Amfetamino poveikis mikrotinų graužikams: lyginamasis tyrimas, naudojant monogamines ir nepalankias gyvulių rūšis (2007)

Pora-bonderio smegenys gali padaryti žmones jautresnius priklausomybei nuo pornografijosKomentarai: Prairie voles, kaip ir žmonės, gali sudaryti porinius ryšius (socialinę monogamiją). Tik 3% žinduolių gali susieti ryšį, kuris įvyksta smegenų atlygio grandinėje. Šio tyrimo metu buvo nustatyta, kad gebėjimas susieti ryšį daro gyvūnus labiau priklausomus nuo priklausomybės. Priklausomybės užgrobia sujungimo mechanizmą, veikiantį dopaminu.


Amfetamino poveikis mikrotinų graužikams: lyginamasis tyrimas, naudojant monogamines ir žiaurias gyvulių rūšis

Neurologija. Autoriaus rankraštis; prieinama PMC Jan 21, 2008.
Paskelbta galutine redaguota forma:
PMCID: PMC2211418
NIHMSID: NIHMS31818

AMFETAMINO POVEIKIS MIKROTINIŲ RODENTŲ SRITYJE: LYGINAMASIS STUDIJAS, NAUDOJANT MONOGAMO IR PROMISCUOUS VAIKŲ RŪŠYS

Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Neurologijos

Abstraktus

Palyginome amfetamino sukeltą dopamino išsiskyrimą ląstelių rūšių branduoliuose, turinčiuose skirtingas poravimosi sistemas, kad būtų galima ištirti galimą socialinio organizavimo ir piktnaudžiavimo narkotikais sąveiką. Pagrindinių ekstraląstelinių dopamino rūšių nerasta jokių rūšių ar regioninių skirtumų, tačiau po amfetamino gydymo monogaminiai pelekai padidėjo ir ilgiau išliko ekstraląstelinė dopamino koncentracija, nei gleivinės. Tada ištyrėme, ar amfetamino sukeltas ekstraląstelinio dopamino padidėjimas gali sukelti porų ryšius monogaminėse gleivėse. Mes nustatėme, kad, nepaisant didėjančio dopamino kiekio branduolyje accumbens, amfetamino vartojimas nesukėlė porų ryšių vyrų prerijų voluose, išskyrus atvejus, kai gyvūnai buvo apdoroti, kad būtų užkirstas kelias D1 receptorių aktyvacijai, kuri, kaip žinoma, slopina porų ryšį. Šie rezultatai patvirtina teiginius, kad socialinė prievarta ir piktnaudžiavimas narkotikais turi bendrą neuroninį substratą.

Raktiniai žodžiai: poravimo sistema, dopaminas, branduolys accumbens, priklausomybė, mikrodializė

Gentis Microtus (voles) yra ideali gyvūnų grupė, kurioje tiriami suaugusiųjų porų jungimo procesai. Nors daugeliu būdų jie gana panašūs, skirtingose ​​lizdų rūšyse yra įvairių poravimosi sistemų, pradedant nuo vilties iki monogamijos (Dewsbury, 1981; Shapiro ir Dewsbury, 1990; Cushing ir kt., 2001). Pavyzdžiui, pievos (Microtus pennsylvanicus) ir montane (M. montanus) „voles“ parodo netinkamas poravimosi sistemas ir tik moterys teikia tėvų priežiūrą. Šiose rūšyse vyrai ir moterys užima atskiras lizdus, ​​gina skirtingas teritorijas ir nesudaro porų ryšių tarp draugų (Shapiro ir Dewsbury, 1990; Insel ir kt., 1995). Priešingai, prerija (M. ochrogaster) ir pušis (M. pinetorum) volos sudaro ilgalaikes monogamines poras. Šiose rūšyse tiek vyrai, tiek moterys teikia tėvų priežiūrą, ir abi lyties dalijasi lizdais ir energingai gina bendrą teritoriją nuo nepažįstamų savybių (Getz ir kt., 1981; Hofmann ir kt., 1984; Gruder-Adams ir Getz, 1985).

Per pastaruosius kelerius metus sukaupti įrodymai tvirtai įtvirtino centrinių dopamino sistemų, ypač mezokortikolimbinių „atlygio“, vaidmenį formuojant ir palaikant monogaminius porinius ryšius. Iki šiol gauti rezultatai rodo, kad susiformavus poriniams ryšiams, sumažėjęs sužadinimo aktyvumas ventralinio tegmentalio srityje (VTA) sukelia padidėjusį dopamino išsiskyrimą accumbens branduolyje (NAcc) (Gingrich ir kt., 2000, Curtis ir Wang, 2005). Dopaminas aktyvina D2 tipo receptorius, kad NAcc priekinėje apvalkalo dalyje (bet ne užpakalinėje liemenėje ar šerdyje) aktyvuotų DXNUMX tipo receptorius, kad sukeltų partnerių pirmenybės elgesį, susijusį su pora ryšiais (Gingrich ir kt., 2000; Aragona ir kt., 2003; Aragona ir kt., 2006). Priešingai, asmenims, kurie jau yra susieti poromis, D1 tipo dopamino receptorių aktyvacija sukelia antagonistinį elgesį su specifiniais nepažįstamaisiais, kurie gali slopinti antrosios poros ryšį (Aragona ir kt., 2006).

Mesokortikolimbinė dopamino sistema taip pat atlieka svarbų vaidmenį priklausomybės nuo narkotikų srityje (\ tSelf ir kt., 1998; Yun ir kt., 2004), ir daugelis autorių pasiūlė, kad priklausomybę sukeliančios medžiagos „užgrobtų“ centrinius procesus, kurie paprastai tarpininkauja socialiniam prisirišimui (Lende ir Smith, 2002; Panksepp ir kt., 2002; Insel, 2003). Toks pasiūlymas paremtas pastabomis, kad socialinė izoliacija yra stipri paskata savarankiškam priklausomųjų medžiagų vartojimui (Howes ir kt. 2000). Nors nedaug tyrimų tiesiogiai ištyrė galimą sąveiką tarp socialinio susiejimo ir piktnaudžiavimo narkotikais, daugelis procesų, kurie tarpininkauja porų ryšių formavimuisi, turi funkcinių analogų tarp procesų, kuriais tarpininkauja piktnaudžiavimas. Pvz., Keletas priklausomybę sukeliančių medžiagų keičia VRI sukeliamus jaudinančius įėjimus ir (arba) atsakymus.Kalivas ir Duffy, 1998; Saal et al., 2003). Be to, narkotikai, tokie kaip amfetaminas, žymiai padidina ekstraląstelinį dopaminą NAcc (Zocchi ir kt., 2003) ir tokie atsakymai dažnai būna skirtingi skirtumai tarp rostralinių / caudalinių ir (arba) pagrindiniųHeidbreder ir Feldon, 1998; Di Chiara, 2002). Galiausiai, D1 ir D2 tipo dopamino receptoriai gali sukelti priešingą poveikį vaistų paieškos elgesiui; D2 aktyvacija inicijuoja vaistų paiešką, o D1 aktyvinimas mažina vaistų paiešką. (Self ir kt., 1996).

