančių neuronų slopinimą ir visame pasaulyje sumažinti žievės aktyvumą. „BzRAs“ dažnai paspartina miego pradžią, sumažina susijaudinimo skaičių iš miego ir gali padidinti bendrą miego kiekį. Keletas tyrimų taip pat parodė budrumo dienos metu savijautos ir savijautos pagerėjimą (92). Tolerancija BzRA yra nedažna, o du nebenzodiazepinų tyrimai parodė gerą veiksmingumą iki 6 mėnesių (92, 93).

Raminamieji antidepresantai, tokie kaip trazodonas, amitriptilinas ir doksepinas, taip pat yra populiarūs gydant nemigą, galbūt todėl, kad jie gali pagerinti kartu esančią depresiją ir gali sukelti toleranciją bei priklausomybę. Kaip šie vaistai skatina miegą, nėra gerai suprantama, tačiau jie gali tai padaryti blokuodami pabudimą skatinančių neuromediatorių, tokių kaip serotoninas, histaminas, norepinefrinas ir acetilcholinas, poveikį. Nors antidepresantai yra vieni populiariausių migdomųjų vaistų, klinikinių tyrimų apie jų veiksmingumą ir saugumą nemiga yra mažai.94).

Nemiga gydomi įvairūs kiti vaistai. Melatoninas ir melatonino agonistas ramelteonas yra vidutiniškai veiksmingi gerinant miego pradžią ir turi keletą šalutinių poveikių, be to, kartais sukelia galvos skausmą (95). Ramelteon nebuvo išrašytas taip plačiai, kaip tikėtasi, galbūt todėl, kad miegas pagerėja nedaug, o pacientai patiria mažai BzRA siūlomos sedacijos. Antipsichoziniai vaistai, tokie kaip olanzapinas, gali būti labai raminantys, tačiau jie turi gana daug šalutinių reiškinių. Antihistamininis difenhidraminas yra populiarus pagalbinėse nemiegojimo priemonėse, tačiau, kaip ir antidepresantai, nedaugelis tyrimų atkreipė dėmesį į šio ir kitų senesnių vaistų klinikinį efektyvumą ir saugumą.

Dabartinių hipnotikų apribojimai

Dauguma nemigos gydymui vartojamų vaistų keičia neurotransmisiją plačiai veikiančioje GABA, monoaminerginėje ir cholinerginėje sistemose, todėl tai, kad šie vaistai gali sukelti įvairius neigiamus padarinius, nestebina (Lentelė 1). GABA yra pagrindinis smegenis slopinantis neuromediatorius, kuris veikia beveik kiekvieną elgesio sistemą, įskaitant pažinimo, eisenos, pusiausvyros ir nuotaikos valdymą. BzRA paprastai yra gerai toleruojamas, tačiau sedacija ir protinis miglumas ryte gali varginti, ypač naudojant ilgesnio veikimo agentus. Kartais pacientai gali patirti amneziją, atsirandančią apie dozavimo laiką, ir retkarčiais BzRA gali sukelti miegą ir panašų elgesį. Nutraukus BzRA vartojimą, vieną ar dvi naktis gali kilti nemigos, dažniausiai vartojant trumpalaikį poveikį. Kvėpavimo slopinimas nėra įprasta problema vartojant įprastas dozes, tačiau šie raminamieji gali pabloginti miego apnėją. Vyresniems suaugusiesiems kritimai, sužalojimai ir sumišimas yra dažnesni tiek vartojant BzRA, tiek antidepresantus (96, 97). BzRA priklausomybė ir piktnaudžiavimas gali kelti susirūpinimą, ypač pacientams, kurie anksčiau yra piktnaudžiavę narkotinėmis medžiagomis (98, 99).

Neigiamas įprastų migdomųjų vaistų poveikis ir galimas oreksino antagonistų poveikis. Šalutinis įprastinių vaistų poveikis yra gerai dokumentuotas, tačiau mažai žinoma apie klinikinį oreksino antagonistų poveikį. Kai kurie reiškiniai, tokie kaip rytinė sedacija ...

Kai kurie gydytojai mano, kad antidepresantai yra saugesni nei BzRA, tačiau apskritai šalutinis poveikis būdingesnis buvusiems. Kaip ir vartojant BzRA, šalutinis poveikis gali būti raminimas dienos metu ir sumišimas. Antidepresantai, turintys anticholinerginių savybių, gali sukelti burnos džiūvimą ar šlapimo susilaikymą, o tie, kurie blokuoja noradrenerginį signalą, retkarčiais sukelia ortostatinę hipotenziją. Svorio padidėjimas ir aritmija taip pat kelia susirūpinimą. Antipsichoziniai vaistai gali sukelti hipotenziją, svorio padidėjimą ir ekstrapiramidines reakcijas, o antihistamininiai vaistai gali sukelti ilgalaikę sedaciją, pablogėjusį pažinimą ir svorio padidėjimą.

Kadangi oreksino sistema daugiausia skatina susijaudinimą, oreksino antagonistai gali selektyviai skatinti miegą ir sukelti mažiau šalutinių poveikių. Priklausomybė ir piktnaudžiavimas turėtų kelti mažiau rūpesčių, nes tyrimai su gyvūnais parodė, kad oreksino antagonistai iš tikrųjų sumažina narkotikų paiešką (69, 100-102). Pusiausvyros sutrikimas ir kritimas neturėtų būti problema, nes nėra įrodymų, kad oreksino sistema tiesiogiai veikia pusiausvyrą ar eiseną. Perdozavimo pasekmės neturėtų būti labai nerimą keliančios, nes oreksino antagonistai neturėtų reikšmingai slopinti kvėpavimo ar daryti įtaką kraujospūdžiui. Galimas oreksino antagonistų šalutinis poveikis, įskaitant REM miego slopinimą, aptariamas žemiau, tačiau iš esmės daugelis tyrėjų mano, kad šie vaistai turėtų skatinti miegą be daugelio šalutinių poveikių, su kuriais susiduria dabartiniai vaistai. Be to, kadangi oreksino antagonistai turi naują veikimo mechanizmą, jie gali pagerinti nemigą pacientams, kuriems kiti vaistai pasirodė neveiksmingi. Dabar vykdomi klinikiniai tyrimai turėtų geriau apibrėžti oreksino receptorių antagonistų naudą ir apribojimus.

OREXINO ANTAGONISTŲ FARMAKOLOGIJA

Kelios grupės greitai sukūrė ir apibūdino mažų molekulių oreksino antagonistus (apžvalgos pateiktos nuorodose 103-106). Daugelis šių junginių galimai padidina graužikų ir šunų miegą, o OX1R / OX2R antagonistai almoreksantas ir MK-4305 skatina žmonių miegą (107, 107a).

Ikiklinikinė farmakologija

Vos atradęs oreksinus, „GlaxoSmithKline“ (GSK) pradėjo kurti antagonistus, įskaitant seriją heterociklinių karbamido junginių (108-110). Tarp jų, OX1R antagonistas SB-334867 buvo išsamiai ištirtas, nes jis turi palankią ikiklinikinę farmakokinetiką ir yra lengvai prieinamas (Lentelė 2). Jo afinitetas OX1R yra ~ 50 kartų didesnis nei OX2R, tačiau kai kuriuos in vivo tyrimus naudojant dideles dozes reikia vertinti atsargiai, nes šios dozės gali blokuoti abu receptorius. Be to, GSK aprašė kitus selektyvius antagonistus, įskaitant SB-408124 ir SB-410220, kurie jungimosi tyrimuose turi ~ 50 kartų selektyvumą žmogaus OX1R ir SB-674042, kuris yra> 100 kartų selektyvus (108, 109, 111, 112). 2009, GSK paskelbė, kad dvigubas OX649868R / OX1R antagonistas SB-2 skatino REM ir ne REM miegą žiurkėms ir ramunėlėms (113). Išsamūs ikiklinikiniai šios molekulės farmakologiniai duomenys nebuvo paskelbti, tačiau SB-649868 pateko į II fazės klinikinius tyrimus (114).

