Orexinai: laukia miego, grįžę prie priklausomybės (2007)

Nat Med. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2011 Mar 16“.

Paskelbta galutine redaguota forma:

PMCID: PMC3058782

NIHMSID: NIHMS277755

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Nat Med

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Romėnų dievas Janusas rodo du veidus: vieną žiūrintį atgal, o kitą į tai, kas laukia. Kaip ir „Janus“, mes galime atsigręžti į pastaruosius kelerius metus ir įvertinti, kiek daug sužinojome apie oreksinų neuropeptidų vaidmenis reguliuojant pabudimą ir miegą, kontroliuojant kūno svorį ir medžiagų apykaitą bei reguliuojant motyvaciją ir priklausomybę.1. Žvelgiant į ateitį, netrukus galime pastebėti šių atradimų pritaikymą klinikinėje praktikoje.

Šiame numeryje Brisbare-Roch et al. aprašyti naują geriamąjį vaistą, kuris sukelia mieguistumą selektyviai blokuodamas oreksino signalus2. Gali būti, kad šis vaistas gali būti kliniškai naudingas skatinant miegą, o moduliuodamas atlygio schemas jis gali tapti nauju priklausomybės nuo narkotikų gydymo būdu.

Oreksinas-A ir oreksinas-B (dar žinomas kaip hypocretin-1 ir hypocretin-2) yra gaminami užpakalinėje šoninėje pagumburio neuronų grupėje (Pav 1). Oreksino neuronai skatina ir palaiko budrumą, suteikdami sužadinimo stimulą įvairioms smegenų sritims, kurios kontroliuoja susijaudinimą ir budrumą. Be to, oreksinai yra pagrindiniai REM miego reguliatoriai. Miego stadijai būdingi ryškūs sapnai ir beveik visų raumenų paralyžius.

1 pav 

Tarp daugelio funkcijų, oreksino neuronai skatina budrumą ir moduliuoja atlygio kelius. Oreksino neuronai inervuoja ir sužadina daugelį smegenų sričių, kurios skatina susijaudinimą ir dėmesį, įskaitant lokusinę šerdį ir nugaros rapą. Apdovanojimas ...

Oreksino svarba ypač akivaizdi žmonėms, sergantiems narkolepsija. Šiems asmenims yra įgytas oreksinus gaminančių neuronų praradimas, dėl kurio atsiranda lėtinis mieguistumas ir įsiterpimas į REM miegą primenančius reiškinius, įskaitant į sapną panašias haliucinacijas ir katapleksiją (emociškai sukeltus raumenų silpnumo epizodus, panašius į REM miego paralyžių).3-5).

Brisbare-Roch et al. nustatė, kad naujas oreksino antagonistas (ACT-078573) selektyviai blokavo abu oreksino receptorius (OX1 ir OX2) esant nanomolių koncentracijai, tačiau jis turėjo mažai afinitetą kitiems receptoriams, sujungtiems su G baltymais2. Vaistas buvo aktyvus per burną ir greitai pateko į smegenis. Kai žiurkėms buvo suteiktas aktyvusis periodas, jis padidino REM ir ne REM miegą bent 12 valandomis, o su juo gydomi šunys praleido daugiau laiko miegojimo pozoje, kaip parodyta vaizdo analizėje. Nedaugelis žmonių, gydytų vaistu dienos metu, daugelis jautėsi mieguisti ir, leidę miegoti, greitai užmigo. Daugelis raminamųjų vaistų gali sukelti girtavimo ar neryžtingumo pojūčius, tačiau šie ir kiti šalutiniai reiškiniai nebuvo reti su šiuo oreksino antagonistu.

Šio vaisto sukeliamas mieguistumas patvirtina, kad oreksinai skatina žmonių pabudimą, kaip rodo daugybė tyrimų su gyvūnais. Dar svarbiau, kad šis vaistas gali turėti keletą naudingų klinikinių pritaikymų.

Iš pirmo žvilgsnio galima pamanyti, kad oreksino antagonistas gali būti naudingas papildymas dabartiniam vaistų nuo nemigos pasirinkimui. Daugelis dabar miegui skatinti naudojamų vaistų, tokių kaip benzodiazepinai ir naujesni vaistai, tokie kaip zolpidemas, sustiprina signalizaciją per GABAA receptoriai. Kiti pasirinkimai apima GABAB agonistai, antihistamininiai vaistai ir melatonino agonistai, tačiau kartais pacientai mano, kad dabartiniai vaistai yra neveiksmingi arba šalutinis poveikis yra netoleruotinas.

Ankstyvosios šio oreksino antagonisto išvados rodo, kad jis gali skatinti miegą, tačiau tikėtina, kad ne visi, turintys miego problemų, turi veiksmingumą. Autoriai rodo, kad šis junginys buvo veiksmingas vidutiniškai miego metu, kai jis buvo duodamas žiurkėms ir šunims, tačiau, priešingai nei tradiciniai raminamieji vaistai, jis neturėjo jokio poveikio, kai buvo skiriamas jų poilsio laikotarpiais. Oreksinai išsiskiria aktyvaus budrumo metu, bet ne miego metu6-8, todėl šis vaistas gali būti nenaudingas daugumai nemigos kamuojamų žmonių. Kita vertus, tai gali būti labai veiksminga pamainomis dirbantiems darbuotojams ar žmonėms, kuriems nustatytas mažesnis uždelsimas, bandant miegoti, kai jų biologinis laikrodis signalizuoja apie pabudimą.

Pelėms, žiurkėms, šunims ir žmonėms sutrikęs signalizavimas dėl oreksino sukelia narkolepsiją kartu su katapleksija3-5,9-11. Nors naujasis oreksino antagonistas kruopščiai blokuoja signalus apie oreksiną ir sukelia mieguistumą, stebėtina, kad jis neatsiranda katapleksijos. Iš dalies tai gali būti autorių pateiktos katapleksijos apibrėžimo, kuris skiriasi nuo ankstesnių tyrimų su narkolepsiniais graužikais, pasekmė (kai EEG katapleksijos metu primena REM miego metu); žr. 10,12). Bet net tada, kai šis vaistas buvo skiriamas žmonėms, jokios akivaizdžios katapleksijos neatsirado.

Šį katapleksijos trūkumą gali lemti eksperimentinės sąlygos: katapleksiją žmonėms dažnai sukelia juokas, o širdies nuojautą labai sunku sukelti laboratorijoje. Taip pat įmanoma, kad katapleksija vystosi tik lėtiniu būdu praradus signalus apie oreksiną, todėl bus svarbu atidžiai įvertinti, ar katapleksija išsivysto po kelių savaičių gydymo antagonistu.

Kitą galimą šio oreksino antagonisto naudojimą siūlo naujas darbas, kuriame nurodoma, kad oreksino neuronai vaidina svarbų vaidmenį keičiant atlygio kelius.13. Dėl tokių stimuliuojančių stimulų, kaip kokainas, morfinas ir maistas, dopaminas išsiskiria iš mezolimbinių dopamino projekcijų, o per didelis aktyvumas šiame kelyje gali sukelti priklausomybę. Oreksinai sustiprina signalizaciją šiame atlygio tinkle, o pelės, kuriose nėra oreksinų, ne tik valgo mažiau, bet ir sukelia daug mažiau priklausomybės nuo morfino ar amfetamino14,15. Taigi, sumažinęs aktyvumą atlygio būdu, oreksino antagonistas gali būti naudingas gydant nutukimą ar priklausomybę nuo narkotikų, mažinant maisto ar vaistų potraukį ir atkryčio riziką. Vis dėlto tai gali būti ne taip paprasta, kaip atrodo: žiurkės ir šunys, gydyti oreksino antagonistais, buvo vangūs ir mažiau judėjo aplink savo narvus. Neaišku, ar jie judėjo mažiau dėl to, kad buvo mieguisti, ar dėl to, kad jų atlygio keliai buvo neaktyvūs (sumažėjo jų motyvacija judėti).

Taigi, oreksino antagonistas gali padėti žmonėms, kenčiantiems nuo piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis, tik tuo atveju, jei jo galima skirti tokiu būdu, kuris slopina atlygį, nesukeliant per daug sedacijos ar apskritai nemotyvuojant.

Daugybė tyrimų su gyvūnais parodė oreksinų svarbą skatinant susijaudinimą, reguliuojant atlygį ir skatinant apetitą. Šis naujas antagonistas suteikia galimybę geriau suprasti oreksinų funkcijas žmogaus elgesyje. Ankstyvi šio vaisto atradimai teikia vilčių, tačiau dar reikia padaryti dar daug, kad jį būtų galima pristatyti į kliniką. Pirmiausia bus svarbu apibrėžti, kurie pacientai labiausiai linkę į šio vaisto sedacinį poveikį; tada reikės išsamiai ištirti miego įrašus, kad būtų užtikrinta, jog ūmus ir lėtinis antagonisto vartojimas sukelia geros kokybės miegą, nesukeldamas katapleksijos, kai pacientai atsibunda. Taip pat gali būti verta išbandyti šį antagonistą kaip naują terapiją, skirtą piktnaudžiavimui narkotinėmis medžiagomis.

Tačiau, kaip ir du Janus veidai, vertinant oreksino antagonistus, bus svarbu atsiriboti nuo kito veido padarinių: sumažinti motyvaciją, kuri yra pats užuomina.

Nuorodos

1. Siegel JM. Annu Rev Psychol. 2004; 55: 125148. [PubMed]
2. Brisbare-Roch C ir kt. Nat Med. 2007; 13: 150 – 155. [PubMed]
3. Peyron C ir kt. Nat Med. 2000; 6: 991 – 997. [PubMed]
4. Thannickal TC ir kt. Neuronas. 2000; 27: 469 – 474. [PubMed]
5. Crocker A ir kt. Neurologija. 2005; 65: 1184 – 1188. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Lee MG, Hassani OK, Jones BE. J Neurosci. 2005; 25: 6716 – 6720. [PubMed]
7. „Mileykovskiy BY“, Kiyashchenko LI, Siegel JM. Neuronas. 2005; 46: 787 – 798. [PubMed]
8. „Estabrooke IV“ ir kt. J Neurosci. 2001; 21: 1656 – 1662. [PubMed]
9. „Chemelli RM“ ir kt. Ląstelė. 1999; 98: 437 – 451. [PubMed]
10. Beuckmann CT ir kt. J Neurosci. 2004; 24: 4469 – 4477. [PubMed]
11. Lin L ir kt. Ląstelė. 1999; 98: 365 – 376. [PubMed]
12. Mochizuki T ir kt. J Neurosci. 2004; 24: 6291 – 6300. [PubMed]
13. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Gamta. 2005; 437: 556 – 559. [PubMed]
14. Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. Neurosci Lett. 2005; 380: 239 – 242. [PubMed]
15. Narita M ir kt. J Neurosci. 2006; 26: 398 – 405. [PubMed]