Kadangi tiek porų klijavimas, tiek piktnaudžiavimas medžiagomis apima tas pačias sistemas, ir kadangi abu procesai gali apimti neurotransmisijos pokyčius (Saal et al., 2003; Aragona ir kt., 2006), yra įmanoma, kad abu procesai gali turėti abipusį poveikį. Atsižvelgiant į šią galimybę, stiprūs socialiniai ryšiai gali sumažinti piktnaudžiavimą narkotikais (Recio Adrados, 1995; Ellickson ir kt., 1999; Bell et al., 2000) arba gali padėti susigrąžinti iš ankstesnio piktnaudžiavimoHavassy ir kt., 1995). Be to, yra požymių, kad piktnaudžiavimas medžiagomis gali neigiamai paveikti porų sukibimą žmonėms. Pavyzdžiui, nustatyta, kad piktnaudžiavimas cheminėmis medžiagomis veikia santuokos ir skyrybų modelius (Yamaguchi ir Kandel, 1985; Kandel ir kt., 1994; Kaestner, 1995). Deja, yra gana mažai žinoma apie mechanizmus, kuriais galima daryti tokį poveikį. Šiame tyrime naudojome lyginamąjį metodą, skirtą tirti galimus rūšių skirtumus, susijusius su amfetamino vartojimu, kurie gali būti susiję su rūšies tipų poravimosi sistemomis, kurios sudaro arba nesudaro porų ryšių. Tada ištyrėme, ar amfetamino stimuliuojamas dopamino perpildymas gali paskatinti porų ryšius monogaminėse gleivėse.

EKSPERIMENTINĖS PROCEDŪROS

Tematika

Amfetamino gydymo poveikiu dopamino ir dopamino metabolitų DOPAC ir HVA poveikiui branduolyje accumbens buvo vertinami seksualiai negydyti suaugusieji prerijų ir pievų. Dalykai buvo nelaisvėje išauginti vyrai, kilę iš Pietų Ilinojaus populiacijų. Kolonijos buvo periodiškai peržengtos, kad būtų išlaikytas genetinis kintamumas. Šuniukai buvo nujunkyti ~ 21 dienų ir buvo laikomi tose pačiose lyties porose plastikiniuose dėžutės narveliuose (20 × 50 × 40 cm) su 14L: 10D fotoperiodu ir ad libitum maistas (Purina triušių karvė, papildyta juodosios alyvos saulėgrąžų sėklomis) ir vandeniu. Gyvūnai per savaitę buvo perkelti į švarius narvelius. Rūšys ir lytis buvo laikomi atskirai. Visos procedūros buvo patvirtintos Floridos valstybinio universiteto institucinio gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitete.

Mikrodializės zondo konstrukcija ir implantavimas

Mikrodializės zondai buvo sukonstruoti taip, kaip aprašyta anksčiau (Curtis ir kt., 2003) išskyrus aktyviąją zoną buvo 1.5 mm, o membranos molekulinė masė buvo 18Kd. Zondai su šiuo dizainu turi dopamino 5 – 7%. Žmogaus pentabarbitolio anestezijos metu (2.1 mg / 0.6 kg kūno svorio) zondai buvo implantuoti stereotaksiškai į kairįjį branduolį accumbens (bregmos koordinatės: 6.3 mm, šoninė 1 mm, ventralinė 10 mm) ir gyvūnams buvo leidžiama atsigauti per naktį. Zondai nepertraukiamai perfuzuoti 2.3 ul / min su natrio, kalio, kalcio ir magnio izotoniniu tirpalu (144 mM NaCl, 2.8 mM KCl, 1.2 mM CaCl2ir 0.9 mM MgCl2 (Sved ir Curtis, 1993)).

Mėginių surinkimo ir dializės analizė

Dializės mėginiai buvo paimti į buteliukus, kuriuose yra 5ul 0.1N perchloro rūgšties, ir iš karto užšaldyti -80 ° C temperatūroje, kol bus analizuojama. Dopamino, DOPAC ir HVA dializato koncentracijos buvo nustatytos naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), naudojant elektrocheminį detekciją (ECD, ESA, Inc., Chelmsford MA, JAV). Kiekvienam mėginiui į kolonėlę buvo įpurškta dializato 45ul. Analitai buvo atskirti naudojant Aljanso atskyrimo modulį (Waters, Inc., Milford MA, JAV) ir MD-150 kolonėlę (ESA, Inc.) su judriąja faze (srauto greitis 0.7 ul / min), susidedantį iš 75 mM natrio dihidrogeno fosfato monohidratas (EM Science, Washington, PA, USA), 1.7 mM 1-oktaansulfonrūgšties natrio druska (Sigma, St. Louis, MO, JAV), 0.01% trietilaminas (Aldrich, JAV), 25uM EDTA (Fisher, Pittsburgh, PA , JAV), pH reguliuojamas pagal 3.0 su 2ml / l 85% fosforo rūgšties (Fisher). Analitinis aptikimas buvo pasiektas, pirmą kartą oksiduojant mėginius 400mV, po to sumažinus -350mV. DOPAC ir HVA buvo kiekybiškai nustatyti naudojant oksidacijos smailes esant mažam padidėjimui, o dopaminas buvo kiekybiškai įvertintas naudojant mažinimo smailes esant dideliam padidėjimui. Didžiausi plotai buvo konvertuoti į kiekius (pg analitė / 45 ul, nekoreguoti zondo regeneracijai) lyginant su smailėmis, gautomis naudojant žinomos koncentracijos standartus. Dopamino kiekio nustatymo riba buvo ~ 2 pg / 45 ul injekcija, o aptikimo riba buvo ~ 0.5 pg / 45 ul injekcija.

Ūmus periferinio amfetamino gydymo poveikis

Po vienos nakties regeneravimo buvo paimti keturi 20 minutės pradiniai mėginiai, po kurių kiekvienas vyras gavo intraperitoninę (ip) injekciją 200ul / 40g kūno svorio druskos tirpalu arba fiziologiniu tirpalu, kurio sudėtyje yra 3mg / kg amfetamino. Mėginiai buvo paimti per trisdešimties minučių intervalus tris valandas ir analizuojami naudojant HPLC-ECD.

Amfetamino poveikis branduolių accumbens

Dviejų papildomų kiekvienos rūšies patinų grupių buvo tiriamos amfetamino, skirto tiesiogiai į NAcc per atvirkštinę mikrodializę, poveikiui, imant mėginius dopamino analizei. Pirmojoje grupėje, po pradinio mėginių ėmimo, dializės skystis buvo perjungtas į vieną, kuriame yra 1 mM amfetamino, tris dvidešimt minučių mėginių ėmimo laikotarpius, po to dar dvi valandas grįžo į standartinį dializės skystį. Šis eksperimentas buvo sukurtas siekiant įvertinti maksimaliai stimuliuojamą trumpalaikį gydymą amfetamino vartojimu. Antroje grupėje po pradinio mėginių ėmimo dializuojantis skystis buvo pakeistas vienu, kuriame yra 100 uM amfetamino. Po to amfetamino koncentracija padidėjo padidinus koncentraciją po kiekvieno antrojo mėginio. Bandytos amfetamino koncentracijos buvo 0, 100, 200, 400 ir 800 uM ir 1 mM. Kadangi reikėjo maždaug 12 minučių, kad būtų pasiekta nauja amfetamino koncentracija, kad pasiektų aktyvų zondo plotą, kai pasikeitė tirpalai, pirmasis mėginys kiekvienoje koncentracijoje buvo pereinamasis mėginys, o tikslinė amfetamino koncentracija buvo prieš tris minutes, ir po to per antrą mėginių ėmimo laikotarpį kiekvienoje koncentracijoje. Šis eksperimentas buvo skirtas ilgalaikiam ilgalaikiam atsakui į gydymą amfetinu patikrinti.

