Talamo paraventriculinį branduolį įdarbina tiek natūralūs atlygiai, tiek piktnaudžiavimo narkotikais: naujausi įrodymai, kad oreksino / hipokretino signalizacija šiame thalamic branduolyje yra svarbi narkotikų paieškos elgsenoje (2014)

Priekinė Behav Neurosci. 2014; 8: 117.

Paskelbta internete 2014 Bal 3. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00117

PMCID: PMC3982054

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Pagrindinis sėkmingo priklausomybės nuo narkotikų gydymo iššūkis yra ilgalaikis jautrumas atkryčiui ir daugybė procesų, susijusių su priversta atnaujinti narkotikų vartojimą abstinencijos metu. Pastaruoju metu įrodyta, kad oreksino / hipokretino (Orx / Hcrt) sistema vaidina narkotikų elgesį. „Orx / Hcrt“ sistema reguliuoja įvairius fiziologinius procesus, įskaitant maitinimą, energijos apykaitą ir susijaudinimą. Taip pat įrodyta, kad ją verbavo narkotikai, vartojami piktnaudžiaujant. „Orx / Hcrt“ neuronai daugiausia yra šoniniame pagumburyje, kuris išsikiša į paraventrikulinį bangos branduolį (PVT) - regioną, kuris yra identifikuotas kaip „kelio stotis“, kuris apdoroja informaciją ir vėliau moduliuoja mezolimbinį atlygį ir ekstrahifotalaminę streso sistemas. . Nors nemanoma, kad tai yra „priklausomybės nuo narkotikų grandinės“ dalis, naujausi įrodymai rodo, kad PVT yra susijęs su atlygio funkcijos moduliavimu ir ypač su narkotikais susijusio elgesio moduliavimu. Įrodymai rodo „Orx / Hcrt“ perdavimo PVT vaidmenį keičiant atlygio funkciją ir ypač į vaistus nukreiptą elgesį. Viena hipotezė yra tai, kad po pakartotinio narkotikų poveikio „Orx / Hcrt“ sistema įgyja prioritetinį vaidmenį tarpininkaujant narkotikų poveikiui. vs. natūralus atlygis. Šioje apžvalgoje aptariamos naujausios išvados, leidžiančios manyti, kad netinkamas PVT verbavimas naudojant narkotikus, ypač „Orx / Hcrt-PVT“, yra neurotransmisija.

Raktiniai žodžiai: paraventrikulinis talamo branduolys, oreksinas / hipokretinas, narkomanija, elgesys su narkotikais, natūralus atlygis

Įvadas

Priklausomybė nuo narkotikų yra lėtinis pasikartojantis sutrikimas, kuriam būdingas nuolatinis narkotikų ieškojimas ir narkotikų vartojimas (O'Brienas ir McLellanas, 1996; Leshner, 1997; O'Brienas ir kt., 1998; McLellan ir kt., 2000). Neurobiologinių mechanizmų, kuriais grindžiamas chroniškai atsinaujinantis priklausomybės pobūdis, pašalinimas ir farmakologinio gydymo tikslų atkryčio prevencijai nustatymas tapo pagrindine priklausomybės tyrimų tema.

Keliais tyrimais buvo siekiama išsiaiškinti neuronų substratus, kurie reguliuoja priklausomybės kompulsines elgesio savybes. Smegenų regionai, kurie buvo nustatyti kaip susiję su atkryčiu (ieškančiais narkotikų), yra medialinė priešfrontalinė žievė, bazolateralinė amigdala, centrinis amigdalos branduolys, stria terminalis lovos branduolys, hipokampas, nucleus activumbens ir nugaros striatum (Everitt). et al., 2001; McFarland ir Kalivas, 2001; Kardinolas ir kt., 2002; Goldsteinas ir Volkovas, 2002; Ito ir kt., 2002; Pamatyti, 2002; Kalivas ir Volkow, 2005; Weiss, 2005; Belinas ir Everitas, 2008; Steketee ir Kalivas, 2011). Neseniai atsirado naujų įrodymų, kad talamas taip pat gali būti įtrauktas į priklausomybės neurocirkus. Iš tikrųjų jis laikomas svarbiu esminiu tarpiniu venos striatopallidum ir nugaros striatumu ir gali prisidėti prie kompulsyvaus elgesio su narkotikais elgesio formavimo (Pierce ir Vanderschuren, 2010).

Tarp talamalo branduolių paraventrikulinis talamo branduolys (PVT) užima pagrindinę neuroanatominę padėtį, todėl daro įtaką struktūroms, kurios buvo susijusios su narkotikų ieškojimu (Moga et al. 1995; Buberis ir debiutas, 1998; Van der Werf ir kt., 2002). Didelės reikšmės šiai apžvalgai yra hipotalaminio oreksino / hipokretino (Orx / Hcrt) PVT inervacija. „Orx / Hcrt“ peptidai randami pluoštuose, esančiuose visuose šio thalamio branduolio regionuose, tuo tarpu santykinai nedidelis pluošto tankis yra gretimuose vidurinės linijos ir intralaminariniuose thalamic branduoliuose (Kirouac et al. 2005). Nors įtikinami įrodymai rodo „Orx / Hcrt“ vaidmenį žadinant ir palaikant pabudimo būseną (de Lecea, 2012), kiti įrodymai patvirtina svarbų ir specifinį vaidmenį atliekant atlygių apdorojimą ir ypač piktnaudžiaujant narkotikais (apžvalgą žr. Mahler ir kt., 2012).

Svarbus aspektas, kai kalbama apie bendrą atlygio apdorojimą, yra tai, kas išskiria nervinius signalus, susijusius su „normaliu“ apetitiniu elgesiu vs. narkotikų nukreiptas elgesys. Viena iš galimybių yra ta, kad neuronų grandinės, tarpininkaujančios kontroliuojant narkotikų vartojimą ir vartojant narkotikus, yra paplitę motyvaciniai neuronų substratai, kuriuos stipriau suaktyvina vaistai ir kurie nėra būdingi priklausomybės procesams. Vaistų sukeltas neuronų aktyvinimas, kuris „normaliai“ kontroliuoja atsakymą už natūralų naudą, gali sukurti naujas motyvacines būsenas ar nukreipti signalizaciją, kuri paprastai kontroliuoja atsakus už natūralų atlygį už nukreiptą į narkotikus elgesį (Kelley ir Berridge, 2002). Šios apžvalgos tikslas yra apibendrinti naujausius duomenis, kurie rodo netinkamą PVT verbavimą naudojant narkotikus, ypač Orx / Hcrt-PVT, kaip naują neurotransmisijos sistemą kompulsyvių narkotikų paieškų etiologijoje.

PVT

PVT yra greta trečiojo skilvelio nugarinio paviršiaus. PVT yra nugaros vidurinės talamos branduolių dalis ir vaidina svarbų vaidmenį atliekant sujaudinimą, dėmesį ir sąmoningumą (Bentivoglio et al., 1991; Groenewegen ir Berendse, 1994; Van der Werf ir kt., 2002). Nors pirmiausia buvo iškėlė hipotezę, kad vidurinės linijos ir intralaminariniai thalamic branduoliai dalyvauja nediskriminacinių nocicepcinių duomenų apdorojime (Berendse ir Groenewegen, 1991), dabar gerai žinoma, kad kiekvienas šių branduolių narys inervuoja funkciškai skirtingas žievės ir striatumos sritis (Groenewegen ir Berendse, 1994; Van der Werf ir kt., 2002; Smith et al., 2004).

Neuroanatominiai tyrimai parodė, kad PVT gauna projekcijas iš smegenų kamieno sričių, susijusių su sužadinimo ir autonominės nervų sistemos funkcijomis (Kornvalis ir Phillipsonas, 1988b; Chen ir Su, 1990; Ruggiero ir kt., 1998; Krout ir Loewy, 2000; Kroutas ir kt., 2002; Hsu ir kaina, 2009). Be to, PVT per savo priekinės žievės ir branduolio kaupimosi projekcijas (Berendse ir Groenewegen, 1990; Su ir Bentivoglio, 1990; Brogas ir kt., 1993; Freedmanas ir Cassellas, 1994; Moga ir kt., 1995; Buberis ir debiutas, 1998; Otake ir Nakamura, 1998; Parsons ir kt., 2007; Li ir Kirouac, 2008; Vertes ir Hoover, 2008; Hsu ir kaina, 2009), ši thalamic struktūra yra nepakartojama, kad paveiktų žievės ir striagos mechanizmus, susijusius su atlygiu ir motyvacija (Pennartz et al., 1994; Kardinolas ir kt., 2002; Walkeris ir kt., 2003).

PVT gauna didelius ir aiškius įėjimus iš kelių pagumburio sričių, įskaitant suprachiasmatinius, arkinius, dorsomedialinius ir ventromedialinius branduolius ir priešoptines bei šonines pagumburio sritis (Kornvalis ir Phillipsonas, 1988a; Chen ir Su, 1990; Novak et al. 2000a; Pengas ir Bentivoglio, 2004; Kirouac ir kt., 2005, 2006; Otake, 2005; Hsu ir kaina, 2009), kritinės motyvuoto elgesio išraiškos struktūros (Swanson, 2000). Pažymėtina, kad PVT yra Orx / Hcrt pagumburio neuronų taikinys (Kirouac et al. 2005) ir buvo įrodyta, kad ji funkcionuoja kaip sąsaja tarp pagumburio ir žievės-striagos projekcijų, kurios yra būtinos norint integruoti energijos balansą, susijaudinimą ir atlygį už maistą (pvz., Kelley et al., 2005).

Eksperimentai, tiriantys PVT neuronų aktyvaciją, nuolat parodė, kad ši smegenų sritis yra įtraukiama per susijaudinimo arba streso laikotarpius (Peng et al. 1995; Bhatnagaras ir Dallmanas, 1998; Novakas ir Nunezas, 1998; Buberis ir debiutas, 1999; Novak et al. 2000b; Otake ir kt., 2002). PVT taip pat yra svarbus reguliuojant maistą ir pagumburio-hipofizės-antinksčių veiklą, reaguojant į lėtinį stresą, maisto vartojimą ir energijos balansą (Bhatnagaras ir Dallmanas, 1998, 1999; Jaferi ir kt., 2003). Nors iš pradžių įrodymai nebuvo įtraukti į priklausomybės neurocirkuliaciją, naujausi įrodymai rodo PVT modifikuojant į narkotikus nukreiptą elgesį. Tiesą sakant, PVT projektuojasi į smegenų sritis, kurios yra susijusios su narkotikų vartojimo elgesio kontrole, tokias kaip branduolio akumuliatoriai, amygdala, stria terminalis lovos branduolys ir prefrontalinė žievė (Moga et al. 1995; Buberis ir debiutas, 1998; Van der Werf ir kt., 2002). Svarbu tai, kad ankstesni atradimai parodė selektyvų PVT aktyvavimą ieškant etanolio (Dayas ir kt., 2008; Hamlin ir kt., 2009), o naujausi įrodymai parodė galingą ir selektyvų PVT aktyvavimą ieškant kokaino, o tai nevyksta natūralių apdovanojimų metu (pvz., labai malonus įprastas stipriklis) ieškant (Martin-Fardon et al., 2013). Tarp keleto aukščiau paminėtų funkcijų šioje apžvalgoje aptariamas PVT dalyvavimas narkotikų vs. natūralus atlygio siekiantis elgesys (ne narkotikų kontrolė). Šioje apžvalgoje vartojamos sąvokos „įprastas stipriklis“ arba „natūralus atlygis“, siekiant laisvai apibrėžti ne narkotikų būklę (paprastai tai puikus saldus sprendimas), kuri bus naudojama kaip narkotiko palyginimo kontrolė.

