Orexin1 receptorių antagonistai, turintys kompulsinį elgesį ir nerimą: galimas gydymas (2014)

Priekiniai Neurosci. 2014; 8: 26.

PMCID: PMC3923148

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Po penkiolikos metų nuo hipokretino / oreksino atradimo buvo surinkta daugybė įrodymų, patvirtinančių jo kritinį vaidmenį moduliuojant keletą reguliuojančių fiziologinių funkcijų. Nors sumažėjęs hipokretino / oreksino kiekis iš pradžių buvo susijęs su narkolepsija, padidėjęs lygis pastaraisiais metais buvo susijęs su patologinėmis hiper budrumo būsenomis, ypač su nemiga. Dvigubo aktyvumo oreksino receptorių antagonisto (DORA) suvoreksanto pateikimas FDA, siekiant parodyti nemigą, dar labiau patvirtina tokių įrodymų tvirtumą. Tačiau kadangi pernelyg didelis budrumas būdingas nerimui ir panikos epizodams, taip pat abstinencijai ir potraukiui vartoti netinkamą medžiagų vartojimą. Šioje apžvalgoje trumpai aptariame įrodymus, pagrindžiančius hipokretino / oreksino receptorių 1 (OX1) antagonistų vystymąsi pagal šias indikacijas. Eksperimentuose, kuriuose buvo naudojamas OX1 antagonistas SB-334867 ir pelių mutantai, OX1 receptorius dalyvavo tarpininkaujant priverstiniam vaistų, ieškančių etanolio, nikotino, kokaino, kanabinoidų ir morfino, atstatymui. Visai neseniai buvo sukaupta duomenų apie naujus selektyvius OX1 antagonistus GSK1059865 ir ACT-335827 apie elgesį ir širdies bei kraujagyslių reakcijas į stresus sukeliančius ir paniką sukeliančius gyvūnus. Taigi, laukiant kol bus gauti farmakologiniai duomenys apie žmones, aptariama OX1 receptorių antagonisto, sukeliančio peršalimo valgymo ir nerimo sutrikimus, išsivystymo rizika ir nauda.

Raktiniai žodžiai: narkomanija, atkrytis, besaikis valgymas, pasikartojantis elgesys, emocijos, OX1 receptorių antagonistas, GSK1059865

Įvadas

Hipokretinas / oreksinas yra pagumburio neuropeptidas, susidedantis iš dviejų formų A ir B, turinčių atitinkamai 33 ir 28 aminorūgščių ir jungiantis prie dviejų receptorių, sujungtų su G baltymu, OX1 (arba hcrt-1) ir OX2 (arba hcrt-2) ( de Lecea ir kt., 1998; Sakurai ir kt., 1998).

Hipokretino / oreksino peptidas gaminamas nedidelėje neuronų populiacijoje, esančioje dorsomedialinėje - periforninėje pagumburio srityje (DMH / PeF) ir šoniniame pagumburio branduolyje (LH). Teigiamų nervų pluoštų ir gnybtų galima rasti keliose centrinės ir periferinės nervų sistemos vietose, įskaitant vagos nervą, nugaros smegenis, smegenų kamieną, pagumburį, talamą, limbinę sistemą ir kai kurias žievės sritis (Peyron et al. 1998; Heinonen ir kt., 2008). OX / hcrt receptoriai rodo panašų išplitimą (Marcus et al. 2001), nurodant galimą reikšmingą hipokretinų / oreksinų, kaip reguliuojančių peptidų, vaidmenį atliekant keletą adaptyvių ir limbinės sistemos kontroliuojamų funkcijų (Johnson et al. 2012a,b; Mahler ir kt., 2012; Boutrel ir kt., 2013; Tsujino ir Sakurai, 2013).

OX1 receptoriuose yra 425 aminorūgščių, o OX2 receptoriuose yra 444 aminorūgščių, kurių seka yra panaši tarp dviejų 68% receptorių (Sakurai et al., 1998). Nors abu receptoriai yra sujungti su Gq baltymu, tik OX1 receptorius yra papildomai sujungtas su Gs baltymu. Receptoriaus aktyvinimas padidina tarpląstelinį kalcio kiekį per nuo Gq priklausomą fosfolipazės C (PLC) sąlygotą inozitolio-1,4,5-trifosfato padidėjimą (Lund ir kt., 2000) ir diacilglicerolis, suaktyvindami baltymo kinazės C δ formą, galiausiai įsitraukdami į ERK fosforilinimo kelią (Ekholm et al., 2007).

OX1 ir OX2 receptoriai yra skirtingai pasiskirstę žinduolių smegenyse (Marcus et al. 2001), suderinant hipokretino / oreksino terminalų pasiskirstymą. Neseniai atlikta farmakologinio magnetinio rezonanso tomografija (phMRI) su žiurkėmis, įrodyta dviejų receptorių funkcinė atskyrimas. Aktyvinamąjį amfetamino poveikį skirtingai susilpnino išankstinis gydymas selektyviu OX2 receptorių antagonistu JNJ-1037049 arba nauju OX1 receptorių antagonistu GSK1059865: JNJ-1037049 susilpnino amfetamino poveikį priekinėje žievėje ir thalamum, GS vietose, esančiose žadinančioje srityje. sumažino aktyvaciją išsiplėtusioje amygdaloje, BNST ir veniniame striatyje; visos smegenų sritys, susijusios su stresu ir motyvacija (Gozzi ir kt., 2011). Šie funkcinių žemėlapių skirtumai ir elgesio profilių skirtumai patvirtina priežastį ištirti skirtingas naujų terapinių indikacijų, kurios pasirinktinai nukreiptos į OX1 arba OX2 receptorius, pagrindimą. Vis dėlto, nors turimus eksperimentinius įrodymus OX2 receptorių vaidmuo miego ir susijaudinimo metu labai patvirtina (Gatfield et al. 2010), vis dar vertinamas OX1 receptorių selektyvaus antagonizmo terapinis potencialas (Gotter et al., 2012).

Geresnis hipokretino / oreksino sistemos biologijos supratimas paskatino vaistų atradimo programas keliose farmacijos kompanijose, todėl atsirado patentų ir junginių, turinčių skirtingą selektyvumą ir in vitro charakteristikos (Faedo ir kt., 2012; Lebold ir kt., 2013). Kaip parodyta aukščiau, kai kurie junginiai buvo naudojami kaip farmakologiniai įrankiai tiriant nuo OX1 ir OX2 priklausomą neurotransmisiją. in vivo. Keletas junginių, ypač dvigubo OX1 – OX2 receptorių antagonisto (DORA) almoreksanto, buvo sėkmingai progresuojami žmonėms (Hoever ir kt. 2012), SB-649868 (Bettica ir kt., 2012) ir suvoreksantas (Herring ir kt., 2012). Tik suvoreksantas sėkmingai išgyveno 3 fazę ir jis buvo pateiktas JAV kaip naujas nemigos gydymas 2013.

