Okseksai reguliuojant hipotalaminio-hipofizės-antinksčių ašį (2006)

Pharmacol Rev. 2006 Mar;58(1):46-57.

Spinazzi R1, Andrejus PG, „Rossi GP“, Nussdorfer GG.

Abstraktus

Oreksinas-A ir oreksinas-B yra pagumburio peptidai, veikiantys per du su G baltymais sujungtus receptorius, pavadintus oreksino tipo 1 ir tipo 2 receptoriais (OX1-R ir OX2-R). Labiausiai ištirtos biologinės oreksinų funkcijos yra centrinė šėrimo ir miego kontrolė, tačiau per pastaruosius kelerius metus susikaupė išvadų, kad oreksino sistema moduliuoja pagumburio-hipofizės ir antinksčių (HPA) ašį, veikdama tiek jos centrinę, tiek periferinę šakas. Oreksinai ir jų receptoriai yra išreikšti pagumburio paraventrikuliniame branduolyje, o vidutiniai eminencijos ir oreksinų receptoriai - hipofizės kortikotropuose, antinksčių žievėje ir medulėje. Oreksinų poveikis antinksčių aldosterono sekrecijai yra abejotinas, tačiau įtikinami įrodymai rodo, kad šie peptidai padidina gliukokortikoidų gamybą žiurkėms ir žmonėms. Šis poveikis susijęs su 2 kartotiniu mechanizmu: 1) stimuliuoja adrenokortikotropiną atpalaiduojančio hormono hipofizio išsiskyrimą iš adrenokortikotropino, kuris savo ruožtu padidina antinksčių gliukokortikoidų sekreciją; ir 2) tiesioginis antinksčių žievės stimuliavimas per OX1-R, prijungtus prie adenilato ciklazės priklausomos kaskados. Oreksinų poveikis katecholamino išsiskyrimui iš antinksčių medulos yra neaiškus ir tikriausiai nereikšmingas, tačiau yra požymių, kad oreksinai gali stimuliuoti žmogaus feochromocitomos ląstelių sekreciją in vitro per OX2-R, sujungtą su fosfolipazės C priklausoma kaskada. Taip pat yra duomenų, kad oreksinai skatina antinksčių žievės ląstelių augimą in vitro, daugiausia veikiančias per OX2-R. Be to, išvados rodo, kad oreksinų sistema gali skatinti HPA ašies reakciją į stresus ir atlikti kortizolį išskiriančių antinksčių adenomų patofiziologiją.

I. Įvadas

Oreksinai A ir B yra neuropeptidai, kuriuos išskyrė iš žiurkės pagumburio dvi nepriklausomos tyrėjų grupės 1998 (De Lecea ir kt., 1998; Sakurai ir kt., 1998). Iš pradžių jie buvo pavadinti hipokretinais dėl jų pagumburio lokalizacijos ir tariamo panašumo į sekretiną. Vėliau jų pavadinimai buvo pakeisti į oreksinus atsižvelgiant į jų vyraujančią išraišką pagumburio maitinimo centruose ir jų dalyvavimą kontroliuojant maisto vartojimą. Tuo pat metu atradus oreksinus, tos pačios tyrėjų grupės nustatė du su baltymais sujungtus šių endogeninių ligandų receptorius ir vadino oreksino tipo 1 ir 2 tipo receptoriais (OX1-R1 ir OX2-R). Vėlesni tyrimai parodė, kad oreksinų sistema taip pat vaidina svarbą reguliuojant miegą / budrumą, nes pelėms ir šunims su nefunkcinėmis OX2-R dėl genų mutacijos dėl geno mutacijos būdingos į narkolepsiją panašios būklės (Chemelli ir kt., 1999; Lin ir kt., 1999), o narkolepsiniams žmonėms trūksta oreksino turinčių neuronų pagumburyje ir oreksinų smegenų skystyje (Nishino ir kt., 2000; Peyron ir kt., 2000; Thannickal ir kt., 2000). Keli puikūs atsiliepimai (Meier, 1998; Vilkas, 1998; „De Lecea“ ir „Sutcliffe“, „1999“; Sakurai, 1999, 2005; „Samsonas ir Reschas“, „2000“; „Hungs and Mignot“, „2001“; „Mignot“, „2001“; Siegel ir kt., 2001; „Taheri and Bloom“, „2001“; Willie ir kt., 2001; Beuckmann ir Yanagisawa, „2002“; Kukkonen ir kt., 2002; Fergusonas ir Samsonas, 2003) apie oreksino sistemos dalyvavimą reguliuojant maitinimą ir miegą.

Tolesni tyrimai rodo galimą oreksino sistemos vaidmenį centrinėje autonominių funkcijų stimuliacijoje, įskaitant kraujospūdžio ir širdies ritmo bei neuroendokrininių ašių reguliavimą, kaip hipotalaminės-hipofizės-antinksčių (ŽPV) ašį (apžvelgta „Samsonas ir Reschas“, „2000“; „Taheri and Bloom“, „2001“; Kukkonen ir kt., 2002; Fergusonas ir Samsonas, 2003; Tayloras ir Samsonas, „2003“; Jöhren ir kt., 2004). Šis paskutinis teiginys kelia didelį susidomėjimą, nes sukaupta įtikinamų įrodymų, kad neuropeptidai, dalyvaujantys centriniame maitinimo reguliavime [pvz., Leptinas, neuropeptidas Y (NPY), neuropeptidas W ir cholecistokininas], taip pat kontroliuoja centrinę ŽPA šaką. ašis (Krolis ir Korvinas, 1994; Krysiak ir kt., 1999; „Ahima“ ir „Flier“, „2000“; Wauters ir kt., 2000; Baker ir kt., 2003; Malendowicz ir kt., 2003). Be to, nustatyta, kad tokie peptidai, veikiantys per specifinius receptorius, tiesiogiai kontroliuoja ŽPVA ašies periferinę šaką (Bornstein ir kt., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong ir kt., 1998; Glasovas ir Bornsteinas, 2000; Malendowicz ir kt., 2001c; Renshaw ir Hinson, 2001; Hochól ir kt., 2004; Mazzocchi ir kt., 2004, 2005; Nussdorfer ir kt., 2005; Spinazzi ir kt., 2005a). Taigi, trumpai apžvelgę ​​oreksinų sistemos biologiją, čia pateiksime apklausos duomenis, rodančius, kad oreksinai, kaip ir kiti peptidai, moduliuojantys maisto vartojimą, dalyvauja antinksčių funkciniame reguliavime fiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis.

II. Oreksinų ir jų receptorių biologija

A. Oreksino biosintezė

Oreksinai gaunami po translytinio 130-131 aminorūgšties pirmtako - prepro (pp) -oreksino - skaidymo, kuris rodo 83% aminorūgščių tapatumą tarp žmonių ir žiurkių. Žmogaus pp-oreksino genas yra 17q chromosomoje ir susideda tik iš dviejų egzonų ir vieno introno (Sakurai ir kt., 1999). Atskyrus N-galo 33 aminorūgšties liekanos signalo peptidą, pp-oreksinas (dabar pro-oreksinas) skaidomas prohormono konvertazėmis, gaunant po vieną molekulę oreksino A ir oreksino B (Pav 1).

Pav. 1. 

Peržiūrėti didesnę versiją: 

Pav. 1. 

Schema, iliustruojanti pp-oreksino perdirbimą po vertimo. Rodyklių galvutės nurodo vietas, kuriose, pašalinus signalinį peptidą (SP), pro-oreksinas yra suskaidomas prohormono konvertaze vietose, kur yra bazinės aminorūgšties liekanos (GKR ir GRR), kad susidarytų subrendęs oreksinas-A ir oreksinas-B.

Orexin-A yra N33 kDa aminorūgščių 3.5 aminorūgščių peptidas, turintis N-galo piroglutamilo liekaną, C-galinę amidaciją ir du grandinės vidinius disulfido tiltus tarp gretimų cisteino liekanų 6 ir 12 bei 7 ir 14 padėtyse (Pav 2). Oreksino-A aminorūgščių seka yra gerai išlaikyta žinduolių rūšių (Sakurai ir kt., 1998; Dyer ir kt., 1999). Žinduolių oreksinas-B yra N28 kDa aminorūgščių 2.9 aminorūgščių peptidas su C-galo amidacija. Jis gerai išsilaiko tarp žinduolių rūšių ir turi C identiškumo aminorūgščių sekos identiškumą oreksinu-A (Pav 2). Orexin-A yra daug stabilesnis nei Orexin-B (Kastinas ir Akerstromas, 1999), kuris paaiškina, kodėl jo audiniuose ir kraujyje koncentracija yra žymiai didesnė nei Orexin-B. Be to, oreksino A tirpumas yra didesnis nei oreksino-B, todėl, priešingai nei oreksinas-B, jis praleidžia kraujo-smegenų barjerą (Kastinas ir Akerstromas, 1999).

B. Oreksino receptoriai ir jų signalizacijos mechanizmai

OX1-R ir OX2-R yra septyni transmembraninio domeno G baltymai, sujungti su baltymais, kuriuos koduoja du genai, esantys atitinkamai 1 ir 6 chromosomose (Sakurai ir kt., 1998). Žmogaus OX1-R ir OX2-R yra atitinkamai 425 ir 444 aminorūgščių, turi 64% aminorūgščių sekos identiškumą ir yra labai konservuoti tarp žinduolių rūšių (94% ir 95% aminorūgščių tapatumas OX1-R ir OX2- R tarp žmonių ir žiurkių). OX1-R yra selektyvus oreksinui A, tuo tarpu OX2-R nėra selektyvus abiems oreksinams: giminingumas (EC50) Orexin-A, skirto OX1-R ir OX2-R, yra 30 ir 34 nM, o oreksino-B atitinkamai yra 2500 ir 60 nM (De Lecea ir kt., 1998; Sakurai ir kt., 1998).

Didžioji dalis įrodymų, gautų Kinijos žiurkėno kiaušidžių (CHO) ląstelių linijoje, stabiliai ekspresuojančioje OX1-R ir (arba) OX2-R, rodo, kad suaktyvinus abu receptorius padidėja ląstelėje esantis Ca2+ koncentracija ([Ca2+]i) (Smart et al., 1999; Kane ir kt., 2000; Lund ir kt., 2000; Holmqvist ir kt., 2001; Ammoun ir kt., 2003; Larsson ir kt., 2005). Šis poveikis atsiranda suaktyvinus fosfolipazę C (PLC), kuri savo ruožtu katalizuoja fosfatidilinozitolio suskaidymą į inozitolio trifosfatą (IP).3) ir diacilglicerolis. Diacilglicerolis aktyvina baltymų kinazės (PK) C ir IP3 padidina Ca2+ išsiskyrimas iš tarpląstelinių parduotuvių, kurios savo ruožtu suaktyvina PKC. PKC ir padidėjęs [Ca2+]i atvira įtampa nukreipta Ca2+ kanalus, tokiu būdu stimuliuodamas Ca2+ įtekėjimas ir ląstelių membranų depoliarizacijos sukėlimas (Pav 3). Šis OX1-R ir OX2-R poveikis gaunamas jungiantis prie sužadinamojo G baltymo Gq / 11. Rezultatai rodo, kad OX2-R jungiasi su slopinančiu G baltymu Gi/Go taip pat gali sukelti K+ ištekėjimas neuronuose ir ląstelių membranų hiperpoliarizacija (Pav 3) (Willie ir kt., 2001; Beuckmann ir Yanagisawa, „2002“). Taip pat reikia paminėti, kad žmogaus ir žiurkės antinksčių žievės ląstelėse yra įrodymų, kad OX1-R taip pat yra sujungti su adenilato ciklazės (AC) / PKA signalizacijos keliu (žr. IV.B.2 ir VB2 skyrius). Atitinkamai pranešta, kad tiek OX1-R, tiek OX2-R yra tariamos PKA fosforilinimo vietos (Kreegipuu ir kt., 1999; Kukkonen ir kt., 2002), ir nustatyta, kad OX1-R stimuliuoja AC CHO ląstelėse per mažos potencijos Gs jungtį ir didelės galios PLC / PKC jungtį (Holmqvist ir kt., 2005).

