Curr Opin Pharmacol. Autoriaus rankraštis; galima įsigyti „PMC 2013 Oct 7“.
Paskelbta galutine redaguota forma:
PMCID: PMC3791851
NIHMSID: NIHMS468294
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Curr Opin Pharmacol
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Hipokretinai (sutrumpintai „Hcrts“, dar vadinami „oreksinais“) yra du neuropeptidai, kuriuos išskiria tik nedidelė neuronų grupė šoniniame pagumburyje. Šie peptidai jungiasi su dviem receptoriais, esančiais visos smegenų branduoliuose, susijusiais su įvairiomis pažinimo ir fiziologinėmis funkcijomis. Iš pradžių buvo nustatyta, kad smegenų Hcrt sistema vaidina pagrindinį vaidmenį reguliuojant miego / budėjimo perėjimus. Naujausi tyrimai rodo, kad Hcrts gali atlikti kitas fiziologines funkcijas, įskaitant maisto vartojimą, priklausomybę ir stresą. Visi šie tyrimai rodo bendrą Hcrts vaidmenį tarpininkaujant susijaudinimui, ypač kai organizmas turi reaguoti į netikėtus aplinkos veiksnius ir iššūkius.
Įvadas
Nuo hipokretinų (Hcrts) atradimo praėjo dešimtmetis, o per pastaruosius dešimt metų mes daug sužinojome apie jų raišką, struktūrą ir funkciją. Beveik iš karto po jų atradimo buvo pranešta apie svarbų Hcrts vaidmenį palaikant budrumą kelioms rūšims, įskaitant žmones [1-5]. Vėlesni metai tik patvirtino įrodymus, kad Hcrts yra būtini palaikyti ir pakankami pabudinti, ir dabar jie paprastai laikomi „žadinimą skatinančiais“ peptidais [6-7]. Neseniai Hcrts taip pat buvo susijęs su fiziologinėmis funkcijomis ir elgesiu, išskyrus budrumą. Šioje apžvalgoje pateikiame smegenų Hcrts ir jų receptorių apžvalgą bei apžvelgiame naujausius tyrimus, susijusius su Hcrts vaidmeniu atliekant šias įvairias fiziologines funkcijas. Bandant integruoti šiuos tyrimus, mes manome, kad dvi bendrosios Hcrts funkcijos yra tarpinti budrumą ir aliostatinį susijaudinimą.
Hipokretinai
Hcrts atrado nepriklausomai dvi grupės vėlyvajame 1990s [8,9]. Jie susideda iš išskiriamų peptidų poros - hipokretino-1 ir hipokretino-2 (Hcrt1 ir Hcrt2; atitinkamai dar vadinami „orexin A“ ir „orexin B“). Šie peptidai yra perdirbami iš to paties genetinio pirmtako „preprohipokretino“ (ppHcrt) ir yra ekspresuojami tik periferinėje šoninėje hipotalaminėje smegenų srityje [8,9]. Hctrs ir jų receptoriai taip pat išreiškiami periferijoje [10], tačiau šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas centrinės nervų sistemos HCR.
Smegenų Hcrt neuronai gauna aferencines projekcijas iš daugelio pagumburio branduolių, alokortekso, klausos, stria terminalis lovos branduolio, periaqueductal pilkojo, dorsal raphe branduolio ir šoninio parabrachial branduolio.11]. Hcrt neuronai gauna informaciją iš GABAergic, glutamatergic ir cholinergic neuronų [12]. Be to, in vitro elektrofiziologijos tyrimais nustatyta, kad keli neurotransmiteriai / neuromoduliatoriai sužadina Hcrt neuronus (įskaitant kortikotropiną atpalaiduojantį faktorių, ghreliną, neurotenziną, vazopresiną ir oksitociną) arba slopina Hcrt neuronus (įskaitant serotoniną, noradrenaliną, dopaminą, neuropeptidą Y ir leptiną) [13].