Pirmasis farmakologinis įrankis, naudojamas kaip OX1 receptorių antagonistas, buvo SB-334867 (Jones ir kt., 2001; Smart et al. 2001). Neseniai buvo pasiūlyti kiti junginiai: GSK1059865 (Alvaro et al. 2009; Gozzi ir kt., 2011), 2,5 di-pakeistų piperidinų (Jiang ir kt., 2012) ir ACT-335827 (Steiner ir kt., 2013).

Šioje apžvalgoje nagrinėjame įrodymus, daugiausia surinktus naudojant farmakologines priemones, apie OX1 tarpininkaujamo neurotransmisijos preferencinį vaidmenį kompulsyviame elgesyje, ypač atsižvelgiant į priklausomybę ir per didelį valgymą bei nerimą.

Hipokretinas / oreksinas ir OX1 receptoriai, panašūs į priklausomybę nuo narkotikų ir kompulsyvų valgymą.

Keletas ikiklinikinių tyrimų duomenų parodė, kad hipokretinas / oreksinas turi įtakos kompulsyviam ir pasikartojančiam elgesiui, taip pat kontroliuojant į tikslą orientuotą elgesį. Naujausiose puikiose apžvalgose apibendrinti įrodymai, surinkti daugiau nei šimte straipsnių, rodančių, kad hipokretino / oreksino sistema šoniniame pagumburyje (Harris ir kt., 2005) yra susijęs su elgesio priklausomybės nuo reguliavimo pažeidimais, susijusiais su kokaino, amfetamino, morfino, heroino, nikotino, etanolio ir kanabinoidų poveikiu graužikams (Espana ir kt., 2011; Mahler ir kt., 2012; Boutrel ir kt., 2013; Flores ir kt., 2013), taip pat dėl ​​per daug geriamo maisto, susijusio su besaikiu valgymu (Tsujino ir Sakurai, 2013).

Duomenys, pagrindžiantys hipokretino / oreksino įtaką priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiui, iš pradžių buvo gauti pelėms, turinčioms hipokretino / oreksino peptido nulinę mutaciją (KO), rodančius sumažėjusius pasitraukimo iš morfino požymius (Georgescu et al. 2003). Vėliau susilpnėjęs sąlyginis morfino pasirinkimas (Narita ir kt., 2006) ir nikotinui (Plaza-Zabala et al., 2012) buvo įrodyta graužikams. Visai neseniai tyrimai su KO pelėmis, išbraukus OX1 receptorius, parodė, kad kokainas ir kanabinoidai yra mažiau vartojami savarankiškai, o po abstinencijos - vėl vartojamų vaistų blokavimas (Hollander ir kt. 2012; Flores ir kt., 2013), nurodantį svarbų OX1 receptorių vaidmenį tarpininkaujant ieškant narkotikų.

Graužikams SB-334867, lengvatinis OX1 receptorių antagonistas, graužikams, paveiktiems etanolio, nikotino, morfino ir kokaino, sumažino sensibilizaciją, narkotikų vartojimo elgesį ir nutraukimo sindromą. Šios ir kitos išvados buvo išsamiai aprašytos naujausiose apžvalgose (Mahler et al. 2012; Boutrel ir kt., 2013). Ypatingas susidomėjimas yra tai, kad SB-334867 nuosekliai silpnino kompulsyvų elgesį, susijusį su narkotikų paieškų atstatymu, sukeltą nei ūmaus streso, nei užuominų, anksčiau susijusių su narkotikų vartojimu. Tai reiškinys, stebimas etanoliui, nikotinui, kokainui, kanabinoidams ir morfinui.

Neseniai labai selektyvus OX1 receptorių antagonistas GSK1059865 (5-bromo-N - [(2S, 5S) -1- (3-fluor-2-metoksibenzoil) -5-metilpiperidin-2-il] metil-piridin) ) buvo apibūdinta GSK kolekcijoje (Alvaro et al., 2009). GSK1059865 vartojant 25 mg / kg ip dozę (apskaičiuota, kad ji visiškai užima OX1 receptorius žiurkės smegenyse), tik nežymiai modifikavo žiurkių fiziologinį miegą, nurodydamas silpną hipnotizuojantį poveikį (Gozzi et al. 2011; Piccoli ir kt., 2012) ir patvirtinantys skirtumą palyginti su OX2 receptorių blokada (Mieda ir kt., 2011). Priešingai, vartojant 10 ir 30 mg / kg ip dozes, GSK1059865 reikšmingai antagonizavo kokaino poveikį sąlygotos vietos pasirinkimo paradigmoje (Gozzi ir kt. 2011). Šie rezultatai atitinka siūlomą selektyvaus OX1 receptorių antagonizmo vaidmenį užkertant kelią pasikartojimui ieškant narkotikų, bet nesukeliant miego.

OX1 receptoriai taip pat neseniai dalyvavo tarpininkaujant per daug kompulsinio valgymo epizodų (Avena ir Bocarsly, 2012), taip pat apibūdinamą kaip „priklausomybė nuo maisto“, kitas priverstinis elgesys, vis dažnesnis nutukusiems asmenims (Volkovas ir Išminčius, 2005; Pedram ir kt., 2013). Nors iš pradžių buvo įrodyta, kad ūmus centrinis oreksino-A vartojimas stimuliuoja maitinimąsi veikdamas specifines pagumburio grandines (Friederich et al. 2013), atrodo, kad hipokretino / oreksino suvartotą maisto vartojimą įtakoja keli kiti veiksniai, įskaitant maisto skonį, energijos balansą, susijaudinimo lygį ir emocinę būklę (Yamanaka et al., 2003; Zheng ir kt., 2007; Choi ir kt. 2010; Tsujino ir Sakurai, 2013). Tai rodo, kad hipokretino / oreksino sistema gali suaktyvinti sudėtingesnius elgesio modelius nei vien tik padidėjęs maisto vartojimas (Mahler et al. 2012). Iš tiesų, naujausi tyrimai rodo, kad hipokretino / oreksino disreguliacija gali būti sukeliama kompulsyvaus skanaus maisto vartojimo (Smith ir Robbins, 2013).