Pav. 2. 

Peržiūrėti didesnę versiją: 

Pav. 2. 

Žmogaus oreksino-A ir oreksino-B aminorūgščių seka. Orexin-A turi N-galinio piroglutamilo liekaną ir du intramolekulinius disulfido tiltelius tarp cisteino liekanų 6 ir 12 bei 7 ir 14 padėtyse. Žmonėms, avims, kiaulėms, žiurkėms ir pelėms oreksino-A aminorūgščių seka yra vienoda. Žmogaus oreksinas-B skiriasi nuo kiaulių, žiurkių ir pelių skirtumų dėl dviejų aminorūgščių pakaitų 2 ir 18 padėtyse (rodyklės). Identiškos aminorūgštys tarp oreksino A ir oreksino B yra šešėliai.

III. Oreksinų ir jų receptorių ekspresija ir funkcijos centrinėje hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies dalyje

A. Oreksinų ir jų receptorių ekspresija

1. Hipotalamas.

Oreksinai ir jų receptoriai iš pradžių buvo rasti žiurkių ir žmogaus smegenyse. Didžiulė tyrimų, susijusių su pp-oreksino ir oreksino receptorių mRNR nustatymu visuose pagumburio homogenatuose, masė jau buvo plačiai apžvelgta (žr. I skyrių). Todėl čia apsiribojame apklausa apie pagumburio oreksinu teigiamų neuronų ir OX1-R bei OX2-R pasiskirstymą.

a. Oreksino išraiška.

In situ hibridizacija parodė, kad pp-oreksino mRNR, ekspresuojanti neuronus, daugiausia buvo abiejų suaugusiųjų šoninėje pogumburio srityje (Lopez et al. 2000, 2001; „Stricker-Krongrad and Beck“, „2002“) ir naujagimių žiurkių, kurių išraiška padidėjo nuo 15 iki 20 dienų amžiaus (Yamamoto ir kt., 2000). Imunocitochemija (ICC) patvirtino pagrindinę oreksinu teigiamų neuronų lokalizaciją žiurkių šoninėje hipotalaminėje srityje, ypač vidutinio pakitimo lygyje, išplėtus periforninį branduolį ir užpakalinę pagumburio sritį. Iš šių neuronų pluoštai plačiai išsikiša į smegenis (žievės, uoslės svogūnėlius, talamą ir smegenų kamieną) ir kitus pagumburio branduolius, įskaitant lankinį branduolį, supraoptinį branduolį ir paraventrikulinį branduolį (PVN) (Van den Pol ir kt., 1998; Chen ir kt., 1999; Cutler ir kt., 1999; Data ir kt., 1999; Nambu ir kt., 1999; Funahashi ir kt., 2000; Cai ir kt., 2001; Kanenishi ir kt., 2004). ICC Sirijos, Sibiro ir Djungaros žiurkėnuose įrodė ir tai, kad šoninėje hipotalamio srityje yra oreksino A ir oreksino B teigiami neuronai su oreksinerginėmis skaidulomis visame pagumburyje.„McGranaghan“ ir „Piggins“, 2001; „Khorooshi“ ir „Klingenspor“, 2005). Pasninko ir insulino sukelta hipoglikemija padidino pp-oreksino mRNR raišką ir oreksino-A bei oreksino-B koncentraciją žiurkių pagumburyje (Lopez ir kt., 2000; Cai ir kt., 2001; Karteris ir kt., 2005), ir icv vartojant leptiną, kuris mažina maisto vartojimą ir kūno svorį, panaikino badavimo poveikį. Priešingai, buvo nustatyta, kad ipp injekcija leptino padidina pp-oreksino mRNR naujagimių žiurkių šoniniame hipotalaminiame plote (Yamamoto ir kt., 2000). Antinksčių ektomija sukėlė 50% pp-oreksino mRNR sumažėjimą žiurkių pagumburyje, o deksametazono vartojimas panaikino šį poveikį („Stricker-Krongrad and Beck“, „2002“). Įrodyta, kad pp-oreksino mRNR padidėja žiurkių nėštumo metu (Kanenishi ir kt., 2004), o padidėjus oreksino-A ir oreksino-B koncentracijai, tai gali prisidėti prie liuteinizuojančio hormono ir prolaktino antplūdžio (Porkka-Heiskanen ir kt., 2004). Galiausiai įrodyta, kad su amžiumi (nuo 3 iki 8 mėnesių) sumažėja oreksino-A, bet ne oreksino-B, koncentracija žiurkių pagumburyje (Porkka-Heiskanen ir kt., 2004).

Pav. 3. 

Peržiūrėti didesnę versiją: 

Pav. 3. 

OX1-R ir OX2-R pagrindinių signalizacijos kelių scheminis brėžinys, atitinkamai suaktyvinus orexin-A ir orexin-A arba orexin-B. G, G baltymai; P, fosforilinimo vieta; PIP2, fosfatidilinozitolio bifosfatas. Kiti sutrumpinimai yra nurodyti tekste. Žvaigždutės žymi OX1-R ir OX2-R oreksinus atpažįstančias vietas.

b. Oreksino receptorių ekspresija.

In situ hibridizavimas ir ICC parodė, kad žiurkės OX1-R ekspresija iš esmės apsiribojo ventromedialiniu ir dorsomedialiniu branduoliais, o OX2-R ekspresija - šoniniu pagumburio plotu, PVN, ir arkiniais, žinduoliais ir tuberomamillalar branduoliais (Trivedi ir kt., 1998; Lu ir kt., 2000; Marcus ir kt., 2001). Cluderay ir kt. (2002) patvirtino OX2-R pasiskirstymą, bet nesugebėjo aptikti OX1-R mRNR ekspresijos. Priešingai, Hervieu ir kt. (2001) nerado OX2-R ekspresijos, bet pranešė apie OX1-R mRNR buvimą aukščiau paminėtuose branduoliuose, išreiškiančiuose OX2-R. Apskritai šie prieštaringi radiniai verčia abejoti naudojamų zondų specifiškumu. Hibridizacija in situ parodė, kad hipotalaminis oreksino receptorių pasiskirstymas patinėlių patinuose atspindi pasiskirstymą žiurkėse, išskyrus šias išimtis: OX1-R mRNR buvo šoninėje hipotalaminio srityje, arkadiniame branduolyje ir PVM, ir PVM, ir tiek OX1-R, tiek OX2-R mRNR vidutiniškai iškilus (Zhang ir kt., 2005). Buvo pranešta, kad maisto nepriteklius padidina OX1-R ir OX2-R ekspresiją žiurkių pagumburyje, taip pat padidina jų ryšį su AC ir PLC priklausomomis kaskadomis (Karteris ir kt., 2005).

2. Hipofizė.

Žmogaus hipofizėje nerasta oreksinų, kaip mRNR ir baltymų, ekspresijos (Arihara ir kt., 2000). Taip pat yra įrodymų, kad tai gali atsirasti kitų žinduolių rūšių liaukoje.

Atvirkštinės transkripcijos (RT) -polimerazės grandininė reakcija (PGR) ir ICC parodė tiek OX1-R, tiek OX2-R ekspresiją žiurkių hipofizėje (Data ir kt., 2000; Jöhren ir kt., 2001, 2003), avys (Zhang ir kt., 2005) ir žmonėms (Blanco ir kt., 2001). Anot Blanco ir kt. (2001), OX1-R buvo acidofiluose, kur jis buvo ekspresuojamas kartu su GH, o OX2-R - tarpiniame tarpiniame ir bazofiliuose, kur jis buvo ekspresuojamas kartu su ACTH. Žiurkės hipofizėje OX1-R ekspresija buvo didesnė nei OX2-R ir buvo didesnė vyrams nei patelėms (Jöhren ir kt., 2001). Gonadektomija padidino OX1-R raišką tiek žiurkių patelėms, tiek patinams, o poveikis buvo panaikintas atitinkamai vartojant 17β-estradiolį ir testosteroną (Jöhren ir kt., 2003).

B. Oreksinų poveikis

Pagumburio branduoliuose, kurie išskiria adrenokortikotropiną atpalaiduojantį hormoną (CRH) ir argininą-vazopresiną (AVP), yra neuronų, turinčių teigiamų neuronų, oreksino receptorių (žr. III.A.1 skyrių), o hipofizės oreksino receptorių. (žr. III.A.2 skyrių). Čia ištirsime duomenis, rodančius, kad oreksino sistema vaidina AVP, CRH ir AKTH išsiskyrimo kontrolę bent jau žiurkėms.

Buvo nustatyta, kad Orexin-A ir Orexin-B padidina c-fos mRNR išraiška (Kuru ir kt., 2000), o pranešta, kad oreksinas A padidina CRH ir AVP mRNR lygį PVM (Al-Barazanji ir kt., 2001; Bruntonas ir Russellas, 2003). Orexin-A stimuliavo CRH išsiskyrimą iš pagumburio eksplantų (Russell ir kt., 2001), o jo pritaikymas pagumburio pjūviams sukėlė depolarizaciją ir padidino PVM neuronų smaigos dažnį (Samsonas ir kt., 2002). Be to, icv vartojant oreksino-A, triušių AVP koncentracija plazmoje padidėjo (Matsumura ir kt., 2001). Atrodo, kad oreksino A CRH stimuliuojantis poveikis bent iš dalies yra tarpininkaujamas NPY per Y1 receptorių potipį, nes oreksinas A padidino ne tik CRH, bet ir NPY išsiskyrimą iš pagumburio tyrėjų, o jo stimuliuojantis poveikis CRH išsiskyrimui buvo blokuotas. Y1 receptorių antagonistas (Russell ir kt., 2001). Atitinkamai oreksino sukeltas kortikosteroono lygio kraujyje padidėjimas (žr. IV.B.2 skyrių) buvo užblokuotas iš anksto apdorojant NPY antagonistu arba NPY antiserumu (Jaszberényi ir kt., 2001). Tačiau naujesnės išvados nepatvirtino NPY dalyvavimo oreksinų sukeltoje HPA ašies stimuliacijoje žiurkėms (Moreno ir kt., 2005). Iš tikrųjų buvo nustatyta, kad gydymas naujagimio mononatrio l-gliutamatu ir aromatinio branduolio NPY-erginio aktyvumo sunaikinimas pakenkia maisto suvartojamam atsakui į icv oreksiną A, bet neleidžia atsisakyti gliukokortikoidų.

Oreksinai padidina AKTH išsiskyrimą iš hipofizės, kaip rodo staigus AKTH lygio kraujyje padidėjimas po jų IGV skyrimo (žr. IV.B.2 skyrių), o poveikis atrodo netiesiogiai susijęs su pagumburio CRH ir AVP, pagrindiniai fiziologiniai AKTH sekretoriai (persvarstyta 2006 m.) Engelmann ir kt., 2004). Tiesą sakant, oreksinai neturėjo įtakos baziniam AKTH išsiskyrimui iš kultivuotų žiurkės hipofizės ląstelių („Samsonas“ ir „Tayloras“, „2001“), nei padidėjo pro-opiomelanokortino mRNR ekspresija hipofizėje (Al-Barazanji ir kt., 2001). Tačiau buvo nustatyta, kad oreksinas-A ir oreksinas-B neleidžia kultivuotose hipofizio ląstelėse sušvelninti CRH stimuliuoto AKTH, o minimali ir maksimali efektyvi koncentracija yra 10-10 ir 10-7 M, atitinkamai („Samsonas“ ir „Tayloras“, „2001“). „Orexin-A“ (10-7 M) nepaveikė nei bazinio, nei CRH stimuliuojamo ciklinio adenozino 3 ′, 5 ′ monofosfato (cAMP) susidarymo, o jo slopinantį poveikį CRH sukeltam AKTH išsiskyrimui pakeitė PKC inhibitorius kalfostinas C, bet ne pertuxis toksinas. Samsonas ir Teiloras (2001) padarė išvadą, kad šį oreksinų poveikį skatina OX1-R, sujungti su nuo PKC priklausoma kaskada. Belieka išsiaiškinti, ar šie radiniai rodo, kad egzistuoja vietinis kontrreguliavimo mechanizmas, kurio tikslas yra numalšinti nepaprastai aukštą CRH tarpininkaujamą AKTH atsaką į oreksinus.