Mikrodializės zondo išdėstymo įvertinimas

Pasibaigus mikrodializės mėginių ėmimo laikotarpiui, gyvūnams buvo perduota natrio pentabarbitolio dozė, o smegenys buvo išimtos, kad būtų galima įvertinti zondo vietą. Smegenys buvo suskirstytos į 40 µm ant kriostato, o sekcijos per NAcc buvo atšildytos ant mikroskopo skaidres. Zondo išdėstymas buvo įvertintas šviežiai pritvirtintuose audiniuose arba kai kuriais atvejais nissl dažytuose audiniuose. Padėties nustatymas buvo atliktas naudojant regionines ribas, aprašytas Paxinos ir Watson (1998). Corpus callosum genu buvo panaudota, norint apibrėžti priekį nuo posteriori padėties NAcc. Manoma, kad zondai su šoninio skilvelio viduriniais takeliais yra NAcc apvalkale, tuo tarpu tie, kurie buvo su šoniniais skersiniais, buvo laikomi NAcc šerdyje. Siekiant įtraukti į tyrimą, bent 80% aktyviosios srities turėjo būti arba šerdyje, arba korpuse. Neįtraukti gyvūnai, turintys zondus, kurie užfiksavo reikšmingas daugiau nei vieno regiono dalis.

Amfetamino gydymo poveikis partnerių pirmenybės formavimui

Pirmajame eksperimente vyriški prerijų audiniai (n = 7 – 10 / grupė) gavo ip injekcijas 200 ul / 40 g kūno svorio druskos tirpalu arba fiziologiniu tirpalu, kuriame yra 0.5, 1.0 arba 3.0 mg / kg amfetamino. Tada kiekvienas patinas buvo susietas su seksualiai neaktyvia, ovariektomizuota moterimi, kurios dydis ir amžius buvo panašus, šešias valandas ne seksualinės gyvenamosios vietos. Kiekvienos poros narių tarpusavio sąveika buvo nufotografuota tolesniam tikrinimui, kad poravimosi nėra kartu gyvenant, ir įvertinti galimus elgesio trūkumus, atsiradusius dėl gydymo vaistais.

Iškart po šešių valandų kartu gyvenančių asmenų, kiekvienas vyras buvo išbandytas dėl partnerio pirmenybės (Williams ir kt., 1992). Partnerių pirmenybės bandymo aparatas susideda iš neutralaus narvo (20 × 50 × 40 cm), sujungto vamzdžiais į du identiškus narvus, iš kurių vienas turėjo pažįstamą moterį, o kitas - nepažįstamą moterį, su kuria vyrai niekada nesielgė . Moterys buvo pririštos jų atitinkamuose narvuose, todėl neturėjo jokio kontakto tarpusavyje, o vyriškas asmuo turėjo neribotą priėjimą prie visų trijų narvų. Individuali kompiuterinė programa (R. Hendersonas, Floridos valstijos universitetas), naudodama šviesos spindulių seriją per jungiamuosius vamzdžius, stebėjo vyrų judėjimą tarp narvų. Testavimas truko 3 h. Vėlgi gyvūnai buvo nufotografuoti išsamiai elgsenos analizei. Vertinami kintamieji - tai laikas, praleistas glaudžiai susiliečiant su kiekviena stimuliuojančia moterimi, kaip affiliatyvaus elgesio matas, kiek laiko, praleisto neutraliame narve, kaip bendrojo ne socialinio elgesio matas, ir kirtimų tarp narvų skaičius kaip matas bendra veikla.

Antrame eksperimente vyrų prerijų pelekai buvo suleidžiami (ip) su 100 ug / kg SCH23390, D1 tipo dopamino receptoriaus antagonisto. Praėjus trisdešimčiai minučių kiekvienas vyras gavo arba transporto priemonę, arba 1mg / kg amfetaminą (ip), buvo suporuotas su moterimi 6 h, o po to buvo išbandytas partnerių pasirinkimui, kaip aprašyta aukščiau.

Duomenų analizė

Absoliutiniai dializato dopamino kiekiai buvo naudojami rūšims, regioninėms ir tarp gydymo grupių lyginamosioms bazinio kiekio lyginamosioms analizėms (ANOVA) (Statistica). Šiems palyginimams buvo naudojamas keturių pradinių mėginių vidurkis kiekvienam gyvūnui. Pateikiami išsamūs įvairių veiksnių, naudojamų ANOVA, derinių aprašymai. Pagrindinių DOPAC ir HVA rūšių palyginimai atlikti naudojant nepriklausomus t-testus.

Atliekant visus kitus palyginimus, dopamino ar jo metabolitų kiekiai kiekviename pradiniame ir po amfetamino mėginyje buvo išreikšti procentais nuo vidutinio pradinio kiekio. Šios vertės tada buvo naudojamos pakartotinai matuojant ANOVA, kai analizės kiekis per laiką pasikeitė kaip pakartotinė priemonė. Kai kuriais atvejais reikėjo įvertinti trūkstamų mėginių vertes, kad būtų galima atlikti pakartotinių matų analizę. Šiais atvejais buvo apskaičiuotas visų atitinkamo laikotarpio mėginių vidurkis. Tada medianinė interpoliacija buvo naudojama antram trūkstamos vertės įvertinimui generuoti. Tada šių dviejų verčių vidurkis buvo naudojamas trūkstamai imties vertei pakeisti. Nė vienam gyvūnui, įtrauktam į analizę, tokiu būdu buvo sukurta daugiau nei vieno mėginio vertė. Studentų-Neumano-Keulso (SNK) post-hoc analizės buvo naudojamos toliau tiriant reikšmingą pagrindinį poveikį ar sąveiką (p <0.05). Vėlgi pateikiami įvairių ANOVA naudojamų veiksnių aprašymai kartu su rezultatais. Kad imtis būtų laikoma reikšmingai besiskiriančia nuo pradinės padėties, ta imtis turėjo reikšmingai skirtis nuo mažiausiai trijų iš keturių pradinių imčių, įvertintų atlikus SNK post hoc analizę. Gydymo poveikis partnerio pageidavimams buvo įvertintas naudojant suporuotus t testus, kad būtų galima palyginti grupės vidurkį už laiką, praleistą glaudžiai bendraujant su partneriu ir su nepažįstamuoju. Kito elgesio tyrimai partnerio pageidavimų testo metu buvo atlikti naudojant ANOVA, po to atlikus SNK post hoc analizes, kai buvo nustatytas reikšmingas pagrindinis poveikis ar sąveika.