Savo ruožtu Hcrt neuronai išsikiša į įvairias centrinės nervų sistemos sritis, įskaitant iškilias noradrenerginio lokusinio kaušelio (LC), histaminerginio tuberomammalinio branduolio (TMN), serotoninerginių rapės branduolių, dopaminerginės ventralinės pagrindinės zonos (VTA) projekcijas. cholinerginis pedunculopontine pagrindinė sritis (PPT) ir laterodorsalinė pagrindinė sritis (LDT) ir galaninerginis ventrolateralinis preoptinis branduolys (VLPO) [14]. Hcrt neuronai taip pat išsisklaido visoje smegenų žievėje. Hcrts yra sužadinantys peptidai ir todėl depoliarizuoja jų efektinius taikinius [8,9].
Visi šie anatominiai ir elektrofiziologiniai tyrimai rodo, kad Hcrt neuronai integruoja įvairius homeostatinius signalus iš centrinės nervų sistemos ir periferijos bei išsidėsto daugybėje smegenų sričių, iš kurių daugelis išreiškia kitus neuromoduliatorius ir geba sureguliuoti įvairias fiziologines funkcijas ir elgesį (1 pav).
Hipokretino receptoriai
Abu Hcrt peptidai jungiasi su skirtingais afinitetais prie dviejų Hcrt receptorių: hipokretino receptoriaus 1 (Hcrtr-1 - dar vadinamu „OxR1“) ir 2 (Hcrtr-2 - taip pat vadinamu „OxR2“) [8,9]. „Hcrt-r1“ suriša „Hcrt1“ su dideliu afinitetu ir suriša „Hcrt2“ su 100 iki 1000 kartų mažesnio afiniteto [9,15]. „Hcrt-r2“ turi didelį afinitetą tiek Hcrt1, tiek Hcrt2 (2 pav).
Hcrt receptoriai yra išdėstyti postsinapsiniuose galuose, atsižvelgiant į aukščiau aprašytas hipokretino neuronų anterogradines projekcijas (1 paveikslai ir Ir2) 2) [6,8,9,14]. Hcrt-r1 mRNR aptinkama pagumburyje, LC, smegenų žievėje ir keliuose smegenų kamieno branduoliuose. Priešingai, Hcrt-r2 mRNR yra ekspresuojama cholinerginiuose branduoliuose galvos smegenyse, ventralinėje pagrindinėje srityje ir TMN, taip pat iš dalies sutampanti išraiška su Hcrt-r1 pagumburyje. Iš dalies dėl to, kad trūksta specifinių antagonistų (Dėžutė 1), mažai žinoma apie skirtingas Hcrt-r1 ir Hcrt-r2 funkcijas. Tačiau Hcrt-r2 išmušamais gyvūnais, bet ne Hcrt-r1 pelėmis, pasireiškia narkolepsija, todėl jie palaiko ryškų šio receptoriaus vaidmenį žadinant stabilumą.
Dėžutė 1
Hcrt sistemos farmakologinis pasipiktinimas
Atsižvelgiant į svarbų Hcrts reikšmę miegui ir kitus neurologinius sutrikimus, daugelis farmacijos kompanijų bandė kurti agentus, siekiančius Hcrt sistemos. in vivo [49]. Dažniausiai literatūroje naudojamas Hcrt antagonistas yra SB-334867 [50]. Šis antagonistas gali būti švirkščiamas sistemiškai ir grįžtamai blokuoja Hcrtr-1 prisijungimą, nors neaišku, ar jis taip pat veikia Hcrtr-2. SB-334867 buvo naudojamas daugelyje in vitro Hcrt neuronų, bet ir 100 + tyrimai in vivo tyrimai, išaiškinantys Hcrts vaidmenį daugelyje elgsenų, įskaitant maisto vartojimą, miegą, stresą ir priklausomybę.
Naujausias Hcrt receptorių antagonistas ACT-078573 („Almorexant“) [51], gali būti vartojamas per burną, lengvai peržengia kraujo-smegenų barjerą ir grįžtamai blokuoja abu Hcrt receptorius, turinčius didelį afinitetą. Galbūt dar svarbiau, kad atliekant preliminarius tyrimus šis junginys neiššaukė katapleksijos (nepaisant to, kas gali būti prognozuojama iš veiksmingo antagonisto abiems Hcrt receptoriams), todėl tai yra jaudinanti nemigos gydymo perspektyva. Taigi ACT-078573 ateityje bus daug tiriamas tiek laboratorijos stende, tiek klinikoje.
Šiuo metu nėra stiprių Hcrt agonistų, kuriuos būtų galima naudoti in vivo išskyrus du Hcrt peptidus. Tyrimų su gyvūnais metu šie peptidai dažnai tiesiogiai įšvirkščiami į atskiras smegenų sritis arba įšvirkščiami į smegenis, smegenų skilvelių sistemoje. Tačiau žmonėms ir gyvūnams Hcrt peptidai yra gana neveiksmingi, kai švirkščiami sistemingai [52]. Todėl narkolepsijos ar katapleksijos simptomai dažniausiai gydomi junginiais, nukreiptais į kitas smegenų susijaudinimo sistemas. Pvz., FDA patvirtino „Modafinil“ narkolepsijai ir kitiems miego sutrikimams gydyti. Šis pabudimą skatinantis junginys tikriausiai slopina dopamino pernešėją, tačiau tikslus veikimo mechanizmas nežinomas [52].
Atsižvelgiant į naujai atrastus Hcrt sistemos vaidmenis vartojant maistą, atlygio apdorojimą, stresą, budrumą ir depresiją, viliojama spėlioti, kad manipuliacija Hcrt sistema gali būti naudinga gydant tokius sutrikimus kaip nutukimas, priklausomybė nuo narkotikų, nerimas, dėmesio stokos sutrikimas ar depresija. Atsižvelgiant į naujų ir patobulintų aukščiau aprašytų Hcrt receptorių antagonistų plėtrą, dabar įmanoma įgyvendinti bent keletą iš šių galimų gydymo būdų.
Esminis hipokretinų vaidmuo užtikrinant susijaudinimo stabilumą
Gausūs įrodymai rodo, kad Hcrts skatina ir palaiko budrumą, kaip išsamiau aprašyta kitose puikiose apžvalgose [6-7,13]. Pagrindiniai įrodymai kyla iš pirminių išvadų, kad Hcrt sistemos sutrikimas sukelia miego sutrikimo narkolepsiją pelėms, šunims ir žmonėms [1-5]. Daugelio žmonių narkoleptikams sumažėjo Hcrt kiekis jų smegenų skystyje, o postmortemo analizė atskleidė Hcrt neuronų sumažėjimą žmogaus narkolepsinėse smegenyse.4,5]. Įdomu tai, kad Hcrt sistema taip pat reikalinga normaliam atsiradimui iš bendrosios anestezijos [16]. Intracerebroventrikulinė (icv) Hcrt1 ir (arba) Hcrt2 injekcija padidina prabudimo laiką ir sumažina laiką, praleidžiamą lėto bangos ir REM miego metu, esant įvairiems stuburiniams gyvūnams.17-18]. Be to, dirbtinė Hcrt neuronų stimuliacija, naudojant šviesos įjungtą katijonų kanalą, channelrhodopsin-2, padidina perėjimo iš miego į budrumą tikimybę tiek lėto bangos, tiek REM miego metu [19]. Taigi, dabar yra svarių įrodymų, kad Hcrts reikia palaikyti ir pakanka pabudinti.