Graužikams gali būti sukeliamas kompulsinis valgymas pakaitomis reguliariai gaunant maistą su kelių savaičių maisto ribojimo laikotarpiais. Tai yra specifinė lėtinė stresinė liga, kuri gali sukelti apsvaigimo epizodus, kai staiga gaunamas didelis skonio maisto kiekis. Šis modelis buvo farmakologiškai patvirtintas žiurkėms ir parodė, kad topiramatas slopina kompulsinį maistą (Cifani ir kt., 2009), panašus į stebimą žmonių valgymo metu (McElroy ir kt., 2003). Nors duomenų apie hipokretino / oreksino dalyvavimą šioje eksperimentinėje apsvaigimo valgymo procedūroje nebuvo, mes ištyrėme GSK1059865, kaip įrankio, skirto įvertinti OX1 receptorių svarbą, poveikį (Piccoli et al. 2012). Įdomu tai, kad vartodamas 1059865 ir 10 mg / kg dozes, GSK30 nesugebėjo užkirsti kelio labai geram maisto vartojimui kontroliniams gyvūnams (nepatekusiems į ciklinį maisto ribojimą), patvirtindamas nedidelį OX1 receptorių blokados poveikį natūraliam atlygiui, kai jis įvyksta. fiziologinėmis sąlygomis. Priešingai, GSK1059865 stipriai slopino priverstinį valgymą žiurkėms, patiriamoms lėtinį stresą / ribojant maistą (Piccoli et al. 2012). Įdomu tai, kad reguliarų maisto vartojimą slopino OX1 antagonistas SB-334867 žiurkėms, genetiškai linkusioms į nutukimą, bet ne kontrolinėms žiurkėms (White et al. 2005). Šie atradimai patvirtino OX1 receptorių perduodamo perdavimo vaidmenį mažinant per didelį potraukį, kurį sukelia potraukis, susijęs su kančia, kuri taip pat buvo pastebėta vartojant priklausomybę sukeliančius vaistus.

Įdomu, kad besaikis valgymas taip pat buvo slopinamas DORA SB-649868, bet ne selektyvaus OX2 receptorių antagonisto JNJ-10397049, ir tai rodo, kad SB-649868 poveikį greičiausiai lemia OX1 komponentas jo veikimo mechanizme (Piccoli et al. , 2012). Įdomu tai, kad almoreksanto neveikimas gyvūnams, patiriantiems tik ūmų stresą, leido manyti, kad kintančių maisto apribojimų laikotarpių procedūra yra kritinė priemonė norint, kad hipokretino / oreksino sistema įsitrauktų skatinant kompulsinį labai skanaus maisto valgymą (Funabashi et al. 2009; Pankevičius ir kt., 2010). Šis pastebėjimas leidžia manyti, kad šioje paradigmoje DORA ir OX1 antagonistai neveikia pirmiausia dėl antistresinio poveikio. Tai nestebina, atsižvelgiant į sudėtingą hipokretino / oreksino vaidmenį palaikant energijos pusiausvyrą ir hipokretino / oreksino neuronų jautrumą tiesiogiai reaguoti į cirkuliuojančio gliukozės lygio pokyčius ir endokrininius signalus (Tsujino ir Sakurai, 2013).

Apskritai, rezultatai, gauti naudojant GSK1059865, patvirtina, kad selektyvus OX1 receptorių antagonizmas neturi tiesioginės įtakos atlygio keliams, susijusiems su hedoniniu valgymu, o labiau palaiko vaidmenį pasireiškiant privalomam maisto vartojimui - tiems, kurie tikriausiai lemia nenormalios mitybos vystymąsi ir išlikimą elgesys besaikių valgytojų ir, galbūt, pacientų, sergančių chuliganizmu. Be to, šie duomenys pabrėžia poreikį iš naujo įvertinti numanomą OX1 receptorių antagonizmo profilį, iki šiol daugiausia paremtą SB-334867 (Haynes ir kt., 2000), junginys, kurio selektyvumas didelėse dozėse ir stabilumas buvo aptariami (Hollander et al., 2012; McElhinny ir kt., 2012).

Iki šiol ribotas žmonių biomarkerių tyrimas patvirtina hipokretino / oreksino sistemos vaidmenį elgesio disreguliacijoje, apibūdinančioje priklausomybę, ir nė vienas iš jų nenaudojo farmakologinių agentų. Alkoholikams nutraukus alkoholio vartojimą, hipokretino / oreksino kiekis pakito kraujyje, o tai rodo teigiamą ryšį su nerimo balais (von der Goltz et al. 2011), o neigiamas ryšys su potraukių abstinencinių rūkalių santykiais (von der Goltze et al. 2010). Padidėjęs hipokretino / oreksino kiekis taip pat buvo nustatytas periferiniame cigarečių rūkalių ir kanapių vartotojų kraujyje (Rotter et al. 2012). Nors šių išvadų interpretacija vis dar neaiški, narkolepsija paveiktų asmenų priklausomybė nuo priklausomybės buvo tiriama tikintis gauti daugiau informatyvių rezultatų. Taigi narkolepsija paprastai siejama su hipokretino / oreksino geno mutacijomis (Peyron et al. 1998), dėl kurio susidaro konstitucinis peptido trūkumas, panašus į tą, kuris gautas naudojant hipokretino / oreksino KO peles. Buvo pranešta apie nedidelius atlygio apdorojimo ir rizikingo elgesio skirtumus tarp narkolepsinių asmenų, tačiau tabako rūkymas paplitimas tarp šių pacientų nesiskyrė nuo įprastų gyventojų (Bayard ir Dauvilliers, 2013). Rezultatai gali skirtis su įrodymais dėl sumažėjusio priklausomybę sukeliančių vaistų poveikio hipokretino / oreksino KO pelėms (apžvalgą žr. Mahler ir kt., 2012; Boutrel ir kt., 2013). Įdomu tai, kad narkotines medžiagas vartojantys asmenys cigarečių rūkymą ir nikotino pleistrus deklaravo kaip savarankiškus vaistus, kad sumažintų mieguistumą ir padidintų susijaudinimą (Šis ir Krieger, 2012). Iš viso, išvados rodo priklausomybę sukeliančio elgesio ir asocialios žmonių hipokretino / oreksino sistemos santykio sudėtingumą, todėl reikia papildomų, tikslingesnių vertimo tyrimų.

Hipokretinas / oreksinas ir OX1 receptoriai, esant nerimui

Fiziologijos vadovėliuose aprašomos užpakalinės ir periferinės pogumburio sritys kaip limbinės grandinės dalis, kontroliuojanti „kovos ar skrydžio“ reakcijas reaguojant į gresiantį pavojų (Hessas ir Akertas, 1955). Kaip minėta aukščiau, hipokretiną / oireksiną gaminantys neuronai yra periferiniame regione (Peyron et al. 1998) ir projektuoja daugumą limbinių smegenų struktūrų, dalyvaujančių baimės, streso ir nerimo grandinėje (Shin ir Liberzon, 2009), nurodant galimą hipokretino / oreksino vaidmenį kontroliuojant ne tik budrumą ir susijaudinimą, bet ir reakciją į baimę, nerimą bei stresą (Johnsonas ir kt., 2012a; Sears ir kt., 2013).