Aukščiau aprašytos išvados buvo gautos žiurkėms, tačiau netiesioginiai įrodymai rodo, kad endogeninė oreksino sistema taip pat dalyvauja centriniame ŽPA ašies reguliavime žmonėms. Iš tikrųjų pacientams, sergantiems narkolepsija (oreksino trūkumu), AKTH ir kortizolio sekrecija buvo neryški (Kok ir kt., 2002).

IV. Oreksinų ir jų receptorių raiška ir funkcijos pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies periferinėje srityje

A. Oreksinų ir jų receptorių ekspresija

1. Oreksino išraiška.

Maža pp-oreksino mRNR raiška buvo nustatyta RT-PGR žmogaus antinksčiuose (Nakabayashi ir kt., 2003), o pp-oreksino ir oreksino-A baltymų buvimas buvo įrodytas atliekant Western blot tyrimą tiek suaugusiųjų, tiek vaisiaus (2nd trimestro) žmogaus liaukose (Karteris ir kt., 2001; Randeva ir kt., 2001), tačiau naujesni tyrimai šių išvadų nepatvirtino (Spinazzi ir kt., 2005b). Žiurkių antinksčiuose nerasta oreksino ekspresijos (Lopez et al. 1999, 2001; Karteris ir kt., 2005). Visi šie duomenys leidžia manyti, kad antinksčių OX1-R ir OX2-R aktyvaciją galėtų skatinti cirkuliuojantys oreksinai (žr. VI skyrių).

2. Oreksino receptorių išraiška

a. Žmogaus antinksčiai.

Blanco ir kt. (2002) pateikė ICC įrodymus, kad antinksčių žievė ir medulla buvo aprūpintos tik atitinkamai OX1-R ir OX2-R. Atvirkščiai, kombinuota RT-PGR, fluorescencinė in situ hibridizacija, ICC ir Western blot atradimai nuosekliai parodė, kad suaugusiųjų ir vaisiaus antinksčių žievė išskirtinai ekspresuoja OX2-R (Karteris ir kt., 2001; Randeva ir kt., 2001). Mazzocchi ir kt. (2001b) pranešė apie gana skirtingus RT-PGR radinius: tiek OX1-R, tiek OX2-R mRNR buvo ekspresuojamos zona fasciculata (ZF) -zona reticularis (ZR) ir antinksčių medulėse ir tik OX1-R mRNR zona glomerulozėje (ZG). Vėlesni tyrimai patvirtino abiejų receptorių potipių ekspresiją šviežiai disperguotose ir išaugintose žmogaus antinksčių žievės ląstelėse (Ziolkowska ir kt., 2005), o realaus laiko PGR ir Western blot analizė parodė, kad OX1-R ir OX2-R ekspresijos lygis reikšmingai nesiskyrė (Spinazzi ir kt., 2005b).

b. Žiurkės antinksčiai.

RT-PGR leido aptikti tiek OX1-R, tiek OX2-R mRNR antinksčių homogenatuose (Lopez et al. 1999, 2001; Malendowicz ir kt., 2001a) ir šviežiai disperguotų ZF / ZR ląstelių (Spinazzi ir kt., 2005c). OX1-R (Nanmoku ir kt., 2000) arba labai maža OX1-R ekspresija, palyginti su OX2-R (Jöhren et al., 2001, 2003). Įdomu tai, kad fluorescencinė in situ hibridizacija parodė OX2-R mRNR ZG ir ZR, bet ne ZF ir antinksčių medulose (Jöhren ir kt., 2001). OX2-R ekspresija parodė akivaizdų lytinės dimorfizmo pobūdį, vyrams buvo didesnė nei moterų (Jöhren ir kt., 2001). Atitinkamai kiaušidžių padidėjimas moterims padidėjo, o orkektomija sumažėjo vyrams, o poveikį atitinkamai apsunkino 17β-estradiolio ir testosterono pakeitimas (Jöhren ir kt., 2003). Priešingai nei pagumburiui (žr. III.A.1 skyrių), nustatyta, kad maisto nepriteklius sumažina OX1-R ir OX2-R mRNR ekspresiją žiurkių antinksčių žievėje, taip pat žymiai sumažina oreksino receptorių jungimąsi su Gq, Gsir Go ir padidinti sukabinimą su Gi dėl to sumažėja cAMP ir IP3 atsakai į orexin-A (Karteris ir kt., 2005). Šie duomenys rodo, kad pagumburio, bet ne antinksčių oreksino receptoriai gali tarpininkauti nevalgius sukeltam gliukokortikoidų koncentracijos padidėjimui kraujyje žiurkėms (Dallman ir kt., 1999).

c. Avių ir kiaulių antinksčiai.

Nustatyta, kad avių antinksčių žievėje yra tik OX1-R mRNR (Zhang ir kt., 2005). Taip pat buvo pranešta apie išskirtinę OX1-R ekspresiją kultivuojamų kiaulių antinksčių ir adrenomeduliarinėse ląstelėse, kurių ekspresija yra nepaprastai didesnė nei pastarosiose (Nanmoku ir kt., 2002).

B. Oreksinų poveikis

1. Aldosterono sekrecija.

Nepaisant to, kad oreksinų receptoriai buvo įrodyti ZG (žr. Skyrių IV.A.2.), Didžioji dalis įrodymų rodo, kad oreksinai nedaro įtakos aldosterono sekrecijai iš išsisklaidžiusių žiurkių ir žmogaus ZG ląstelių (Malendowicz ir kt., 1999a; Mazzocchi ir kt., 2001b). Tačiau kultivuotos kiaulių antinksčių žievės ląstelės (iš tikrųjų ZG ir ZF / ZR ląstelių mišinys) parodė didelį aldosterono atsaką (60% padidėjimas) į 10-7/ 10-6 M oreksinas-A (Nanmoku ir kt., 2002), tačiau reikia prisiminti, kad kultivuotų ląstelių fiziologija gali nevisiškai atspindėti šviežiai disperguotų ląstelių fiziologiją.

Priešingai, yra išvadų, kad skiriant oreksino, žiurkėms padidėja aldosterono koncentracija plazmoje. Ūminė oreksinų (10 nmol / kg) injekcija, padidinta per 60 iki 120, atsižvelgiant į cirkuliuojančio aldosterono lygį (Malendowicz ir kt., 1999b; Nowak ir kt., 2000), o lėtinis oreksino vartojimas (kasdienės 20 nmol / kg injekcijos 7 dienomis) padidino jį maždaug 70% (Malendowicz ir kt., 2001a). Manoma, kad in vivo aldosterono sekreciją sukeliantis oreksinų poveikis netiesiogiai yra susijęs su jų stimuliuojančiu poveikiu hipotalaminiam CRH ir AVP išsiskyrimui (žr. III skyriaus B dalį), kurie ne tik stimuliuoja hipofizės AKTH sekreciją, bet ir tiesiogiai padidina sekretorinį ZG aktyvumą. langeliai (peržiūra „Nussdorfer“, „1996“). Taip pat gali būti, kad vartojant oreksinus in vivo, gali pakisti angiotenzino II arba K+ lygiai.

2. Gliukokortikoidų sekrecija.

Įtikinami įrodymai rodo, kad oreksinai padidina gliukokortikoidų sekreciją iš vidinių antinksčių žievės sluoksnių per 2 kartotinį mechanizmą: 1), stimuliuodami CRH / AVP tarpininkaujantį AKTH išsiskyrimą (žr. III.B skyrių); ir 2) tiesiogiai stimuliuoja ZF / ZR ląsteles, turinčias oreksino receptorius (žr. skyrių IV.A.2.).

a. Netiesioginis mechanizmas.

In vivo atlikti tyrimai parodė, kad sisteminis Orexin-A vartojimas labai padidino AKTH ir kortikosteroono kiekį kraujyje žiurkėms (Malendowicz ir kt., 1999b; Nowak ir kt., 2000). Oreksinas-B buvo neveiksmingas, o tai gerai suprantama, kad oreksinas-A greitai prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą, paprasčiausiai difuzijos būdu, o oreksinas-B greitai skaidomas kraujyje (žr. II.A skyrių). Oreksinai yra daug veiksmingesni, kai jiems skiriama icv. Nustatyta, kad Orexin-A padidina AKTH ir kortikosteroono kiekį kraujyje, o kortikosteroono atsakas šiek tiek sulėtėja (Ida ir kt., 2000; Jaszberényi ir kt., 2000; Kuru ir kt., 2000; Al-Barazanji ir kt., 2001; Russell ir kt., 2001; Bruntonas ir Russellas, 2003). Oreksinas-B buvo mažiau veiksmingas nei oreksinas-A (Jaszberényi ir kt., 2000, 2001; Kuru ir kt., 2000), taigi galima daryti prielaidą, kad poveikį darė tiek OX1-R, tiek OX2-R (žr. II.B skyrių). Nėščioms žiurkėms AKTH ir kortikosteroono atsakai į oreksiną A buvo silpni (Bruntonas ir Russellas, 2003), išvada, akivaizdžiai neatitinka praneštos padidėjusios pp-oreksino ekspresijos nėštumo metu (žr. III.A.1 skyrių). Tvirtinimą, kad išankstinis gydymas CRH antagonistu α-spiraliniu CRH (9-41) blokavo oreksino-A sukeltus ACTH ir kortikosteroono padidėjimą plazmoje, patvirtina teiginys, kad inkstų gliukokortikoidų sekreciją sukeliantis oreksinų poveikis yra netiesiogiai susijęs su jų pagumburio poveikiu. koncentracija žiurkėse (Ida ir kt., 2000; Samsonas ir kt., 2002).

b. Tiesioginis mechanizmas.

Didžioji dalis įrodymų rodo, kad oreksinai padidina gliukokortikoidų sekreciją, veikdami per OX1-R, esančius ZF / ZR ląstelėse, nepaisant OX2-R paplitimo antinksčiuose, aprašytų kai kurių tyrėjų grupių (žr. IV.A.2 skyrių). Nors ankstesni tyrimai parodė, kad abu oreksinai skatina kortikosteroono gamybą (Malendowicz ir kt., 1999a), vėlesni tyrimai nuosekliai parodė, kad tik nuo oreksino A koncentracijos priklausomai padidėjo bazinis kortikosteroono arba kortizolio sekrecija iš disperguotų ar išaugintų žiurkių ir žmogaus ZF / ZR ląstelių (Mazzocchi ir kt., 2001b; Spinazzi ir kt., 2005b). Minimali ir maksimali efektyvi koncentracija buvo 10-8 ir 10-7/ 10-6 M žiurkėms ir 10-10 ir 10-8 M žmonėms. Orexin-B, kuris vienintelis suriša OX2-R (žr. II.B. skyrių), neveiksmingumas atmetė šio receptoriaus potipio dalyvavimą tiesioginiame oreksinų sekrecijos gliukokortikoidų veikime. Šį teiginį tiesiogiai patvirtino įrodymas, kad OX1-R blokavimas specifiniais antikūnais panaikino auginamų žiurkių ir žmogaus ZF / ZR ląstelių sekrecinį atsaką į oreksiną A, tuo tarpu OX2-R imunoneutralizavimas buvo neveiksmingas (Ziolkowska ir kt., 2005).