REZULTATAI

Visi gyvūnai buvo bent 66 dienų senumo ir todėl lytiškai subrendo eksperimentų metu. Vidutinis gyvūnų amžius nesiskyrė nei tarp rūšių (F. \ T1,49 = 0.17, p = 0.68) arba gydymo grupės (F4,49 = 0.01, p = 0.94).

Bazinio dopamino kiekio rūšys, regionas ir branduolio palyginimas

Trijų krypčių ANOVA buvo naudojama lyginant pradinius dopamino lygius. Iš viso 48 gyvūnai atitiko zondo išdėstymo kriterijus (1 pav) įtraukimui į rūšį (n = 20 pievos, 28 prerijų voles), regioną (n = 29 rostral; 19 caudal) ir sub-branduolį (n = 18 core; 30 shell) palyginimus. Bazinis ekstraląstelinis dopaminas (Lentelė 1) skirtingų rūšių (F1,40 = 0.08, p = 0.78), branduoliai (F1,40 = 0.85, p = 0.36) arba rostral / caudal lygiai (F1,40 = 0.33, p = 0.57) ir statistiškai reikšmingos sąveikos nebuvo.

1 pav

Mikrodializės zondų išdėstymas

Lentelė 1

Bazinio ekstraląstelinio dopamino rūšys ir jų branduolių palyginimas branduolyje accumbens. Vertės yra pg / 45 µl dializato (vidurkis ± sem), kiekvienos grupės gyvūnų skaičius parodomas skliausteliuose. p-reikšmės pateikiamos pagrindiniam ...

Rūšių palyginimas po periferinio amfetamino vartojimo

Vyriškos pievos ir prerijų augalai gavo 200ul / 40g kūno svorio druskos tirpalo ip (n = 5 kiekvienai rūšiai) arba fiziologinio tirpalo, kurio sudėtyje yra 3 mg / kg amfetamino (n = 8 pievos, 6 prairie voles). Dvikryptis ANOVA, naudojant rūšį ir gydymą, kaip veiksniai parodė, kad pradinio dopamino kiekio skirtumai neatitiko (Lentelė 2) arba tarp rūšių (F1,23 = 1.29, p = 0.27) arba tarp gydymo grupių (F1,23 = 0.97, p = 0.33), nors buvo reikšminga sąveika (F1,23 = 5.11, p = 0.04). Post-hoc sąveikos vertinimas neatskleidė reikšmingų porų skirtumų tarp rūšių arba tarp gydymo grupių, nors tarp amfetamino ir druskų grupių buvo nedidelis skirtumas (p = 0.08).

Lentelė 2

Rūšys ir gydymo grupės bazinio ekstraląstelinio dopamino palyginimas per branduolį accumbens. Vertės yra pg / 45 µl dializato (vidurkis ± sem), gyvūnų skaičius skliausteliuose. P-vertės pateikiamos pagrindiniams poveikiams dvipusiu būdu ...

Periferinis 3mg / kg amfetamino vartojimas padidino ekstraceliulinį dopamino kiekį NAcc abiejose rūšyse (F1,15 = 7.27, p <0.02); tačiau padidėjimo dydis ir trukmė skyrėsi (rūšių palyginimas F1,15 = 17.10, p <0.01; rūšys pagal laiko sąveiką F12,180 = 2.24, p <0.02) tarp rūšių (2 pav). Prerijų gumbuose amfetaminas padidino ekstraląstelinį dopaminą iki maždaug 275%, palyginti su pradiniu lygiu, ir nors palaipsniui mažėjo, bent 5 dvidešimties minučių mėginių ėmimo laikotarpiams dopamino kiekis išliko gerokai didesnis už pradinį lygį. Priešingai, amfetaminas padidino ekstraląstelinį dopaminą tik apie 175%, lyginant su pradiniu lygiu, ir lygiai buvo reikšmingai padidėję tik prieš 40 minutes. Abiejų rūšių druskingo druskos vartojimo metu dopamino kiekis nepakito. Nustatytas absoliutus dopamino kiekis ir procentinis pokytis, palyginti su pradiniu. Kai absoliutus kiekviename mėginyje atgautų dopamino kiekis buvo lyginamas su prerijų ir pievų augalais, kurie gydomi amfetamino, buvo reikšmingas rūšių poveikis (F13,117 = 8.09, p <0.001). Lyginant atskirus laiko taškus, tarp visų pradinių reikšmių rūšių skirtumų nebuvo, tačiau prerijų pelėnuose buvo nustatytas didesnis absoliutus tarpląstelinio dopamino kiekis (30.5 ± 9.8 pg / mėginyje) po amfetamino vartojimo nei pievų pelėnuose (18.7 ± 4.2 pg / mėginyje). .

2 pav

Amfetamino periferinis vartojimas padidino ekstraląstelinį dopaminą per branduolį

Rūšių palyginimas vietai būdingam amfetamino vartojimui

Konkretus 1mM amfetamino įvedimas į NAcc, naudojant atvirkštinį mikrodializę, žymiai padidino ekstraląstelinį dopamino lygį iki maždaug 2000% pradinės linijos abiejose rūšyse (n = 3 pievos ir 6 prairie voles; Pav. 3A). Be to, atsakymų dydžiai ir trukmė abiejose rūšyse buvo panašūs. Panašiai, nesant amfetamino koncentracijos pamažu padidėjo per kelias valandas (n = 4 pievos ir 4 prairie voles) nebuvo nustatyta jokių skirtumų. Pav. 3B). Šiame eksperimente 100 uM amfetamino atvirkštinė dializė padidino ekstraląstelinį dopaminą iki maždaug 700% bazinės linijos. Šis dopamino išsiskyrimo lygis buvo išlaikytas, tačiau nepadidėjo, nepaisant to, kad amfetamino koncentracija padidėjo dešimt kartų. Bazinio ekstraląstelinio dopamino skirtumai tarp eksperimentinių grupių (F1,13 = 0.001, p = 0.97) arba tarp rūšių (F1,13 = 0.001, p = 0.98)

3 pav

Amfetamino vartojimas atvirkštinės dializės būdu į branduolį accumbens sukėlė reikšmingą ekstraląstelinio dopamino kiekio padidėjimą tiek monogaminėse, tiek ir gležnėse venos rūšyse.