Ši hipotezė buvo ištirta bėgant metams ir apibendrinta naujausiuose straipsniuose ir apžvalgose (Bisetti et al. 2006; Mathew ir kt., 2008; Johnson ir kt. 2010, 2012a). Šiame atsiliepime skaitytojai gali rasti įrodymų, patvirtinančių hipokretino / oreksino neuronų vaidmenį organizuojant autonominius, kvėpavimo, širdies ir kraujagyslių bei elgesio atsakus į stresą keliančius ir paniką sukeliančius dirgiklius.

Darbinė hipotezė reiškia, kad stresą sukeliantys dirgikliai (arba didelis endogeninis nervo mediatorių lygis) padidins hipokretino / oreksino neuronų aktyvumą, o tai savo ruožtu išleis daugiau hipokretino / oreksino jų galiniuose laukuose, esančiuose smegenų limbinėse srityse, reguliuojančiose emocijas ir atsaką į stresą. . Tuomet hipokretinas / oreksinas pakeis baimės, streso ir nerimo grandinės aktyvavimo lygį aukštesnio susijaudinimo lygio link, apimančiu vegetatyvinius, endokrininius ir elgesio reiškinius, būdingus nerimui ir panikos būsenoms. Nenormalus per didelis hipokretino / oreksino išsiskyrimas gali būti vertinamas kaip kritinis veiksnys palaikant didelį susijaudinimą ir nerimą, taip pat atsakomybė vėl pasireikšti panikos epizodais linkusiems asmenims, o tai rodo galimą nerimo patofiziologinį vaidmenį.

Duomenys apie žmones parodė padidėjusį tarpląstelinio hipokretino / oreksino, kurį sukelia emociniai dirgikliai, išsiskyrimą pacientų, kenčiančių nuo gydymui atsparaus laikinės skilties epilepsijos, implantuoto su mikrodializės zondais (Blouin ir kt. 2013). Šiame tyrime hipokretino / oreksino kiekis padidėjo prabudus ir sumažėjo miego metu, tačiau didžiausios pikas buvo pastebėtas ūmaus emocinio aktyvavimo metu - tiek teigiamos, tiek neigiamos valentės. Amygdala laikoma pagrindine struktūra, kuria apdorojami malonumas ir neigiamos emocijos, susijusios su patologiniu nerimu. Graužikams hipokretino / oreksino mikroinjekcijos į amygdalą padidina į nerimą panašų elgesį (Avolio ir kt. 2011). Įdomu tai, kad pacientams, sergantiems panikos nerimo sutrikimais, smegenų stuburo skystyje (CSF) buvo rastas nenormaliai didelis hipokretino / oreksino kiekis, kas rodo galimą hiperaktyvumo būseną (Johnson et al., 2010). Kito tyrimo metu periferiniame kraujyje asmenų, sergančių lėtiniu obstrukciniu plaučių sutrikimu (LOPL) - būkle, susijusia su hiperkapnija, acidoze ir padidėjusia panikos priepuolių rizika 10, padidėjęs hipokretino / oreksino kiekis buvo išmatuotas (Zhu et al. 2011).

Suderinti duomenys rodo, kad hipokretino / oreksino nervo alergenines savybes visų pirma įtakoja OX1 receptorių įsitraukimas. Graužikams autonominį ir elgesio atsaką į stresą susilpnino išankstinis gydymas OX1 receptorių antagonistais, tokiais kaip SB-334867 (Johnson et al. 2010, 2012b), GSK 1034865 (Gozzi ir kt., 2011) ir ACT-335827 (Steiner ir kt., 2013) arba su DORA, tokiu kaip almoreksantas (Steiner ir kt., 2012). Reikšmingas silpnaprotystės reakcijų susilpnėjimas buvo pastebėtas paradigmose, įskaitant baimės mažinimą (Sears ir kt., 2013; Steiner ir kt., 2013), panikogeninės laktato infuzijos (Johnson et al., 2010), hiperkapnija (Li ir kt., 2010; Johnson ir kt. 2012b), FG-7142 skyrimas (Johnson et al., 2012a), didelės nikotino dozės (Plaza-Zabala et al., 2010) ir yohimbinas (Richards ir kt., 2008). Naujausi įrodymai, naudojant OX1 ir OX2 KO peles, parodė kritinį OX1 receptorių, esančių lokaliniame kaulame, vaidmenį tarpininkaujant paslėptam mokymuisi dėl baimės ir formuojant grėsmės atmintį (Sears ir kt. 2013; Soja ir kt., 2013).

Įrodymai, kad hipokretino / oreksino turintys neuronai gauna indėlį iš kitų neuronų, gaminančių nerimą sukeliantį peptidinį kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių (CRF), ir kad hipokretino / oreksino neuronai išsivysto į CRF turinčius smegenų regionus, rodo, kad šios dvi peptiderginės sistemos yra funkcionaliai įsipainiojusios į kontrolę. streso reakcijos (Ida et al., 2000; Pañeda ir kt., 2005). Tačiau jei ši hipotezė yra teisinga, anksiolitinės CRF-1 antagonistų (Zorrilla ir Koob, 2004) ir OX1 antagonistai sutampa ir rodo panašius profilius. Įdomu tai, kad neseniai atliktas phMRI tyrimas su žiurkėmis rodo, kad CRF-1 ir OX1 dalyvavimas reaguojant į stresą gali būti funkciškai atskirtas. Šiame eksperimente žiurkėms buvo iškviestas phMRI aktyvacijos smegenų žemėlapis, vartojant johimbino dozes, kurios, kaip žinia, sukelia nerimą sukeliantį poveikį. Preliminarus gydymas CP-154,526, selektyviu CRF-1 antagonistu (Seymour ir kt. 2003) arba selektyviojo OX1 receptorių antagonisto GSK1059865 (Gozzi ir kt., 2011) buvo atliktas. Johimbino aktyvinimo smegenų žemėlapis buvo susilpnintas variklyje CP-154,526, cinguliarinėje, retrospleninėje, priekinėje priekinėje žievės dalyje, priekinėje smegenų dalyje, kaudato-putameno dorsalinėse dalyse ir amygdaloje. Skirtingai, GSK1059865 susilpnino yohimbino aktyvacijos žemėlapį akumuliaciniame branduolyje, pertvaroje, nugaros talame, amygdaloje, ventraliniame hipokampyje, orbitofrontaliniame, priešfrontaliniame, izoliuotame, cinguliariniame retrosplenialiniame ir piriforminiame žieve (Gozzi et al. 2013). Apskritai OX1 receptorių antagonistas padarė didesnį poveikį baimės, streso ir nerimo grandinėms nei CRF1 antagonistas, sušvelnindamas dopaminerginės mezolimbinės sistemos sričių aktyvaciją. Remiantis pastaruoju pastebėjimu, buvo nustatyta, kad OX1 ir CRF-1 antagonistų poveikis žiurkių mezolimbinio dopamino sistemai streso sukeltame kokaine yra atskirtas (Wang et al. 2009) ir nikotino ieškojimas (Plaza-Zabala et al., 2012).

Įdomu tai, kad kai kuriuose tyrimuose OX1 antagonistai ir DORA specifinių elgesio testų (pvz., Padidėjusio pliuso ir labirinto) nerodė anksiolitinio poveikio (Steiner ir kt. 2012; Rodgers ir kt., 2013). Šie duomenys atitinka hipotezę, kad hipokretino / oreksino receptorių antagonistai nekeičia graužikų bazinio nerimo lygio, tačiau pasižymi anksiolitinėmis savybėmis, kai nerimo lygį laikinai padidina stiprūs dirgikliai, tokie kaip acidozė / hiperkapnija.

Apribojimai ir išvada

Peržiūrėta priežastis, kodėl OX1 receptorius galima laikyti taikiniu tokiomis sąlygomis, kaip nerimo sutrikimai, narkomanija ir apsinuodijimas maistu. Remiantis dabartinėmis žiniomis apie veikimo mechanizmą, OX1 receptorių antagonistams turėtų būti mažesnė vystymosi rizika nei DORA. Kaip pabrėžė Scammell ir Winrow (2011) ir Boutrel et al. (2013) dėl DORA, lėtinė tuo pačiu metu blokuojanti abiejų hipokretino / oreksino receptorių blokada gali: (1) sukelti į narkolepsiją panašius simptomus, įskaitant katalepsiją; (2) pablogina į tikslą orientuotų sprendimų priėmimą; (3) sumažina malonumą, susijusį su atlygio teikimu; (4) sukelia sedaciją, mieguistumą ir pablogėjusius reagavimo būdus esant ūmiai ekstremaliai situacijai ar stresui; (5) poveikis baziniam metabolizmui padidėjus kūno svoriui. Tačiau iki šiol žmogaus patirtis su DORAs suvoreksantu, SB-649868 ir almoreksantu yra labai vilčių teikianti, rodanti, kad minėtų nepageidaujamų reiškinių pasitaiko minimaliai, o narkolepsinių eoizodų nesukelianti ar sprendimų priėmimo efektyvumo pablogėjimas, kai bandoma šiuo metu siūlomas dozių diapazonas. Tačiau norint padaryti galutinę išvadą, reikia daugiau duomenų apie didesnę populiaciją ir didesnes dozes.

Įdomu tai, kad nesitikima, kad gydymas selektyviais OX1 antagonistais sukels tą pačią DORA riziką, nes tik OX2 receptorius visų pirma susijęs su narkolepsija, kuri buvo įrodyta šunims, turintiems ardomąją šio receptoriaus genetinę mutaciją (Wu et al. 2011). Papildomi galimi OX1 antagonisto pranašumai yra šie: (1) ikiklinikinis anksiolitinis profilis, išskiriantis jį iš benzodiazepinų, serotonino įsisavinimo inhibitorių ir CRF-1 antagonistų; (2) gebėjimas sumažinti hiperaktyvaus susijaudinimo būsenas, susijusias su ūmiu ir sunkiu nerimo epizodais, susijusius su atitinkamais fiziniais simptomais, tokiais kaip panikos priepuoliai ar nutraukimas priklausomybę sukeliančių vaistų; (3) kompulsyvaus ir pasikartojančio elgesio, susijusio su sensibilizavimu, streso mažinimu ar narkotikų vartojimu, silpninimas; (4) Poveikio natūralaus atlygio troškimui nebuvimas ir (5) miego skatinančio poveikio nebuvimas.

Šie svarstymai grindžiami ribotu ikiklinikinių tyrimų duomenų rinkiniu, kuris neseniai buvo atliktas su naujos kartos selektyviaisiais junginiais. Trūksta lėtinio dozavimo tyrimų, todėl informacijos apie ilgalaikę riziką ir naudą dar nėra. Be to, iki šiol žmonėms nebuvo tirti selektyvūs OX1 receptorių antagonistai, o transliacijos barjeras vis dar nėra aiškus. Tačiau perspektyvus nerimo ir kompulsyvaus elgesio moduliavimo terapinis potencialas skatina tolesnius pagrindinius tyrimus ir skatina aktyvias farmacijos kompanijų investicijas.

Interesų konflikto pareiškimas

Emilio Merlo Pich yra nuolatinis F. Hoffman-La Roche darbuotojas. Kitas autorius pareiškia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių ryšių, kurie galėtų būti suprantami kaip galimas interesų konfliktas.