Oreksinas-A nedarė maksimalios įtakos AKTH stimuliuojamo gliukokortikoidų sekrecijai iš disperguotų ZF / ZR ląstelių, tačiau sustiprino gliukokortikoidų atsaką į maksimalią veiksmingą angiotenzino II ir endotelino-1 koncentraciją (Malendowicz ir kt., 1999a; Mazzocchi ir kt., 2001b), kurie yra agonistai, daugiausia aktyvuojantys PLC / PKA kaskadą (apžvelgti 2006 m.) Nussdorfer ir kt., 1999). Šie duomenys rodo, kad orexin-A ir ACTH turi bendrą signalizacijos mechanizmą, ty, nuo AC priklausančios kaskados aktyvavimą. Šį teiginį patvirtino įrodymas, kad 1) orexin-A sustiprino cAMP, bet ne IP3 gamyba ZF / ZR ląstelių (Malendowicz ir kt., 1999a; Mazzocchi ir kt., 2001b) ir 2) orexin-A gliukokortikoidų sekrecinį poveikį panaikino AC inhibitoriai SQ-22536 arba PKA inhibitoriai H89, nepaveikti PLC ir PKC inhibitorių U-73122 ir kalfostino C (Spinazzi ir kt., 2005b). Randeva ir kt. (2001) pranešė, kad oreksinas-A (iš 10-11 į 10-7 M) padidėjo ne tik cAMP, bet ir IP3 gamyba iš žmogaus antinksčių membranų, tačiau reikia pažymėti, kad tokie preparatai buvo įmanomi gauti iš visos antinksčių, ty apimant žievę ir medulį.

3. Antinksčių žievės augimas.

OX2-R buvimas antinksčių žievės ląstelėse, nesusijusiose su jokiu sekretiniu oreksinų poveikiu, gali parodyti alternatyvas, jei jie yra tylūs receptoriai arba tarpininkauja didinant šių peptidų poveikį. Pastaroji atrodo įtikinamiausia galimybė, atsižvelgiant į šias išvadas.

Nustatyta, kad sisteminis oreksinų skyrimas padidina nesubrendusių žiurkių antinksčių žievės proliferacijos indeksą ir sumažina jį enuklearinėse liaukose 5 dieną, bet ne regeneracijos 8 dieną (Malendowicz ir kt., 2001b). Orexin-A (24-h ekspozicija) padidino auginamų žiurkių antinksčių žievės ląstelių proliferacijos greitį, tačiau poveikis buvo atvirkščiai koreliuojamas su peptido koncentracija (maksimali 10-10 M ir mažiausiai ties 10-6 M). Oreksinas-B (10-8 arba 10-6 M) sumažino proliferacijos greitį. OX1-R imunoblokada panaikino proliferacinį oreksino-A poveikį, sukeldama nedidelį, bet reikšmingą augimo sumažėjimą. OX2-R imunoneutralizacija padidino oreksino A proliferacinį poveikį ir panaikino oreksino B antiproliferogeninį poveikį (Spinazzi ir kt., 2005c). Mitregenų suaktyvintą baltymų kinazės (MAPK) p2 / p42 inhibitorių PD44 panaikino orexin-A proliferacinį poveikį (esant OX98059-R blokadai), o antirepliferinį orexin-B poveikį panaikino MAPK p38 inhibitorius. SB203580 (Spinazzi ir kt., 2005c). Taigi buvo padaryta išvada, kad OX1-R ir OX2-R tarpininkauja proliferogeniniam ir antiproliferogeniniam oreksinų poveikiui žiurkių antinksčių žievės ląstelėms, atitinkamai suaktyvindami MAPK p42 / p44 ir p38 kaskadą.

Kultūrinių žmogaus antinksčių žievės ląstelėse, kuriose abu oreksinai (10-8 M) sustiprėjęs proliferacinis aktyvumas (Spinazzi ir kt., 2005b). Kadangi oreksinas-B buvo veiksmingesnis nei oreksinas-A, buvo pasiūlyta, kad OX2-R tarpininkauja skatinant oreksinų augimą. Norint išspręsti šiuos neatitikimus tarp žiurkių ir žmonių, taip pat reikia atlikti papildomus tyrimus, taip pat atsižvelgiant į duomenis, rodančius OX1-R tarpininkaujamą oreksinų poveikį (proapoptotinį) poveikį žmogaus storosios žarnos vėžio ir neuroblastomos ląstelių linijoms bei CHO. OX1-R transfekuotos ląstelės (Rouet-Benzineb ir kt., 2004).

4. Katecholamino sekrecija.

Egzistuoja prieštaringi duomenys apie oreksinų poveikį įvairių žinduolių rūšių antinksčių ir medulų sekrecijai. Naudojant iš žiurkės feochromocitomos gautą PC12 ląstelių liniją, Nanmoku et al. (2000) parodė, kad ir oreksinas-A, ir oreksinas-B (10-7 M) sumažėjo bazinio arba hipofizio adenilato ciklazę suaktyvinančio polipeptido stimuliuojama tirozino hidroksilazės ekspresija, cAMP išsiskyrimas ir dopamino sekrecija. Kadangi PC12 ląstelės turėjo vienodą abiejų oreksinų surišimo pajėgumą, šie tyrėjai pasiūlė, kad oreksinai slopina katecholamino sintezę per OX2-R, neigiamai sujungtą su kintama nuo AC priklausančia kaskada.

„Orexin-A“ (10-10 Nustatyta, kad M) padidina TH aktyvumą ir katecholamino sintezę (bet neišlaisvina) kultivuojamose galvijų adrenomeduliarinėse ląstelėse, kurios ekspresuoja tik OX1-R mRNR (Kawada ir kt., 2003). Poveikį sustabdė PKC inhibitorius staurosporinas, sudarydamas tikimybę, kad oreksinai stimuliuoja katecholamino sintezę galvijų antinksčių meduloje per OX1-R, sujungtus su PKC keliu.

„Orexin-A“ (10-6 M) padidėjęs epinefrino ir norepinefrino išsiskyrimas iš auginamų kiaulių adrenomeduliarinių ląstelių, turinčių žemą OX1-R ekspresiją (Nanmoku ir kt., 2002). Taip pat nustatyta, kad Orexin-A mažina bazinę ir hipofizio adenilato ciklazę aktyvinančią polipeptidą stimuliuojančią cAMP gamybą, taigi galima daryti prielaidą, kad oreksinai skatina katecholamino sekreciją iš kiaulės antinksčių medulos per OX1-R, neigiamai sujungtą su kintama nuo AC.

Galiausiai žmogaus antinksčių medulos pjūviai nepastebėjo jokio sekrecinio atsako į oreksinus, nepaisant to, kad jie ekspresuoja ir OX1-R, ir OX2-R mRNR (Mazzocchi ir kt., 2001b) ir kad oreksinai fechromocitomos skiltelėms daro atitinkamą katecholamino sekreciją sukeliantį poveikį (žr. skyrių VC2.).

V. Oreksinų dalyvavimas pagumburio-hipofizės ir antinksčių ašies patofiziologijoje

A. Stresinės sąlygos

Įrodymai rodo, kad oreksinai gali modifikuoti HPA ašies atsaką į įvairius žiurkių stresus. Sisteminis Orexin-A ir Orexin-B (10 nmol / kg) vartojimas padidino AKTH ir gliukokortikoidų reakciją į šalčio stresą. Priešingai, atsaką į eterio stresą padidino tik oreksinas-B (Nowak ir kt., 2000). Imobilizacijos stresas padidino pp-oreksino mRNR ekspresiją žiurkių jaunikliams (2 mėnesio amžiaus) šoninėje pagumburio srityje, o šaltasis stresas tą patį poveikį sukėlė suaugusiems gyvūnams (Ida ir kt., 2000).

Šie duomenys gali parodyti, kad oreksinai veikia kaip prostitutės agentai, o tai labai domina atsižvelgiant į galimą leptino antistresinį poveikį (Bornsteinas, 1997; Heiman ir kt., 1997). Leptino ir oreksinų sąveikos galimybę pagumburio lygyje patvirtina įrodymas, kad 1) neuronai, aprūpinti leptino receptoriais, inervavo pagumburio oreksino teigiamus neuronus (Funahashi ir kt., 2000), 2) leptino receptoriai buvo ekspresuojami kai kuriuose oreksinu teigiamuose neuronuose (Horvath ir kt., 1999) ir 3) sisteminis leptino vartojimas sustiprina pp-oreksino mRNR naujagimio žiurkės pagumburyje (Yamamoto ir kt., 2000).

B. Antinksčių žievės navikai

1. Oreksino ir oreksino receptorių ekspresija.

Ankstesniuose tyrimuose nepastebėta pp-oreksino mRNR ir oreksino-A imunoreaktyvumo antinksčių žievės navikų (Arihara ir kt., 2000), tačiau naujesni tyrimai nustatė pp-oreksino mRNR 75% kortizolį išskiriančių adenomų ir išmatuojamų Orexin A (12 ± 4 fmol / mg), bet ne orexin-B koncentraciją 70% šių navikų (Spinazzi ir kt., 2005b). ICC parodė, kad antinksčių žievės adenomos buvo gydomos OX1-R, bet ne OX2-R (Blanco ir kt., 2002). Naudodamiesi realaus laiko PGR ir Western blotting, Spinazzi ir kt. (2005b) ne tik parodė, kad visos tirtos kortizolį išskiriančios adenomos turėjo ir OX1-R, ir OX2-R, bet ir tai, kad jų mRNR buvo žymiai labiau sureguliuota, palyginti su normalia antinksčių žieve (114% ir 63% didesnė).

2. Oreksinų poveikis sekrecijai ir augimui.

Orexin-A koncentracija priklausomai padidino bazinio kortizolio gamybą iš šviežiai disperguotų adenomatozinių ląstelių, minimali ir maksimali efektyvi koncentracija yra 10-10 ir 10-8 M, atitinkamai. Orexin-B buvo neveiksmingas, o tai atitinka išskirtinį OX1-R (Spinazzi ir kt., 2005b). OX1-R buvo įsivaizduojamai sujungtas su AC / PKA kaskadu, nes specifiniai AC ir PKA, bet ne PLC ir PKC inhibitoriai panaikino 10 kortizolio sekreciją sukeliantį poveikį.-8 M oreksinas-A. Spinazzi ir kt. (2005b) taip pat parodė, kad abu oreksinai (10-8 M) žymiai padidino kultivuojamų kortizolį išskiriančių adenomos ląstelių proliferacinį aktyvumą, tokiu būdu siūlydamas dalyvauti OX2-R (žr. Skyrių IV.B.3.).

3. Išvados.

Oreksinų efektyvumas, sukeliantis sekreciją ir augimą, buvo žymiai didesnis kortizolį išskiriančiose adenomose, nei normalioje antinksčių žievėje: sekrecijos sekretogogo efektyvumas (procentinis padidėjimas, kurį sukelia maksimali efektyvi koncentracija) ir proliferageninis oreksinų poveikis buvo maždaug 2 kartus. ir nuo 3 iki 4 kartų didesnis už adenomas (Spinazzi ir kt., 2005b). Šis pastebėjimas gerai suderinamas su praneštu OX1-R ir OX2-R padidėjusiu reguliavimu adenomose, be to, kartu su adenomų gebėjimu sintetinti oreksiną-A, galima manyti, kad per autokrininės-parakrininės sistemos mechanizmą gali būti įtraukta endogeninė oreksino sistema. , nustatant kortizolį išskiriančių antinksčių navikų patogenezę.

C. feochromocitomos

1. Oreksino ir oreksino receptorių ekspresija.

Nors pp-oreksino mRNR ir oreksino-A baltymas buvo aptiktas ganglioneuroblastomose ir neuroblastomose, feochromocitomos jų nerasta (Arihara ir kt., 2000). Pagal skirtumą OX2-R, bet ne OX1-R, kaip mRNR ir baltymo, raiška buvo įrodyta visose iki šiol tirtose gerybinėse žmogaus feochromocitomose (Mazzocchi ir kt., 2001a; Blanco ir kt., 2002).

2. Oreksinų poveikis katecholamino sekrecijai.

Mazzocchi ir kt. (2001a) parodė, kad ir oreksinas-A, ir oreksinas-B tinkamai padidino katecholamino sekreciją iš feochromocitomos ketvirčių, o maksimali efektyvioji koncentracija yra 10-8 M. Orexinsas (10-8 M) stimuliuojamas IP3, bet ne cAMP, gamybą iš naviko pjūvių ir katecholamino sekrecinį atsaką į oreksinus panaikino PLC ir PKC inhibitoriai, nepaveikti AC ir PKA inhibitoriai. Visi šie duomenys rodo, kad oreksinai skatina feochromocitomos sekreciją per OX2-R, sujungtus su PLC / PKC signalizacijos kaskadu.