Amfetamino poveikis dopamino metabolitams NAcc

Apskritai, nei DOPAC (prerijų 1159.7, 295.9, 1011.2, X = 171.4, p = 0.56), nei HVA (prairie 0.58 ± 1033.5, pievos 162.2 ± 976.8; t = 165.7, p = 0.24). Periferinis amfetamino vartojimas sukėlė reikšmingą DOPAC ekstraląstelinio lygio sumažėjimą (F12,108 = 13.54, p <0.001) (Pav. 4A). Kaip ir dopamino atveju, atsako mastas buvo mažesnis, o pjūvių ilgis buvo trumpesnis nei prerijų pelekų. Konkretus 1mM amfetamino įvedimas į NAcc, naudojant atvirkštinę dializę, žymiai sumažino ekstraląstelinius DOPAC lygius (F12,132 = 23.06, p <0.001) abiejose rūšyse (Pav. 4B). Lygiai išliko nepakitę per visą bandymo laikotarpį, nepaisant to, kad po trijų mėginių amfetamino tirpalas buvo pakeistas įprastu dializės skysčiu. Dėl padidėjusio amfetamino kiekio į NAcc atsirado panašus ekstraląstelinių DOPAC lygių sumažėjimas (F12,48 = 15.70, p <0.001); tačiau šis vartojimo protokolas sukėlė reikšmingą rūšių poveikį (F1,4 = 17.18, p <0.02) ir rūšis pagal gydymo sąveiką (F12,48 = 2.24, p <0.03). Nors abiejose grupėse sumažėjo tarpląstelinis DOPAC, poveikis pievų pelėnuose buvo stipresnis (Pav. 4C). Periferinis arba konkrečiai vietai būdingas abiejų rūšių gyvūnų švirkštimas nelaikė tarpląstelinio HVA lygio (visos p reikšmės> 0.20, duomenys nerodomi).

4 pav

Amfetamino poveikis ekstraląsteliniams DOPAC kiekiams

Amfetamino poveikis porų rišimui

Kaip tikėtasi, šešerių valandų ne seksualinio kontakto metu gydytiems vyrams, gydytiems fiziologiniu tirpalu, pasireiškė nejautriška priklausomybė (Pav. 5A) po to, kai buvo pasirinkta tarp pažįstamos moters ir nepažįstamos ovariektomizuotos patelės (t = 0.69, p = 0.51). Gydymas amfetamino vartojimu bet kurioje iš trijų dozių taip pat nesukėlė partnerio pirmenybės (0.5 mg / kg: t = 0.71, p = 0.50; 1.0 mg / kg: t = 1.26, p = 0.29; 3 mg / kg: t = 0.05 , p = 0.96). Tačiau, kai 1 mg / kg amfetamino buvo skiriamas po gydymo D1 tipo dopamino receptorių antagonistu SCH23390 (Pav. 5B), vyrai pirmenybę teikė kontaktui su partneriu (t = 2.46, p <0.05). Gyvūnams, kuriems buvo švirkščiama fiziologinio tirpalo, buvo neselektyvus afiliatyvus elgesys, panašus į kitų kontrolinių patinų elgesį (t = −23390, p = 0.43). Nebuvo jokių akivaizdžių elgesio trūkumų, susijusių su bet kuriuo gydymu (Lentelė 3). Konkrečiai, bendras laikas, praleistas glaudžiai bendradarbiaujant su dviem patelėmis, grupėse nesiskyrė (F5,46 = 0.46, p = 0.80). Ne socialinis elgesys, pavyzdžiui, laikas, praleistas neutraliame narve (F5,46 = 0.25, p = 0.94) ir lokomotorinis aktyvumas (F5,46 1.46, p = 0.23) taip pat nebuvo paveikti gydymo.

5 pav

Amfetamino sukeltas NAcc dopamino padidėjimas nesukėlė partnerių pageidavimų vyrų prerijų spalvėse, nebent gyvūnai buvo apdoroti, kad būtų išvengta D1 tipo dopamino receptorių aktyvacijos

Lentelė 3

Gydymo grupės palyginimai dėl vyrų prerijų bendrojo socialinio ir socialinio elgesio 3 valandos partnerių pirmenybės testų metu. Gyvūnų skaičius kiekvienoje grupėje, parodyta skliausteliuose.

DISKUSIJA

Lyginamuosiuose tyrimuose, kuriuose buvo naudojami pelėsiai, buvo nustatyti neuroanatominiai ir neurocheminiai skirtumai, kurie yra gerai koreliuojami su rūšiai būdingomis poravimosi sistemomis (Insel ir Shapiro, 1992; Wang, 1995; Lim ir kt., 2005). Be to, keli tyrimai parodė, kad porų klijavimas apima kai kurių smegenų regionų reorganizavimą (Bamshad ir kt., 1993; Wang et al., 1994), ypač mesolimbinio dopamino kelio dalyse (Aragona ir kt., 2006). Kadangi kai kurios tos pačios sritys, kurios tarpininkauja poroms jungti, taip pat yra svarbios piktnaudžiavimui medžiagomis, ištyrėme, ar rūšių skirtumai, gaminantys skirtingas poravimosi sistemas, taip pat sukelia specifinius atsakymus į piktnaudžiavimo narkotikus.

NAcc dopamino atsako į amfetaminą skirtumai

Vyrų prerijų pelekai padidėjo ekstraląstelinė dopamino koncentracija NAcc kraujyje po periferinio amfetamino vartojimo, lyginant su pievomis. Šis stebėjimas leidžia manyti, kad monogaminiai gumbai gali būti jautresni amfetamino poveikiui, nei yra gausios rūšys. Taigi monogaminių rūšių teigiamas stiprinimas, pvz., Amfetaminas, gali būti stipresnis nei tų, kuriuos patiria nepatogios rūšys. Kita vertus, vaistų sukeltos dopamino išsiskyrimo rūšies skirtumai gali reikšti, kad amfetamino dozė, kuri sustiprina netikėtus skilvelius, gali sukelti tokį intensyvų atsaką monogaminiuose pelekuose, kad jie būtų aversyvūs (Orsini ir kt., 2004). Bet kuriuo atveju centrinių kelių, susijusių su piktnaudžiavimu narkotikais, pokyčiai gali būti padidinami monogaminėse rūšyse.

Mes neradome regioninių skirtumų tarp bazinių ekstraląstelinių dopamino lygių prerijų ir pievų pelekuose, taip pat nematėme jokių skirtumų, kai amfetaminas buvo tiesiogiai skiriamas į NAcc. Šie rezultatai suteikia papildomų įrodymų, kad skirtumų tarp pelių poravimosi sistemose tikėtina, kad jie nesusiję su esminiais skirtumais dopamino neurocircuitry (Curtis ir kt., 2003). Greičiau rūšių skirtumai gali atsirasti dėl smulkių dopamino išsiskyrimo ar klirenso skirtumų, dopamino receptorių pasiskirstymo ar tankio arba dopamino sąveikos su kitomis neurotransmiterinėmis sistemomis (Liu ir Wang, 2003; Lim ir Young, 2004). Kadangi amfetaminas nukreipia į dopamino transporterį (Jones ir kt., 1998), atsižvelgiant į specifinių amfetamino vartojimą, dėl skirtingų stimuliuojamų lygių rūšių skirtumų trūkumas rodo, kad šios rūšys nesiskiria dopamino transporterių tankiu ar funkcija. Viršutiniu būdu, nesant skirtumų, susijusių su ilgalaikiu amfetamino vartojimu, trūksta skirtumų, o tai rodo, kad šios rūšys nesiskiria savo gebėjimu gaminti dopaminą. Tačiau dėl ekstremalių ląstelių DOPAC rūšies skirtumų po ilgalaikio gydymo amfetamino gali būti prieštaraujama tokiam aiškinimui (Jones ir kt., 1998). Kaip ir vartojant dopaminą, amfetamino poveikis ekstraląsteliniam DOPAC buvo didesnis ir ilgesnis prerijų voluose nei perteklių, bet kai amfetaminas buvo vartojamas tiesiai į NAcc, DOPAC sumažėjo pievose. Atsižvelgiant į tai, kad po amfetamino gydymo tose pačiose gyvūnų rūšyse nėra skirtumų tarp ekstraląstelinio dopamino, neaišku, kaip šiuos rezultatus interpretuoti. Viena iš galimybių yra tai, kad padidėjęs ekstraląstelinio DOPAC sumažėjimas po vietovės specifinio amfetamino skyrimo pievose gali atspindėti mažesnį ląstelėje esančio dopamino kiekį gleivėse. Pažymėtina, kad negalime atmesti galimybės, kad po periferinio amfetamino vartojimo atsirandantys skirtumai gali paprasčiausiai atspindėti gebėjimą metabolizuoti amfetaminą.