„Orx / Hcrt“ sistema

„Orx / Hcrt“ peptidai, oreksinas A ir B („Orx-A“ ir „Orx-B“), dar žinomi kaip hipokretinai (Hcrt-1 ir Hcrt-2), yra neuropeptidai, ekspresuojami tik nugaros vamzdelio pagumburio branduolių neuronuose: šoniniame pagumburyje, periferiniame branduolyje. ir dorsomedialinė hipotalamas (de Lecea ir kt., 1998; Sakurai ir kt., 1998b). „Orx-A / Hcrt-1“ ir „Orx-B / Hcrt-2“ yra bendrojo pirmtako polipeptido prepro-oreksino produktai, įprastu proteolitiniu apdorojimu (de Lecea et al. 1998). Šie peptidai turi panašią seką ir yra dviejų receptorių: Hcrt-r1 ir Hcrt-r2, ligadai. Hcrt-r1 suriša Orx-A su 20 – 30 nM giminingumu, tačiau turi daug mažesnį afinitetą (nuo 10 iki 1000 kartų mažesnis) Orx-B, tuo tarpu Hcrt-r2 suriša abu peptidus panašiu afinitetu (40 nM diapazone; Sakurai). et al., 1998a; Ammoun ir kt., 2003; Scammell ir Winrow, 2011). Daugybė tyrimų rodo, kad Orx / Hcrt receptoriai yra sujungti su G baltymais. Tačiau šių receptorių G jungtis toli gražu nėra aiški, tačiau remiantis keliomis išvadomis, tikėtina, kad Hcrt-r1 ir Hcrt-r2 sujungs Gi / o, Gs ir Gq šeimos G baltymai (Gotter et al., 2012; Kukkonen, 2013).

„Orx / Hcrt“ neuronai gauna duomenis iš daugelio smegenų sričių ir išsikiša į visas smegenis, taip darydami įtaką kelioms neuronų grandinėms (Peyron et al. 1998; Data et al., 1999; Nambu ir kt., 1999). Tankūs „Orx / Hcrt“ terminalai gali būti rasti smegenų žievėje, uoslės lemputėje, hipokampyje, amygdala, baziniame priekiniame smegenyse, pagumburyje, tuberomammaliniame branduolyje, PVT, pagumburio arkiniame branduolyje ir galvos smegenyse (Peyron et al. 1998; Data et al., 1999; Nambu ir kt., 1999). „Orx / Hcrt“ neuronai gauna projekcijas iš medialinės priekinės žievės, branduolio akumuliatoriaus apvalkalo, amygdalos, stria terminalis lovos branduolio, hipotalamio arkinio branduolio ir preoptinės srities (Sakurai et al. 2005). Hcrt-rs atžvilgiu buvo parodytas ribotas Hcrt-r1 ir Hcrt-r2 mRNR pasiskirstymas, turint funkcinius skirtumus tarp Hcrt-r1 ir Hcrt-r2 (Trivedi et al. 1998; Lu ir kt. 2000; Marcus ir kt., 2001; apžvalgą ieškokite „Aston-Jones“ ir kt., 2010), siūlant skirtingus kiekvieno receptoriaus potipio fiziologinius vaidmenis.

Dėl savo jungčių „Orx / Hcrt“ sistema užsiima daugybe fiziologinių funkcijų. „Orx / Hcrt“ sistema yra labai svarbi reguliuojant šėrimo, susijaudinimo, miego / budėjimo būsenas, reaguojant į stresą, energetinę homeostazę ir atlygį (apžvalgą rasite Tsujino ir Sakurai, 2013). Ypač svarbūs šiai apžvalgai įrodymai patvirtina svarbų ir specifinį „Orx / Hcrt“ sistemos vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų (apžvalgą žr. Mahler ir kt., 2012), konkrečiai, Orx / Hcrt neuronai, esantys šoniniame pogumburyje (Harris ir kt., 2005). Pabrėžtina, kad šie neuronai išsikiša į PVT, branduolio akumuliatoriaus apvalkalą, ventralinį baldiumą, ventralinę pagrindinę sritį, centrinį amigdalos branduolį ir stria terminalis lovos branduolį (Peyron et al. 1998; Baldo ir kt. 2003; Winsky-Sommerer ir kt., 2004). Iš pradžių susijusi su šėrimo elgsenos reguliavimu (Sakurai ir kt., 1998a; Edwardsas ir kt., 1999; Haynes ir kt., 2000, 2002), šie neuronai atlieka moduliacinį atlygio funkciją, ypač prisidėdami prie narkotikų vartojimo (Harris ir kt., 2005).

„Orx / Hcrt“ sistema tęsia narkotikų prievartą

Pranešama, kad „Orx“ / „Hcrt“ sustiprina skatinamąjį motyvacinį stimulų, susijusių su narkotikų prieinamumu, poveikį, padidina motyvaciją ieškoti narkotikų ir sustiprina narkotikų, kuriais piktnaudžiaujama, sustiprinamuosius veiksmus.

Tiesą sakant, vidinio ventralinio „Orx-A“ mikroinjekcija veikmeninėje srityje atnaujina morfino sukeltą sąlygotosios vietos pasirinkimą (CPP), tuo tarpu skiriant Hcrt-r1 antagonistą. N- (2-metil-6-benzoksazolil) -N′ -1,5-n-aftiridin-4-il-karbamidas (SB334867) susilpnina morfino sukeltos CPP ekspresiją (Harris et al., 2005). Atsižvelgiant į „Orx / Hcrt“ vaidmenį išrašant CPP, sistemingai švirkščiant Hcrt-r1 antagonistus SB334867 ir 5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluor-2-metoksibenzoil) -5-metilpiperidin-2-il] metil-piridin-2-aminas (GSK1059865) sumažina kokaino ir amfetamino sukeltos CPP ekspresiją (Gozzi et al., 2011; Hutchesonas ir kt., 2011; Sartor ir Aston-Jones, 2012), nurodant svarbų „Hcrt-r1“ vaidmenį teikiant teigiamą poveikį kokaino ir amfetamino poveikiui. Įdomu tai, kad Hcrt-r2 dalyvavimas neseniai buvo aprašytas kaip tam tikras etanolio elgesio poveikis. Hcrt-r2 blokada naudojant (2,4-dibromofenil) -3 - ([4S,5S] -2,2-dimetil-4-fenil- [1,3] dioksan-5-il) -karbamidas (JNJ-10397049) buvo pranešta, kad jis sumažina etanolio sukeltos CPP įgijimą, išraišką ir atkūrimą (Shoblock et al., 2011), leidžiančią manyti, kad Hcrt-r2 daugiausia gali būti susijęs su teigiamu etanolio poveikiu.

Taip pat buvo aprašyta, kad „Orx“ / Hcrt vaidina psichostimuliatorių sukeltą lokomotorinę sensibilizaciją. SB334867, švirkščiamas periferiškai arba į ventrinę pagrindinę sritį, blokavo kokaino sensibilizaciją, sukėlė kokaino sukeltų sužadinimo srovių stiprinimą ventralinės taktinės srities dopaminerginiuose neuronuose (Borgland et al. 2006) ir užblokavo sensibilizacijos amfetaminu išraišką (Quarta et al., 2010). Be to, dvigubas Hcrt-r1 / Hcrt-r-2 antagonistas N-bifenil-2-il-1 - [[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) sulfanil] acetil] -l-prolinamidas panašiai blokavo išraišką. amfetamino sensibilizacijos ir su plastiškumu susijusios genų ekspresijos venų pagrindinėje srityje po lėtinio amfetamino (Winrow et al. 2010).

Taip pat buvo pranešta, kad „Orx / Hcrt“ dalyvauja reguliuojant motyvaciją vartoti narkotikus. Kai švirkščiama į ventralinę pagrindinę sritį, „Orx-A / Hcrt-1“ padidina kokaino savaiminio vartojimo pertrauką pagal laipsnišką pastiprinimo grafiką (España et al., 2011). Antagonizuojantis Hcrt-r1 ir SB334867, sumažina motyvaciją savarankiškai vartoti kokainą ir susilpnina kokaino sukeltą dopaminerginių signalų sustiprėjimą akumuliatorių branduolyje, kai jie švirkščiami į ventralinę pagrindinę sritį (España et al., 2010). Be to, Hcrt-r1 blokada mažina nikotino kiekį (Hollander et al. 2008) ir heroino (Smith ir Aston-Jones, 2012) savaiminis vartojimas, ir tiek Hcrt-r1, tiek Hcrt-r2 antagonizmas sumažina savaiminį etanolio vartojimą, netrukdydamas savarankiškai vartoti sacharozės (Lawrence et al., 2006; Shoblock ir kt., 2011; Brown et al., 2013). Galiausiai, naujausi atradimai parodė, kad Hcrt-r2 antagonizmas sumažina kompulsinį heroino administravimą savimi (Schmeichel et al. 2013).

„Orx“ / „Hcrt“ vaidina svarbų vaidmenį ieškant narkotikų, kuriuos sukelia stresas ar su narkotikais susiję aplinkos dirgikliai. Intracerebroventrikulinė (ICV) „Orx-A / Hcrt-1“ injekcija padidina intrakranijinės savęs stimuliacijos (ICSS) slenksčius ir atkuria kokaino ir nikotino paieškas (Boutrel et al. 2005; „Plaza-Zabala“ ir kt., 2010). Be to, Hcrt-r1 blokada apsaugo nuo kokaino, etanolio ir heroino vartojimo, dėl kurio atsiranda stresas, ir dėl streso sukeltų padarinių (Boutrel et al. 2005; Lawrence ir kt., 2006; Richards et al. 2008; Smith et al., 2010; Jupp ir kt., 2011b; Smith ir Aston-Jones, 2012; Martin-Fardon ir Weiss, 2014a,b).

Įrodyta, kad „Orx / Hcrt“ sistema taip pat vaidina svarbų vaidmenį nutraukiant narkotikų vartojimą. SB334867 silpnina somatinius nikotino ir morfino pasitraukimo požymius (Sharf et al. 2008; „Plaza-Zabala“ ir kt., 2012), o „Orx / Hcrt“ neuronai suaktyvinami suleidus ūmų nikotiną ir nikotino metu (Pasumarthi et al., 2006; „Plaza-Zabala“ ir kt., 2012) ir morfinas (Georgescu ir kt., 2003) pasitraukimas. Kai kurie tyrimai rodo, kad egzistuoja ryšys tarp Orx / Hcrt koncentracijos kraujyje ir nutraukimo nuo alkoholio simptomų žmonėms (Bayerlein et al. 2011; von der Goltz ir kt., 2011), patvirtinančią hipotezę, kad Orx / Hcrt sistema yra svarbi elgesio pokyčiams, susijusiems su priklausomybe nuo narkotikų ir abstinencija gyvūnams ir žmonėms.