VI. Baigiamosios pastabos

Ankstesni šios apžvalgos skyriai parodė, kad 7 metais praėjo nuo jų atradimo išvadų, leidžiančių manyti, kad oreksinai gali atlikti potencialiai svarbų vaidmenį reguliuojant HPA ašies funkciją. Tačiau dar reikia išspręsti keletą problemų, ir dabar pasinaudosime proga paminėti kai kuriuos klausimus, kurie tikrai laukia tolesnių tyrimo pastangų.

Ar fiziologinėmis sąlygomis svarbus oreksino poveikis antinksčių sekrecijai? Daugybė įrodymų rodo, kad oreksinai skatina CRH-ACTH sekreciją. Oreksinerginių skaidulų, patenkančių į PVM, kurios yra pateikiamos kartu su oreksino receptoriais, buvimas gali lengvai paaiškinti stimuliuojantį oreksino poveikį CRH ir AVP išsiskyrimui, bet tikrai ne dėl oreksino receptorių aktyvavimo hipofizėje (žr. III.B skyrių). . Pasak Nussdorferio (1996), jei normatyvinio peptido kiekis audinyje yra 100 fmol / g, jo išsiskyrimas 30% sukuria vietinę maždaug 10 koncentraciją-9 M. Orexin-A koncentracija žiurkių ir žmonių pagumburyje yra tarp 200 ir 20 fmol / mg (Arihara ir kt., 2000; Spinazzi ir kt., 2005b); todėl jie gali sukelti vietinį oreksino-A kiekį maždaug 2 × 10-6 ir 2 × 10-7 M, kad per pagumburio hipofizės kanalą kraujas galėtų suaktyvinti hipofizėje esančius OX1-R ir OX2-R. Šio centrinio oreksinų poveikio fiziologinį svarbą netiesiogiai patvirtina neryški AKTH sekrecija, atsirandanti pacientams, kuriems yra hipotalaminio oreksino trūkumo (Kok ir kt., 2002). Nuoseklūs eksperimentiniai duomenys parodė, kad oreksinai gali sustiprinti gliukokortikoidų sekreciją, veikdami ne tik centrinę HPA ašies šaką, bet ir tiesiogiai ant antinksčių žievės ląstelių, kurios aprūpintos oreksino receptoriais. Tačiau pastarojo oreksinų veikimo mechanizmo tinkamumas išlieka abejotinas: iš tikrųjų 1) žiurkėse ir žmonėse cirkuliuojančio oreksino-A kiekis neviršija 15 ir 2 pmol / l (Arihara ir kt., 2001; Jöhren ir kt., 2001, 2003); 2) minimalios veiksmingos orexin-A koncentracijos, sukeliančios in vitro gliukokortikoidų sekrecijos faktorių, yra maždaug 10-8 ir 10-10 M žiurkėms ir žmonėms (žr. IV.B.2 dalį); ir 3) normaliose antinksčiuose nėra išmatuojamų oreksinų koncentracijų (žr. skyrių IV.A.1.), taigi atmetama galimybė, kad dalyvaus autokrininis-paracrininis veikimo mechanizmas. Tačiau kadangi badavimas ir hipoglikemija padidina oreksino koncentraciją pagumburyje (Sakurai ir kt., 1998; Cai ir kt., 1999, 2001; Karteris ir kt., 2005) ir hipoglikemija padidina oreksinų išsiskyrimą iš kasos (Ouedraogo ir kt., 2003), negalima atmesti galimybės, kad esant tokioms sąlygoms oreksinų koncentracija kraujyje gali pasiekti tokį lygį, kuris galėtų tiesiogiai skatinti antinksčių žievės ląstelių sekreciją. Tačiau ši galimybė akivaizdžiai prieštarauja naujausiam įrodymui, kad nevalgius sumažėja oreksino receptorių ekspresija žiurkių antinksčiuose (Karteris ir kt., 2005) (žr. skyrių IV.A.2.). Šiuo atžvilgiu norime priminti tą leptiną, kuris mažina maisto suvartojimą ir kūno svorį (Remesar ir kt., 1997; „Mantzoros“ ir „Moschos“, „1998“; „Ahima“ ir „Flier“, „2000“) ir sąveikauja su oreksino sistema hipotalamo lygiu (žr. VA skyrių), rodo padidėjusią nutukusių ir hiperglikemiškų pacientų, sergančių Kušingo sindromu, koncentraciją plazmoje (Leal-Cerro ir kt., 1996; Blum ir kt., 1997; Weise ir kt., 1999). Kadangi leptinas slopina gliukokortikoidų sekreciją (Bornstein ir kt., 1997; Glasow et al., 1998; Pralong ir kt., 1998; Glasovas ir Bornsteinas, 2000), laukiama galimybės ištirti, ar oreksinai kartu su leptinu gali dalyvauti priešreguliaciniuose mechanizmuose, kurie, moduliuodami gliukokortikoidų sekreciją, dalyvauja palaikant glikemiją ir kūno svorio homeostazę. Žinoma, atliekant tyrimus šia tema in vivo, galima būtų pasinaudoti gyvūnų, kurių endogeninė oreksino sistema yra stabiliai slopinama, naudojimu (pvz., Oreksino geną išmušantys gyvūnai). In vitro eksperimentuose buvo naudojama oreksino receptorių su specifiniais antikūnais imunoblokacija (Spinazzi ir kt., 2005c; Ziolkowska ir kt., 2005), tačiau toks požiūris neįmanomas atliekant ilgalaikius in vivo eksperimentus. Be to, šiuo metu buvo susintetintas tik selektyvus, dar neparduodamas OX1-R nepeptido antagonistas (SB-334867) (Porteris ir kt., 2001; Smart et al., 2001).

Ar yra antinksčių ir lytinių liaukų oreksinų sistemų funkcinių sąsajų? Oreksinų imuninis reaktyvumas nustatytas žiurkių sėklidėse (Mitsuma ir kt., 2000), oreksino receptoriai buvo rasti žiurkių ir žmonių sėklidėse (Jöhren ir kt., 2001; Barreiro ir kt., 2004; Karteris ir kt., 2004Buvo pranešta, kad oreksinas-A padidina testosterono sekreciją žiurkėms in vivo ir in vitro (Barreiro ir kt., 2004). Nors žiurkių pagumburyje padidėja oreksino ekspresija proestrus ir nėštumo metu (žr. III.A.1. Skyrių), atrodo, kad oreksino receptorių ekspresija antinksčiuose yra sumažinta estrogeno, o aukščiau - androgenų (žr. IV skyrių A). .2.). Norint išsiaiškinti, ar sėklidžių oreksinų sistema ir lytinių liaukų hormonai gali atspindėti su lytimi susijusius skirtumus oreksinų sistemos ekspresijoje HPA ašyje (žr. Skyrių IV.A.2.), Reikia papildomų bandymų.

Ar oreksino sistema yra susijusi su antinksčių navikų patofiziologija? Buvo nustatyta, kad kortizolį išskiriančios antinksčių adenomos ne tik turi reguliuojamus oreksino receptorius, bet ir nemažą kiekį oreksino-A (12 fmol / mg), dėl kurio gali atsirasti vietinė koncentracija (maždaug 10).-7 M) gerokai viršija tuos, kurie gali sukelti sekrecinį ir proliferacinį atsaką in vitro (žr. VB skyrių). Nepaisant to, kad oreksino poveikis katecholamino gamybai iš antinksčių medulų yra abejotinas (žr. Skyrių IV.B.4.), Įrodyta, kad oreksinai skatina katecholamino sekreciją iš žmogaus feochromocitomų (žr. Skyrių VC2.). Deja, nei ferekromocitomų oreksino kiekis, nei galimas jo poveikis naviko ląstelių augimui nebuvo ištirtas. Reikia atlikti papildomus tyrimus, siekiant išsiaiškinti, kokia yra patraukli galimybė, jog oreksino sistema vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant antinksčių navikų sekreciją ir augimą.

Atsakymai į šiuos klausimus, kartu su stiprių ir selektyvių oreksino receptorių antagonistų kūrimu, ne tik padidins mūsų supratimą apie ŽPA ašies fiziologiją, bet taip pat gali atverti naujas perspektyvas daugelio ligų, susijusių su antinksčių funkcijos sutrikimu, terapijoje. .

Padėka

Dėkojame „Alberta Coi“ už sekretoriato pagalbą ir neįkainojamą pagalbą teikiant bibliografinius elementus.

Išnašos

  • 1 santrumpos: OX1-R, oreksino tipo 1 receptoriai; OX2-R, oreksino tipo 2 receptorius; HPA, pagumburio-hipofizės-antinksčių; NPY, neuropeptidas Y; pp, prepro; CHO, kinų žiurkėnų kiaušidės; PLC, fosfolipazė C; IP3inozitolio trifosfatas; PK, baltymų kinazė; AC, adenilato ciklazė; ICC, imunocitochemija; PVM, paraventrikulinis branduolys; RT, atvirkštinė transkripcija; PGR, polimerazės grandininė reakcija; AKTH, adrenokortikotropinis hormonas; CRH, kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas; AVP, argininas-vazopresinas; ZF, zona fasciculata; ZG, zona glomerulosa; ZR, zona reticularis; SQ-22536, 9- (tetrahidro-2′-furil) adeninas; H89, N-[2-(4-bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinoline; U-73122, 1-[6-[[17β-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1H-pirolo-2,5-diono; MAPK, mitogenu aktyvuota baltymo kinazė; PD98059, 2′-amino-3′-metoksiflavonas; SB203580, 4- (4-fluorfenil) -2- (4-metilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) 1H-imidazole; SB-334867, 1-(2-methylylbenzoxanzol-6-yl)-3-(1,5)naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride.

  • Straipsnį, paskelbimo datą ir citatos informaciją galite rasti tinklalapyje http://pharmrev.aspetjournals.org.

  • doi: 10.1124 / pr.58.1.4.