Amfetaminas ir poravimas

Antra pagrindinė šio tyrimo išvada buvo ta, kad gydymas amfetaminu nesukėlė partnerių pageidavimų, nesant D1 dopamino receptorių blokados. Ant paviršiaus tai yra netikėtas rezultatas. Ekstraceliulinio dopamino kiekio padidėjimas NAcc koreliuoja su poros ryšių formavimu (Gingrich ir kt., 2000), ir trumpalaikis mezolimbinės trajektorijos aktyvinimas yra pakankamas partnerių pageidavimų \ tGingrich ir kt., 2000; Aragona ir kt., 2003; Curtis ir Wang, 2005; Aragona ir kt., 2006). Kadangi mikrodializės rezultatai rodo, kad gydymas amfetaminu didina dopamino išsiskyrimą prerijų \ t a priori galima prognozuoti, kad gydymas amfetaminu sukeltų porų ryšius. Kodėl tada amfetaminas nesukėlė partnerių pageidavimų?

Atsakymas gali būti santykinis vaidmuo, kurį D1 ir D2 tipo dopamino receptorių aktyvavimas vyksta porų rišimui (Aragona ir kt., 2003). Ankstyvieji dopamino dalyvavimo porų jungimuose tyrimai parodė, kad, nors D2 receptorių aktyvinimas palengvino porų jungčių formavimąsi, D1 receptoriai nebuvo įtraukti į šį procesą (Wang et al., 1999). Toliau atliktas darbas parodė, kad D1 tipo dopamino receptorių aktyvinimas iš tikrųjų neleidžia formuotis partnerių preferencijoms, atsiradusioms dėl farmakologinio D2 receptorių aktyvinimo arba poravimosi (Aragona ir kt., 2006). Šį priešingą moduliavimą parodo faktas, kad dopamino receptorių agonistas apomorfinas sukelia porų ryšius priklausomai nuo dozės (Aragona ir kt., 2006). Esant mažai koncentracijai, apomorfinas pirmiausia jungiasi prie D2 receptorių, palengvindamas porų jungimąsi. Tačiau, esant didesnėms koncentracijoms, apomorfinas taip pat jungiasi prie D1 receptorių, neigdamas D2 aktyvacijos poveikį. Panašus rezultatas būtų tikimasi dėl tokių vaistų kaip amfetaminas, kurie iš esmės padidina ekstraląstelinį dopaminą (Becker, 1990; Jauni ir Rees, 1998; Yurek ir kt., 1998). Toks padidėjimas mažai tikėtina, kad sukurs tik specifinį dopamino receptorių pogrupio aktyvavimą, bet greičiau sukeltų visų specifinių dopamino receptorių nespecifinį aktyvavimą. Kadangi tuo pačiu metu D1 ir D2 receptorių aktyvavimas yra nesuderinamas su \ tAragona ir kt., 2006), amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas nesukelia partnerio preferencijų, nesant D1 blokados. Tačiau prieš gydymą D1 antagonistu pirmiausia sukelia D2 aktyvavimą po amfetamino, todėl partnerių pageidavimai išreiškiami po to, kai kartu gydomi abu vaistai.

Šie rezultatai taip pat padeda išsiaiškinti D1 receptorių vaidmenį porų surišime. Nors yra gerų įrodymų, kad D1 aktyvinimas slopina porų ryšių formavimąsi ir vaidina svarbų vaidmenį atmetant galimus naujus partnerius (Aragona ir kt., 2006; Curtis ir kt., 2006), anksčiau nebuvo žinoma, ar vien D1 receptorių blokada buvo pakankama, kad sukeltų poras. Šiame tyrime vien D1 blokada nesukėlė partnerio pirmenybės formavimosi. Taigi, nesant D2 aktyvinimo, paprasčiausiai mažinant D1 aktyvavimą, nepakanka porų surišimo.

Pažymėtina, kad D1 blokados poveikis nebuvo susijęs su elgesio slopinimu pasirinkimo testo metu. Viename tyrime čia vartojama D1 antagonisto dozė sukėlė trumpalaikį variklio sutrikimą (Weatherford ir kt., 1990). Tačiau neatrodė jokių akivaizdžių motorinių trūkumų; partnerių pirmenybės testo metu gydyti vyrai nesiskyrė nuo kontrolinių vyrų ne socialiniame elgesyje. Tai gali atspindėti bandymų laiko skirtumus. Šiame tyrime tarp vaistinio preparato injekcijos ir elgesio sąveikos pradžios buvo bent 30 minučių, o kritinis priklausomas kintamasis nebuvo įvertintas iki 6 – 9 valandų po gydymo. Taigi laiko, praleisto su pažįstamu partneriu, padidėjimas buvo ne dėl bendro socialinio kontakto, lokomotorinio aktyvumo ar atskirai praleisto laiko pokyčių. Atvirkščiai, skirtingo elgesio skirtumą lėmė perėjimas nuo neselektyvios priklausomybės prie pirmenybės ryšiui su partneriu. Taip pat įmanoma, kad D1 blokuoja pasikeitusią elgesį pradiniame gyvenime. Vyrai gyveno kartu su moterimis bendravimo metu. Tačiau tipiškas elgesys per šį laikotarpį yra skirtas poroms, kurios tyliai įsilieja į vieną narvų kampą daugumai kartu gyvenančių metų. Taigi elgesio slopinimą būtų sunku aptikti be daugiau invazinių priemonių.

Kaip minėta pirmiau, priklausomybę sukeliančios medžiagos dažnai nukreiptos į tuos pačius centrinius kelius, kurie moduliuoja socialinius ryšius. Nors šiame tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama mezolimbinei dopamino sistemai, reikia pažymėti, kad centrinės opiatų sistemos atlieka svarbų vaidmenį socialiniame ryšyje (Panksepp ir kt., 1997), taip pat gali būti priklausomybę sukeliančių medžiagų \ tDe Vries ir Shippenberg, 2002) iš dalies per sąveiką su dopaminu (\ tKoob ir kt., 1998). Jei atsiranda abipusio poveikio tarp piktnaudžiavimo narkotikais ir socialinės sąsajos, centrinio veikimo pokyčiai, susiję su atsakais į vaistus, gali paveikti porų ryšių formavimąsi ir atvirkščiai. Pavyzdžiui, piktnaudžiavimo narkotikais gali pakeisti signalizacijos kelius, susijusius su D1 receptoriais („Nestler“, „2001“), kurių aktyvavimas sutrikdo socialinį ryšį (Aragona ir kt., 2006). Taigi, monogaminėse gaudyklėse piktnaudžiavimo vaistai gali sukelti centrinius pokyčius, kurie vėliau apsunkina socialinių ryšių formavimąsi. Kaip tai gali būti verčiama kitoms rūšims, dar reikia nustatyti, tačiau šie rezultatai rodo, kad piktnaudžiavimas medžiagomis gali turėti reikšmingų pasekmių žmogaus sukibimui.

Padėka

Šį darbą palaikė NIH stipendijos HD48462 (JTC) ir MH58616 ir DA19627 (ZW)

Santrumpos

  • DOPAC
  • 3,4-dihidroksi-fenilacto rūgštis
  • HVA
  • homovanilinė rūgštis
  • VTA
  • ventralinė tegmentalinė sritis
  • NAcc
  • branduolys accumbens
  • EDTA
  • etilendiamino tetraacto rūgštis
  • ip
  • intraperitoninė

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

NUORODOS

  1. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Svarbus branduolio accumbens vaidmuo partnerių preferencijų formavime vyriškuose prerijų voluose. J Neurosci. 2003: 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopaminas diferencijuoja monogaminių porų ryšių formavimąsi ir palaikymą. Nat Neurosci. 2006: 9: 133 – 139. [PubMed]
  3. Bamshad M, Novak MA, De Vries GJ. Lyties ir rūšies skirtumai, susiję su seksualiai naivių ir tėvų prerijų gyslomis, Microtus ochrogaster ir Meadow voles, Microtus pennsylvanicus. J Neuroendocrinol. 1993: 5: 247 – 255. [PubMed]
  4. Becker JB. Estrogenas greitai stiprina amfetamino sukeltą striatalo dopamino išsiskyrimą ir rotacinį elgesį mikrodializės metu. Neurosci Lett. 1990: 118: 169 – 171. [PubMed]
  5. Bell NJ, Forthun LF, „Sun SW“. Priedai, paauglių kompetencijos ir cheminių medžiagų naudojimas: vystymosi aspektai, susiję su rizikos elgesio tyrimu. Subst Subst Naudokite netinkamą naudojimą. 2000: 35: 1177 – 1206. [PubMed]
  6. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang ZX. Dopaminas ir monogamija. Brain Res. 2006: 1126: 76 – 90. [PubMed]
  7. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Diferencialinis sąveikos poveikis striatalo dopamino sistemai socialinėse ir ne socialinėse gumbose. Neurologija. 2003: 118: 1165 – 1173. [PubMed]
  8. Curtis JT, Wang Z. Ventral tegmental plotas dalyvauja poros klijavime vyrų prerijų voles. Physiol Behav. 2005: 86: 338 – 346. [PubMed]
  9. Cushing BS, Martin JO, Young LJ, Carter CS. Prerijų pelekų buveinė prognozuoja peptidų poveikį partnerių pirmenybės formavimui. Horm Behav. 2001: 39: 48 – 58. [PubMed]
  10. De Vries TJ, Shippenberg TS. Opiatų priklausomybės pagrindas. J Neurosci. 2002: 22: 3321 – 3325. [PubMed]
  11. Dewsbury DA. Vykdant monogamijos prognozavimą lauke iš laboratorinių duomenų apie 42 Muroid graužikų rūšis. Biologas. 1981: 63: 138 – 162.
  12. Di Chiara G. Nucleus accumbens apvalkalas ir pagrindinis dopaminas: diferencinis vaidmuo elgesyje ir priklausomybėje. Behav Brain Res. 2002: 137: 75 – 114. [PubMed]
  13. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Kitų nei marihuanos neteisėtų narkotikų vartojimas paaugliams: kaip svarbus yra socialinis ryšys ir kokios etikos grupės? Naudoti netinkamą naudojimą. 1999: 34: 317 – 346. [PubMed]
  14. Getz LL, Carter CS, Gavish L.. Microtus ochrogaster: lauko ir laboratoriniai įrodymai, susiję su poromis. Behav Ecol Sociobiol. 1981: 8: 189 – 194.
  15. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamino D2 receptoriai branduolio accumbens yra svarbūs socialinės pririšimo moterims (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000: 114: 173 – 183. [PubMed]
  16. Gruder-Adams S, Getz LL. Lyginimo sistemos ir tėvų elgesio palyginimas Microtus ochrogaster ir Microtus pennsylvanicus. J Žinduolis. 1985: 66: 165 – 167.
  17. Havassy BE, Wasserman DA, salė SM. Socialiniai santykiai ir susilaikymas nuo kokaino Amerikos gydymo mėginyje. Priklausomybė. 1995: 90: 699 – 710. [PubMed]
  18. Heidbreder C, Feldon J. Amfetamino sukeltas neurocheminis ir lokomotorinis atsakas yra išreikštas diferencijuotai per branduolio accumbens šerdies ir apvalkalo subteritorijų anteroposteriorinę ašį. Sinapsija. 1998: 29: 310 – 322. [PubMed]
  19. Hofmann JE, Getz LL, Gavish L. Pagrindinis diapazonas sutampa su vyrų ir moterų prerijų voles. Am Midl Nat. 1984: 112: 314 – 319.
  20. Howes SR, Dalley JW, Morrison CH, Robbins TW, Everitt BJ. Kairės poslinkis įgyjant kokaino savarankišką atsiskyrimą su izoliuojamomis žiurkėmis: ryšys su ekstraląsteliniu dopamino, serotonino ir glutamato lygiu branduolio accumbens ir amygdala- striatalo FOS ekspresija. Psichofarmakologija (Berl) 2000, 151: 55 – 63. [PubMed]
  21. Insel TR. Ar socialinė priklausomybė yra priklausomybės sutrikimas? Physiol Behav. 2003: 79: 351 – 357. [PubMed]
  22. Insel TR, Preston S, Winslow JT. Poravimas monogaminiame vyne: elgesio pasekmės. Physiol Behav. 1995: 57: 615 – 627. [PubMed]
  23. Insel TR, Shapiro LE. Oksitocino receptorių pasiskirstymas atspindi socialinę organizaciją monogaminėse ir daugiakalbėse gyslose. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5981 – 5985. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  24. Jones SR, Gainetdinov RR, Jaber M, Giros B, Wightman RM, Caron MG. Gilus neuroninis plastiškumas, reaguojant į dopamino transporterio inaktyvaciją. Proc Natl Acad Sci US A. 1998, 95: 4029 – 4034. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  25. Kaestner R. Kokaino ir marihuanos vartojimo poveikis santuokai ir santuokiniam stabilumui. Nacionalinis ekonominių tyrimų biuras Darbo dokumentas Nr. 5038; 1995.
  26. Kalivas PW, Duffy P. Pakartotinis kokaino vartojimas keičia ekstraląstelinį glutamatą ventraliniame apatiniame plote. J Neurochem. 1998: 70: 1497 – 1502. [PubMed]
  27. Kandel DB, Rosenbaum E, Chen K. Motinos narkotikų vartojimo ir gyvenimo patirties įtaka paaugliams, kuriems yra paauglių. J Santuoka Fam. 1994: 56: 325 – 340.
  28. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neurologija priklausomybei. Neuronas. 1998: 21: 467 – 476. [PubMed]
  29. Lende DH, Smith EO. Evoliucija atitinka biopsihosocialumą: priklausomybės elgesio analizė. Priklausomybė. 2002: 97: 447 – 458. [PubMed]
  30. Lim MM, Nair HP, Young LJ. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorių pogrupių 1 ir 2 smegenų pasiskirstymo rūšys ir lyties skirtumai monogaminėse ir gležninėse venos rūšyse. J Comp Neurol. 2005: 487: 75 – 92. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  31. Lim MM, Young LJ. Vasopresino priklausomos neuroninės grandinės, esančios porinių ryšių formavime monogaminėje prerijų vole. Neurologija. 2004: 125: 35 – 45. [PubMed]
  32. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oksitocinas ir dopaminas sąveikauja, kad reguliuotų porų ryšių formavimąsi moterų prerijų voluose. Neurologija. 2003: 121: 537 – 544. [PubMed]
  33. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 215 – 215. [PubMed]
  34. „Orsini C“, „Buchini F“, „Piazza PV“, „Puglisi-Allegra S“, „Cabib S.“. Gebėjimas reaguoti į naujumą ir amfetaminą yra prognozuojamas pagal amfetamino sukeltą vietą. Psichofarmakologija (Berl) 2004, 172: 264 – 270. [PubMed]
  35. Pankseppas J, Knutsonas B, Burgdorfas J. Smegenų emocinių sistemų vaidmuo priklausomybėse: neuroevoliucinė perspektyva ir naujas gyvūnų savęs pranešimo modelis. Priklausomybė. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  36. Panksepp J, Nelson E, Bekkedal M. Smegenų sistemos, skirtos tarpininkauti socialiniam atsiskyrimui-distresui ir socialiniam atlygiui - evoliuciniai ankstesnieji ir neuropeptidų tarpininkai. Integruokite „Neurobiol“ priklausomybę. 1997; 807: 78–100. [PubMed]
  37. Paxinos G, Watson C. Žiurkės smegenys stereotaksinėse koordinatėse. Ketvirtasis leidimas. Niujorkas: Academic Press; 1998.
  38. Recio Adrados JL. Šeimos, mokyklos ir bendraamžių įtaka paauglių piktnaudžiavimui narkotikais. Int J Addict. 1995: 30: 1407 – 1423. [PubMed]
  39. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrąjį sinopinį adaptaciją dopamino neuronuose. Neuronas. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
  40. Savęs DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Priešais D1 ir D2 panašių dopamino receptorių agonistų kokaino paieškos elgesį. Mokslas. 1996: 271: 1586 – 1589. [PubMed]
  41. „Self DW“, „Genova LM“, „Hope BT“, „Barnhart WJ“, „Spencer JJ“, „Nestler EJ“. CAMP priklausomo baltymų kinazės įtraukimas į branduolį accumbens kokaino savarankiško vartojimo metu ir kokaino paieškos elgesio atkrytis. J Neurosci. 1998: 18: 1848 – 1859. [PubMed]
  42. Shapiro LE, Dewsbury DA. Affiliatyvaus elgesio, pora surišimo ir makšties citologijos skirtumai dviejose vole (Microtus ochrogaster ir M. montanus) rūšyse J Comp Psychol. 1990: 104: 268 – 274. [PubMed]
  43. Sved AF, Curtis JT. Amino rūgščių neurotransmiteriai branduolio trakte solitarius: in vivo mikrodializės tyrimas. J Neurochem. 1993: 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  44. Wang Z. Rūšių skirtumai tarp vazopresino ir imunoreaktyvių būdų stria terminalo ir medialinio amygdaloidinio branduolio sluoksnio branduolyje prerijų voluose (Microtus ochrogaster) ir pievos (Microtus pennsylvanicus) Behav Neurosci. 1995: 109: 305 – 311. [PubMed]
  45. Wang Z, Smith W, majoras DE, De Vries GJ. Sekso ir rūšies skirtumai, atsirandantys dėl santuokos poveikio vazopresino ekspresijai prerijų volų gyslų branduolyje (Microtus ochrogaster) ir pievos (Microtus pennsylvanicus) Brain Res. 1994: 650: 212 – 218. [PubMed]
  46. Wang Z, Yu G, Cascio C, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Dopamino D2 receptorių tarpininkaujančių partnerių preferencijų reguliavimas moteriškų prerijų voluose (Microtus ochrogaster): pora klijavimo mechanizmas? Behav Neurosci. 1999: 113: 602 – 611. [PubMed]
  47. Weatherford SC, Greenberg D, Gibbs J, Smith GP. D-1 ir D-2 receptorių antagonistų stiprumas yra atvirkščiai susijęs su apgaulingai maitinamo kukurūzų aliejaus ir sacharozės atlygio verte žiurkėms. Pharmacol Biochem Behav. 1990: 37: 317 – 323. [PubMed]
  48. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Partnerių pageidavimų moterims prerijų (Microtus ochrogaster) plėtra: socialinės ir seksualinės patirties vaidmuo. Horm Behav. 1992: 26: 339 – 349. [PubMed]
  49. „Yamaguchi K“, Kandelio DB. Dėl vaidmenų nesuderinamumo sprendimo - šeimos vaidmens ir marihuanos vartojimo gyvenimo įvykių istorijos analizė. Am J Sociol. 1985; 90: 1284–1325.
  50. Jauni AM, Rees KR. Dopamino išsiskyrimas žiurkės amygdaloidiniame komplekse, tiriamas smegenų mikrodializėje. Neurosci Lett. 1998: 249: 49 – 52. [PubMed]
  51. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM. Norint, kad elgsenos ir branduolio spinduliuotės reakcijos į skatinamuosius užuominas, reikia ventralinio tegmentalio zonos. J Neurosci. 2004: 24: 2923 – 2933. [PubMed]
  52. Yurek DM, Hipkens SB, Hebert MA, Gash DM, Gerhardt GA. Su amžiumi susijęs striatalo dopamino išsiskyrimo ir motorinės funkcijos sumažėjimas rudose Norvegijos / Fischer 344 hibridinėse žiurkėse. Brain Res. 1998: 791: 246 – 256. [PubMed]
  53. Zocchi A, Girlanda E, Varnier G, Sartori I, Zanetti L, Wildish GA, Lennon M, Mugnaini M, Heidbreder CA. Dopamino reagavimas į piktnaudžiavimo vaistus: lukšto branduolio tyrimas pelės branduolyje. Sinapsija. 2003: 50: 293 – 302. [PubMed]