Orks / Hcrt neuronų vaidmuo šoniniame pagumburyje yra priklausomas nuo narkotikų (Harris ir kt., 2005). „Orx / Hcrt“ neuronai šoniniame pagumburyje suaktyvėja stimulais, susijusiais su kokainu, etanoliu, morfinu ir maistu (Harris et al. 2005; Dayas ir kt., 2008; Martin-Fardon ir kt. 2010; Jupp ir kt., 2011b), o „Orx / Hcrt“ mikroinjekcija į šoninį pagumburį padidina savanorišką etanolio vartojimą (Schneider et al. 2007). Maisto, morfino ir kokaino sukelta CPP išraiška yra susijusi su šoninių pagumburio Orx / Hcrt neuronų aktyvacija (Harris et al. 2005). Įdomu tai, kad kokaino sukeltas CPP buvo susijęs su Orx / Hcrt mRNR ekspresijos sumažėjimu šoniniame pagumburyje, ir tai rodo tam tikros formos kompensacinį grįžtamąjį ryšį, atsirandantį dėl stiprios kokaino sukeltos neuronų aktyvacijos (Zhou et al. 2008).

Elgesio ir funkciniai įrodymai rodo, kad Orx / Hcrt signalizacija turi įtakos etanolio ir kitų narkotikų piktnaudžiavimo narkotikų elgsenos ir motyvavimo poveikiui (Borgland et al. 2006; Bonci ir Borgland, 2009; Thompsonas ir Borglandas, 2011). Svarbu tai, kad „Orx / Hcrt“ yra pagumburio neuropeptidai, iš pradžių pranešta, kad jie reguliuoja šėrimą (Sakurai ir kt., 1998a). SB1 blokuojama Hcrt-r334867 mažina suvartojamo maisto kiekį (Haynes ir kt. 2000; Rodgers ir kt., 2001; Ishii ir kt., 2005), ir atrodo, kad „Orx / Hcrt“ sistema yra įdarbinta reguliuojant labai skanaus maisto vartojimą (Nair et al., 2008; Borgland ir kt. 2009; Choi ir kt. 2010).

Nors gerai žinoma, kad „Orx / Hcrt“ sistema reguliuoja (natūralią) atlygio funkciją, aukščiau paminėtos išvados rodo, kad „Orx / Hcrt“ sistema taip pat vaidina kritinį vaidmenį piktnaudžiavimo narkotikų neuro elgsenos ir motyvaciniu poveikiu. Naujausi tyrimai parodė, kad „Orx / Hcrt“ sistemą iš tikrųjų labiau veikia piktnaudžiavimo narkotikai nei ne narkotikų stiprintojai. Pavyzdžiui, Hcrt-r1 arba Hcrt-r2 blokada yra efektyvesnė sumažinant savaiminį etanolio vartojimą nei sacharozės vartojimas (Shoblock et al. 2011; Jupp ir kt., 2011a; Brown et al., 2013). Be to, naudojant kondicionuotą atkūrimo gyvūno atkryčio modelį, kuriame stimuliuojant kokainu, etanoliu ir įprastais stiprikliais, gaunamas vienodas atkūrimo lygis, Hcrt-r1 farmakologinis manipuliavimas selektyviai atšaukia kondicionuotą atkūrimą, kurį sukelia su kokainu ar etanoliu susijęs dirgiklis, bet neturėjo jokio poveikio tam pačiam dirgikliui, kurį sąlygojo įprastas armatūra (Martin-Fardon ir Weiss, 2009, 2014a,b; Martin-Fardon ir kt. 2010).

PVT prisideda prie elgesio ieškant narkotikų

Buvo pasiūlyta, kad PVT yra pagrindinė relė, kuria nustatomas Orx / Hcrt koduotu atlygiu susijęs ryšys tarp šoninio pogumburio ir vidurinės bei nugaros striatumos (Kelley et al. 2005). Šis pogumburio-talamio-striatos neurocirkuliacija galėjo išsivystyti siekiant pratęsti centrines motyvacines būsenas ir skatinti maitinimąsi ne tik tenkinant tiesioginius energijos poreikius, taip sukuriant energijos atsargas galimam būsimam maisto trūkumui (Kelley et al. 2005). Hipotezuojama, kad netinkamas šios sistemos verbavimas piktnaudžiaujant narkotikais gali „pakreipti“ jos funkciją į perdėtą į narkotikus nukreiptą elgesį, o tai gali paaiškinti padidėjusį „Orx / Hcrt“ sistemos jautrumą antagonistinei intervencijai į narkotikų ieškomą elgesį, o ne elgesiui. nukreiptas link natūralaus atlygio.

Daugybė įrodymų patvirtina PVT įsitraukimą į narkotikų vartojimo elgesio atkūrimą, ypač dėl stimulų, sąlygotų paties vaisto prieinamumo. Pvz., Konteksto ar lažybų sukeltas alkoholio atkūrimas yra susijęs su reikšmingu PVT verbavimu (Wedzony ir kt., 2003; Dayas ir kt., 2008; Perry ir McNally, 2013). Be to, PVT inaktyvinimas užkerta kelią aplinkybių sąlygotam etanolio atkūrimui (Hamlin et al., 2009; Marchant ir kt., 2010), kokaino pagrindinį sukeltą atkūrimą (James et al., 2010), jautrumas kokainui (Jaunas ir debiutas, 1998) ir kokaino sukeltos CPP ekspresija (Browning ir kt., 2014). Be to, PVT neuronai aktyvuojami pakartotinai veikiant kartu su kokainu (Brown et al., 1992; Franklinas ir Druhanas, 2000), sujungti su metamfetaminu (Rhodes ir kt., 2005) ir etanolio porose (Wedzony ir kt., 2003; Dayas ir kt., 2008) kontekstiniai dirgikliai, tuo tarpu su sacharoze susijusių dirgiklių poveikis PVT nesuaktyvinamas (Wedzony ir kt., 2003).

Be daugybės tyrimų, kurie parodė PVT indėlį į įvairius priklausomybės nuo narkotikų aspektus, pastaruoju metu daug dėmesio sulaukia specifinis „Orx / Hcrt“ signalų perdavimas šiame talamo branduolyje. PVT yra tankiai įkvėptas „Orx / Hcrt“ pluoštų (Kirouac et al. 2005; Parsons ir kt., 2006) ir yra pagrindinis glutamaterginių afferentų šaltinis, susidarantis ties branduolio bumbenų, stria terminalis lovos branduolio, centrinio amigdalos branduolio ir medialinės prieš frontalinės žievės srityje (Parsons et al., 2007; Li ir Kirouac, 2008; Vertes ir Hoover, 2008; Hsu ir kaina, 2009). Šie smegenų regionai yra priklausomybės nervų sistemos dalis. Ankstesni atradimai parodė, kad Hcrt-r1 receptorių blokavimas PVT nesumažino kokteilio sukeltos kokaino ieškos atkūrimo (James et al., 2011) rodo, kad Hcrt-r2 antagonizavimas šiame smegenų regione gali būti veiksmingesnis blokuojant narkotikų piktnaudžiavimo poveikį. Remiantis šia hipoteze, kiti tyrimai parodė, kad Hcrt-r2 antagonisto (2) mikroinjekcijosS)-1-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-2(1H) -izokinolinil) -3,3-dimetil-2 - [(4-piridinilmetil) amino] -1-butanono hidrochloridas (TCSOX229), bet ne SB334867 į PVT, žymiai susilpnino naloksono sukeltos sąlygotosios vietos prieštaringumo (CPA; ., 2011), nurodant specifinį PVT Hcrt-r2 vaidmenį tarpininkaujant morfinui. Be to, ūmus nikotinas padidino Fos ekspresiją Orx / Hcrt neuronuose, kurie eina nuo šoninės pagumburio iki PVT (Pasumarthi ir Fadel, 2008), siūlantį dalyvauti šiame kelyje į nikotino sujaudinimą. Orx / Hcrt projekcijų, einančių iš šoninio pagumburio į PVT, vaidmuo etanolyje pagrįstas išvadomis, kurios parodė, kad su alkoholiu susijusios kontekstinės užuominos aktyvina šiuos neuronus (Dayas ir kt., 2008). Tiksliau, žiurkėms buvo paveikti daugiau FOS-teigiamų pagumburio „Orx / Hcrt“ neuronų, kuriems veikė kontekstiniai dirgikliai, anksčiau susiję su etanolio prieinamumu. vs. žiurkėms, veikiamoms tų pačių dirgiklių, kurie anksčiau buvo suporuoti be atlygio, ir su etanoliu susiję dirgikliai padidino Fos-teigiamų PVT neuronų, artimai susijusių su Orx / Hcrt skaidulomis, skaičių (Dayas et al., 2008).

Svarbu tai, kad pranešta, kad PVT dalyvauja reguliuojant šėrimą. Pvz., PVT (Bhatnagaro ir Dallmano, 1999) arba PVT neuronų slopinimas GABAA antagonistas muscimolis (Stratfordas ir Wirtshaferis, 2013) padidėjo šėrimas. Panašiai, elektrolitinis PVT pažeidimas paskatino padidėjusį lokalizaciją ir kortikososterono kiekį kraujyje, kurį paprastai sukelia numatomas maistas (Nakahara et al., 2004). Čia paminėti tik keli šio talamo branduolio vaidmens reguliuojant maistą pavyzdžiai, o toliau aptarti šią problemą neleidžiama šioje apžvalgoje. Tolesniuose skyriuose aptariami naujausi šios laboratorijos duomenys, apibūdinantys specifinį PVT (ir Orx / Hcrt perdavimo) dalyvavimą ieškant narkotikų. vs. normalus motyvuotas elgesys įprasto pastiprintojo atžvilgiu.