Nuorodos

  1. Alvaro G., Amantini D., Stasi L. (2009). Piridino dariniai, naudojami su oreksinu susijusių sutrikimų gydymui. WO 2009124956. PCT tarptautinė Taikyti
  2. „Avena NM“, „Bocarsly ME“ (2012). Smegenų atlygio sistemų, reguliuojančių valgymo sutrikimus, reguliavimas: neurocheminė informacija iš gyvūnų mitybos sutrikimų modelių, nervinės bulimijos ir nervinės anoreksijos. Neurofarmakologija 63, 87 – 96 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  3. Avolio E., Alò R., Carelli A., Canonaco M. (2011). Amygdalar orexinergic-GABAerginė sąveika reguliuoja Sirijos aukso žiurkėno nerimą. Elgesys. „Brain Res. 218, 288 – 295 10.1016 / j.bbr.2010.11.014 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  4. Bayard S., Dauvilliers YA (2013). Premija paremtas elgesys ir emocinis žmogaus elgesys su narkolepsija-katapleksija. Priekyje. Elgesys. Neurosci. 7: 50 10.3389 / fnbeh.2013.00050 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  5. Bettica P., Squassante L., Zamuner S., Nucci G., Danker-Hopfe D., Ratti E. (2012). Oreksino antagonistas SB-649868 skatina ir palaiko miegą vyrams, kuriems yra pirminė nemiga. „Miegas“ 35, 1097 – 1104 10.5665 / miegas.1996 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  6. Bisetti A., Cvetkovic V., Serafin M., Bayer L., Machard D., Jones BE ir kt. (2006). Žadinantis hipokretino / oreksino poveikis centrinės medialinės amigdalos neuronams. Neuromokslas 142, 999 – 1004 10.1016 / j.neuroscience.2006.07.018 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  7. Blouin AM, Fried I., Wilson CL, Staba RJ, Behnke EJ, Lam HA ir kt. (2013). Žmogaus hipokretino ir melanino koncentracijos hormonų lygis yra susijęs su emocijomis ir socialine sąveika. Nat. Bendruomenė. 4, 1547 – 1553 10.1038 / ncomms2461 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  8. Boutrel B., Steiner N., Halfon O. (2013). Hipokretinos ir atlygio funkcija: ko mes iki šiol sužinojome? Priekyje. Elgesys. Neurosci. 7: 59 10.3389 / fnbeh.2013.00059 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  9. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Oreksino-A vaidmuo mitybos motyvacijoje, atlygiu pagrįstoje šėrimo elgsenoje ir maisto sukeltų neuronų aktyvavime žiurkėms. Neuromokslas 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  10. Cifani C., Polidori C., Melotto S., Ciccocioppo R., Massi M. (2009). Ikiklinikinis besaikio valgymo modelis, atsirandantis laikantis yo-yo dietų ir atliekant stresinį maisto poveikį: sibutramino, fluoksetino, topiramato ir midazolamo poveikis. Psichofarmakologija (Berl.) 204, 113 – 125 10.1007 / s00213-008-1442-y [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  11. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao XB, Foye PE, Danielson PE ir kt. (1998). Hipokretinai: hipotalamui specifiniai peptidai, turintys neuroekscitacinį aktyvumą. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  12. Šiame MR, Krieger AC (2012). Narkolepsija su katapleksija, užmaskuota naudojant nikotiną. J. Clin. Miego med. 8, 195 – 196 10.5664 / jcsm.1780 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  13. „Ekholm ME“, Johannson L., „Kukkonen JP“ (2007). IP3 nepriklausomas OX1 oreksino / hipokretino receptorių signalizavimas Ca2 + antplūdžiui ir ERK. Biochem. Biofizai. Res. Bendruomenė. 353, 475 – 480 10.1016 / j.bbrc.2006.12.045 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  14. „Espana RA“, „Melchior JR“, „Roberts DC“, „Jones SR“ (2011). Hipokretinas 1 / oreksinas A, esantis skrandžio srityje, sustiprina dopamino reakcijas į kokainą ir skatina kokaino vartojimą savarankiškai. Psichofarmakologija (Berl.) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  15. Faedo S., Perdonà E., Antolini M., di Fabio R., Merlo Pich E., Corsi M. (2012). Funkciniai ir jungimosi kinetiniai tyrimai atskiria OX 1 ir OX2 oreksino receptorių antagonistus. Euras. J. Pharmacol. 692, 1 – 9 10.1016 / j.ejphar.2012.07.007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  16. Floresas A., Maldonado R., Berrendero F. (2013). Hipokretino / oreksino receptorius-1 kaip naujas tikslas modifikuoti kanabinoidų apdovanojimą. Biol. Psichiatrija 3223, 590 – 598 10.1016 / j.biopsych.2013.06.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  17. „Friederich HC“, Wu M., Simonas J. J., Herzog W. (2013). Neurocirkuliacinė funkcija esant valgymo sutrikimams. Vid. J. valgyti. Nesantaika. 46, 425 – 432 10.1002 / valgyti.22099 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  18. Funabashi T., Hagiwara H., Mogi K., Mitsushima D., Shinohara K., Kimura F. (2009). Lyties skirtumai tarp oreksino neuronų reakcijų šoninėje pagumburio srityje ir maitinimo elgesio nevalgius. Neurosci. Lett. 463, 31 – 34 10.1016 / j.neulet.2009.07.035 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  19. Gatfield J., Brisbare-Roch C., Jenck F., Boss C. (2010). Oreksino receptorių antagonistai: nauja CNS sutrikimų samprata? „ChemMedChem 5“, „1197 – 1214 10.1002“ / cmdc.201000132 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  20. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ (2003). Šoninio pagumburio peptido oreksino įtraukimas į priklausomybę nuo morfino ir jo pašalinimą. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 10.1002 / mikr. 10128 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  21. „Gotter AL“, „Roecker AJ“, „Hargreaves R.“, „Coleman PJ“, „Winrow CJ“, „Renger JJ“ (2012). Oreksino receptoriai kaip terapinio vaisto taikiniai. Prog. „Brain Res. 198, 163 – 188 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00010-0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  22. Gozzi A., Lepore S., Vicentini E., Merlo-Pich E., Bifone A. (2013). Diferencinis orexin-1 ir CRF-1 antagonizmo poveikis streso grandinėms: fMRI tyrimas su žiurkėmis su farmakologiniu stresoriu yohimbinu. Neuropsichofarmakologija 38, 2120 – 2130 10.1038 / npp.2013.109 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  23. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M. ir kt. (2011). Funkcinis magnetinio rezonanso tomografija atskleidžia skirtingus nervinius substratus, susijusius su oreksino-1 ir oreksino-2 receptorių antagonistų poveikiu. „PLOS ONE 6“: „e16406 10.1371“ / journal.pone.0016406 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  24. Harrisas GC, Wimmeris M., „Aston-Jones G.“ (2005). Šoninių pagumburio oreksino neuronų vaidmuo siekiant atlygio. Gamta 437, 556 – 559 10.1038 / „nature04071“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  25. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA ir kt. (2000). Selektyvus oreksino-1 receptorių antagonistas sumažina žiurkių patinų ir patelių maisto vartojimą. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / S0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  26. „Heinonen“ MV, „Purhonon AK“, „Makela KA“, „Herzig KH“ (2008). Oreksino funkcijos periferiniame audinyje. Acta Physiol. („Oxf.“) 192, 471 – 485 10.1111 / j.1748 – 1716.2008.01836.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  27. Silkė WJ, Snyder E., Budd K., Hutzelmann J., Snavely D., Liu K. ir kt. (2012). Oreksino receptorių antagonizmas nemigos gydymui: randomizuotas klinikinis suvoreksanto tyrimas. Neurologija 79, 2265 – 2274 10.1212 / WNL.0b013e31827688ee [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  28. Hessas WR, Akertas K. (1955). Eksperimentiniai duomenys apie pagumburio vaidmenį emocinio elgesio mechanizme. AMA arch. Neurol. Psichiatrija 73, 127 – 129 10.1001 / archneurpsyc.1955.02330080005003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  29. Hoever P., Dorffner G., Bene H., Penzel T., Danker-Hopfe H., Barbanoj MJ ir kt. (2012). Oreksino receptorių antagonizmas, nauja miegą įgalinanti paradigma: koncepcijos įrodymo klinikinis tyrimas. Klin. „Pharmacol“. Tem. 91, 975 – 985 10.1038 / clpt.2011.370 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  30. Hollander JA, Pham D., Fowler CD, Kenny PJ (2012). Hypocretin-1 receptoriai reguliuoja stiprinamąjį ir atlygį didinantį kokaino poveikį: farmakologiniai ir elgesio genetikos įrodymai. Priekyje. Elgesys. Neurosci. 6: 47 10.3389 / fnbeh.2012.00047 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  31. Ida T., Nakahara K., Murakami T., Hanada R., Nakazato M., Murakami N. (2000). Galimas oreksino dalyvavimas žiurkių stresinėje reakcijoje. Biochem. Biofizai. Res. Bendruomenė. 270, 318 – 323 10.1006 / bbrc.2000.2412 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  32. Jiang R., Song X., Bali P., Smith A., Bayona CR, Lin L. ir kt. (2012). Dibai pakeisti piperidinais kaip stipriais oreksino (hipokretino) receptorių antagonistais. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 3890 – 3894 10.1016 / j.bmcl.2012.04.122 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  33. Johnson PL, Molosh A., Fitz SD, Truitt WA, Shekhar A. (2012a). Oreksinas, stresas ir nerimas / panikos būsenos. Prog. „Brain Res. 198, 133 – 161 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00009-4 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  34. Johnson PL, Samuels BC, Fitz SD, Federici LM, Hammes N., Early MC ir kt. (2012b). „Orexin 1“ receptoriai yra naujas tikslas panikos reakcijų ir panikos smegenų tinklo moduliavimui. Fiziolis. Elgesys. 107, 733 – 742 10.1016 / j.physbeh.2012.04.016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  35. Johnson PL, Truitt W., Fitz SD, Minick PE, Dietrich A., Sanghani S. ir kt. (2010). Pagrindinis oreksino vaidmuo panikos srityje. Nat. Med. 16, 111 – 115 10.1038 / nm.2075 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  36. Jones DNC, Gartlon J., Parker F., Taylor SG, Routledge C., Hemmati P. ir kt. (2001). Centralizuotai vartojamų oreksino-B ir oreksino-A poveikis: oreksino-1 receptorių vaidmuo oreksino-B sukeltai hiperaktyvumui. Psichofarmakologija 153, 210 – 218 10.1007 / s002130000551 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  37. „Lebold TP“, „Bonaventure P.“, „Shireman BT“ (2013). Selektyvūs oreksino receptorių antagonistai. Bioorg. Med. Chem. Lett. 223, 4761 – 4769 10.1016 / j.bmcl.2013.06.057 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  38. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Oreksinai, esantys paraventrikuliniame talamo branduolyje, tarpina žiurkėms būdingą nerimą. Psichofarmakologija 212, 251 – 265 10.1007 / s00213-010-1948-y [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  39. Lund PE, Sariatmadari R., Uustare A., Detheux M., Parmentier M., Kukkonen JP (2000). Oreksino OX1 receptoriai suaktyvina naują CA2 + antplūdžio kelią, reikalingą prisijungti prie fosfolipazės CJ Biol. Chem. 275, 30806 – 30812 10.1074 / jbc.M002603200 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  40. „Mahler SV“, „Smith RJ“, „Moorman DE“, „Sartor GC“, „Aston-Jones G.“ (2012). Keli priklausomybės oreksino / hipokretino vaidmenys. Prog. „Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / B978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  41. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M. ir kt. (2001). Oreksino receptorių 1 ir 2 diferencinė raiška žiurkių smegenyse. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  42. „Mathew SJ“, „Price RB“, „Charney DS“ (2008). Naujausi nerimo sutrikimų neurobiologijos pasiekimai: naujų vaistų poveikis. Esu. J. Med. Genetas. C Seminas. Med. Genetas. 148C, 89 – 98 10.1002 / ajmg.c.30172 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  43. McElhinny CJ, Jr, Lewin AH, Mascarella SW, Runyon S., Brieaddy L., Carroll FI (2012). Svarbaus oreksino 1 receptorių antagonisto SB-334867 hidrolizinis nestabilumas: galimas painus poveikis in vivo ir in vitro studijos. Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 6661 – 6664 10.1016 / j.bmcl.2012.08.109 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  44. McElroy SL, Arnold LM, Shapira NA, Keck PE, Jr., Rosenthal NR, Karim MR ir kt. (2003). Topiramatas gydant besaikį valgymo sutrikimą, susijusį su nutukimu: atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Esu. J. Psichiatrija 160, 255 – 261 10.1176 / appi.ajp.160.2.255 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  45. Mieda M., Hasegawa E., Kisanuki YY, Sinton CM, Yanagisawa M., Sakurai T. (2011). Oreksino receptorių-1 ir -2 skirtingas vaidmuo reguliuojant ne REM ir REM miegą. J. Neurosci. 31, 6518 – 6526 10.1523 / JNEUROSCI.6506 – 10.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  46. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Khotib J., Miyatake M., Sakurai T. (2006). Tiesioginis oreksinerginių sistemų dalyvavimas aktyvinant mezolimbinio dopamino kelią ir su juo susijusį elgesį, kurį sukelia morfinas. J. Neurosci. 26, 398 – 405 10.1523 / JNEUROSCI.2761 – 05.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  47. Pañeda C., Winsky-Sommerer R., Boutrel B., de Lecea L. (2005). Kortikotropiną atpalaiduojantis faktoriaus ir hipokretino ryšys: reakcija į stresą ir priklausomybė. Narkotikų naujienų perspektyva. 18, 250 – 255 10.1358 / dnp.2005.18.4.908659 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  48. „Pankevich DE“, „Teegarden SL“, „Hedin AD“, „Jensen CL“, „Bale TL“ (2010). Kalorijų apribojimo patirtis perprogramuoja stresą ir oreksigeninius kelius bei skatina apsivalymą. J. Neurosci. 30, 16399 – 16407 10.1523 / JNEUROSCI.1955 – 10.2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  49. Pedram P., Wadden D., Amini P., Gulliver W., Randell E., Cahill F. ir kt. (2013). Priklausomybė nuo maisto: jo paplitimas ir reikšmingas ryšys su nutukimu tarp visų gyventojų. „PLOS ONE 8“: „e74832 10.1371“ / journal.pone.0074832 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  50. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG ir kt. (1998). Neuronai, kurių sudėtyje yra hipokretino (oreksino), išsivysto į daugelį neuronų sistemų. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  51. Piccoli L., Micioni Di Bonaventura MV, Cifani C., Costantini VJ, Massagrande M., Montanari D. ir kt. (2012). Orexin-1 receptorių mechanizmų vaidmuo priverstinai naudojant maistą žiurkių patelių per daug įpročių valgymo modelyje. Neuropsichofarmakologija 37, 1999 – 2011 10.1038 / npp.2012.48 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  52. „Plaza-Zabala A.“, „Flores A.“, „Maldonado R.“, „Berrendero F.“ (2012). Hipokretino / oreksino signalizavimas pagumburio paraventrikuliniame branduolyje yra būtinas nikotino nutraukimui išreikšti. Biol. Psichiatrija 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  53. „Plaza-Zabala A.“, „Martín-García E.“, „Lecea L.“, „Maldonado R.“, „Berrendero F.“ (2010). Hipokretinai reguliuoja į nerimą keliantį nikotino poveikį ir skatina atstatyti nikotino ieškančią elgseną. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / JNEUROSCI.5724 – 09.2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  54. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. ir kt. (2008). Oreksino-1 / hipokretino-1 receptorių slopinimas slopina yohimbino sukeltą etanolio ir sacharozės atstatymą žiurkėms, kurių gyvūnai ilgi. Psichofarmakologija (Berl.) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  55. Rodgers RJ, Wright FL, Snow NF, Taylor LJ (2013). Orexin-1 receptorių antagonizmas nesumažina panašaus į nerimą elgesio pelėms, kurioms pliusas buvo dar nepatikimas, o pliusas - labirintas. Elgesys. „Brain Res. 243, 213 – 219 10.1016 / j.bbr.2012.12.064 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  56. Rotter A., ​​Bayerlein K., Hansbauer M., Weiland J., Sperling W., Kornhuber J. ir kt. (2012). Orexin A ekspresija ir promotoriaus metilinimas pacientams, sergantiems kanapėmis, palyginti su cigarečių rūkaliais ir nerūkančiais nuo priklausomybės nuo nikotino. Neuropsichobiologija 66, 126 – 133 10.1159 / 000339457 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  57. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. ir kt. (1998). Oreksinai ir oreksinų receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir su G baltymais sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgesį. Ląstelė 92, 573 – 585 10.1016 / S0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  58. „Scammell TE“, „Winrow CJ“ (2011). Oreksino receptoriai: farmakologija ir gydymo galimybės. Annu. Pav. Toksikolis. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  59. „Sears RM“, „Fink AE“, „Wigestrand MB“, „Farb CR“, „Lecea L.“, „Ledoux JE“ (2013). Oreksino / hipokretino sistema modifikuoja nuo amigdalos priklausomą grėsmę per lokusinį šerdį. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 110, 20260 – 20265 10.1073 / pnas.1320325110 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  60. „Seymour PA“, „Schmidt AW“, „Schulz DW“ (2003). CP-154,526, nepeptidinio CRH1 receptoriaus antagonisto, farmakologija: apžvalga. CNS narkotikų red. 9, 57 – 96 10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00244.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  61. „Shin LM“, Liberzonas I. (2009). Baimės, streso ir nerimo sutrikimų neurocirkuliacija. Neuropsichofarmakologija 35, 169 – 191 10.1038 / npp.2009.83 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  62. Smart D., Sabido-David C., Brough SJ, Jewitt F., Johns A., Porter RA ir kt. (2001). SB-334867-A: pirmasis selektyvusis oreksino-1 receptorių antagonistas. Br. J. Pharmacol. 132, 1179 – 1182 10.1038 / sj.bjp.0703953 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  63. Smitho generalinis direktoratas, Robbinsas TW (2013). Nutukimo ir besaikio valgymo neurobiologiniai pagrindai: priklausomybės nuo maisto modelio priėmimo pagrindas. Biol. Psichiatrija 73, 804 – 810 10.1016 / j.biopsych.2012.08.026 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  64. Soya S., Shoji H., Hasegawa E., Hondo M., Miyakawa T., Yanagisawa M. ir kt. (2013). Oreksino receptorius-1 lokusinio kaušelio srityje vaidina svarbų vaidmenį stiprinant nuo lazda priklausomą baimės atmintį. J. Neurosci. 33, 14549 – 14557 10.1523 / JNEUROSCI.1130 – 13.2013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  65. Steiner MA, Gatfield J., Brisbare-Roch C., Dietrich H., Treiber A., ​​Jenck F. ir kt. (2013). ACT-335827, geriamojo poveikio, smegenis prasiskverbiančio oreksino receptoriaus tipo1 receptoriaus antagonisto, atradimas ir apibūdinimas. „ChemMedChem 8“, „898 – 903 10.1002“ / cmdc.201300003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  66. Steineris MA, Lecourt H., Jenck F. (2012). Smegenų oreksinų sistema ir almoreksantas, kai žiurkės sukelia baimę sukeliančias stulbinančias reakcijas. Psichofarmakologija (Berl.) 223, 465 – 475 10.1007 / s00213-012-2736-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  67. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Oreksino vaidmuo keičiant sužadinimą, maitinimąsi ir motyvaciją. Priekyje. Elgesys. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  68. „Volkow ND“, „Wise RA“ (2005). Kaip narkomanija gali padėti mums suprasti nutukimą? Nat. Neurosci. 8, 555 – 560 10.1038 / nn1452 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  69. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T. ir kt. (2011). Oreksino dalyvavimas reguliuojant stresą, depresiją ir priklausomybę nuo alkoholio. Hormas. Elgesys. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  70. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Rockenbach C., Grosshans M. ir kt. (2010). Oreksinas ir leptinas yra siejami su potraukiu nikotinui: ryšys tarp rūkymo, apetito ir atlygio. Psichoneuroendokrinologija 35, 570 – 577 10.1016 / j.psyneuen.2009.09.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  71. Wang B., You ZB, Wise RA (2009). Kokaino, kurio ieškoma dėl hipokretino / oreksino, poveikis ventralinėje pagrindinėje srityje: nepriklausomumas nuo vietinio kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus tinklo. Biol. Psichiatrija 65, 857 – 862 10.1016 / j.biopsych.2009.01.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  72. Balta CL, Ishii Y., Mendoza T., Upton N., Stasi LP, Bray GA ir kt. (2005). Selektyvaus OX1R antagonisto poveikis maistui ir kūno svoriui dviejose žiurkių padermėse, kurios skiriasi pagal mitybos sukeltą nutukimą. Peptidai 26, 2331 – 2338 10.1016 / j.peptides.2005.03.042 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  73. Wu MF, Nienhuis R., Maidment N., Lam HA, Siegel JM (2011). Hipokretino (oreksino) receptoriaus 2 (Hcrt-r2) vaidmuo reguliuojant hipokretino ir katapleksijos lygį. J. Neurosci. 31, 6305 – 6310 10.1523 / JNEUROSCI.0365 – 11.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  74. Yamanaka A., Beuckmann CT, Willie JT, Hara J., Tsujino N., Mieda M. ir kt. (2003). Pagumburio oreksino neuronai reguliuoja susijaudinimą pagal energijos balansą pelėse. „Neuron 38“, „701 – 713 10.1016“ / „S0896-6273“ („03“) „00331-3“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  75. Zheng H., Patterson LM, Berthoud HR (2007). Oreksinas, signalizuojantis ventralinėje pagrindinėje srityje, reikalingas esant dideliam riebalų apetitui, kurį sukelia opioidų stimuliuojama branduolio perteklius. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 10.1523 / JNEUROSCI.3542 – 07.2007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  76. Zhu LY, Summah H., Jiang HN, Qu JM (2011). LOPL sergančių pacientų, sergančių hiperkapniniu kvėpavimo nepakankamumu, oreksino-a kiekis plazmoje. Tarpininkai uždega. 2011, 754847 10.1155 / 2011 / 754847 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  77. „Zorrilla EP“, „Koob GF“ (2004). CRF1 antagonistų terapinis potencialas sukelti nerimą. Ekspertų nuomonė. Ištirti. Vaistai 13, 799 – 828 10.1517 / 13543784.13.7.799 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]