Nuorodos

  1. „Ahima RS“ ir „Flier JS“ (2000) „Leptin“. Annu Rev Physiol 62: 413 437.
  2. Al-Barazanji KA, Wilson S, Baker J, Jessop DS ir Harbuz MS (2001) Centrinis oreksinas A aktyvina hipotalaminį-hipofizės-antinksčių ašį ir stimuliuoja pagumburio kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių bei arginino vazopresino neuronus sąmoningoms žiurkėms. J Neuroendokrinolis 13: 421 424.
  3. „Ammoun S“, „Holmqvist T“, „Shariatmadari R“, „Oonk HB“, „Detheux M“, „Parmentier M“, „Åkerman KEO“ ir „Kukkonen JP“ (2003). Išskirtinis OX1 ir OX2 receptorių atpažinimas oreksino peptidais. J Pharmacol Exp Ther 305: 507 514.
  4. „Arihara Z“, „Takahashi K“, „Murakami O“, „Totsune K“, „Sone M“, „Satoh F“, „Ito S“, „Hayashi Y“, „Sasano H“ ir „Mouri T“ (2000) „Orexin-A“ žmogaus galvos smegenyse ir naviko audiniuose, ganglioneuroblastomos ir neuroblastomos. Peptidai 21: 565 570.
  5. Arihara Z, Takahashi K, Murakami O, Totsune K, Sone M, Satoh F, Ito S ir Mouri T (2001). Imunoreaktyvusis oreksinas-A žmogaus plazmoje. Peptidai 22: 139 142.
  6. „Baker JR“, „Cardinal K“, „Bober C“, „Taylor MM“ ir „Samson WK“ (2003). Neuropeptidas W veikia smegenyse kontroliuodamas prolaktino, kortikosteroono ir augimo hormono išsiskyrimą. Endokrinologija 144: 2816 2821.
  7. Barreiro ML, Pineda R, Navarro VM, Lopez M, Suominen JS, Pinilla L, Señaris R, Toppari J, Aguilar E, Dieguez C ir kt. (2004) Orexin 1 receptoriaus pasiuntinio ribonukleino rūgšties ekspresija ir testosterono sekrecijos stimuliavimas oreksinu-A žiurkių sėklidėse. Endokrinologija 145: 2297 2306.
  8. Beuckmann CT ir Yanagisawa M (2002) oreksinai: nuo neuropeptidų iki energijos homeostazės ir miego / budėjimo reguliavimo. J Mol Med 80: 329 342.
  9. „Blanco M“, „Garcia-Caballero T“, „Fraga M“, „Gallego R“, „Cuevas J“, „Forteza J“, „Beiras A“ ir „Dieguez C“ (2002) Oreksino receptorių ląstelių lokalizacija žmogaus antinkstyje, antinksčių žievės adenomos ir feochromocitomos. Regul Pept 104: 161 165.
  10. Blanco M, Lopez M, Garcia-Caballero T, Gallego R, Vazquez-Boquete A, Morel G, Señaris R, Casanueva F, Dieguez C ir Beiras A (2001) Orexin receptorių lokalizavimas ląstelėse žmogaus hipofizėje. J Clin endokrinolio apykaita 86: 1616 1619.
  11. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT, Muller J, Skakkebaek NE, Heiman ML, Birkett M, Attanasio AM ir kt. (1997) Leptino kiekis plazmoje sveikiems vaikams ir paaugliams: priklausomybė nuo kūno masės indekso, kūno riebalų masės, lyties, brendimo stadijos ir testosterono. J Clin endokrinolio apykaita 82: 2904 2910.
  12. Bornstein SR (1997) Ar leptinas yra su stresu susijęs peptidas? Nat Med 3: 397.
  13. „Bornstein SR“, „Uhlmann K“, „Haidan A“, „Ehrhart-Bornstein M“ ir „Scherbaum WA“ (1997). Yra įrodymų, kad naujas periferinis leptinas veikia kaip antinksčių metabolinis signalas: leptinas tiesiogiai slopina kortizolio išsiskyrimą. Cukrinis diabetas 46: 1235 1238.
  14. Brunton PJ ir Russell JA (2003) pagumburio, hipofizio ir antinksčių atsakai į centriniu būdu vartojamą oreksiną A slopinamos žiurkėms. J Neuroendokrinolis 15: 633 637.
  15. Cai XJ, Evans ML, Lister CA, Leslie RA, Arch JRS, Wilson S ir Williams G (2001) Hipoglikemija suaktyvina oreksino neuronus ir selektyviai padidina pagumburio orexin-B lygius: atsakus slopina šėrimas ir galbūt tarpininkauja vienišas branduolys. traktas. Cukrinis diabetas 50: 105 112.
  16. Cai XJ, Widdowson PS, Harrold J, Wilson S, Buckingham RE, Arch JR, Tadayyon M, Clapham JC, Wilding J, and Williams G (1999) Pogumburinio oreksino išraiška: moduliacija pagal gliukozės kiekį kraujyje ir šėrimas. Cukrinis diabetas 48: 2132 2137.
  17. „Chemelli RM“, „Willie JT“, „Sinton CM“, „Elmquist JK“, „Scammell T“, „Lee C“, „Richardson JA“, „Williams SC“, „Xiong Y“, „Kisanuki Y“ ir kt. (1999) Narkolepsija pelėms, kurių oreksinai buvo išmušti: miego reguliavimo molekulinė genetika. Ląstelė 98: 437 451.
  18. Chen CT, Dun SL, Kwok EH, Dun NJ ir Chang JK (1999) Orexin A tipo imunoreaktyvumas žiurkių smegenyse. „Neurosci Lett 260“: 161 164.
  19. Cluderay JE, Harrison DC ir Hervieu GJ (2002) Oreksino-2 receptorių pasiskirstymas baltymais žiurkių centrinėje nervų sistemoje. Regul Pept 104: 131 144.
  20. Crawley JN ir Corwin RL (1994) Biologinis cholecistokinino poveikis. Peptidai 15: 731 755.
  21. Cutler DJ, Morris R, Sheridhar V, Wattam TA, Holmes S, Patel S, Arch JR, Wilson S, Buckingham RE, Evans ML ir kt. (1999) Diferencinis oreksino A ir oreksino B imuninės reakcijos pasiskirstymas žiurkių smegenyse ir nugaros smegenyse. Peptidai 20: 1455 1470.
  22. „Dallman MF“, „Akana SF“, „Bhatnagar S“, „Bell ME“, „Choi S“, „Chu A“, „Horsley C“, „Levin N“, „Meijer O“, „Soriano LR“ ir kt. (1999) badas: ankstyvieji signalai, jutikliai ir pasekmės. Endokrinologija 135: 4015 4023.
  23. Data Y, Mondal MS, Matsukura S, Ueta Y, Yamashita H, Kaiya H, Kangawa K ir Nakazato M (2000) Oreksino / hipokretino pasiskirstymas žiurkės viduryje ir hipofizėje. „Mol Brain Res 76“: 1 6.
  24. Data Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M ir Nakazato M (1999) Oreksinai, oreksigeniniai pagumburio peptidai, sąveikauja su autonominėmis, neuroendokrininėmis ir neuroreguliacinėmis sistemomis. „Proc Natl Acad Sci USA 96“: 748 753.
  25. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao XB, Foye PE, Danielson PE, Fukuhara C, Battenberg ELF, Gautvik VT, Bartlett FS ir kt. (1998) Hipokretinai: hipotalamui specifiniai peptidai, turintys neuroekscitacinį aktyvumą. „Proc Natl Acad Sci USA 95“: 322 327.
  26. „De Lecea L“ ir „Sutcliffe JG“ (1999) Hipokretinai / oreksinai: nauji pagumburio neuropeptidai, dalyvaujantys skirtingose ​​fiziologinėse sistemose. „Cell Mol Life Sci 56“: 473 480.
  27. Dyer CJ, Touchette KJ, Carroll JA, Allee GL ir Matteri RL (1999). Kiaulės preprooreksino cDNR klonavimas ir sintetinės kiaulės oreksino-B injekcijos į raumenis poveikis jaunų kiaulių maistui. „Domest Anim Endocrinol 16“: 145 148.
  28. „Engelmann M“, „Landgraf R“ ir „Wotjak CT“ (2004) Pagumburio-neurohipofizinė sistema reguliuoja pagumburio-hipofizio ir antinksčių ašis streso metu: persvarstyta sena koncepcija. Priekinis neuroendokrinolis 25: 132 149.
  29. Ferguson AV ir Samson WK (2003) Oreksino / hipokretino sistema: kritinis neuroendokrininės ir autonominės funkcijos reguliatorius. Priekinis neuroendokrinolis 24: 141 150.
  30. Funahashi H, Hori T, Shimoda Y, Mizushima H, Ryushi T, Katoh S ir Shioda S (2000). Morfologiniai duomenys apie leptino ir oreksino nervų sąveikas pagumburyje. Regul Pept 92: 31 35.
  31. Glazos A ir Bornstein SR (2000) Leptin ir antinksčiai. Eur J Clin Invest 3: 39 45.
  32. Glazdas A, Haidanas A, Hilbersas U, Breidertas M, Gillespie J, Scherbaum WA, Chrousos GP ir Bornstein SR (1998) Ob receptoriaus ekspresija normaliems žmogaus antinksčiams: skirtingas adrenokortikinės ir adrenomeduliarinės funkcijos reguliavimas leptinu. J Clin endokrinolio apykaita 83: 4459 4466.
  33. Heimanas L. L., „Ahima RS“, „Craft LS“, „Schoner B“, „Stephens TW“ ir „Flier JS“ (1997) hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies slopinimas leptinu reaguojant į stresą. Endokrinologija 138: 3859 3863.
  34. Hervieu GJ, Cluderay JE, Harrison DC, Roberts JC ir Leslie RA (2001) Orexin-1 receptorių genų ekspresija ir baltymų pasiskirstymas žiurkių smegenyse ir nugaros smegenyse. Neuromokslas 103: 777 797.
  35. Hochól A, Albertin G, Nussdorfer GG, Spinazzi R, Ziolkowska A, Rucinski M ir Malendowicz LK (2004). Neuropeptidų B ir W poveikis žiurkių antinksčių žievės ląstelių sekrecijai ir augimui. Int J Mol Med 14: 843 847.
  36. Holmqvist T, Åkerman KEO ir Kukkonen JP (2001) Didelis specifiškumas žmogaus oreksinų receptoriams, susijusiems su oreksinais, palyginti su Y neuropeptidu ir kitais neuropeptidais. „Neurosci Lett 305“: 177 180.
  37. Holmqvist T, Johansson L, Östman M, Ammount S, Åkerman KEO ir Kukkonen JP (2005) OX1 oreksino receptoriai jungiasi prie adenililo ciklazės reguliavimo per įvairius mechanizmus. J Biol Chem 280: 6570 6579.
  38. Horvath T, Diano S ir Van den Pol AN (1999) Hipokretino (oreksino) ir neuropeptido Y ląstelių sintetinė sąveika graužikų ir primatų pagumburyje: nauja grandinė, susijusi su medžiagų apykaitos ir endokrininės sistemos nuostatomis. J Neurosci 19: 1072 1087.
  39. „Hungs M“ ir „Mignot E“ (2001) hipokretinas / oreksinas, miegas ir narkolepsija. Bioesijos 23: 397 408.
  40. Ida T, Nakahara K, Murakami T, Hanada R, Nakazato M ir Murakami N (2000). Galimas oreksino dalyvavimas žiurkių streso reakcijose. „Biochem Biophys Res Commun 270“: 318 323.
  41. Jaszberényi M, Bujdosó E, Pataki I ir Telegdy G (2000) Oreksinų poveikis pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemai. J Neuroendokrinolis 12: 1174 1178.
  42. Jaszberényi M, Bujdosó E ir Telegdy G (2001) Neuropeptido Y vaidmuo oreksino sukeltoje pagumburio, hipofizės ir antinksčių aktyvavime. J Neuroendokrinolis 13: 438 441.
  43. Jöhren O, Brüggemann N, Dendorfer A ir Dominiak P (2003) Gonadaliniai steroidai skirtingai reguliuoja hipofizio oreksino 1 tipo receptorių ir antinksčių oreksino 2 receptorių pasiuntinių ribonukleino rūgšties ekspresiją. Endokrinologija 144: 1219 1225.
  44. Jöhren O, Brüggemann N ir Dominiak P (2004) Oreksinai (hipokretinai) ir antinksčių funkcija. „Horm Metab Res 36“: 370 375.