Kitos galimos hipokretino sistemos funkcijos
Hcrts yra susijęs su daugeliu kitų fiziologinių funkcijų, išskyrus budrumo palaikymą. Pavyzdžiui, alternatyvus Hcrts pavadinimas „oreksinai“ buvo paskirtas dėl to, kad dėl Hcrts infuzijos icv padidėjo graužikų suvartojamo maisto kiekis [9]. Šie rezultatai dabar laikomi netiesioginiu Hcrts pabudimą skatinančio poveikio padariniu, tačiau tai vis dar yra aktyvi tyrimų sritis. Hcrts mikroinjekcijos į arkadinį branduolį stimuliuoja oreksigeninius GABAerginius neuronus ir slopina anoreksigeninius POMC ekspresuojančius neuronus. Hcrts taip pat slopina neuronus ventromedialiniame pogumburyje, nustatytame sotumo centre [20]. Taigi Hcrts veikia abipusiai, kaip sotumo hormonas leptinas, svarbiuose pagumburio energijos homeostatiniuose regionuose.
Neseniai Hcrts vaidmuo buvo įdomus siekiant atlygio ir priklausomybės. Hcrt neuronų aktyvacija koreliuojama su užuominomis, susijusiomis su vaisto ir maisto teikiama nauda. Hcrt neuronų stimuliavimas arba Hcrt1 mikroinjekcijos į VTA ar skilvelius atkuria anksčiau užgesintą elgesį su narkotikais, o šį poveikį blokuoja Hcrtr-1 antagonistas [21,22]. Šie pagrindiniai tyrimai paskatino sparčiai populiarėjančius tyrimus, kurie pakartotinai patvirtina, kad Hcrts moduliuoja atlygio apdorojimą [23].
Stimuliai, kurie padidina susijaudinimą / pabudimą, taip pat dažnai padidina stresą ir nerimą. Todėl Hcrts gebėjimas skatinti budrumą rodo, kad šie peptidai gali turėti įtakos padidinant elgesio ir fiziologinius streso požymius. Šiai hipotezei pagrįsti Hcrt1 icv injekcija sukelia daugelį su stresu susijusių elgesio būdų [17,24]. Padidėjęs Hcrt aktyvumas taip pat yra susijęs su įvairiais su stresu susijusiais autonominiais procesais, tokiais kaip vidutinio arterinio kraujospūdžio padidėjimas, širdies ritmas, deguonies suvartojimas ir kūno temperatūra [25-27]. Be to, Hcrt skaidulos išsivysto į kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) neuronus paraventrikuliniame branduolyje (PVN) [28-29], neuronai, aktyvuojantys pagumburio-hipofizio-antinksčių (HPA) ašies organizmo reakciją į stresą. Hcrt1 naudojimas vonioje sukelia depoliarizaciją ir padidina smaigos dažnį šiose CRF ląstelėse [28]. Šie įrodymai rodo, kad Hcrts gali sąveikauti su centrinėmis CRF sistemomis, kad suaktyvintų HPA ašį ir kitus su stresu susijusius procesus.
Be maisto vartojimo, priklausomybės ir streso, Hcrts taip pat įtraukiamas į graužikų dėmesio modelius [30] ir vyro seksualinis elgesys [31]. Hcrts taip pat buvo hipotezuotas ir vaidina svarbų vaidmenį pasireiškiant Parkinsono ligai [32], šizofrenija [33-34] ir depresija [35-36]. Apibendrinant galima pasakyti, kad Hcrt sistemos tyrimai pažengė kur kas anksčiau, nei buvo nustatyta, kad Hcrts susijęs su miegu ir budrumu. Šie tyrimai užduoda klausimą: kaip „Hcrts“ gali vaidinti vaidmenį tokiame įvairiapusiame elgesio arsenale, pradedant budrumu ir baigiant maisto vartojimu, priklausomybe, stresu, budrumu ir net seksualiniu elgesiu? Žemiau pateikiame preliminarų atsakymą į šį klausimą.
Hipokretinai: susijaudinimo ir alostazės reguliatoriai
Hipokretino sistemos vaidmuo skatinant pabudimą dažnai apibūdinamas kaip „susijaudinimo“ vaidmuo. Bendras susijaudinimas pasižymi padidėjusiu motoriniu aktyvumu ir padidėjusiu reagavimu į jutiminius ir emociškai svarbius dirgiklius [37-40]. Tačiau rečiau pabrėžiama, kad susijaudinimo sistemos yra susijusios ne tik su miego / pažadinimo ciklų reguliavimu, bet ir su budrumu, nerimu ir daugelio psichinių sutrikimų simptomais [41]. Svarbu tai, kad smegenų struktūros, susijusios su generalizuotu susijaudinimu, įskaitant smegenų ir kaukolės retikulinį formavimąsi, smegenų vidurį ir paraventrikulinius, dorsomedialinius ir šoninius pagumburio branduolius [42], gaukite projekcijas iš Hcrt neuronų. Mes siūlome, kad jei Hcrts gali modifikuoti šį žadinimo tinklą, jie taip pat gali modifikuoti elgesį, kurį sukuria šis tinklas. Įvertindami, koks vaidmuo yra žinomas dėl tokio elgesio, tiriamo už miego lauko ribų, tyrėjai gali pateikti vis naujesnes, tačiau konkretesnes hipotezes apie Hcrts funkciją elgesyje, kuris nėra susijęs su miegu. Pavyzdžiui, naujausi pranešimai, kad Hcrts moduliuoja elgesį su pelių depresijos modeliais [35-36] yra suprantamas ir netgi numatomas atsižvelgiant į daugelį metų trukusių psichiatrinių tyrimų, rodančių, kad depresija sergantiems žmonėms sutrinka žadinimo procesas [43].
Atrodo, kad didžiausia įtaka hormonams būna tada, kai susijaudinimas reikalingas pagrindiniam homeostatiniam spaudimui, tokiam kaip alkis, nerimas ar sekso potraukis, sureguliuoti. Todėl mes siūlome, kad Hcrts būtų ypač svarbus alostozei. Priešingai nei homeostazė, aliostazė palaiko stabilumą už normos ribų ir pasiekiama keičiant vidinę aplinką, kad ji atitiktų suvokiamus ir numatomus aplinkos reikalavimus [44,45]. Pavyzdžiui, apsvarstykite neseniai atliktą tyrimą, kuriame buvo ištirtas kalorijų ribojimo poveikis stresui ir depresijai [46]. Darbas, siejantis su stresu ir depresija, rodo, kad pelės, gautos iš preprohipokretino išstūmimo, ir Hcrt neuronų pašalintos pelės, sumažino streso reakcijas į ūminį ir lėtinį stresorių [47]. Tačiau tam tikros reakcijos į stresą išliko tiek dėl ūmaus streso, kurį sukelia priverstinio plaukimo testas, tiek dėl lėtinio streso, kurį sukelia lėtinis socialinis pralaimėjimas. Šis stresas sukelia depresijos simptomus [46]. Įspūdingai, esant aliostatiniam slėgiui, Hcrts iš tikrųjų gali slopinti streso sukeltus depresijos simptomus, vėl atkurdamas „homeostatinį“ smegenų susijaudinimo valdymą. Ribotos kalorijos pelės geriau atlieka priverstinio plaukimo testą (turi ilgesnį nejudrumo latentinį ir mažesnį visišką nejudrumą) ir, palyginti su ad libitum-ėduotos pelės. Pelės, kuriose nėra Hcrt, nerodo nė vieno iš šių kalorijų ribojimo pranašumų. Be to, kalorijų apribojimo sukeltų c-Fos teigiamų Hcrt neuronų skaičius stipriai koreliuoja su socialinės sąveikos testo pagerėjimu [46]. Tai rodo, kad Hcrt neuronai tarpininkauja aliostatiniu apibendrintu streso atsaku į kalorijų apribojimą, kuris leidžia gyvūnui įveikti netinkamo depresijos simptomus, kuriuos sukelia lėtinis stresas. Panašiai, nors Hcrts nebūtinai skatina vartoti maistą normaliomis sąlygomis, esant kalorijų ribojimo situacijai, Hcrts yra būtinas adaptaciniam padidėjusiam maistui numatomam elgesiui [48]. Šis tyrimas taip pat rodo, kad Hcrt neuronai tarpininkauja aliostatiniuose elgesio pokyčiuose, tokiu atveju užtikrindami, kad gyvūnai bus pabudę ir motyvuoti gauti maistą ribotą laiką, kol jo nėra. Nors norint suprasti Hcrts funkcijas, susijusias su įvairių tipų aplinkos iššūkiais, reikia daugiau tyrimų, šie pavyzdžiai iliustruoja, kaip Hcrts fiziologinės funkcijos bus visiškai atskleistos tik tada, kai įvertinsime Hctrs vaidmenį homeostazėje ir aliostazėje.
Išvados
Per dešimt metų nuo jų atradimo mes daug sužinojome apie smegenų Hcrt sistemą. Iš tikrųjų Hcrts vaidmuo skatinant budrumą yra neginčijamas. Ši apžvalga siūlo mąstymo apie bendrą Hcrts vaidmenį ir kitokį elgesį pagrindus. Nors norint išsiaiškinti tikslias Hcrts funkcijas, reikia atlikti daugiau tyrimų, galbūt Hcrt sistemos vaidmuo bus visapusiškai įvertintas tik organizmo homeostazės ir alostazės kontekste. Naudodamiesi moderniomis naujomis vaizdavimo ir optogenetinėmis technologijomis, ateinančius dešimt metų, be abejo, turėsime ir toliau tobulindami šią patrauklią smegenų susijaudinimo sistemą.
Dėžutė 2
Neišspręsti klausimai apie hipokretino sistemą
- Ar yra Hcrt branduolių funkciniai padalijimai? Buvo pasiūlyta, kad yra bent dvi Hcrt neuronų funkcinės populiacijos: šoninė populiacija, kuri vaidina maistą ir priklausomybę, ir medialinė populiacija, vaidinanti sujaudinimą ir stresą [53]. Norint patikrinti šią hipotezę, reikalingi būsimi tyrimai.
- Ar du Hcrt receptoriai skirtingai reguliuoja skirtingas fiziologines funkcijas ir elgesį? Ar jie abu yra būtini norint reguliuoti elgesį, ar pakanka vieno receptoriaus?
- Ar Hcrt neuronai skatina budrumą, išsikišdami į daugelį smegenų vietų, ar tik keletą pagrindinių neuronų populiacijų? Keli miego ir (arba) žadinimo schemos modeliai, tokie kaip miego apversti / kritimo modeliai, rodo, kad Hcrt sustiprina pabudimo būseną, projektuodamas kitus sužadinimo centrus, tokius kaip LC, TMN ir nugaros rapės branduolius [7]. Tačiau šių branduolių pažeidimai nesukelia tvirto fenotipo ir išlaikomas normalus budrumas, net jei visi šie branduoliai yra abliaciniai tam pačiam gyvūnui [54]. Taigi postsinapsinės vietos, būtinos tarpininkauti Hcrt neurotransmisijai, vis dar neaiškios.
- Koks aliostatinis slėgis yra būtinas ar pakankamas norint sukelti Hcrt sukeltą susijaudinimą? Kaip aplinkos slėgis gali suaktyvinti Hcrt sistemą?
Padėka
MEC ir JSB remia Nacionalinio mokslo fondo absolventų mokslinių tyrimų stipendijos. MEC taip pat remia Nacionalinių tyrimų tarnybos apdovanojimas iš Nacionalinių sveikatos institutų. „LdL“ remia Nacionalinio kovos su narkotikais instituto, DARPA ir NARSAD subsidijos.
Nuorodos
;