PVT skirtingai verbavo kokainas vs. natūralus atlygis: koreliacija su kokaino paieškomis

Kiti šios laboratorijos įrodymai (Martin-Fardon et al. 2013) parodė skirtingą PVT įdarbinimo modelį dėl su kokainu susijusių stimulų vs. dirgikliai suporuoti su labai geru įprastiniu armatūru, saldintu kondensuotu pienu (SCM). Šio tyrimo tikslas buvo nustatyti PVT įdarbinimo modelį, sukeltą pateikiant diskriminacinį dirgiklį (SD) kondicionuojamas kokainu arba SCM, naudojant anksčiau aprašytą gyvūno atkryčio modelį (pvz., Baptista ir kt., 2004; Martin-Fardon ir kt. 2007, 2009). Trumpai tariant, „Wistar“ žiurkės buvo mokomos susieti SD su galimybe įsigyti kokaino ar SCM (S+) vs. fiziologinis tirpalas arba neatlygis (S-). Išnykus reagavimui į kokaino ir SCM sustiprintą poveikį, žiurkėms buvo pateiktas atitinkamas S+ arba S- vienas. Kokaino S pristatymas+ arba SCM S+ (bet ne atlygis S-) po išnykimo dirgiklių atsirado tas pats atkūrimo lygis, kaip aprašyta ankstesniuose tyrimuose (Baptista ir kt. 2004; Martin-Fardon ir kt. 2007, 2009). Smegenys buvo pažymėtos kaip Fos PVT, o Fos teigiami neuronai buvo suskaičiuoti po kokaino S+ arba SCM S+ pateikimas ir lyginamas su skaičiais, gautais atlikus S- pristatymas. Kokaino S pristatymas+ bet ne druskos S- aktyvuotas c-fos. Priešingai, tiek SCM S pristatymas+ ir neatlygintinis S- sukėlė identišką nervinę aktyvaciją. Koreliacijos diagrama tarp pakartotinio atstatymo reakcijų ir Fos teigiamų ląstelių skaičiaus PVT atskleidė reikšmingą koreliaciją kokaino grupėje, bet ne SCM grupėje (Martin-Fardon et al., 2013). Šie duomenys leidžia manyti, kad PVT yra specialiai įdarbinamas sąlyginai atkuriant kokainą ieškančiam, bet ne SCM ieškančiam, dar labiau patvirtinant hipotezę, kad ši thalamic struktūra yra susijusi su narkomanijos apraiškomis.

„Orx / Hcrt“ pvt tarpina tarp kokaino ieškančių žiurkių elgesį

Ryški koreliacija kokaino grupėje, bet ne SCM grupėje, rodo, kad kokainas sukelia PVT neurotransmisijos reguliavimo sutrikimus. Kito tyrimo tikslas buvo ištirti specifinį PVT Orx / Hcrt perdavimo poveikį kokainui vs. elgesys motyvuotas siekiant SCM. Patinai „Wistar“ žiurkės buvo mokomi savarankiškai vartoti trumpai prieinamą kokainą (ShA; 2 h / dieną), ilgai prieinamą kokainą (LgA; 6 h / dieną; ty, priklausomybės nuo kokaino modelį gyvūnams) arba SCM (30 min / per dieną) iš viso 21 dienomis, po to kasdien mokomi išnykti 14 dienas. Kitą dieną žiurkėms buvo atliktos vidinės PVT mikroinjekcijos su Orx-A / Hcrt-1 (0, 0.25, 0.5, 1 ir 2 μg), o po to jos buvo patalpintos į operacines kameras, ekstinkcijos sąlygomis 2 h. „Orx-A / Hcrt-1“ atkuria ShA ir LgA kokaino paieškas ir SCM paieškas, tačiau skirtingo dozės ir atsako profiliai. „Orx-A / Hcrt-1“ sukeltos atstatymo įtakos kokaino paieškai ShA grupėje buvo būdinga apversta U formos dozės ir efekto funkcija, kai mažos dozės, bet ne didelės dozės, sukeliančios atkūrimą (Matzeu et al. 2013). Priešingai, „Orx-A / Hcrt-1“ sukėlė atstatymą SCM grupėje didelėmis, bet ne mažomis dozėmis. Atnaujinus ieškomą ShA kokainą, pastebėtas Orx-A / Hcrt-1 dozės-efekto funkcijos pokytis į kairę, palyginti su SCM. Be to, „Orx-A / Hcrt-1“ sukeltas atkūrimas LgA grupėje sukėlė dozės-atsako funkcijos poslinkį kairėn į viršų, palyginti su SCM grupe, ir poslinkį į viršų, palyginti su ShA grupe. Šie duomenys rodo, kad kokaino priklausomybės istorija sukelia neuroadaptyvius pokyčius PVT lygyje, todėl LH-PVT-Orx / Hcrt perdavimas gali būti „jautrinamas“, kurį atspindi padidėjęs jautrumas (ty poslinkis į kairę) ir sustiprėjęs elgesio atsakas. (ty, poslinkis aukštyn) į Orx-A / Hcrt-1 poveikį, dar labiau įtakojantis Orx / Hcrt-PVT pernešimą ieškant kokaino elgesio ir specifinį PVT dalyvavimą neurocirkuose, susijusiuose su kokaino paieškomis. Žinant, kad „Orx / Hcrt“ dalyvauja reguliuojant daugybę fiziologinių procesų, galima teigti, kad išorinis Orx / Hcrt vartojimas PVT gali sukelti nespecifinį šalutinį poveikį. Neseniai buvo pranešta, kad Orx-A vartojimas PVT viduje didesnėmis nei 1.5 - 4.5 dozėmis, didesnėmis už čia naudojamą maksimalią dozę, žymiai padidino užšalimo ir viliojimo elgseną, o tai gali trukdyti (ty sumažinti) reaguoti į operacines medžiagas (Li ir kt.) al., 2010). Tačiau šiame tyrime „Orx-A“ administracija atkūrė (padidino) atlygio siekimo elgesį; todėl per pasirinktą dozę „Orx-A“ neturėjo sukelti jokių nespecifinių „emocinio“ elgesio pokyčių, galinčių lemti skirtingas skirtingose ​​grupėse susidarančias reakcijas į dozę.

išvada

Geresnis supratimas apie neurotransmisiją, kuria grindžiamas kompulsyvus elgesys, susijęs su priklausomybe, suteiks tikslingesnes ir veiksmingesnes priemones narkotikų ir alkoholio abstinencijai nustatyti ir pratęsti. Šios laboratorijos ir literatūros duomenys rodo, kad Orx / Hcrt-PVT plitimas vaidina išskirtinį vaidmenį elgesyje, kurį skatina narkotikų sukeliami dirgikliai vs. natūralus atlygis ir tai, kad priklausomybė nuo kokaino pakeitė PVT jautrumą „Orx-A“ pradiniam efektui. Tai rodo, kad piktnaudžiaujantys narkotikai apskritai blokuoja neurotransmisiją PVT, o vartojant ilgalaikius narkotikus ar alkoholį, „Orx / Hcrt“ sistema įgyja prioritetinį vaidmenį tarpininkaujant prievartos narkotikams vs. natūralus atlygio siekimas. Lieka išsiaiškinti, kokie yra neuromechanizmai, lemiantys šį skirtingą Orx / Hcrt-PVT perdavimo procesą. Viena hipotezė yra tai, kad užsitęsęs piktnaudžiavimas vaistais sukelia šoninio pagumburio-Orx / Hcrt-PVT neurotransmisijos disreguliaciją, pasireiškiančią Orx / Hcrt receptorių ekspresijos pokyčiais PVT ar Orx / Hcrt gamybos pokyčiais šoniniame pagumburyje, kad posūkį atspindi koreliacija tarp PVT aktyvacijos ir kokaino ieškančio elgesio. Vaistų savaiminio vartojimo istorija taip pat gali sukelti PVT neuroadaptacijas (pvz., Padidėjusį sinapsinį stiprumą), o tai savo ruožtu tęsia jo „normalią“ funkciją link per didelio narkotikų nukreipto elgesio.

Atsižvelgiant į atkryčio prevencijos svarbą asmenims, priklausomiems nuo priklausomybės, svarbu nustatyti, ar farmakologinių priemonių (pvz., Hcrt-r antagonistų) poveikis keičiasi priklausomiems asmenims, kaip anksčiau buvo aprašyta metabolitropinių glutamato receptorių atžvilgiu (Aujla et al. 2008; Hao ir kt., 2010; Sidhpura ir kt. 2010; Kufahl ir kt., 2011) ir nociceptino sistema (pvz., Economidou ir kt., 2008; Martin-Fardon ir kt. 2010; Aujla ir kt., 2013) ir ar šį poveikį daro PVT. Mūsų laboratorijos sukaupta literatūra ir duomenys labai patvirtina anksčiau nepripažintą mechanizmą, būtent Orx / Hcrt-PVT perdavimo disreguliaciją priklausomybės nuo narkotikų etiologijoje, o tai gali padėti nustatyti naujus terapinius priklausomybės nuo narkotikų tikslus.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Padėka

Tai leidinio numeris 25036 iš „The Scripps Research Institute“. Šį tyrimą rėmė NIH / NIDA stipendija DA033344 (Remi Martin-Fardon). Autoriai dėkoja M. Arendsui už pagalbą rengiant rankraštį.

Nuorodos

  1. Ammoun S., Holmqvist T., Shariatmadari R., Oonk HB, Detheux M., Parmentier M. ir kt. (2003). Skirtingas OX1 ir OX2 receptorių atpažinimas pagal oreksino peptidus. J. Pharmacol. Tinka Tem. 305, 507 – 514 10.1124 / jpet.102.048025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  2. Aston-Jones G., Smith R. J., Sartor GC, Moorman DE, Massi L., Tahsili-Fahadan P. ir kt. (2010). Šoniniai pagumburio oreksino / hipokretino neuronai: vaidmuo ieškant atlygio ir priklausomybei. „Brain Res. 1314, 74 – 90 10.1016 / j.brainres.2009.09.106 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  3. Aujla H., Cannarsa R., Romualdi P., Ciccocioppo R., Martin-Fardon R., Weiss F. (2013). Į nerimą panašaus elgesio modifikavimas nociceptino / našlaičių FQ (N / OFQ) būdu ir nuo laiko priklausomi N / OFQ-NOP geno raiškos pokyčiai po etanolio vartojimo nutraukimo. Narkomanas. Biol. 18, 467 – 479 10.1111 / j.1369 – 1600.2012.00466.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  4. Aujla H., Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Žiurkėms, turinčioms daugiau galimybių gauti kokainą, abstinencijos metu padidėja mGluR 2 / 3 agonisto LY379268 reakcija į stresą ir jautrumas anksiolitiniam poveikiui. Neuropsichofarmakologija 33, 1818 – 1826 10.1038 / sj.npp.1301588 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  5. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE (2003). Oreksino / hipokretino ir dopamino beta-hidroksilazės imunoreaktyvių skaidulų pasiskirstymas žiurkių smegenų regionuose, sukeldamas susijaudinimą, motyvaciją ir stresą. J. Comp. Neurol. 464, 220 – 237 10.1002 / cne.10783 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  6. „Baptista MA“, Martin-Fardon R., Weiss F. (2004). Preliminarus metabotropinio gliutamato 2 / 3 receptorių agonisto LY379268 poveikis sąlygojamam atstatymui palyginti su pirminiu sutvirtinimu: palyginimas tarp kokaino ir stipraus įprastinio armatūros. J. Neurosci. 24, 4723 – 4727 10.1523 / jneurosci.0176 – 04.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  7. Bayerlein K., Kraus T., Leinonen I., Pilniok D., Rotter A., ​​Hofner B. ir kt. (2011). Orexin A ekspresija ir promotoriaus metilinimas pacientams, turintiems priklausomybę nuo alkoholio, lyginant ūminį ir užsitęsusį abstinencijos atvejį. Alkoholis 45, 541 – 547 10.1016 / j.alcohol.2011.02.306 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  8. Belinas D., „Everitt BJ“ (2008). Kokaino vartojimo įpročiai priklauso nuo nuo dopamino priklausomo serijinio sujungimo, jungiančio vidurį su nugaros juosmeniu. „Neuron 57“, „432 – 441 10.1016“ / „j.neuron.2007.12.019“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  9. Bentivoglio M., Balercia G., Kruger L. (1991). Nespecifinio talamo specifika: vidurinės linijos branduoliai. Prog. „Brain Res. 87, 53 – 80 10.1016 / s0079-6123 (08) 63047-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  10. „Berendse HW“, „Groenewegen HJ“ (1990). Talamostriatalinių projekcijų organizavimas žiurkėms, ypač akcentuojant vidurinį striatumą. J. Comp. Neurol. 299, 187 – 228 10.1002 / cne.902990206 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  11. „Berendse HW“, „Groenewegen HJ“ (1991). Apriboti žiurkės vidurinės linijos ir intralaminarinių thalamic branduolių žievės pabaigos laukai. Neuromokslas 42, 73 – 102 10.1016 / 0306-4522 (91) 90151-d [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  12. Bhatnagar S., Dallman M. (1998). Neuroanatominis pagrindas, palengvinantis pagumburio, hipofizės ir antinksčių atsakus į naują stresorių po lėtinio streso. Neuromokslas 84, 1025 – 1039 10.1016 / s0306-4522 (97) 00577-0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  13. Bhatnagar S., Dallman MF (1999). Paraventrikulinis thalamus branduolys keičia būklės temperatūros ir energijos balanso ritmus priklausomai nuo būklės. „Brain Res. 851, 66 – 75 10.1016 / s0006-8993 (99) 02108-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  14. Bonci A., Borgland S. (2009). Oreksino / hipokretino ir CRF vaidmuo formuojant nuo narkotikų priklausomą sinapsinį plastiškumą mezolimbinėje sistemoje. Neurofarmakologija 56 (komplektas 1), 107 – 111 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.024 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  15. Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N., Floresco SB ir kt. (2009). Orexin A / hypocretin-1 selektyviai skatina teigiamų stiprinančiųjų motyvaciją. J. Neurosci. 29, 11215 – 11225 10.1523 / jneurosci.6096 – 08.2009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  16. Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). VTA oreksinas A yra labai svarbus sinapsinio plastiškumo sukėlimui ir elgesio jautrumui kokainui sukelti. „Neuron 49“, „589 – 601 10.1016“ / „j.neuron.2006.01.016“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  17. Boutrel B., Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R., Markou A., Koob GF ir kt. (2005). Hipokretino vaidmuo tarpininkaujant streso sukeltam kokaino elgesio atstatymui. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 102, 19168 – 19173 10.1073 / pnas.0507480102 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  18. Brogas JS, Salyapongse A., Deutch AY, Zahm DS (1993). Žmogaus ir apvalkalo aferentinės inervacijos modeliai žiurkės vidurinio striatos „akumuliatorių“ dalyje: retrogradiškai gabenamo fluoro aukso imunohistocheminis nustatymas. J. Comp. Neurol. 338, 255 – 278 10.1002 / cne.903380209 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  19. „Brown EE“, „Robertson GS“, „Fibiger HC“ (1992). Sąlyginio neuronų aktyvavimo įrodymai, paveikti aplinkoje, kurioje yra kokainas: priekinių smegenų limbinių struktūrų vaidmuo. J. Neurosci. 12, 4112 – 4121 [PubMed]
  20. „Brown RM“, „Khoo SY“, Lawrence AJ (2013). Centrinis oreksino (hipokretino) 2 receptorių antagonizmas mažina savarankišką etanolio vartojimą žiurkėms, kurios neturi etanolio, bet ne sąlygojančiam etanolio siekimą. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 16, 2067 – 2079 10.1017 / s1461145713000333 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  21. Browning JR, Jansen HT, Sorg BA (2014). Paraventrikulinio thalamus inaktyvacija panaikina kokaino sąlygojamą pirmenybę žiurkėms. Priklauso nuo narkotinių medžiagų alkoholio. 134, 387 – 390 10.1016 / j.drugalcdep.2013.09.021 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  22. „Bubser M.“, „Deutch AY“ (1998). Thalamic paraventrikulinių branduolių neuronai bendradarbiauja, kad inervuotų prefrontalinę žievę ir branduolio akumuliatorius. „Brain Res. 787, 304 – 310 10.1016 / s0006-8993 (97) 01373-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  23. Bubseris M., Deutchas AY (1999). Stresas sukelia Fos ekspresiją talaminio paraventrikulinio branduolio neuronuose, kurie inervuoja limbines priekinių smegenų vietas. Sinapsė 32, 13–22 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199904) 32: 1 <13 :: aid-syn2> 3.0.co; 2-r [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  24. „Cardinal RN“, „Parkinson JA“, J. salė, „Everitt BJ“ (2002). Jausmai ir motyvacija: amygdalos, vidurinio striatumo ir priešfrontalinės žievės vaidmuo. Neurosci. Biobehavas. 26, 321 – 352 10.1016 / s0149-7634 (02), 00007 – 6 red.PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  25. Chen S., Su HS (1990). Alamų paraventrikulinių ir parataenialinių branduolių jungtys žiurkėje - retrogradinio atsekimo tyrimas, naudojant jonoforinį fluoro-aukso naudojimą. „Brain Res. 522, 1 – 6 10.1016 / 0006-8993 (90) 91570-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  26. Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC (2010). Oreksino-A vaidmuo mitybos motyvacijoje, atlygiu pagrįstoje šėrimo elgsenoje ir maisto sukeltų neuronų aktyvavime žiurkėms. Neuromokslas 167, 11 – 20 10.1016 / j.neuroscience.2010.02.002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  27. Kornvalis J., Phillipson OT (1988a). Aktyviosios žiurkės nugarinės thalamus projekcijos, parodytos atgaline lektino transportavimu – I. Vidutinio smegenų branduolys. Neuromokslas 24, 1035 – 1049 10.1016 / 0306-4522 (88) 90085-1 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  28. Kornvalis J., Phillipson OT (1988b). Aktyviosios žiurkės nugarinės thalamus projekcijos, parodytos atgaline lektino transportavimu. II. Vidurinės linijos branduoliai. „Brain Res. Jaučio. 21, 147 – 161 10.1016 / 0361-9230 (88) 90227-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  29. Data Y., Ueta Y., Yamashita H., Yamaguchi H., Matsukura S., Kangawa K. ir kt. (1999). Oreksinai, oreksigeniniai pagumburio peptidai, sąveikauja su autonominėmis, neuroendokrininėmis ir neuroreguliacinėmis sistemomis. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 96, 748 – 753 10.1073 / pnas.96.2.748 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  30. Dayas CV, „McGranahan TM“, Martin-Fardon R., Weiss F. (2008). Su etanolio prieinamumu susijusios stimuliacijos suaktyvina pagumburio CART ir oreksino neuronus atkūrimo modelyje. Biol. Psichiatrija 63, 152 – 157 10.1016 / j.biopsych.2007.02.002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  31. de Lecea L. (2012). Hipokretinai ir miego-budėjimo mechanizmų neurobiologija. Prog. „Brain Res. 198, 15 – 24 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00003-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  32. de Lecea L., Kilduff TS, Peyron C., Gao X., Foye PE, Danielson PE ir kt. (1998). Hipokretinai: hipotalamui specifiniai peptidai, turintys neuroekscitacinį aktyvumą. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 95, 322 – 327 10.1073 / pnas.95.1.322 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  33. Economidou D., Hansson AC, Weiss F., Terasmaa A., Sommer WH, Cippitelli A. ir kt. (2008). Nociceptino / našlaičių FQ aktyvumo sumažėjimas amygdaloje susijęs su gausiu alkoholio vartojimu žiurkėje. Biol. Psichiatrija 64, 211 – 218 10.1016 / j.biopsych.2008.02.004 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  34. „Edwards CM“, „Abusnana S.“, „Sunter D.“, „Murphy KG“, „Ghatei MA“, „Bloom SR“ (1999). Oreksinų poveikis maisto suvartojimui: palyginimas su neuropeptidu Y, melaniną koncentruojančiu hormonu ir galaninu. J. Endokrinolis. 160, R7 – R12 10.1677 / joe.0.160r007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  35. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretinas 1 / oreksinas A, esantis skrandžio srityje, sustiprina dopamino reakcijas į kokainą ir skatina kokaino vartojimą savarankiškai. Psichofarmakologija (Berl) 214, 415 – 426 10.1007 / s00213-010-2048-8 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  36. España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR (2010). Hipokretino-oreksino sistema kontroliuoja kokaino vartojimą savarankiškai, veikdama mezolimbinę dopamino sistemą. Euras. J. Neurosci. 31, 336 – 348 10.1111 / j.1460 – 9568.2009.07065.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  37. „Everitt BJ“, Dickinsonas A., „Robbins TW“ (2001). Priklausomo elgesio neuropsichologiniai pagrindai. „Brain Res. „Brain Res. 36, 129 – 138 10.1016 / s0165-0173 (01), 00088 – 1 red.PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  38. „Franklin TR“, „Druhan JP“ (2000). Su Fosu susijusių antigenų ekspresija akumuliatorių branduolyje ir susijusiuose regionuose, paveikus kokaino porą. Euras. J. Neurosci. 12, 2097 – 2106 10.1046 / j.1460 – 9568.2000.00071.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  39. Freedmanas LJ, Cassell MD (1994). Thalamic bazinių priekinių smegenų projekcijos neuronų ryšys su peptiderginiu inervacija vidurinės linijos thalamus. J. Comp. Neurol. 348, 321 – 342 10.1002 / cne.903480302 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  40. Georgescu D., Zachariou V., Barrot M., Mieda M., Willie JT, Eisch AJ ir kt. (2003). Šoninio pagumburio peptido oreksino dalyvavimas priklausomybėje nuo morfino ir jo pasitraukime. J. Neurosci. 23, 3106 – 3111 [PubMed]
  41. „Goldstein RZ“, „Volkow ND“ (2002). Priklausomybė nuo narkotikų ir jos pagrindinė neurobiologinė bazė: vaizdiniai, rodantys priekinės žievės dalyvavimą. Esu. J. Psichiatrija 159, 1642 – 1652 10.1176 / appi.ajp.159.10.1642 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  42. „Gotter AL“, „Webber AL“, „Coleman PJ“, „Renger JJ“, „Winrow CJ“ (2012). Tarptautinė pagrindinės ir klinikinės farmakologijos sąjunga. LXXXVI. Oreksino receptorių funkcija, nomenklatūra ir farmakologija. „Pharmacol“. 64, 389 – 420 10.1124 / pr.111.005546 red.PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  43. Gozzi A., Turrini G., Piccoli L., Massagrande M., Amantini D., Antolini M. ir kt. (2011). Funkcinis magnetinio rezonanso tomografija atskleidžia skirtingus nervinius substratus, susijusius su oreksino-1 ir oreksino-2 receptorių antagonistų poveikiu. „PLoS One 6“: „e16406 10.1371“ / journal.pone.0016406 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  44. „Groenewegen HJ“, „Berendse HW“ (1994). 'Nespecifinių' vidurinės linijos ir intralaminarinių thalamic branduolių specifiškumas. Tendencijos Neurosci. 17, 52 – 57 10.1016 / 0166-2236 (94) 90074-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  45. „Hamlin AS“, „Clemens KJ“, „Choi EA“, „McNally GP“ (2009). Paraventrikulinis thalamus tarpininkauja atsižvelgiant į kontekstą atkurtą (atnaujintą) užgesintą atlygio siekimą. Euras. J. Neurosci. 29, 802 – 812 10.1111 / j.1460 – 9568.2009.06623.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  46. Hao Y., Martin-Fardon R., Weiss F. (2010). Metabotropinio glutamato receptoriaus 2 / 3 ir metabotropinio glutamato receptoriaus 5 disreguliacija kokaino eskalavusių žiurkių elgesyje ir funkciniai požymiai: perėjimo prie priklausomybės veiksnys. Biol. Psichiatrija 68, 240 – 248 10.1016 / j.biopsych.2010.02.011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  47. Harrisas GC, Wimmeris M., „Aston-Jones G.“ (2005). Šoninių pagumburio oreksino neuronų vaidmuo siekiant atlygio. Gamta 437, 556 – 559 10.1038 / „nature04071“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  48. Haynes AC, Chapman H., Taylor C., Moore GB, Cawthorne MA, Tadayyon M. ir kt. (2002). Anorektinis, termogeninis ir nutukimą mažinantis selektyvaus oreksino-1 receptorių antagonisto poveikis ob / ob pelėms. Regul. Pept. 104, 153 – 159 10.1016 / s0167-0115 (01) 00358-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  49. Haynes AC, Jackson B., Chapman H., Tadayyon M., Johns A., Porter RA ir kt. (2000). Selektyvus oreksino-1 receptorių antagonistas sumažina žiurkių patinų ir patelių maisto vartojimą. Regul. Pept. 96, 45 – 51 10.1016 / s0167-0115 (00) 00199-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  50. Hollanderis JA, Lu Q., Cameronas MD, Kamenecka TM, Kenny PJ (2008). Insulinis hipokretino perdavimas reguliuoja atlygį už nikotiną. Proc. Natl. Acad. Mokslas. JAV 105, 19480 – 19485 10.1073 / pnas.0808023105 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  51. Hsu DT, kaina JL (2009). Paraventrikulinis thalamic branduolys: subkakraliniai ryšiai ir inervacija serotonino, oreksino ir kortikotropiną atpalaiduojančio hormono dėka makakų beždžionėms. J. Comp. Neurol. 512, 825 – 848 10.1002 / cne.21934 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  52. Hutcheson DM, Quarta D., Halbout B., Rigal A., Valerio E., Heidbreder C. (2011). Orexin-1 receptorių antagonistas SB-334867 sumažina kokaino sąlygojamo pastiprinimo įsisavinimą ir ekspresiją bei amfetamino sąlygoto atlygio išreiškimą. Elgesys. „Pharmacol“. 22, 173 – 181 10.1097 / fbp.0b013e328343d761 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  53. Ishii Y., Blundell JE, Halford JC, Upton N., Porter R., Johns A. ir kt. (2005). Anoreksija ir svorio netekimas žiurkių patinams 24 h po vienos dozės gydymo oreksino-1 receptorių antagonistu SB-334867. Elgesys. „Brain Res. 157, 331 – 341 10.1016 / j.bbr.2004.07.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  54. Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Dopamino išsiskyrimas pakaušio striatumoje ieškant kokaino, kai kontroliuojamas su narkotikais susijęs laidas. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
  55. Jaferi A., Nowak N., Bhatnagar S. (2003). Neigiamos grįžtamojo ryšio funkcijos lėtiniu būdu paveiktoms žiurkėms: užpakalinio paraventrikulinio thalamus vaidmuo. Fiziolis. Elgesys. 78, 365 – 373 10.1016 / s0031-9384 (03) 00014-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  56. James MH, Charnley JL, Jones E., Levi EM, Yeoh JW, Flynn JR ir kt. (2010). Kokaino ir amfetamino reguliuojamas stenograma (CART), rodantis paraventrikulinį talamą, moduliuoja kokaino ieškomą elgesį. „PLoS One 5“: „e12980 10.1371“ / journal.pone.0012980 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  57. Jamesas MH, Charnley JL, Levi EM, Jones E., Yeoh JW, Smith DW ir kt. (2011). Orexin-1 receptorių signalizavimas ventralinėje skrandžio srityje, bet ne paraventrikulinis thalamus, yra labai svarbus norint reguliuoti dėl kokaino ieškomų vaistų sukeltą atkūrimą. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 14, 684 – 690 10.1017 / s1461145711000423 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  58. Jupp B., Krivdic B., Krstew E., Lawrence AJ (2011a). Oreksino receptorių antagonistas SB-334867 žiurkėms išskiria alkoholio ir sacharozės motyvacines savybes. „Brain Res. 1391, 54 – 59 10.1016 / j.brainres.2011.03.045 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  59. Jupp B., Krstew E., Dezsi G., Lawrence AJ (2011b). Diskretiškas alkoholio vartojimas kondicionuojamais lazeriu po užsitęsusio abstinencijos: nervų aktyvacijos modelis ir oreksino receptorių dalyvavimas. Br. J. Pharmacol. 162, 880 – 889 10.1111 / j.1476 – 5381.2010.01088.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  60. „Kalivas PW“, „Volkow ND“ (2005). Neuroninis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  61. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE (2005). Siūloma pagumburio-talamio-striatos ašis, skirta integruoti energijos balansą, susijaudinimą ir atlygį už maistą. J. Comp. Neurol. 493, 72 – 85 10.1002 / cne.20769 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  62. „Kelley AE“, „Berridge KC“ (2002). Natūralaus atlygio neuromokslas: atitiktis priklausomybę sukeliantiems vaistams. J. Neurosci. 22, 3306 – 3311 [PubMed]
  63. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2005). Oreksino (hipokretino) inervacija paraventrikuliniame thalamus branduolyje. „Brain Res. 1059, 179 – 188 10.1016 / j.brainres.2005.08.035 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  64. Kirouac GJ, Parsons MP, Li S. (2006). Paraventrikulinio thalamus branduolio inervacija iš kokaino ir amfetamino reguliuojamo nuorašo (CART), kuriame yra pagumburio neuronai. J. Comp. Neurol. 497, 155 – 165 10.1002 / cne.20971 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  65. „Krout KE“, „Belzer RE“, „Loewy AD“ (2002). Smegenų kamieno projekcija į žiurkės vidurinės linijos ir intralaminarinius talaminius branduolius. J. Comp. Neurol. 448, 53 – 101 10.1002 / cne.10236 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  66. Krout KE, Loewy AD (2000). Parabrachialinio branduolio projekcijos į žiurkės vidurio ir intralaminarinius talaminius branduolius. J. Comp. Neurolis. 428, 475–494 10.1002 / 1096-9861 (20001218) 428: 3 <475 :: AID-CNE6> 3.0.CO; 2-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  67. Kufahl PR, Martin-Fardon R., Weiss F. (2011). Padidėjęs mGluR 2 / 3 agonisto LY379268 sąlygoto atstatymo susilpnėjimas ir padidėjęs mGluR 2 / 3 funkcinis aktyvumas žiurkėms, kurioms anksčiau buvo priklausoma nuo etanolio. Neuropsichofarmakologija 36, 2762 – 2773 10.1038 / npp.2011.174 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  68. „Kukkonen JP“ (2013). Oreksinerginės / hipokretinerginės sistemos fiziologija: dar kartą apsilankykite 2012. Esu. J. Physiol. Ląstelių fiziolis. 304, C2 – C32 10.1152 / ajpcell.00227.2012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  69. Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F., Oldfield B. (2006). Oreksino sistema reguliuoja žiurkių alkoholio paieškas. Br. J. Pharmacol. 148, 752 – 759 10.1038 / sj.bjp.0706789 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  70. „Leshner AI“ (1997). Priklausomybė yra smegenų liga ir ji yra svarbi. Science 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  71. Li S., Kirouac GJ (2008). Projekcijos iš paraventrikulinio thalamus branduolio į priekinę smegenų dalį, ypač pabrėžiant išplėstą amigdalą. J. Comp. Neurol. 506, 263 – 287 10.1002 / cne.21502 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  72. Li Y., Li S., Wei C., Wang H., Sui N., Kirouac GJ (2010). Emocinio elgesio pokyčiai, atsirandantys dėl oreksino mikroinjekcijų talamalo paraventrikuliniame branduolyje. „Pharmacol“. Biochem. Elgesys. 95, 121 – 128 10.1016 / j.pbb.2009.12.016 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  73. Li Y., Wang H., Qi K., Chen X., Li S., Sui N. ir kt. (2011). Oreksinai, esantys vidurinės linijos talamuse, yra susiję su sąlygota vietos noru, kad morfinas pasitrauktų. Fiziolis. Elgesys. 102, 42 – 50 10.1016 / j.physbeh.2010.10.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  74. Lu XY, Bagnol D., Burke S., Akil H., Watson SJ (2000). Skirtingas OX1 ir OX2 oreksino / hipokretino receptorių pasiuntinių RNR pasiskirstymas ir reguliavimas smegenyse nevalgius. Hormas. Elgesys. 