  45. Jöhren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A ir Dominiak P (2001) Preprooreksino ir oreksino receptorių mRNR yra skirtingai ekspresuojamos žiurkių patinų ir patelių periferiniuose audiniuose. Endokrinologija 142: 3324 3331.
  46. „Kane JK“, „Tanaka H“, „Parker SL“, „Yanagisawa M“ ir „Li MD“ (2000) Oreksino-A jungties jautrumas fosfolipazės C inhibitoriams, neuropeptidui Y ir sekretinui. „Biochem Biophys Res Commun 272“: 959 965.
  47. Kanenishi K, Ueno M, Momose S, Kuwabara H, Tanaka H, ​​Sato C, Kobayashi T, Hino O, Sakamoto H ir Hata T (2004). Prepro-oreksino mRNR raiška žiurkių smegenyse padidėja nėštumo metu. „Neurosci Lett 368“: 73 77.
  48. Karteris E, Chen J ir Randeva HS (2004) Žmogaus preprooreksino ekspresija ir signalinės oreksino receptorių charakteristikos vyrų reprodukcinėje sistemoje. J Clin endokrinolio apykaita 89: 1957 1962.
  49. „Karteris E“, „Machado RJ“, „Chen J“, „Zervou S“, „Hillhouse EW“ ir „Randeva HS“ (2005) Maisto nepriteklius diferencijuotai moduliuoja oreksino receptorių ekspresiją ir signalizaciją žiurkių pagumburyje ir antinksčių žievėje. Aš esu J Physiol 288: „E1089-E1100“.
  50. „Karteris E“, „Randeva HS“, „Grammatopoulos DK“, „Jaffe RB“ ir „Hillhouse EW“ (2001) CRH ir oreksino tipo 2 receptorių ekspresijos ir sujungimo charakteristikos žmogaus vaisiaus antinksčiuose. J Clin endokrinolio apykaita 86: 4512 4519.
  51. Kastin AJ ir Akerstrom V (1999) Orexin A, bet ne orexin B, greitai patenka į smegenis iš kraujo paprasčiausios difuzijos būdu. J Pharmacol Exp Ther 289: 219 223.
  52. „Kawada Y“, „Ueno S“, „Asayama K“, „Tsutsui M“, „Utsunomiya K“, „Toyohira Y“, „Morisada N“, „Tanaka K“, „Shirahata A“ ir „Yanagihara N“ (2003). Katecholamino sintezės stimuliavimas oreksinu-A galvijų antinksčių receptorių ląstelėse per orex . Biochem Pharmacol 1: 141 147.
  53. „Kok SW“, „Roelfsema F“, „Overeem S“, „Lammers GJ“, „Strijers RL“, „Frölich M“, „Meinders AE“ ir „Pijl H“ (2002) Hipofizės ir antinksčių ansamblio dinamika hipokretino stokojantiems narkolepsiniams žmonėms: neryškus bazinio adrenokortikotropino išsiskyrimas ir įrodymai normaliam laikui. - pagrindinio širdies stimuliatoriaus priežiūra. J Clin endokrinolio apykaita 87: 5085 5091.
  54. „Khorooshi RMH“ ir „Klingenspor M“ (2005) Melaniną koncentruojančio hormono, kokaino ir amfetamino reguliuojamo nuorašo ir oreksino B pasiskirstymas neuronų Djungaro žiurkėno smegenyse (Phodopus sungorus). „J Chem Neuroanat 29“: 137 148.
  55. Kreegipuu A, Blom N ir Brunak S (1999) PhosphoBase, fosforilinimo vietų duomenų bazė: išleiskite 2.0. Nukleorūgštys Res 27: 237 239.
  56. Krysiak R, Obuchowicz E ir Herman ZS (1999) Neuropeptido Y sistemos sąveika su pagumburio, hipofizės ir antinksčių ašimis. Eur J Endocrinol 140: 130 136.
  57. „Kukkonen JP“, „Holmqvist T“, „Ammoun S“ ir „Åkerman KEO“ (2002). Oreksinerginės / hipokretinerginės sistemos funkcijos. Aš esu J Physiol 283: „C1567-C1591“.
  58. „Kuru M“, „Ueta Y“, „Serino R“, „Nakazato M“, „Yamamoto Y“, „Shibuya I“ ir „Yamashita H“ (2000). Centriniu būdu vartojamas oreksinas / hipokretinas aktyvina žiurkių HPA ašį. „Neuroreport 11“: 1977 1980.
  59. Larsson KP, Peltonen HM, Bart G, Louhivuori LM, Penttonen A, Antikainen M, Kukkonen JP ir Åkerman KEO (2005) Orexin-A-induced Ca2+ įrašas: įrodymai dėl TRPC kanalų dalyvavimo ir baltymų kinazės C reguliavimo. J Biol Chem 280: 1771 1781.
  60. „Leal-Cerro A“, „Considine RV“, „Peino R“, „Venegas E“, „Astorga R“, „Casanueva FF“ ir „Dieguez C“ (1996) serumo imunreaktyvaus leptino kiekiai serume padidėja pacientams, sergantiems Kušingo sindromu. Horm Metab Res 28: 711 713.
  61. Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qiu X, De Jong PJ, Nishino S ir Mignot E (1999) Miego sutrikimo šunų narkolepsiją sukelia hipokretino (oreksino) mutacija. receptoriaus 2 genas. Ląstelė 98: 365 376.
  62. Lopez M, Señaris R, Gallego R, Garcia-Caballero T, Lago F, Seoane L, Casanueva F ir Dieguez C (1999) Orexin receptoriai yra ekspresuojami žiurkės antinksčiuose. Endokrinologija 140: 5991 5994.
  63. Lopez M, Seoane L, Garcia MC, Lago F, Casanueva FF, Señaris R ir Dieguez C (2000) Preporereksino ir oreksino receptorių mRNR lygio leptinu reguliavimas pagumburyje. „Biochem Biophys Res Commun 269“: 41 45.
  64. Skydliaukės būklei įtakos neturi Lopez M, Seoane L, Señaris RM ir Dieguez C (2001) preproorezino mRNR kiekiai žiurkės pagumburyje ir oreksino receptorių mRNR kiekiai žiurkės pagumburyje ir antinkstyje. „Neurosci Lett 300“: 171 175.
  65. Lu XY, Bagnol D, Burke S, Akil H ir Watson SJ (2000) OX1 ir OX2 oreksino / hipokretino receptorių pasiuntinio RNR diferencinis pasiskirstymas ir reguliavimas smegenyse nevalgius. „Horm Behav 37“: 335 344.
  66. Lund PE, Shariatmadari R, Uustare A, Detheux M, Parmentier M, Kukkonen JP ir Åkerman KEO (2000). Oreksino OX1 receptoriai suaktyvina naują Ca2+ antplūdžio kelias, būtinas jungiantis prie fosfolipazės C. J Biol Chem 275: 30806 30812.
  67. Malendowicz LK, Hochól A, Ziolkowska A, Nowak M, Gottardo L ir Nussdorfer GG (2001a). Ilgalaikis oreksino vartojimas skatina steroidų ir hormonų sekreciją, veikdamas tiesiai ant žiurkės antinksčio. Int J Mol Med 7: 401 404.
  68. Malendowicz LK, Jedrzejczak N, Belloni AS, Trejter M, Hochól A ir Nussdorfer GG (2001b) Oreksinų A ir B įtaka nesubrendusių ir regeneruojančių žiurkių antinksčių sekrecinei ir proliferacinei veiklai. Histolis Histopathol 16: 713 717.
  69. Malendowicz LK, Nowak M, Gottardo L, Tortorella C, Majchrzak M ir Nussdorfer GG (2001c) Cholecystokinin skatina aldosterono sekreciją iš disperguotų žiurkės zonos glomerulosa ląstelių, veikdamas per cholecistokinino receptorius 1 ir 2, sujungtus su adenylate. Endokrinologija 142: 4251 4255.
  70. Malendowicz LK, Spinazzi R, Majchrzak M, Nowak M, Nussdorfer GG, Ziolkowska A, Macchi C, and Trejter M (2003) Ilgalaikio cholecistotokinino vartojimo poveikis žiurkės hipofizės-adrenokortikinei ašiai: CCK receptorių potipių 1 ir 2 vaidmuo. Int J Mol Med 12: 903 909.
  71. Malendowicz LK, Tortorella C ir Nussdorfer GG (1999a) Oreksinai stimuliuoja kortikosteroono sekreciją žiurkių antinksčių ląstelėse, aktyvuodami nuo adenilato ciklazės priklausomą signalizacijos kaskadą. J Steroidas Biochem Mol Biol 70: 185 188.
  72. Malendowicz LK, Tortorella C ir Nussdorfer GG (1999b) Ūmus oreksinų A ir B poveikis žiurkės hipofizės ir antinksčių žievei. „Biomed Res 20“: 301 304.
  73. Mantzoros CS ir Moschos SJ (1998) Leptin: ieškant vaidmens (-ų) žmogaus fiziologijoje ir patofiziologijoje. Klinikinis endokrinolis (Oksfordas) 49: 551 567.
  74. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M ir Elmqvist JK (2001) Oreksino receptorių 1 ir 2 diferencinė išraiška žiurkės smegenyse. „J Comp Neurol 435“: 6 25.
  75. „Matsumura K“, „Tsuchihashi T“ ir „Abe I“ (2001) Centrinis oreksinas-A padidina sąmoningų triušių simpatoadrenalinį nutekėjimą. Hipertenzija 37: 1382 1387.
  76. „Mazzocchi G“, „Malendowicz LK“, „Aragona F“, „Rebuffat P“, „Gottardo L“ ir „Nussdorfer GG“ (2001a) Žmogaus feochromocitomos ekspresuoja oreksino receptorių tipo 2 geną ir parodo in vitro sekretorinį atsaką į O ir Oreksinus. J Clin Endocrinol Metabol 86.: 4818 4821.
  77. „Mazzocchi G“, „Malendowicz LK“, „Aragona F“, „Spinazzi R“ ir „Nussdorfer GG“ (2004) Cholecistokininas (CCK) skatina aldosterono sekreciją iš žmogaus antinksčių žievės ląstelių per CCK2 receptorius, sujungtus su adenilato ciklazės / baltymo kinazės A signalizacijos kaskada. J Clin endokrinolio apykaita 89: 1277 1284.
  78. „Mazzocchi G“, „Malendowicz LK“, „Gottardo L“, „Aragona F“ ir „Nussdorfer GG“ (2001b) Orexin A skatina kortizolio sekreciją iš žmogaus antinksčių žievės ląstelių, suaktyvindami nuo adenilato ciklazės priklausomą signalizacijos kaskadą. J Clin endokrinolio apykaita 86: 778 782.
  79. „Mazzocchi G“, „Rebuffat P“, „Ziolkowska A“, „Rossi GP“, „Malendowicz LK“ ir „Nussdorfer GG“ (2005) G baltymų receptoriai (GPR) 7 ir 8 yra ekspresuojami žmogaus antinksčių žievės ląstelėse, o jų endogeniniai ligadai neuropeptidai B ir W padidina kortizolio sekreciją aktyvuodami. nuo ciklazės ir fosfolipazės C priklausomos signalizacijos kaskados. J Clin endokrinolio apykaita 90: 3466 3471.
  80. „McGranaghan PA“ ir „Piggins HD (2001) Orexin A“ tipo imunoreaktyvumas Sirijos žiurkėno pagumburyje ir talame (Mesocricetus auratus) ir Sibiro žiurkėnas (Phodopus sungorus), ypač atkreipiant dėmesį į cirkadines struktūras. „Brain Res 904“: 234 244.
  81. Meier CA (1998) Oreksinai ir anoreksinai: mintys apie maistą. Eur J Endocrinol 139: 148 149.
  82. „Mignot E“ (2001) - hipokretino / oreksino sistemos neurobiologijos komentaras. Neuropsichofarmakologija 25: „S5-S13“.
  83. „Mitsuma T“, „Hirooka Y“, „Kayama M“, „Mori Y“, „Yokoi Y“, „Rhue N“, „Ping J“, „Izumi M“, „Ikai R“, „Adachi K“ ir kt. (2000) radioimunologinis tyrimas oreksinui A. Life Sci 66: 897 904.
  84. „Moreno G“, „Perello M“, „Gaillard RC“ ir „Spinedi E“ (2005) „Orexin A“ stimuliuoja pagumburio-hipofizės ir antinksčių (HPA) ašies funkcijas, bet ne vartoja maistą, nesant visiškai hipotalaminio NPY-erginio aktyvumo. Endokrininė sistema 26: 99 106.
  85. Nakabayashi M, Suzuki T, Takahashi K, Totsune K, Muramatsu Y, Kaneko C, Date F, Takeyama J, Darnel AD, Moriya T ir kt. (2003) Orexin-A ekspresija žmogaus periferiniuose audiniuose. Molinių ląstelių endokrinolis 205: 43 50.