Kai kurių pagrindinių oreksino antagonistų struktūros ir jų giminingumas OX1 ir OX2 receptoriams

2007 žurnale „Actelion“ paskelbė išsamų almoreksanto (ACT-078573), galingo dvigubo oreksino receptorių antagonisto, su IC₅₀ 13 nM ir 8 nM vertės ląstelių tyrimuose atitinkamai pagal žmogaus OX1R ir OX2R (103, 107). Atrodo, kad „Almorexant“ yra konkurencinis OX1R antagonistas ir nekonkurencinis OX2R (115). Jis yra labai selektyvus ir mažai giminingas daugiau nei kitiems 90 potencialiems taikiniams; tai yra ~ 99% baltymų, sujungtų su žiurkėmis ir žmonėmis; žiurkėms (8 – 34%) ir šunims (18 – 49%) biologinis prieinamumas yra mažas arba vidutinis, o vartojant peroraliai -; ir gerai įsiskverbia į smegenis. Almorexantas gerai absorbuojamas šunims (T_daugiausia = 0.5 – 2 h), kurio pusinės eliminacijos laikas yra 8 – 9 h. Išgertas almoreksanto dozė žiurkėms padidino ne REM ir REM miegą, kai buvo duodama aktyviu laikotarpiu, neprarandant veiksmingumo per 5 gydymo naktis (107, 116). Priešingai, žiurkės, gydomos zolpidemu, miegojo daugiau nei REM, bet mažiau miegojo REM ir jų tolerancija išsivystė per keletą naktų (107). Tačiau kai almoreksantas buvo skiriamas ramybės laikotarpiu, jis turėjo mažiau įtakos miegui, o tai rodo, kad vaistas yra efektyviausias, kai oreksino tonai ir budrumas yra aukšti (107, 117) (bet taip pat žiūrėkite nuorodą 112). Almoreksanto poveikis autonominiam tonui yra palyginti nedidelis; žiurkėms, kurioms leista tirti, jis šiek tiek sumažino širdies ritmą ir kraujospūdį, tačiau ramybės laikotarpiu tai turėjo mažai įtakos (75). Šunims jis sumažino lokomotorinį aktyvumą, nedarant reikšmingo poveikio kūno temperatūrai, kraujospūdžiui ar širdies susitraukimų dažniui (107). Turėdamas tokią palankią farmakologiją ir stiprų miegą skatinantį poveikį gyvūnams, „Actelion“ tada tęsė klinikinius almoreksanto tyrimus, kurie aprašomi toliau.

„Merck“ sukūrė įvairių oreksino receptorių antagonistų grupę keliose skirtingose struktūrinėse klasėse (104, 105, 118, 119). DORA-1 yra stiprus dvigubo oreksino receptorių antagonistas iš prolino bis-amidų serijos (120). Jis pasižymi palankiomis farmakologinėmis savybėmis gyvūnams, turi didelį afinitetą tiek OX1R, tiek OX2R, gerai įsiskverbia į smegenis ir yra vidutiniškai biologiškai prieinamas žiurkėms. In vivo DORA-1 blokuoja oreksino sukeltą lokalumo padidėjimą ir priklausomai nuo dozės skatina žiurkių miegą (121). Kitas peroraliai biologiškai prieinamas dvigubo oreksino receptorių antagonistas DORA-5 yra kilęs iš N, N-pakeistas-1,4-diazepano pastoliai (118, 122). Šis junginys yra stiprus atliekant ląstelių tyrimus ir antagonizuoja oreksino-A sukeltą neuronų sudegimą žiurkės nugaros rapės neuronuose. DORA-5 taip pat sumažino žiurkių judėjimo aktyvumą ir efektyviai sumažino aktyvų pabudimą, kartu padidindamas REM ir ne REM miegą (122). MK-4305 yra stiprus ir selektyvus diazepano serijos dvigubo oreksino receptorių antagonistas, pasižymintis nanomoliniu antagonizmu ląstelių tyrimuose (OX1R IC₅₀ = 50 nM, OX2R IC₅₀ = 56 nM) ir> 6,000 kartų selektyvumas prieš 170 receptorių ir fermentų skydą. Šis junginys yra biologiškai prieinamas per burną, turi gerą smegenų skvarbą ir rodo, kad žiurkių smegenyse yra oreksino receptorių. Graužikų miego tyrimuose MK-4305, priklausomai nuo dozės, sumažino aktyvųjį budrumą ir padidino REM ir ne REM miegą, kai jis vartojamas per burną vartojant 10, 30 ir 100 mg kg¹. Remdamas šiuos drąsinančius ikiklinikinius rezultatus, MK-4305 perėjo į klinikinę plėtrą (123).

Hoffmannas – La Roche'as sukūrė stiprų OX2R antagonistą, žinomą kaip EMPA, kuris> 900 kartų selektyviau jungiasi prie OX2R per OX1R (124). Šis junginys mažina spontanišką lokalizaciją ir blokuoja judėjimą, kurį sukelia oreksino-B fragmentas, tačiau jo miegas skatinantis poveikis nebuvo atskleistas.

„Johnson & Johnson“ tyrėjai apibūdino galingus pakeistus 4-fenil- [1,3] dioksanus> 800 kartų selektyvesniu OX2R antagonizavimui (125). Ši grupė neseniai pranešė, kad JNJ-10397049 (OX2R antagonistas) ir almoreksantas žymiai padidino REM ir ne REM miegą bei sumažino aktyvų pabudimą (112). OX1R antagonistas SB-408124, priešingai, neturėjo reikšmingo poveikio žiurkių miegui, patvirtindamas bendrą pastebėjimą, kad žadinantį oreksinų poveikį daugiausia sukelia OX2R arba OX1R ir OX2R derinys.

Kitos įmonės nustatė oreksino antagonistus, tačiau turimi duomenys daugiausia yra susiję su apibūdinimu in vitro (žr. Nuorodos 105 ir 106 apžvalgoms). Banyu Tsukuba tyrimų institutas aprašė tetrahidroizochinolino amido junginių, turinčių 45–250 kartų selektyvumą OX2R, palyginti su OX1R, seriją, gerai tirpų ir selektyvų prieš> 50 receptorių ir fermentų skydą (126). „Sanofi-Aventis“ pateikė patentus keliems antagonistams, kurių selektyvumas svyruoja nuo 20 iki 600 kartų OX1R, taip pat labiau subalansuotiems antagonistams, kurių selektyvumas nuo 5 iki 20 yra OX1R, palyginti su OX2R. „Biovitrum“ pranešė apie junginius, kurių OX30R potencialas svyruoja nuo 2 nM iki 1 mM.

Klinikinė farmakologija

Jokie oreksino receptorių antagonistai nepateikti tvirtinti reguliavimo agentūroms, tačiau Actelion, GlaxoSmithKline ir Merck pranešė apie aktyvų nemigos oreksino receptorių antagonistų klinikinį vystymąsi.

„Actelion“ pateikė padrąsinančius I fazės duomenis apie almoreksanto poveikį miegui naudojant 2007 (107). Sveikiems, jauniems vyrams almoreksantas buvo gerai toleruojamas iki 1000 mg, be jokių rimtų nepageidaujamų reiškinių (107). Junginys greitai absorbuojamas (T_daugiausia = Nuo 1.0 iki 2.3 valandos) ir proporcingas ekspozicijos padidėjimas, remiantis AUC matavimais plazmoje dozėmis nuo 100 mg iki 1000 mg. Almorexantas turėjo dvifazę eliminacijos kinetiką, jo pusinės eliminacijos laikas buvo nuo 6.1 iki 19.0. 200 dozės iki 1000 mg reikšmingai sumažino vėlavimą patekti į ne REM miegą, padidino miego kiekį ir padidino subjektyvų mieguistumo jausmą (107).

II fazės dvigubai koduotame tyrime, kuriame dalyvavo 147 pacientai, kuriems buvo pirminė nemiga, 200 arba 400 mg almoreksanto, kurie buvo skiriami prieš pat miego laikotarpį, priklausomai nuo dozės, padidino miego efektyvumą nuo pradinio ~ 75% iki ~ 85% nakties (127). Tos pačios dozės taip pat turėjo tendenciją pagerinti pabudimą po miego pradžios 35 – 55 minutėmis ir sutrumpino vėlavimo laiką iki nuolatinio miego. Subjektyvūs miego delsos ir miego kiekiai taip pat gerėjo. Kaip ir buvo galima tikėtis, vėlavimas patekti į REM miegą buvo šiek tiek sutrumpėjęs, o REM miego kiekis šiek tiek padidėjo. Nuo 2008 Actelion vykdė III fazės tyrimus su Almorexant 100 mg ir 200 mg dozėmis.

„GlaxoSmithKline“ pranešė, kad jų OX1R / OX2R antagonistas SB-649868 padidino miegą vartojant 10 ir 30 mg nemiga, kai sveikų savanorių miegą sutrikdė triukšmas (113). Atrodė, kad šiam junginiui taip pat trūksta rytinės sedacijos. Nemigos pacientų tyrimai parodė, kad SB-649868 sumažino užsitęsusio miego ir atsibudimo latenciją pradėjus miegoti ir padidino bendrą miego laiką (114). Dėl neapibrėžto ikiklinikinio toksiškumo SB-649868 vystymasis buvo atidėtas vėlyvajame 2007, tačiau šiuo metu jis yra nurodytas kaip II fazės vystymosi stadijoje (128). GSK bendradarbiauja su „Actelion“ 2008, kad sukurtų almoreksantą nemigai gydyti.

MK-4305 yra OX1R / OX2R antagonistas, kurį Merck sukūrė nemigos gydymui. Šis junginys pasižymi palankiomis farmakokinetinėmis savybėmis ir geru ikiklinikiniu veiksmingumu (123). „2009“ metu „Merck“ atliko nemigos pacientų MK-4305 II fazės tyrimus, o „2010“ paskelbė, kad MK-4305 pradėjo vystytis III fazėje.

Šie pagerėjimai pradedant ir palaikant miegą su oreksino antagonistais suteikia svarią paramą oreksino antagonistų, kaip naujo nemigos gydymo, vystymuisi. Keletas savarankiškai sukurtų junginių rodo panašų poveikį, kai padidėja ne REM ir REM miegas, o tai skiriasi nuo įprastų migdomųjų.

Galimas neigiamas poveikis

Kol kas viešai prieinama mažai informacijos apie neigiamą oreksino antagonistų poveikį, tačiau remiantis turimais įrodymais ir numatomu oreksinų blokados poveikiu galima numanyti, kad oreksino antagonistai turės geresnį nepageidaujamų reiškinių profilį nei daugelis šiuo metu prieinamų migdomųjų. (Lentelė 1). Oreksino antagonistai gali turėti savo unikalų susirūpinimą keliantį susirūpinimą, todėl reikia papildomų klinikinių duomenų. Tačiau skirtingai nei BzRA, jie turėtų turėti mažai galimybių piktnaudžiauti ar nestabilią eiseną, ir, skirtingai nei raminantys antidepresantai, mažai tikėtina, kad jie sukels autonominį šalutinį poveikį, pavyzdžiui, ortostazę.

Rytinis ar dienos mieguistumas gali sukelti nerimą vaistams, kurie ir toliau blokuoja oreksino signalus prabudus. Šis mieguistumas gali skirtis nuo to, kaip jis pasireiškia su „BzRA“, nes žmonės, sergantys narkolepsija, dažnai prabudę jaučia budrumą, o vėliau dieną miega. Taigi klinikinių tyrimų metu bus svarbu stebėti mieguistumą visą dieną, o ne tik ryte.

Oreksino antagonistai, priešingai nei kiti migdomieji, gali sukelti tam tikrą REM miego sutrikimą, kaip tai yra būdinga narkolepsijai. Hipnagoginės haliucinacijos ir miego paralyžius gali atsirasti maždaug prieš miegą ar pabudus, nors apie juos nebuvo pranešta. Apskritai šie simptomai yra nerimą keliantys, bet trumpalaikiai, todėl juos reikia valdyti mokant pacientą ir mažinant dozę. Katapleksijos galimybė kelia didesnį susirūpinimą, nes staigus kritimas gali sukelti sužalojimus, tačiau narkolepsija sergantiems žmonėms miego periodu retai būna katapleksija, žiurkėms, šunims ir žmonėms almoreksanto katapleksijos nepastebėta, nepaisant aukšto receptorių blokados lygio (107). Tačiau šie tyrimai galėjo nepastebėti katapleksijos tendencijos, nes paprastai ją sukelia stiprios, teigiamos emocijos (pvz., Juokas iš juoko) ir sunku laboratorijoje ją iššaukti (57, 129). Be to, daugelyje tyrimų gyvūnams ir tiriamiesiems buvo leista miegoti, o tai galėjo užmaskuoti bet kokį polinkį į katapleksiją. Labiausiai tikėtina, kad katapleksija sukels susirūpinimą tik neįprastomis aplinkybėmis, nesuderinamomis su numatytu klinikiniu vartojimu, pavyzdžiui, jei pacientas yra atsibudęs ir socializuojasi išgėręs didelę oreksino antagonisto dozę.

Atsižvelgiant į tai, kad oreksinai skatina budrumą ir slopina REM miegą, gali pasirodyti keista ir stebina, kad kai kurie narkolepsija sergantys žmonės gali vidutiniškai suskaidyti miegą, vaikščioti miego metu ne REM ir judėti REM miego metu, vadinamą REM miego elgesio sutrikimu (130). Šie simptomai gali būti lėtinio oreksino trūkumo arba neuronų, išskyrus tuos, kurie gamina oreksinus, sužeidimo pasekmė. Kadangi šiuos simptomus sunku paaiškinti naudojant dabartinius modelius, sunku numatyti, ar jie gali atsirasti vartojant oreksino antagonistus. Tačiau šunims almoreksantas padidino galūnių distalinių dalių trūkčiojimą miego metu (107), o atliekant klinikinius tyrimus turėtų būti stebimi judesiai ar kiti miego sutrikimai.

Oreksino signalizavimas, atrodo, sustiprina aktyvumą mezolimbiniais keliais, kurie reguliuoja atlygį ir motyvaciją, o sumažėjęs aktyvumas šioje sistemoje gali pabloginti nuotaiką ar motyvaciją. Narkolepsija sergantiems žmonėms depresija gali būti didesnė (131), nors nežinoma, ar tai tiesioginė sumažėjusio signalų apie oreksinus sumažinimas, ar atsakas į iššūkį susirgti lėtine liga. Kaip alternatyva, geresnis miegas pacientams, sergantiems depresija, galėtų pagerinti nuotaiką. Kadangi daugelis nemigos pacientų serga depresija, gydytojai turėtų stebėti, ar nepasikeitė nuotaika.

BzRA gali slopinti kvėpavimą ir pabloginti obstrukcinę miego apnėją ar sunkią plaučių ligą, o perdozavimas gali būti mirtinas, ypač jei jis vartojamas kartu su alkoholiu ar kitais raminančiaisiais. Kadangi oreksino pašalinimo pelės turi normalią pradinę ventiliaciją (132), mažai tikėtina, kad oreksino antagonistai žymiai sumažintų kvėpavimo takų pasukimą. Tačiau jie gali sumažinti atsaką į hiperkarbiją. Aukštas CO kiekis₂ padidėja kvėpavimo dažnis ir potvynio tūris, o oreksino antagonistai gali nualinti šį atsaką, ypač budrumo metu (132, 133). Taigi gali būti tikslinga atidžiai įvertinti oreksino antagonistus pacientams, sergantiems hiperkarbija, pavyzdžiui, asmenims, sergantiems sunkia lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) ar kvėpavimo raumenų silpnumu.

Lieka neaišku, ar oreksinas veikia žmonių apetitą ar medžiagų apykaitą, tačiau žmonės ir pelės, sergantys narkolepsija, paprastai turi šiek tiek antsvorio, nepaisant to, kad maitinosi mažiau nei įprastai (35, 80, 81). Taigi oreksino trūkumas gali sumažinti metabolizmą, o chroniškai skiriant vaistą, oreksino antagonistai gali skatinti nedidelį svorio padidėjimą. Praktikoje oreksino antagonistai daugiausia bus skiriami naktį, o normalus oreksino signalizavimas dienos metu turėtų kompensuoti bet kokį metabolizmo sumažėjimą ar alkį naktį.

BzRA ir raminantys antidepresantai gali sukelti nestabilų eiseną, galvos svaigimą ir kritimą, tačiau tai greičiausiai nekelia rūpesčių dėl oreksino antagonistų, nes smegenėlėms ir vestibuliariniams branduoliams iš esmės trūksta oreksino skaidulų ir receptorių (7, 14). „Orexin“ išmušimo pelės veikia normaliu greičiu (51, 83), o žiurkės, apdorotos EMPA ar almoreksantu, gerai subalansuotos ant besisukančio strypo (124, 134). Bandomieji almoreksanto tyrimai su žmonėmis parodė, kad po dozės kūno padidėjimas 1 – 3 h padidėja nedaug (135), todėl mažai tikėtina, kad oreksino antagonistai žymiai padidins kritimo riziką.

Oreksino antagonistų turbūt reikėtų vengti pacientams, sergantiems narkolepsija, nes jie gali pabloginti kai kurių pacientų simptomus. Šie junginiai taip pat gali turėti didesnę riziką, kad dienos metu gali sukelti panašų į narkolepsiją, esant kitiems sutrikimams, kai yra sužeisti oreksiną gaminantys neuronai, pavyzdžiui, Parkinsono liga ir sunkus trauminis smegenų sužalojimas (136-138). Taigi tiems pacientams gydytojai gali apsvarstyti galimybę pradėti gydyti mažomis dozėmis.

Kai kurie tyrinėtojai suabejojo, ar yra naudinga elgtis kaip su narkolepsija (139), tačiau iš esmės atrodo, kad oreksino antagonistai turėtų skatinti miegą, turėdami mažiau ir mažiau kenksmingą šalutinį poveikį nei daugelis dabartinių migdomųjų. Vykdomi klinikiniai tyrimai atidžiai stebi, ar neatsiranda jokių simptomų, susijusių su REM miego reguliavimo sutrikimais, taip pat svarbu, ar nėra fragmentiško miego, judesių miego metu ir pablogėjusios nuotaikos. Dienos sedacija neturėtų kelti daug rūpesčio junginiams, kurių kinetika yra palanki, o tai leidžia normaliai signalizuoti oreksiną dienos metu.

ATEITIES RAIDA

Kuriems nemiga sergantiems pacientams oreksino antagonistas gali būti naudingas? Nežinome jokių įrodymų, kad nemigos žmonės turi neįprastai aukštą oreksino toną (49), tačiau daugeliu atvejų bet koks oreksino signalų sumažėjimas turėtų padėti lengviau užmigti ir grįžti miegoti. Šie vaistai gali būti ypač veiksmingi pamainomis dirbantiems darbuotojams ar asmenims, turintiems vidutinio sunkumo atsilikimą, kurie bando miegoti biologiškai aktyviu laikotarpiu, kai oreksino tonai yra aukšti. Jie taip pat gali būti naudingi daugeliui nemigos pacientų, kuriems būdingas aukštas simpatinis tonusas (11), nes didelis simpatinis tonas atitolina miego pradžią (140) ir simpatinis aktyvinimas gali skatinti susijaudinimą sujaudindami oreksino neuronus. Ypač senyviems žmonėms BzRA gali sukelti pusiausvyros sutrikimą ir sumišimą (141), todėl oreksino antagonistai gali būti geras pasirinkimas kai kuriems vyresnio amžiaus pacientams, nes jie gali mažiau sukelti šį šalutinį poveikį. Kita vertus, vaistai, blokuojantys oreksino signalus, gali būti ne tokie veiksmingi žmonėms, kenčiantiems nuo nemigos, kurią sukelia nerimas ar skausmas; nėra įrodymų, kad oreksino antagonistai sumažina nerimą ar padidina jutimo slenksčius, kaip tai daro benzodiazepinai.

Oreksino antagonistai taip pat gali pateikti naują požiūrį į piktnaudžiavimą narkotinėmis medžiagomis ir valgymo sutrikimus, tokius kaip bulimija ir naktinis valgymas, nes jie gali sumažinti mezolimbinės atlygio sistemos aktyvumą. Žiurkėms kokaino, alkoholio ar nikotino vartojimą sumažina OX1R antagonistas SB-334867 (100-102). Palyginti su morfinu, esant sąlygoms sąlygoms (pereinant į vaisto skyrimo vietą), pelėms, kuriose nėra oreksino neuronų, ir pelėms, gydomoms SB-334867 (69). Naujausias darbas taip pat rodo, kad SB-334867 sumažina motyvaciją dirbti už naudingus, pastebimus dirgiklius, tokius kaip kokainas ar riebus maistas (142). Oreksino antagonistai taip pat gali padėti nutraukti vaistų vartojimą ir išlaikyti abstinenciją, nes pelėms, gydomoms SB-334867, ir pelėms, kurių peptidai buvo išnaikinti, morfino nutraukimo simptomai sumažėja (143, 144). Gyvūnams, kurių narkotikų vartojimas pasibaigė, OX1R antagonistas (68, 145). SB-334867 taip pat sumažina žiurkėms įprasto ir riebaus maisto vartojimą, galbūt blokuodamas tuos pačius atlygio kelius (146, 147). Tai taip pat gali padidinti sotumo jausmą ir netgi skatinti graužikų svorio netekimą (148). Jei OX1R vaidina panašų vaidmenį žmonėms, tada selektyvus OX1R antagonistas gali sumažinti potraukį vartoti vaistus ar maistą be per daug sedacijos.

Oreksino agonistų raida, atvirkščiai, galėtų būti labai naudinga asmenims, sergantiems dienos mieguistumu, ypač tiems, kurie serga narkolepsija. Sukurti mažos molekulės oreksino agonistą gali būti sudėtinga, tačiau gali būti įmanoma pagaminti alosterinius moduliatorius, kurie selektyviai pagerina oreksino signalizaciją. Jei OX2R mažai prisideda prie mezolimbinio aktyvumo, tada junginys, selektyviai pagerinantis OX2R signalizaciją, gali paskatinti pabudimą, turėdamas nedidelę priklausomybės galimybę.

Oreksino sistemos atradimas suteikė daug įžvalgos apie susijaudinimo ir miego neurobiologiją, o naujausi gyvūnų ir žmonių oreksino antagonistų tyrimai teikia vilčių. Per ateinančius kelerius metus tikimės sužinoti daugiau apie šių junginių efektyvumą, jų saugumą ir tai, kurie nemigos pacientai bus naudingi.

Padėka

Šios apžvalgos rašymą rėmė Nacionaliniai sveikatos institutai, teikiantys dotacijas NS055367 ir HL095491. Autoriai vertina apgalvotus T. Mochizuki, JK Walsh ir JJ Renger komentarus apie tekstą.

Žodynas

TMN
tuberomammaliarinis branduolys
VTA
ventralinė tegmentalinė sritis
DMH
pagumburio dorsomedialinis branduolys
GIRK kanalas
G baltymų reguliuojamas vidinis lygintuvo kanalas
NMDA
N-metil-D-parartatas
Greitas akių judesio (REM) miegas
miego stadija, kuriai būdingi ryškūs sapnai, smegenų žievės aktyvavimas, saccadic akių judesiai ir bendras griaučių raumenų paralyžius
Ne REM miegas
miego stadija su mažiau ryškiomis mintimis ar visišku nesąmoningumu ir lėta žievės veikla
KSF
smegenų skystis
Hipnagoginės haliucinacijos
svajingos haliucinacijos miego pradžioje ar pabaigoje
Miego paralyžius
nesugebėjimas judėti prabudus ar iškylant
Katapleksija
dalinis ar visiškas paralyžius su išsaugota sąmone, trunkantis nuo kelių sekundžių iki kelių minučių; dažnai sukelia stiprias teigiamas emocijas, tokias kaip juokas
Lokomotorinis jautrinimas
padidėjęs lokalizacijos kiekis, reaguojant į tą pačią vaisto dozę
Pirminė nemiga
nemiga, kuri atsiranda ne dėl akivaizdžių psichinių ar medicininių priežasčių
BzRA
benzodiazepino receptorių agonistai
Miego efektyvumas
procentas laiko, kurį lovoje praleido miegodamas
Pabuskite po miego pradžios
laiko, praleisto prabudus, po miego pradžios

Išnašos

ATSKLEIDIMO PAREIŠKIMAS

TES konsultavosi su oreksino antagonistais Merck & Co, GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche ir Actelion. CJW yra „Merck Sharp & Dohme Corp.“ darbuotojas ir turi akcijų bei akcijų pasirinkimo sandorius bendrovėje.

LITERATŪRA CITED

1. „Sakurai T“, „Amemiya A“, „Ishii M“, „Matsuzaki I“, „Chemelli RM“ ir kt. Oreksinai ir oreksinų receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir su G baltymais sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgesį. Ląstelė. 1998; 92: 573 – 85. [PubMed]

2. de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE ir kt. Hipokretinai: hipotalamui specifiniai peptidai, turintys neuroekscitacinį aktyvumą. Proc Natl Acad Sci JAV. 1998; 95: 322 – 27. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

3. Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Naujo hipotalaminio neuropeptido, žmogaus hipokretino-2 / oreksino-B, tirpalo struktūra. Eur J Biochem. 1999; 266: 831 – 39. [PubMed]

4. España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Hipokretino (oreksino) pabudimą skatinantys ir miegą slopinantys veiksmai: pagrindinės priekinių smegenų veiklos vietos. Neuromokslas. 2001; 106: 699 – 715. [PubMed]

5. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S ir kt. Sumažėjęs hipokretino neuronų skaičius žmogaus narkolepsijoje. Neuronas. 2000; 27: 469 – 74. [PubMed]

6. „Fronczek R“, „Lammers GJ“, „Balesar R“, „Unmehopa UA“, „Swaab DF“. Potaderio-Willi sindromo metu hipotalaino ir hipokretino (oreksino) neuronų skaičius nepakinta. J Clin endokrinolio apykaita. 2005; 90: 5466 – 70. [PubMed]

7. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC ir kt. Neuronai, kurių sudėtyje yra hipokretino (oreksino), išsivysto į daugelį neuronų sistemų. J Neurosci. 1998; 18: 9996 – 10015. [PubMed]

8. „Yoshida K“, „McCormack S“, „España RA“, „Crocker A“, „Scammell TE“. Paveikiami žiurkės smegenų oreksinų neuronai. J Comp Neurol. 2006; 494: 845 – 61. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

9. „Sakurai T“, „Nagata R“, „Yamanaka A“, „Kawamura H“, „Tsujino N“ ir kt. Pelių oreksino / hipokretino neuronų įvestis, kurią atskleidė genetiškai užkoduota atsekamoji medžiaga. Neuronas. 2005; 46: 297 – 308. [PubMed]

10. Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. Kritinis dorsomedialinio pogumburio branduolio vaidmuo plačiame elgesio cirkadinių ritmų diapazone. J Neurosci. 2003; 23: 10691 – 702. [PubMed]

11. Variklio dangtis MH, Arand DL. Širdies ritmo kitimas nemigams ir normaliems miegantiesiems. Psichosom med. 1998; 60: 610 – 15. [PubMed]

12. Variklio dangtis MH, Arand DL. Nemiga, medžiagų apykaitos greitis ir miego atstatymas. J intern. 2003; 254: 23 – 31. [PubMed]

13. „Holmqvist T“, „Akerman KEO“, „Kukkonen JP“. Didelis žmogaus oreksinų receptorių specifiškumas oreksinams palyginti su neuropeptidu Y ir kitais neuropeptidais. „Neurosci Lett“. 2001; 305: 177 – 80. [PubMed]

14. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB ir kt. Oreksino receptorių 1 ir 2 diferencinė raiška žiurkių smegenyse. J Comp Neurol. 2001; 435: 6 – 25. [PubMed]

15. Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-oreksino ir oreksino receptorių mRNR yra skirtingai ekspresuojamos žiurkių patinų ir patelių periferiniuose audiniuose. Endokrinologija. 2001; 142: 3324 – 31. [PubMed]

16. „Randeva HS“, „Karteris E“, „Grammatopoulos D“, „Hillhouse EW“. Oreksino A ir funkcinių 2 tipo oreksino receptorių ekspresija suaugusio žmogaus antinksčiuose: poveikis antinksčių funkcijai ir energetinėms homeostazėms. J Clin endokrinolio apykaita. 2001; 86: 4808 – 13. [PubMed]

17. Kirchgessner AL, Liu M. Oreksino sintezė ir atsakas žarnyne. Neuronas. 1999; 24: 941 – 51. [PubMed]

18. „Baumann CR“, „Clark EL“, „Pedersen NP“, „Hecht JL“, „Scammell TE“. Ar žarnyno neuronai daro hipokretiną? Regul Pept. 2008; 147: 1 – 3. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

19. Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans L. L., Wattam TA ir kt. Oreksinas A suaktyvina lokusinio kaušelio ląstelių degimą ir padidina žiurkės susijaudinimą. Proc Natl Acad Sci JAV. 1999; 96: 10911 – 16. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

20. Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B ir kt. „Hypocretin-1“ moduliuoja greitą akių judesių miegą, aktyvuodamas lokusinio kaukolės nervus. J Neurosci. 2000; 20: 7760 – 65. [PubMed]

21. Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK. Hipokretinai (oreksinai) reguliuoja serotonino neuronus nugaros rapės branduolyje, sukeldami tiesioginius sužadinimo ir slopinamuosius netiesioginius veiksmus. J Neurosci. 2002; 22: 9453 – 64. [PubMed]

22. „Arrigoni E“, „Mochizuki T“, „Scammell TE“. Oreksino / hipokretino neuronų aktyvinimas. Acta Physiol. 2010; 198: 223 – 35. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

23. „Karteris E“, „Randeva HS“, DK „Grammatopoulos“, „Jaffe RB“, „Hillhouse EW“. CRH ir oreksino tipo 2 receptorių ekspresijos ir jungimosi charakteristikos žmogaus vaisiaus antinksčiuose. J Clin endokrinolio apykaita. 2001; 86: 4512 – 19. [PubMed]

24. Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. Oreksino (hipokretino) poveikis GIRK kanalams. J Neurofiziolis. 2003; 90: 693 – 702. [PubMed]

25. van den Pol AN, „Gao XB“, „Obrietan K“, „Kilduff TS“, AB „Belousov“. Presinapsinis ir postsinapsinis poveikis ir neuroendokrininių neuronų moduliavimas nauju hipotalaminiu peptidu - hipokretinu / oreksinu. J Neurosci. 1998; 18: 7962 – 71. [PubMed]

26. „Kohlmeier KA“, „Inoue T“, „Leonard CS“. Hipokretino / oreksino peptido signalizacijos kylančiojoje susijaudinimo sistemoje: tarpląstelinio kalcio padidėjimas pelės dorsalinėje rapheje ir laterodorsaliniame veiksme. J Neurofiziolis. 2004; 92: 221 – 35. [PubMed]

27. Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. TRPC3 kanalų dalyvavimas kalcio virpesiuose, kuriuos sukelia OX₁ oreksino receptoriai. Biochem Biophys Res Commun. 2009; 385: 408 – 12. [PubMed]

28. „Burdakov D“, „Liss B“, „Ashcroft FM“. Oreksinas sužadina arkadinio branduolio GABAerginius neuronus, aktyvuodamas natrio ir kalcio mainus. J Neurosci. 2003; 23: 4951 – 57. [PubMed]

29. „Acuna-Goycolea C“, van den Pol AN. Neuroendokrininius proopiomelanokortino neuronus jaudina hipokretinas / oreksinas. J Neurosci. 2009; 29: 1503 – 13. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

30. „Borgland SL“, „Taha SA“, „Sarti F“, laukai HL, „Bonci A.“ VTA oreksinas A yra labai svarbus norint sukelti sinapsinį plastiškumą ir elgsenos jautrinimą kokainui. Neuronas. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]

31. „Borgland SL“, „Storm E“, „Bonci A. Orexin B“ / hipokretinas 2 padidina glutamaterginį perdavimą į ventralinio taktmentalio srities neuronus. Eur J Neurosci. 2008; 28: 1545 – 56. [PubMed]

32. Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J ir kt. Oreksino (hipokretino) neuronuose yra dinorfino. J Neurosci. 2001; 21: RC168. [PubMed]

33. „Crocker A“, „España RA“, „Papadopoulou M“, „Saper CB“, „Faraco J“ ir kt. Dėl narkolepsijos tuo pačiu metu netenkama dinorfino, NARP ir oreksino. Neurologija. 2005; 65: 1184 – 88. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

34. Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL. Oreksino (hipokretino) / dinorfinų neuronai kontroliuoja GABAerginį įvadą į tuberomamiliarinius neuronus. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1278 – 84. [PubMed]

35. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Nutukimo fenotipo skirtumas tarp pelių, turinčių oreksino išnaikinimą, ir pelių, turinčių neuronų, turinčių neuronų, turinčių tą patį genetinį pagrindą ir aplinkos sąlygas. „Neurosci Lett“. 2005; 380: 239 – 42. [PubMed]

36. „Kantor S“, „Mochizuki T“, „Janisiewicz AM“, „Clark E“, „Nishino S“, „Scammell TE“. Oreksino neuronai yra būtini REM miego kontrolei per parą. Miegoti. 2009; 32: 1127 – 34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

37. „Piper DC“, Upton N, Smith MI, Hunter AJ. Naujas smegenų neuropeptidas, oreksinas-A, moduliuoja žiurkių miego ir žadinimo ciklą. Eur J Neurosci. 2000; 12: 726 – 30. [PubMed]

38. „Kohlmeier KA“, „Watanabe S“, „Tyler CJ“, „Burlet S“, „Leonard CS“. Dvigubi oreksino poveikiai nugaros rapės ir laterodorsalio efekto neuronams: triukšminga katijonų srovės aktyvacija ir selektyvus Ca padidėjimas²⁺ trumpalaikiai, tarpininkaujantys L tipo kalcio kanalams. J Neurofiziolis. 2008; 100: 2265 – 81. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

39. „Bayer L“, „Serafin M“, „Eggermann E“, „Saint-Mleux B“, „Machard D“ ir kt. Išskirtinis postinapsinis hipokretino-oreksino poveikis 6b sluoksnio žievės neuronams. J Neurosci. 2004; 24: 6760 – 64. [PubMed]

40. Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL. Oreksinas / hipokretinas sužadina histaminerginius tuberomamiliarinio branduolio neuronus. J Neurosci. 2001; 21: 9273 – 79. [PubMed]

41. „Estabrooke IV“, „McCarthy MT“, Ko E, „Chou TC“, „Chemelli RM“ ir kt. Fos ekspresija oreksino neuronuose skiriasi priklausomai nuo elgesio būklės. J Neurosci. 2001; 21: 1656 – 62. [PubMed]

42. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. Nustatytų oreksino / hipokretino neuronų išmetimas per miego pabudimo ciklą. J Neurosci. 2005; 25: 6716 – 20. [PubMed]

43. „Mileykovskiy BY“, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Elgesys koreliuoja nustatytų hipokretino / oreksino neuronų aktyvumą. Neuronas. 2005; 46: 787 – 98. [PubMed]

44. Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H ir kt. Tarpląstelinio hipokretino-1 (oreksino A) lygio svyravimas žiurkėje, atsižvelgiant į šviesos ir tamsos ciklą ir miego pabudimą. Eur J Neurosci. 2001; 14: 1075 – 81. [PubMed]

45. Zeitzer JM, Buckmaster CL, Parker KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian ir homeostatinis hipokretino reguliavimas pirminiame modelyje: pasekmės pabudimo konsolidacijai. J Neurosci. 2003; 23: 3555 – 60. [PubMed]

46. „Grady SP“, „Nishino S“, „Czeisler CA“, „Hepner D“, „Scammell TE“. Dieninis KSF oreksino-A kitimas sveikiems vyrams. Miegoti. 2006; 29: 295 – 97. [PubMed]

47. Salomon RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D ir kt. Dieninis cerebrospinalinio skysčio hipokretino-1 (Orexin-A) lygio kitimas kontroliuojamų ir depresija sergančių asmenų organizme. Biolo psichiatrija. 2003; 54: 96 – 104. [PubMed]

48. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S ir kt. Mutacija ankstyvosios narkolepsijos atveju ir apskritai hipokretino peptidų nebuvimas žmogaus narkolepsinėse smegenyse. Nat Med. 2000; 6: 991 – 97. [PubMed]

49. „Mignot E“, „Lammers GJ“, „Ripley B“, „Okun M“, „Nevsimalova S“ ir kt. Smegenų smegenų skysčio hipokretino matavimo vaidmuo diagnozuojant narkolepsiją ir kitas hipersomnijas. Arka Neurol. 2002; 59: 1553 – 62. [PubMed]

50. „Chemelli RM“, „Willie JT“, „Sinton CM“, „Elmquist JK“, „Scammell T“ ir kt. Narkolepsija pelėms, gaunamoms iš oreksino išstūmimo: miego reguliavimo molekulinė genetika. Ląstelė. 1999; 98: 437 – 51. [PubMed]

51. „Mochizuki T“, „Crocker A“, „McCormack S“, „Yanagisawa M“, „Sakurai T“, „Scammell TE“. Oreksino išmuštų pelių elgesio būklės nestabilumas. J Neurosci. 2004; 24: 6291 – 300. [PubMed]

52. Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE. Nenormali miego / budrumo dinamika pelėms su oreksinu. Miegoti. 2010; 33: 297 – 306. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

53. Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE ir kt. Poliglutamino-ataksino-3 transgeno ekspresija oreksinų neuronuose sukelia narkolepsiją ir katapleksiją žiurkėms. J Neurosci. 2004; 24: 4469 – 77. [PubMed]

54. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W ir kt. Šunų miego sutrikimą narkolepsija sukelia mutacija hipokretino (oreksinas) receptorius 2 genas. Ląstelė. 1999; 98: 365 – 76. [PubMed]

55. Gudewill S. daktaro disertacija. Liudviko-Maksimiliano univ .; Miunchenas: 1992. „Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten“ ir „Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten“.

56. „Dantz B“, Edgaras DM, „Dement WC“. Cirkadiniai ritmai narkolepsijoje: tyrimai 90 minutės dieną. Elektroencefalogramos klinikinis neurofiziolis. 1994; 90: 24 – 35. [PubMed]

57. Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C ir kt. Žmogaus katapleksijos elgesio ir neuro-fiziologinės koreliacijos: vaizdo poligrafinis tyrimas. Klinikinis neurofiziolis. 2010; 121: 153 – 62. [PubMed]

58. Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Lokalus hipokretino (oreksino) ląstelių praradimas narkolepsijoje be katapleksijos. Miegoti. 2009; 32: 993 – 98. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

59. Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J ir kt. Oreksino tipo 1 (OX1R) vaidmuo reguliuojant miegą. Pristatoma SLEEP 2000, 14th Annu. Susitikti. Doc. „Sleep Soc“ prof. 17 – 22 birželis; Las Vegasas, Nev. 2000.

60. „Willie JT“, „Chemelli RM“, „Sinton CM“, „Tokita S“, „Williams SC“ ir kt. Skiriami narkolepsijos sindromai oreksino receptorius-2 ir oreksinas Pelės be nulio: molekulinis genetinis ne REM ir REM miego reguliavimo procesų išpjaustymas. Neuronas. 2003; 38: 715 – 30. [PubMed]

61. Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT ir kt. Histamino-1 receptorius nėra būtinas kaip oreksino-2 receptoriaus veiksnys pasroviui palaikant bazinę miego / budėjimo būsenas. Acta Physiol. 2010; 198: 287 – 94. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

62. „Edwards CMB“, „Abusnana S“, „Sunter D“, „Murphy KG“, „Ghatei MA“, „Bloom SR“. Oreksinų poveikis maisto suvartojimui: palyginimas su neuropeptidu Y, melaniną koncentruojančiu hormonu ir galaninu. J Endokrinolis. 1999; 160: R7 – 12. [PubMed]

63. España RA, Plahn S, Berridge CW. Nuo paros ir nuo paros nepriklausantis hipokretino / oreksino elgesys. „Brain Res. 2002; 943: 224 – 36. [PubMed]

64. Johnstone LE, Fong TM, Leng G. Neuronų aktyvacija pagumburyje ir smegenų kamiene šeriant žiurkes. Ląstelių apykaita. 2006; 4: 313 – 21. [PubMed]

65. Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. Neuronus, kuriuose yra oreksino, suaugusių žiurkių smegenų šoninėje pogumburio srityje, suaktyvina insulino sukelta ūmi hipoglikemija. „Neurosci Lett“. 1999; 264: 101 – 4. [PubMed]

66. Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N ir kt. Pagumburio oreksino neuronai reguliuoja susijaudinimą pagal energijos balansą pelėse. Neuronas. 2003; 38: 701 – 13. [PubMed]

67. Burdakovas D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. Fiziologiniai gliukozės pokyčiai diferencijuotai keičia hipotalaminio melaniną sukoncentruojančio hormono ir oreksino neuronų jaudrumą in situ. J Neurosci. 2005; 25: 2429 – 33. [PubMed]

68. Harrisas GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Šoninių hipotalaminių oreksinų neuronų vaidmuo. Gamta. 2005: 437: 556 – 59. [PubMed]

69. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J ir kt. Tiesioginis oreksino-erginių sistemų dalyvavimas aktyvinant mezolimbinio dopamino kelią ir su juo susijusį elgesį, kurį sukelia morfinas. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]

70. „Muschamp JW“, „Dominguez JM“, „Sato SM“, „Shen RY“, „Hull EM“. Hipokretino (oreksino) vaidmuo vyrų seksualiniame elgesyje. J Neurosci. 2007; 27: 2837 – 45. [PubMed]

71. „Quarta D“, „Valerio E“, „Hutcheson DM“, „Hedou G“, „Heidbreder C. Orexin-1 receptorių antagonistas SB-334867 sumažina amfetamino sukeltą dopamino nutekėjimą kaupiamųjų branduolio apvalkaluose ir mažina amfetamino jautrinimo išraišką. „Neurochem Int. 2010; 56: 11 – 15. [PubMed]

72. Berridge CW, España RA, Vittoz NM. Hipokretinas / oreksinas susijaudinimo ir streso metu. „Brain Res. 2010; 1314: 91 – 102. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

73. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ ir kt. Kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus sistemos ir hipokretinų (oreksinų) sąveika: nauja grandinė, tarpininkaujanti streso metu. J Neurosci. 2004; 24: 11439 – 48. [PubMed]

74. Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M ir kt. Susilpnėjęs gynybinis atsakas ir žemas bazinis kraujospūdis pelėms su oreksinu. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R581 – 93. [PubMed]

75. Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hipokretinas / oreksinas prisideda prie kai kurių, bet ne visų, streso ir susijaudinimo formų raiškos. Eur J Neurosci. 2009; 30: 1603 – 14. [PubMed]

76. van den Top M, Nolan MF, Lee K, Richardson PJ, Buijs RM ir kt. Oreksinai sukelia padidintą žiurkių simpatinių preganglioninių neuronų jaudrumą ir sinchronizaciją. J Physiol. 2003; 549: 809 – 21. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

77. Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. Žiurkės branduolio trakto solitarius sužadinamojo sinapsinio aktyvumo sustiprinimas hipokretino 2 pagalba. Neuromokslas. 2002; 115: 707 – 14. [PubMed]

78. Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. Sąmoningų žiurkių oreksinų simpatinis ir širdies ir kraujagyslių sistemos poveikis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 1999; 277: R1780 – 85. [PubMed]

79. Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. Miego / budrumo fragmentacija sutrikdo medžiagų apykaitą pelių narkolepsijos modelyje. J Physiol. 2007; 581: 649 – 63. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

80. Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM ir kt. Pelių oreksino neuronų genetinė abliacija sukelia narkolepsiją, hipofagiją ir nutukimą. Neuronas. 2001; 30: 345 – 54. [PubMed]

81. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. Padidėjęs kūno masės indeksas pacientams, sergantiems narkolepsija. Lancetas. 2000; 355: 1274 – 75. [PubMed]

82. „Lammers GJ“, „Pijl H“, „Iestra J“, „Langius JA“, „Buunk G“, „Meinders AE“. Spontaniškas maisto pasirinkimas narkolepsijoje. Miegoti. 1996; 19: 75 – 76. [PubMed]

83. „España RA“, „McCormack SL“, „Mochizuki T“, „Scammell TE“. Bėgimas skatina prabudimą ir padidina katapleksiją pelėse, kurių oreksinai yra išmušti. Miegoti. 2007; 30: 1417 – 25. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

84. Ohajono MM. Nemigos epidemiologija: ką mes žinome ir ko dar turime išmokti. „Sleep Med“ red. 2002; 6: 97 – 111. [PubMed]

85. Nacionaliniai sveikatos institutai. Nacionalinių sveikatos institutų mokslinės konferencijos pranešimas apie suaugusiųjų lėtinės nemigos pasireiškimus ir valdymą, birželio 13 – 15, 2005. Miegoti. 2005; 28: 1049 – 57. [PubMed]

86. Katz DA, McHorney CA. Nemigos ir su sveikata susijusios gyvenimo kokybės santykis pacientams, sergantiems lėtine liga. J Fam praktika. 2002; 51: 229 – 35. [PubMed]

87. „Weissman MM“, „Greenwald S“, „Nino-Murcia G“, „Dement WC“. Nemigos sergamumas psichiniais sutrikimais. Gen Hosp psichiatrija. 1997; 19: 245 – 50. [PubMed]

88. „Chang PP“, „Ford DE“, „Mead LA“, „Cooper-Patrick L“, „Klag MJ“. Jaunų vyrų nemiga ir vėlesnė depresija: Johns Hopkins pirmtakų tyrimas. Aš esu J Epidemiolis. 1997; 146: 105 – 14. [PubMed]

89. Walshas JK, Engelhardtas CL. Tiesioginės 1995 ekonominės nemigos JAV išlaidos. Miegoti. (1999) („22“): „S2 – 386“. [PubMed]

90. Perlis M, Smith M, Pigeon W. Nemigos etiologija ir patofiziologija. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktoriai. Miego medicinos principai ir praktika. Filadelfija: Elsevier; 2005. 714 – 25 psl.

91. Morin C. Pirminės nemigos psichologinis ir elgesio gydymas. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, redaktoriai. Miego medicinos principai ir praktika. Filadelfija: Elsevier; 2005. 726 – 37 psl.

92. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA ir kt. Ilgalaikis eszopiklono veiksmingumas naudojant 6 mėnesius naktinį gydymą: atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinę nemigą turintys suaugusieji, rezultatai. Miegoti. 2003; 26: 793 – 99. [PubMed]

93. Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. Ilgalaikis zolpidemo pailginto atpalaidavimo 12.5 mg, vartojamo 3 iki 7 naktų per savaitę 24 savaites, veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems yra lėtinė pirminė nemiga: 6- mėnesį, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, daugiacentrinis tyrimas. Miegoti. 2008; 31: 79 – 90. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

94. Walshas J, Ermanas M, Erwinas CW, Jamiesonas A, Mahowaldas M ir kt. Subjektyvus hipnotizuojantis trazodono ir zolpidemo veiksmingumas esant DSMIII-R pirminiai nemigai. Žmogaus psichofarmakolo klinika 1998; 13: 191 – 98.

95. Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. Ramelteono efektyvumo ir saugumo vertinimas asmenims, sergantiems lėtine nemiga. J Clin miego med. 2007; 3: 495 – 504. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

96. Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepinai ir kritimo rizika slaugos namų gyventojams. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682 – 85. [PubMed]

97. „Thapa PB“, „Gideon P“, „Cost TW“, AB „Milam“, „Ray WA“. Antidepresantai ir kritimo rizika tarp slaugos namų gyventojų. N Engl J Med. 1998; 339: 875 – 82. [PubMed]

98. Busto U, pardavėjai EM, Naranjo CA, „Cappell HD“, Sanchez-Craig M, Simpkins J. Piktnaudžiavimo benzodiazepinu ir priklausomybės pavyzdžiai. Br J narkomanas. 2006; 81: 87 – 94. [PubMed]

99. Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C ir kt. Neuroninės bazės priklausomybę sukeliančioms benzodiazepinų savybėms. Gamta. 2010; 463: 769 – 74. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

100. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR. Hipokretino-oreksino sistema kontroliuoja kokaino vartojimą savarankiškai, veikdama mezolimbinę dopamino sistemą. Eur J Neurosci. 2010; 31: 336 – 48. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

101. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. Oreksinų sistema reguliuoja alkoholio paieškas žiurkėms. Br J Pharmacol. 2006; 148: 752 – 59. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

102. Hollander JA, Lu Q, Cameron MD, Kamenecka TM, Kenny PJ. Insulinis hipokretino perdavimas reguliuoja atlygį už nikotiną. Proc Natl Acad Sci JAV. 2008; 105: 19480 – 85. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

103. „Boss C“, Brisbare-Roch C, Jenckas F. Oreksino / hipokretino receptorių ligandų biomedicininis taikymas neuromoksle. J Med. Chem. 2009; 52: 891 – 903. [PubMed]

104. Roeckeris AJ, Colemanas PJ. Oreksino receptorių antagonistai: vaistinė chemija ir terapinis potencialas. „Curr Top Med Chem. 2008; 8: 977 – 87. [PubMed]

105. Colemanas PJ, Rengeris JJ. Oreksino receptorių antagonistai: perspektyvių junginių, patentuotų nuo 2006, apžvalga. Ekspertų nuomonė Pat. 2010; 20: 307 – 24. [PubMed]

106. Cai J, Cooke FE, Sherborne BS. Oreksino receptorių antagonistai. Ekspertų nuomonė Pat. 2006; 16: 631 – 46.

107. Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H ir kt. Miego skatinimas nukreipiant žiurkių, šunų ir žmonių oreksino sistemą. Nat Med. 2007; 13: 150 – 55. [PubMed]

107. Silkė WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D ir kt. Dviejų oreksinų receptorių antagonistų MK-4305 veiksmingumas ir toleravimas pacientams, sergantiems pirminės nemigos tyrimais: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, adaptyvus kryžminio polisomnografijos tyrimas. Pristatoma SLEEP 2010, 24th Annu. Susitikti. Doc. „Sleep Soc“ prof. 5 – 9 birželis; San Antonijus, Teksasas, 2010.

108. „Smart D“, „Sabido-David C“, Brough SJ, Jewitt F, Johns A ir kt. SB-334867-A: pirmasis selektyvusis oreksino-1 receptorių antagonistas. Br J Pharmacol. 2001; 132: 1179 – 82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

109. Porteris RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS ir kt. 1,3-biario karbamidas kaip selektyvūs oreksino-1 receptorių nepeptidiniai antagonistai. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1907 – 10. [PubMed]

110. Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC ir kt. SB-334867, selektyvusis oreksino-1 receptorių antagonistas, padidina elgesio sotumą ir blokuoja hiperfaginį oreksino-A poveikį žiurkėms. Eur J Neurosci. 2001; 13: 1444 – 52. [PubMed]

111. Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ. Charakteristika surišimo [³H] -SB-674042, naujas nepeptido antagonistas žmogaus oreksino-1 receptoriui. Br J Pharmacol. 2004; 141: 340 – 46. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

112. Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X ir kt. Oreksino-1 receptorių blokada silpnina oreksino-2 receptorių antagonizmo sukeltą miego skatinimą žiurkėms. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 – 51. [PubMed]

113. Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D ir kt. Bisamido piperidino dariniai, kaip in vitro ir in vivo stiprūs dvigubi oreksino receptorių antagonistai. Pristatytas 238th ACS Natl. Mee; Rugpjūčio 16 – 20; Vašingtone, 2009.

114. Ratti E. Psichiatrija: novatoriškas narkotikų atradimo vamzdynas. 2007. http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.

115. Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. Almoreksanto, dvigubo oreksino 1 receptoriaus (OX) biocheminis ir elektrofiziologinis apibūdinimas₁ ) / oreksino 2 receptorių (OX₂ ) antagonistas: palyginimas su selektyviu OX₁ ir OX₂ antagonistai. Mol Pharmacol. 2009; 76: 618 – 31. [PubMed]

116. Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. Pakartotinio peroralinio oreksino receptorių antagonisto almoreksanto paskyrimas žiurkėms ir šunims. Pristatoma SLEEP 2008, 22nd Annu. Susitikti. Doc. „Sleep Soc“ prof. 7 – 12 birželis; Baltimorė, 2008.

117. Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P ir kt. Tolesnis hipokretino / oreksino antagonisto almoreksanto apibūdinimas. Pristatyta Neuroscience 2009, Annu. Susitikti. Soc. Neurosci; Spalis 17 – 21; Čikagoje. 2009.

118. „Cox CD“, „McGaughey GB“, „Bogusky MJ“, „Whitman DB“, „Ball RG“ ir kt. Konformacinė analizė N, N-pakeistas-1,4-diazepano oreksino receptorių antagonistai ir jų įtaka receptorių prisijungimui. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19: 2997 – 3001. [PubMed]

119. Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Cox CD ir kt. Konformaciškai suvaržytų konstrukcija ir sintezė N, N-pakeistos 1,4-diazepanai kaip stiprūs oreksino receptorių antagonistai. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20: 2311 – 15. [PubMed]

120. Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR ir kt. Prolino bisamidai kaip stiprūs dvigubi oreksino receptorių antagonistai. Bioorg Med Chem Lett. 2008; 18: 1425 – 30. [PubMed]

121. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM ir kt. Oreksino receptorių antagonizmas apsaugo nuo transkripcijos ir elgesio plastiškumo, atsirandančio dėl stimuliatorių ekspozicijos. Neurofarmakologija. 2010; 58: 185 – 94. [PubMed]

122. „Whitman DB“, „Cox CD“, „Breslin MJ“, „Brashear KM“, „Schreier JD“ ir kt. Galingo, CNS prasiskverbiančio oreksino receptorių antagonisto atradimas remiantis N, N-pakeistas-1,4-diazepano pastoliai, skatinantys miegoti žiurkėms. „ChemMedChem“. 2009; 4: 1069 – 74. [PubMed]

123. Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A ir kt. MK-4305 atradimas: naujas oreksino receptorių antagonistas nemigai gydyti. Pristatytas 239th ACS Natl. Susitikti; Kovas 21 – 25; San Franciskas. 2010.

124. Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M ir kt. Biocheminis ir elgesio apibūdinimas EMPA, naujojo didelio afiniteto, selektyvaus OX antagonisto₂ receptorių. Br J Phar-macol. 2009; 156: 1326 – 41. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

125. McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li X, Aluisio LE ir kt. Nauji pakeisti 4-fenil- [1,3] dioksanai: stiprus ir selektyvus oreksino receptorius 2 (OX₂ R) antagonistai. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14: 4225 – 29. [PubMed]

126. Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N ir kt. N-acilo 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinas: pirmasis selektyvus oreksino-2 receptorių nepeptidinis antagonistas. Bioorg Med Chem Lett. 2003; 13: 4497 – 99. [PubMed]

127. Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H ir kt. Koncepcijos įrodymo tyrimas pacientams, sergantiems nemiga su almoreksantu (ACT-078573), dvigubu oreksino receptorių antagonistu. Pristatyta „WorldSleep07“, 5th Int. Kong. Pasaulio Fed. Miego res. Miego med. Soc; 2 – 6; Kernsas, Aust. 2007.

128. „GlaxoSmithKline“. Produktų tobulinimo vamzdynas. 2010. http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.

129. „Scammell TE“, „Willie JT“, „Guilleminault C“, „Siegel JM“. Katapleksijos vieningas apibrėžimas narkolepsijos pelių modeliuose. Miegoti. 2009; 32: 111 – 16. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

130. Biliardas M. REM miego elgesio sutrikimas ir narkolepsija. CNS „Neurol Disord“ vaistų tikslai. 2009; 8: 264 – 70. [PubMed]

131. Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. Psichologinė sveikata centrinėse hipersomnijose: Prancūzijos harmonijos tyrimas. J Neurol Neurosurg psichiatrija. 2009; 80: 636 – 41. [PubMed]

132. Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. Oreksino indėlis hiperkapniniame chemoreflekse: genetinių ir farmakologinių sutrikimų bei papildymo tyrimų su pelėmis įrodymai. J Appi Physiol. 2007; 103: 1772 – 79. [PubMed]

133. Dias MB, Li A, Nattie EE. Oreksino receptoriaus-1 antagonizmas retrotrapezoidiniame branduolyje slopina ventiliacinį atsaką į hiperkapniją, daugiausia žadinant. J Physiol. 2009; 587: 2059 – 67. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

134. Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. Dėl trumpalaikės oreksino receptorių blokados žiurkėms atsiranda miegas be katapleksijos. Pristatyta „WorldSleep07“, 5th Int. Kong. Pasaulio Fed. Miego res. Miego med. Soc; 2 – 6; Kernsas, Aust. 2007.

135. Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. Oreksino receptorių antagonisto almoreksanto kelių dozių farmakokinetika, farmakodinamika, saugumas ir toleravimas sveikiems asmenims. Pristatoma SLEEP 2008, 22nd Annu. Susitikti. Doc. „Sleep Soc“ prof. 7 – 12 birželis; Baltimorė, 2008.

136. Fronczek R, Overeem S, Lee SY, Hegeman IM, van Pelt J ir kt. Hipokretino (oreksino) praradimas sergant Parkinsono liga. Smegenys. 2007; 130: 1577 – 85. [PubMed]

137. Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM. Hipokretino (oreksino) ląstelių praradimas sergant Parkinsono liga. Smegenys. 2007; 130: 1586 – 95. [PubMed]

138. Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M ir kt. Hipokretino (oreksino) neuronų praradimas, kai yra trauminis smegenų sužalojimas. Ann Neurol. 2009; 66: 555 – 59. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

139. Tafti M. Atsakymas į „Miego skatinimą nukreipiant žiurkių, šunų ir žmonių oreksino sistemą“ Nat Med. 2007; 13: 525 – 26. [PubMed]

140. Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. Šiltos kojos skatina greitą miego pradžią. Gamta. 1999; 401: 36 – 37. [PubMed]

141. „Glass J“, „Lanctot KL“, „Herrmann N“, „Sproule BA“, „Busto UE“. Raminamieji migdomieji vaistai senyvo amžiaus žmonėms, turintiems nemigos: rizikos ir naudos metaanalizė. BMJ. 2005; 331: 1169. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

142. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N ir kt. Orexin A / hypocretin-1 selektyviai skatina teigiamų stiprinančiųjų motyvaciją. J Neurosci. 2009; 29: 11215 – 25. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

143. „Sharf R“, „Sarhan M“, „Dileone RJ“. Oreksinas tarpininkauja nusodinto morfino išsiskyrimo ir tuo pačiu metu vykstančio branduolio akumuliatoriaus apvalkalo aktyvacijos išraiškai. Biolo psichiatrija. 2008; 64: 175 – 83. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

144. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT ir kt. Šoninio pagumburio peptido oreksino dalyvavimas priklausomybėje nuo morfino ir jo pasitraukime. J Neurosci. 2003; 23: 3106 – 11. [PubMed]

145. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin yra būtinas norint surasti kokainą. Neurofarmakologija. 2010: 58: 179 – 84. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

146. Nair SG, Golden SA, Shaham Y. Hipokretino 1 receptorių antagonisto SB 334867 diferencinis poveikis labai riebaus maisto savaiminiam vartojimui ir maisto, kurio siekiama žiurkėms, atstatymui. Br J Pharmacol. 2008; 154: 406 – 16. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

147. Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA ir kt. Anorektinis, termogeninis ir nutukimą mažinantis selektyvaus oreksino-1 receptorių antagonisto poveikis ob / ob pelės. Regul Pept. 2002; 104: 153 – 59. [PubMed]

148. Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, Upton N, Porter R ir kt. Anoreksija ir svorio netekimas žiurkių patinams 24 h po vienos dozės gydymo oreksino-1 receptorių antagonistu SB-334867. „Behav Brain Res“. 2005; 157: 331 – 41. [PubMed]

149. Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N ir kt. Erzinantis oreksino A poveikis priklauso nuo histaminerginės sistemos aktyvacijos. Proc Natl Acad Sci JAV. 2001; 98: 9965 – 70. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]

150. Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E ir kt. Narkolepsija sergančių pacientų ir kontroliuojamų asmenų plazmos renino aktyvumas plazmoje ir miego struktūra, kai lova nepertraukiama. Miegoti. 1992; 15: 423 – 29. [PubMed]