37, 335 – 344 10.1006 / „hbeh.2000.1584“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  75. „Mahler SV“, „Smith RJ“, „Moorman DE“, „Sartor GC“, „Aston-Jones G.“ (2012). Keli priklausomybės oreksino / hipokretino vaidmenys. Prog. „Brain Res. 198, 79 – 121 10.1016 / b978-0-444-59489-1.00007-0 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  76. „Marchant NJ“, „Furlong TM“, „McNally GP“ (2010). Vidutinis nugaros hipotalamas reiškia atlygio siekimo po išnykimo slopinimą. J. Neurosci. 30, 14102 – 14115 10.1523 / jneurosci.4079 – 10.2010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  77. Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, Yanagisawa M. ir kt. (2001). Oreksino receptorių 1 ir 2 diferencinė raiška žiurkių smegenyse. J. Comp. Neurol. 435, 6 – 25 10.1002 / cne.1190 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  78. Martin-Fardon R., „Baptista MA“, Dayas CV, Weiss F. (2009). MTEP [3 - [(2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil] piperidino] poveikio diferenciacija kondicionuotam atstatymui ir sutvirtinimui: kokaino ir įprastinio armatūros palyginimas. J. Pharmacol. Tinka Tem. 329, 1084 – 1090 10.1124 / jpet.109.151357 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  79. Martin-Fardon R., Matzeu A., Cauvi G., Weiss F. (2013). Paraventrikulinis thalamus branduolys yra skirtingai įdarbinamas kokainu, palyginti su natūraliu atlygiu: koreliacija su kokaino paieškomis. Programos Nr. 350.14. „2013 Neuroscience“ susitikimų planuotojas, San Diegas, Kalifornija: Neuromokslų draugija 2013, internete.
  80. Martin-Fardon R., Maurice T., Aujla H., Bowen WD, Weiss F. (2007). Skirtingas sigma1 receptorių blokados poveikis savarankiškam vartojimui ir sąlygotam atsistatymui, motyvuotas kokaino ir natūralaus atlygio. Neuropsichofarmakologija 32, 1967 – 1973 10.1038 / sj.npp.1301323 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  81. Martin-Fardon R., Weiss F. (2009). Diferencinis „Orx / Hcrt“ antagonisto poveikis atsistatymui, kurį sukelia laidas, sąlygotas kokaino, palyginti su maloniu natūraliu atlygiu. Programos Nr. 65.21. „2009 Neuroscience“ susitikimų planuotojas, Čikaga, IL: Neuromokslų draugija, 2009. Prisijungęs.
  82. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014a). Hipokretino receptoriaus-1 blokada pirmiausia užkerta kelią kokaino paieškoms: palyginimas su natūraliu atlygio siekimu. Neuroreport [Epub prieš spausdinimą]. 10.1097 / wnr.0000000000000120 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  83. Martin-Fardon R., Weiss F. (2014b). N- (2-metil-6-benzoksazolil) -N'-1,5-naftiridin-4-il-karbamidas (SB334867), hipokretino receptorių-1 antagonistas, pirmiausia užkerta kelią etanolio paieškoms: palyginimas su natūralaus atlygio siekimu. Narkomanas. Biol. 19, 233 – 236 10.1111 / j.1369 – 1600.2012.00480.x. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  84. Martin-Fardon R., Zorrilla EP, Ciccocioppo R., Weiss F. (2010). Įgimto ir narkotikų sukelto smegenų streso ir susijaudinimo sistemų reguliavimo sutrikimų vaidmuo priklausomybėje: dėmesys skiriamas kortikotropiną atpalaiduojančiam faktoriui, nociceptino / orfanino FQ ir oreksinui / hipokretinui. „Brain Res. 1314, 145 – 161 10.1016 / j.brainres.2009.12.027 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  85. Matzeu A., Kerr T., Weiss F., Martin-Fardon R. (2013). Oreksinas / hipokretinas, esantis paraventrikuliniame thalamus branduolyje, skatina kokaino elgesį su žiurkėmis. Programos Nr. 350.19. „2013 Neuroscience“ susitikimų planuotojas, San Diegas, Kalifornija: Neuromokslų draugija 2013, internete.
  86. McFarland K., Kalivas PW (2001). Chemikalas, tarpininkaujantis kokaino sukeltoje vietoje, atkuria narkotikų ieškotojo elgesį. J. Neurosci. 21, 8655 – 8663 [PubMed]
  87. „McLellan AT“, „Lewis DC“, „O'Brien CP“, „Kleber HD“ (2000). Priklausomybė nuo narkotikų, lėtinė medicininė liga: poveikis gydymui, draudimui ir rezultatų vertinimas. JAMA 284, 1689 – 1695 10.1001 / jama.284.13.1689 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  88. „Moga MM“, „Weis RP“, „Moore RY“ (1995). Efektyvios žiurkės paraventrikulinio thalaminio branduolio projekcijos. J. Comp. Neurol. 359, 221 – 238 10.1002 / cne.903590204 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  89. „Nair SG“, „Golden SA“, Shaham Y. (2008). Diferencinis hipokretino 1 receptorių antagonisto SB 334867 poveikis žiurkių savarankiškam riebaus maisto vartojimui ir maisto ieškojimui. Br. J. Pharmacol. 154, 406 – 416 10.1038 / sj.bjp.0707695 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  90. Nakahara K., Fukui K., Murakami N. (2004). Thalamic paraventrikulinio branduolio dalyvavimas numatomoje reakcijoje, ribojant maistą žiurkėms. J. Vet. Med. Mokslas. 66, 1297 – 1300 10.1292 / jvms.66.1297 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  91. Nambu T., Sakurai T., Mizukami K., Hosoya Y., Yanagisawa M., Goto K. (1999). Oreksino neuronų pasiskirstymas suaugusių žiurkių smegenyse. „Brain Res. 827, 243 – 260 10.1016 / s0006-8993 (99) 01336-0 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  92. „Novak CM“, „Harris JA“, „Smale L.“, „Nunez AA“ (2000a). Naktinių žiurkių (Rattus norvegicus) ir dieninių Nilo žolių žiurkių (Arviacanthis niloticus) suprachiasmatinės branduolio projekcijos į paraventrikulinį thalamic branduolį. „Brain Res. 874, 147 – 157 10.1016 / s0006-8993 (00) 02572-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  93. „Novak CM“, „Nunez AA“ (1998). Kasdienis Fos aktyvumo ritmas žiurkės ventrolateraliniame priešoptiniame rajone ir vidurinės talamos branduoliuose. Esu. J. Physiol. 275, R1620 – R1626 [PubMed]
  94. „Novak CM“, „Smale L.“, „Nunez AA“ (2000b). Fos išraiškos ritmai smegenų srityse, susiję su miego ir žadinimo ciklu kasdienėje Arvicanthis niloticus. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Fiziolis. 278, R1267 – R1274 [PubMed]
  95. „O'Brien CP“, „Childress AR“, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Sąlyginiai narkotikų vartojimo veiksniai: ar jie gali paaiškinti prievartą? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22 10.1177 / 026988119801200103 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  96. „O'Brien CP“, „McLellan AT“ (1996). Mitai apie priklausomybės gydymą. Lancet 347, 237 – 240 10.1016 / s0140-6736 (96) 90409-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  97. Otake K. (2005). Cholecistokinino ir P medžiagos imunoreaktyvios projekcijos žiurkės paraventrikuliniame thalamic branduolyje. Neurosci. Res. 51, 383 – 394 10.1016 / j.neures.2004.12.009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  98. Otake K., Kin K., Nakamura Y. (2002). Po imobilizacijos patiriamo foso raiškos po žiurkės vidurinės linijos thalamus reiškinys afose. Neurosci. Res. 43, 269 – 282 10.1016 / s0168-0102 (02) 00042-1 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  99. Otake K., Nakamura Y. (1998). Pavieniai vidurinės linijos talamininiai neuronai, išsikišantys į žiurkės tiek ties viduriniu striatum, tiek į prefrontalinę žievę. Neuromokslas 86, 635 – 649 10.1016 / s0306-4522 (98) 00062-1 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  100. Parsons parlamentaras, Li S., Kirouac GJ (2006). Paraventrikulinis thalamuso branduolys, kaip sąsaja tarp oreksino ir CART peptidų, ir branduolio akumuliatoriaus apvalkalas. Sinapsė 59, 480 – 490 10.1002 / syn.20264 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  101. Parsons parlamentaras, Li S., Kirouac GJ (2007). Funkcinis ir anatominis ryšys tarp paraventrikulinio talamo ir branduolio dumblino pluošto. J. Comp. Neurol. 500, 1050 – 1063 10.1002 / cne.21224 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  102. „Pasumarthi RK“, Fadelis J. (2008). Oreksino / hipokretino projekcija į priekinį galvos smegenų ir paraventrikulinį talamą suaktyvinama ūminiu nikotinu. „Brain Res. Jaučio. 77, 367 – 373 10.1016 / j.brainresbull.2008.09.014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  103. „Pasumarthi RK“, „Reznikov LR“, Fadelis J. (2006). Oreksino neuronų aktyvinimas ūminiu nikotinu. Euras. J. Pharmacol. 535, 172 – 176 10.1016 / j.ejphar.2006.02.021 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  104. „Peng ZC“, Bentivoglio M. (2004). Talaminis paraventrikulinis branduolys perduoda informaciją iš suprachiasmatinio branduolio į amygdalą: kombinuotas anterogradinio ir retrogradinio pėdsakų tyrimas žiurkėje šviesos ir elektronų mikroskopu. J. Neurocytol. 33, 101 – 116 10.1023 / b: neur.0000029651.51195.f9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  105. „Peng ZC“, Grassi-Zucconi G., Bentivoglio M. (1995). Fos baltymų ekspresija žiurkės talamalo vidurinės linijos paraventrikuliniame branduolyje: bazinis svyravimas ir ryšys su limbiniais efektoriais. Tinka „Brain Res. 104, 21 – 29 10.1007 / bf00229852 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  106. „Pennartz CM“, „Groenewegen HJ“, „Lopes da Silva FH“ (1994). Branduolys kaupiasi kaip funkciškai skirtingų neuronų ansamblių kompleksas: elgesio, elektrofiziologinių ir anatominių duomenų integracija. Prog. Neurobiolis. 42, 719 – 761 10.1016 / 0301-0082 (94) 90025-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  107. Perry CJ, „McNally GP“ (2013). Ventralinio plepumo vaidmuo konteksto sąlygotame ir primityviame alkoholio vartojimo atstatyme. Euras. J. Neurosci. 38, 2762 – 2773 10.1111 / ejn.12283 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  108. Peyron C., Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L., Heller HC, Sutcliffe JG ir kt. (1998). Neuronai, kurių sudėtyje yra hipokretino (oreksino), išsivysto į daugelį neuronų sistemų. J. Neurosci. 18, 9996 – 10015 [PubMed]
  109. Pierce RC, Vanderschuren LJ (2010). Įpročio atsiradimas: įsiskverbusios elgsenos, susijusios su priklausomybe nuo kokaino, neuroninis pagrindas. Neurosci. Biobehavas. 35, 212 – 219 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 red.PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  110. „Plaza-Zabala A.“, „Flores A.“, „Maldonado R.“, „Berrendero F.“ (2012). Hipokretino / oreksino signalizavimas pagumburio paraventrikuliniame branduolyje yra būtinas nikotino nutraukimui išreikšti. Biol. Psichiatrija 71, 214 – 223 10.1016 / j.biopsych.2011.06.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  111. „Plaza-Zabala A.“, „Martin-Garcia E.“, „de Lecea L.“, „Maldonado R.“, „Berrendero F.“ (2010). Hipokretinai reguliuoja į nerimą keliantį nikotino poveikį ir skatina atstatyti nikotino ieškančią elgseną. J. Neurosci. 30, 2300 – 2310 10.1523 / jneurosci.5724 – 09.2010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  112. Quarta D., Valerio E., Hutcheson DM, Hedou G., Heidbreder C. (2010). Oreksino-1 receptorių antagonistas SB-334867 sumažina amfetamino sukeltą dopamino nutekėjimą į akumuliacinio branduolio apvalkalą ir mažina amfetamino sensibilizacijos išraišką. Neurochem. Vid. 56, 11 – 15 10.1016 / j.neuint.2009.08.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  113. Rhodes JS, Ryabinin AE, Crabbe JC (2005). Smegenų aktyvavimo modeliai, susiję su kontekstiniu kondicionavimu pelėms su metamfetaminu. Elgesys. Neurosci. 119, 759 – 771 10.1037 / 0735 – 7044.119.3.759 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  114. Richards JK, Simms JA, Steensland P., Taha SA, Borgland SL, Bonci A. ir kt. (2008). Oreksino-1 / hipokretino-1 receptorių slopinimas slopina yohimbino sukeltą etanolio ir sacharozės atkūrimą Long-Evans žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 199, 109 – 117 10.1007 / s00213-008-1136-5 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  115. Rodgers RJ, Halford JC, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, Arch JR ir kt. (2001). SB-334867, selektyvusis oreksino-1 receptorių antagonistas, padidina elgesio sotumą ir blokuoja hiperfaginį oreksino-A poveikį žiurkėms. Euras. J. Neurosci. 13, 1444 – 1452 10.1046 / j.0953-816x.2001.01518.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  116. „Ruggiero DA“, Anwar S., Kim J., Glickstein SB (1998). Visceraliniai atakų ir uoslės gumbų keliai: elgesio pasekmės. „Brain Res. 799, 159 – 171 10.1016 / s0006-8993 (98) 00442-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  117. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. ir kt. (1998a). Oreksinai ir oreksinų receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir su G baltymais sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgesį. Ląstelė 92, 573 – 585 10.1016 / s0092-8674 (00) 80949-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  118. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., Matsuzaki I., Chemelli RM, Tanaka H. ir kt. (1998b). Oreksinai ir oreksinų receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir su G baltymais sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgesį. Ląstelė 92, 1 – 697 10.1016 / S0092-8674 (02) 09256-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  119. Sakurai T., Nagata R., Yamanaka A., Kawamura H., Tsujino N., Muraki Y. ir kt. (2005). Pelių oreksino / hipokretino neuronų įvestis, kurią atskleidė genetiškai užkoduota atsekamoji medžiaga. „Neuron 46“, „297 – 308 10.1016“ / „j.neuron.2005.03.010“ [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  120. „Sartor GC“, „Aston-Jones GS“ (2012). Sėdynės-pagumburio kelias varo oreksino neuronus, kurie yra būtini sąlygojant kokaino pasirinkimą. J. Neurosci. 32, 4623 – 4631 10.1523 / jneurosci.4561 – 11.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  121. „Scammell TE“, „Winrow CJ“ (2011). Oreksino receptoriai: farmakologija ir gydymo galimybės. Annu. Pav. Toksikolis. 51, 243 – 266 10.1146 / annurev-pharmtox-010510-100528 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  122. Schmeichel BE, L.Vendruscolo F., K.Misra K., J.Schlosburg E., Content C., D.Grigoriadis E., et al. (2013). Hipokreatino-2 receptorių antagonizmas, atsižvelgiant į dozę, sumažina kompulsinį heroino savaiminį vartojimą žiurkėms, leidžiantį išplėsti prieigą. Programos Nr. 257.13. „2013 Neuroscience“ susitikimų planuotojas, San Diegas, Kalifornija: Neuromokslų draugija 2013, internete.
  123. „Schneider ER“, „Rada P.“, „Darby RD“, „Leibowitz SF“, „Hoebel BG“ (2007). Oreksigeniniai peptidai ir alkoholio vartojimas: skirtingas oreksino, galanino ir grelino poveikis. Alkoholis. Klin. Tinka Res. 31, 1858 – 1865 10.1111 / j.1530 – 0277.2007.00510.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  124. Žr. RE (2002). Sąlyginiu būdu gydomų vaistų nerviniai substratai keičiasi narkotikų vartojimo elgesiu. „Pharmacol“. Biochem. Elgesys. 71, 517 – 529 10.1016 / s0091-3057 (01) 00682-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  125. Sharf R., Sarhan M., Dileone RJ (2008). Oreksinas tarpininkauja nusodinto morfino išsiskyrimo ir tuo pačiu metu vykstančio branduolio akumuliatoriaus apvalkalo aktyvacijos išraiškai. Biol. Psichiatrija 64, 175 – 183 10.1016 / j.biopsych.2008.03.006 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  126. „Shoblock“ JR, Welty N., Aluisio L., Fraser I., Motley ST, Morton K. ir kt. (2011). Dėl selektyvaus oreksino-2 receptorių blokavimo susilpnėja savarankiškas etanolio vartojimas, teikiama pirmenybė ir vėl pradedamas vartoti. Psichofarmakologija (Berl) 215, 191 – 203 10.1007 / s00213-010-2127-x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  127. Sidhpura N., Weiss F., Martin-Fardon R. (2010). MGlu2 / 3 agonisto LY379268 ir mGlu5 antagonisto MTEP poveikis etanolio paieškai ir stiprinimui yra skirtingai pakitęs žiurkėms, kurioms anksčiau buvo priklausoma nuo etanolio. Biol. Psichiatrija 67, 804 – 811 10.1016 / j.biopsych.2010.01.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  128. Smith RJ, Aston-Jones G. (2012). Oreksino / hipokretino 1 receptorių antagonistas sumažina savarankišką heroino vartojimą ir lašinių sukeltą heroino ieškojimą. Euras. J. Neurosci. 35, 798 – 804 10.1111 / j.1460 – 9568.2012.08013.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  129. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P., Aston-Jones G. (2010). Oreksinas / hipokretinas yra būtinas siekiant konteksto priklausomo kokaino. Neurofarmakologija 58, 179 – 184 10.1016 / j.neuropharm.2009.06.042 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  130. Smith Y., Raju DV, Pare JF, Sidibe M. (2004). Talamostriatalinė sistema: labai specifinis bazinių ganglijų grandinės tinklas. Tendencijos Neurosci. 27, 520 – 527 10.1016 / j.tins.2004.07.004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  131. Steketee JD, Kalivas PW (2011). Narkotikų trūkumas: sensibilizuoja elgesį ir vėl pradeda ieškoti narkotikų. „Pharmacol“. 63, 348 – 365 10.1124 / pr.109.001933 red.PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  132. „Stratford TR“, Wirtshafter D. (2013). Muscimolio injekcijos į paraventrikulinius thalamic branduolius, bet ne į vidutiniškai dazinius thalamic branduolius, skatina žiurkių šėrimą. „Brain Res. 1490, 128 – 133 10.1016 / j.brainres.2012.10.043 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  133. „Su HS“, Bentivoglio M. (1990). Thalamic vidurinės linijos ląstelių populiacijos, išsikišančios į žiurkės akumuliatorių branduolį, amygdalą ir hipokampą. J. Comp. Neurol. 297, 582 – 593 10.1002 / cne.902970410 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  134. „Swanson LW“ (2000). Smegenų pusrutulio motyvuoto elgesio reguliavimas. „Brain Res. 886, 113 – 164 10.1016 / s0006-8993 (00) 02905-x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  135. „Thompson JL“, „Borgland SL“ (2011). Hipokretino / oreksino vaidmuo motyvuojant. Elgesys. „Brain Res. 217, 446 – 453 10.1016 / j.bbr.2010.09.028 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  136. Trivedi P., Yu H., „MacNeil DJ“, „Van der Ploeg LH“, „Guan XM“ (1998). Oreksino receptorių mRNR pasiskirstymas žiurkės smegenyse. FEBS Lett. 438, 71 – 75 10.1016 / s0014-5793 (98) 01266-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  137. Tsujino N., Sakurai T. (2013). Oreksino vaidmuo moduliuojant susijaudinimą, maitinimąsi ir motyvaciją. Priekyje. Elgesys. Neurosci. 7: 28 10.3389 / fnbeh.2013.00028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  138. Van der Werf YD, Witter MP, Groenewegen HJ (2002). Intraminariniai ir viduriniosios bangos branduoliai. Anatominiai ir funkciniai dalyvavimo sužadinimo ir suvokimo procesuose įrodymai. „Brain Res. „Brain Res. 39, 107 – 140 10.1016 / s0165-0173 (02), 00181 – 9 red.PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  139. „Vertes RP“, „Hoover WB“ (2008). Žiurkės nugaros vidurinės linijos thalamus paraventrikulinių ir paratenialinių branduolių projekcijos. J. Comp. Neurol. 508, 212 – 237 10.1002 / cne.21679 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  140. von der Goltz C., Koopmann A., Dinter C., Richter A., ​​Grosshans M., Fink T. ir kt. (2011). Oreksino dalyvavimas reguliuojant stresą, depresiją ir priklausomybę nuo alkoholio. Hormas. Elgesys. 60, 644 – 650 10.1016 / j.yhbeh.2011.08.017 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  141. „Walker DL“, DJ „Toufexis“, Davis M. (2003). Stria terminalis lovos branduolio ir amygdalos vaidmuo baimėje, strese ir nerime. Euras. J. Pharmacol. 463, 199 – 216 10.1016 / s0014-2999 (03) 01282-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  142. Wedzony K., Koros E., Czyrak A., Chocyk A., Czepiel K., Fijal K. ir kt. (2003). Skirtingas smegenų c-Fos raiškos modelis, pakartotinai veikiant etanoliui arba sacharozės savitarnos aplinkai. Naunyno Schmiedebergo arch. „Pharmacol“. 368, 331 – 341 10.1007 / s00210-003-0811-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  143. Weissas F. (2005). Troškimo, sąlygoto atlygio ir atkryčio neurobiologija. Curr. Nuomonės. „Pharmacol“. 5, 9 – 19 10.1016 / j.coph.2004.11.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  144. Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, Uebele VN ir kt. (2010). Oreksino receptorių antagonizmas apsaugo nuo transkripcijos ir elgesio plastiškumo, atsirandančio dėl stimuliatorių ekspozicijos. Neurofarmakologija 58, 185 – 194 10.1016 / j.neuropharm.2009.07.008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  145. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., Borok E., Roberts AJ, Sakurai T. ir kt. (2004). Kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus sistemos ir hipokretinų (oreksinų) sąveika: nauja grandinė, tarpininkaujanti streso metu. J. Neurosci. 24, 11439 – 11448 10.1523 / jneurosci.3459 – 04.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  146. Jaunas kompaktinis diskas, „Deutch AY“ (1998). Thalamic paraventrikulinių branduolių pažeidimų poveikis kokaino sukeltai lokomotorinei veiklai ir sensibilizacijai. „Pharmacol“. Biochem. Elgesys. 60, 753 – 758 10.1016 / s0091-3057 (98) 00051-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  147. Zhou Y., Cui CL, Schlussman SD, Choi JC, Ho A., Han JS ir kt. (2008). Kokaino paruošimo vietai, lėtinio didėjančio „per didelio“ modelio kokaino vartojimo ir ūmaus nutraukimo poveikis oreksino / hipokretino ir preprodynorfinino genų ekspresijai žiurkių Fišerio ir Sprague-Dawley šoninėse pagumburiuose. Neuromokslas 153, 1225 – 1234 10.1016 / j.neuroscience.2008.03.023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]