  86. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M ir Goto K (1999) Oreksino neuronų pasiskirstymas suaugusių žiurkių smegenyse. „Brain Res 827“: 243 260.
  87. „Nanmoku T“, „Isobe K“, „Sakurai T“, „Yamanaka A“, „Takekoshi K“, „Kawakami Y“, „Goto K“ ir „Nakai T“ (2002) Oreksino poveikis kultivuojamoms kiaulių antinksčių meduliarinėms ir žievės ląstelėms. Regul Pept 104: 125 130.
  88. Nanmoku T, Isobe K, Sakurai T, Yamanaka A, Takekoshi K, Kawakami Y, Ishii K, Goto K ir Nakai T (2000) Oreksinai slopina katecholamino sintezę ir sekreciją auginamose PC12 ląstelėse. „Biochem Biophys Res Commun 274“: 310 315.
  89. Nishino S, Ripley B, Overeem S, Lammers GJ ir Mignot E (2000) hipokretino (oreksino) trūkumas žmogaus narkolepsijoje. „Lancet 355“: 39 40.
  90. „Nowak M“, „Hochól A“, „Tortorella C“, „Jedrzejczak N“, „Ziolkowska A“, „Nussdorfer GG“ ir „Malendowicz LK“ (2000). Moduliacinis oreksinų poveikis žiurkės hipofizės-adrenokortikinės ašies funkcijai bazinėmis ir stresinėmis sąlygomis. „Biomed Res 21“: 89 93.
  91. „Nussdorfer GG“ (1996) antinksčių žievės funkcijos parakrininė kontrolė meduliarinėmis chromafino ląstelėmis. „Pharmacol Rev 48“: 495 530.
  92. „Nussdorfer GG“, „Rossi GP“, „Malendowicz LK“ ir „Mazzocchi G“ (1999) autokrininės-paracrininės endotelino sistemos sistemos, skiriančios steroidus sekretuojančių audinių fiziologiją ir patologiją. „Pharmacol Rev 51“: 403 438.
  93. Nussdorfer GG, Spinazzi R ir Mazzocchi G (2005) cholecistokinino (CCK) ir antinksčių žievės sekrecija. Vitamino Horm 71: 433 453.
  94. „Ouedraogo R“, „Näslund E“ ir „Kirchgessner AL“ (2003) gliukozė reguliuoja oreksino-A išsiskyrimą iš endokrininės kasos. Cukrinis diabetas 52: 111 117.
  95. Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, Charnay Y, Nevsimalova S, Aldrich M, Reynolds D, Albin R ir kt. (2000) Mutacija ankstyvosios narkolepsijos atveju ir apskritai hipokretino peptidų nebuvimas žmogaus narkolepsinėse smegenyse. Nat Med 6: 991 997.
  96. Porkka-Heiskanen T, Kalinchuk A, Alanko L, Huhtaniemi I ir Stenberg D (2004) Orexin A ir B lygis žiurkių patelių pagumburyje: estrozinio ciklo poveikis ir amžius. Eur J Endocrinol 150: 737 742.
  97. Porteris RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, Widdowson K, Jerman JC, Brough SJ, Coldwell M, Smart D ir kt. (2001) 1,3-biario karbamidas kaip selektyvūs oreksino-1 receptorių nepeptidiniai antagonistai. Bioorg Med Chem Lett 11: 1907 1910.
  98. „Pralong FP“, „Roduit R“, „Waeber G“, „Castillo E“, „Mosimann F“, „Thorens B“ ir „Gaillard RC“ (1998) Leptin tiesiogiai slopina gliukokortikoidų išsiskyrimą iš normalių žmogaus ir žiurkių antinksčių. Endokrinologija 139: 4264 4268.
  99. „Randeva HS“, „Karteris E“, „Grammatopoulos DK“ ir „Hillhouse EW“ (2001) Oreksino-A ir funkcinių oreksino tipo 2 receptorių ekspresija žmogaus suaugusiųjų antinksčiuose: poveikis antinksčių funkcijai ir energijos homeostazei. J Clin endokrinolio apykaita 86: 4808 4813.
  100. CrossRefMedline
  • Renshaw D ir Hinson JP (2001) Neuropeptidas Y ir antinksčiai: apžvalga. Peptidai 22: 429 438.
  • „Rouet-Benzineb P“, „Rouyer-Fessard C“, „Jarry A“, „Avondo V“, „Pouzet C“, „Yanagisawa M“, „Laboisse C“, „Laburthe M“ ir „Voisin T“ (2004) Oreksinai, veikiantys natūraliesiems OX1 receptoriams storosios žarnos vėžyje ir neuroblastomų ląstelėse arba rekombinantiniame OX1. receptoriai slopina ląstelių augimą, sukeldami apoptozę. J Biol Chem 279: 45875 45886.
  • Russell SH, mažas CJ, Dakin CL, Abbott CR, Morgan DGA, Ghatei MA ir Bloom SR (2001). Pagrindinis oreksino-A poveikis hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašyje in vivo ir in vitro žiurkių patinams. J Neuroendokrinolis 13: 561 566.
  • Sakurai T (1999) Oreksino ir oreksino receptoriai: įtaka šėrimo elgesiui. Regul Pept 85: 25 30.
  • Sakurai T (2005) Oreksino atvirkštinė farmakologija: pradedant našlaičių GPCR ir baigiant integruota fiziologija. Regul Pept 126: 3 10.
  • „Sakurai T“, „Amemiya A“, „Ishii M“, „Matsuzaki I“, „Chemelli RM“, „Tanaka H“, „Williams SC“, „Richardson JA“, „Kozlowski GP“, „Wilson S“ ir kt. (1998) Oreksinai ir oreksinų receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir su G baltymais sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgseną. Ląstelė 92: 573 585.
  • Sakurai T, Moriguchi T, Furuya K, Kajiwara N, Nakamura T, Yanagisawa M ir Goto K (1999). Žmogaus preprooreksino geno struktūra ir funkcijos. J Biol Chem 274: 17771 17776.
  • „Samsonas WK“ ir „Resch ZT“ (2000) Hipokretino / oreksino istorija. Endokrinolio metabolizmo 11 tendencijos: 257 262.
  • „Samson WK“ ir „Taylor MM“ (2001) hipokretinas / oreksinas slopina kortikotrofo reakciją in vitro. Aš esu J Physiol 281: R1140-R1145.
  • „Samson WK“, „Taylor MM“, „Follwell M“ ir „Ferguson AV“ (2002) Oreksino veiksmai pagumburio paraventrikuliniame branduolyje: fiziologinės pasekmės ir ląstelių koreliacija. Regul Pept 104: 97 103.
  • Siegel JM, Moore R, Thannickal T ir Nienhuis R (2001) Trumpa hipokretino / oreksino ir narkolepsijos istorija. Neuropsichofarmakologija 25: „S14-S20“.
  • „Smart D“, „Jerman JC“, „Brough SJ“, „Rushton SL“, „Murdock PR“, „Jewitt F“, „Elshourbagy NA“, „Ellis CE“, „Middlemiss DN“ ir „Brown F“ (1999). Rekombinantinio žmogaus oreksino receptorių farmakologijos apibūdinimas Kinijos žiurkėno kiaušidžių ląstelių linijoje naudojant FLIPR . Br J Pharmacol 128: 1 3.
  • „Smart D“, „Sabido-David C“, „Brough SJ“, „Jewitt F“, „Johns A“, „Porter RA“ ir „Jerman JC (2001) SB-334867-A“: pirmasis selektyvusis oreksino-1 receptorių antagonistas. Br J Pharmacol 132: 1179 1182.
  • Spinazzi R, Andreis PG ir Nussdorfer GG (2005a) neuropeptido Y ir Y receptoriai, esant autokrininiam-paracrininiam antinksčių funkcijos reguliavimui fiziologinėmis ir patofiziologinėmis sąlygomis. Int J Mol Med 15: 3 13.
  • „Spinazzi R“, „Rucinski M“, „Neri G“, „Malendowicz LK“ ir „Nussdorfer GG“ (2005b) Preprooreksino ir oreksino receptoriai yra ekspresuojami kortizolį išskiriančiose antinksčių žievės adenomose, o oreksinai stimuliuoja kortizolio sekreciją ir auglių ląstelių augimą in vitro. J Clin endokrinolio apykaita 90: 3544 3549.
  • „Spinazzi R“, „Ziolkowska A“, „Neri G“, „Nowak M“, „Rebuffat P“, „Nussdorfer GG“, „Andreis PG“ ir „Malendowicz LK“ (2005c) Oreksinai skatina auginamų žiurkių antinksčių žievės augimą, veikdami per 1 ir 2 tipo receptorius, sujungtus su MAPK pXNNXX. p42 ir p44 priklausomos kaskados. Int J Mol Med 38: 847 852.
  • Strickerio-Krongrado A ir Becko B (2002) pagumburio hipokretino / oreksino mRNR raiškos moduliavimas gliukokortikoidais. „Biochem Biophys Res Commun 296“: 129 133.
  • Taheri S ir Bloom S (2001) Oreksinai / hipokretinai: pažadina mokslo pasaulį. Klinikinis endokrinolis (Oksfordas) 54: 421 429.
  • Taylor MM ir Samson WK (2003) Kita oreksinų pusė: endokrininiai ir metaboliniai veiksmai. Aš esu J Physiol 284: „E13-E17“.
  • Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M ir Siegel JM (2000). Sumažintas hipokretino neuronų skaičius žmogaus narkolepsijoje. „Neuron 27“: 469 474.
  • Trivedi P, Yu H, Mac Neil DJ, Van der Ploeg LH ir Guan XM (1998) Oreksino receptorių mRNR pasiskirstymas žiurkės smegenyse. „FEBS Lett 438“: 71 75.
  • Van den Pol AN, Gao XB Obrietan K, Kilduff TS ir Belousov AB (1998) Presinapsinis ir postsinapsinis poveikis ir neuroendokrininių neuronų moduliavimas nauju hipotalaminiu peptidu - hipokretinu / oreksinu. J Neurosci 18: 7962 7971.
  • Wauters M, Considine RV ir Van Gaal LF (2000) Žmogaus leptinas: nuo adipocitų hormono iki endokrininio tarpininko. Eur J Endocrinol 143: 293 311.
  • Weise M, Abad V, Considine RV, Nieman L ir Rother KI (1999) Leptino sekrecija esant Kušingo sindromui: paros ritmo išsaugojimas ir atsako į kortikotropiną atpalaiduojančio hormono nebuvimas. J Clin Endocrinol Metab 84: 2075 2079.
  • Willie JT, „Chemelli RM“, „Sinton CM“ ir Yanagisawa M (2001) valgyti ar miegoti? Oreksinas reguliuojant maitinimą ir budrumą. „Annu Rev Neurosci 24“: 429 458.
  • Vilkas G (1998) Oreksinai: naujai atrasta hipotalaminių reguliatorių, vartojančių maistą, šeima. „Nutr Rev 56“: 172 189.
  • „Yamamoto Y“, „Ueta Y“, „Hara Y“, „Serino R“, „Nomura M“, „Shibuya I“, „Shirahata A“ ir „Yamashita H“ (2000). Oreksino / hipokretino sukūrimas žiurkėms po gimdymo. „Mol Brain Res 78“: 108 119.
  • Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA, Findlay PA, Eidne KA ir Martin GB (2005) Oreksino receptorių ekspresija avių patinėlių smegenyse ir periferiniuose audiniuose. Regul Pept 124: 81 87.
  • „Ziolkowska A“, „Spinazzi R“, „Albertin G“, „Nowak M“, „Malendowicz LK“, „Tortorella C“ ir „Nussdorfer GG“ (2005) Oreksinai skatina gliukokortikoidų sekreciją iš auginamų žiurkių ir žmogaus antinksčių žievės ląstelių, veikdami tik per OX1 receptorius. J Steroidas Biochem Mol Biol 96: 423 429.
    • Pridėti į CiteULikeCiteULike
    • Pridėti į ConnoteaConnotea
    • Pridėti į „Delicious“Skanus
    • Pridėti į „Digg“Digg
    • Pridėti prie „Facebook“Facebook
    • "Google+"
    • Pridėti prie „LinkedIn“"LinkedIn
    • Pridėti į MendeleyMendeley
    • Pridėti prie „Reddit“reddit
    • Pridėti į „Twitter“Twitter

    Kas tai?

    Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis