PASTABOS: Pagrindinė prielaida yra ta, kad priklausomybės užgrobia poros susiejimo mechanizmus, kuriais dalijasi atlygio schema. Todėl priklausomybės nuo pornografijos poveikis mūsų smegenims gali turėti įtakos porų sujungimo mechanizmams.
Amfetamino premija monogaminėje Prairie Vole
Neurosci Lett. Autoriaus rankraštis; galima rasti PMC Jul 10, 2009.
Paskelbta galutine redaguota forma:
Neurosci Lett. Gegužės 17, 2007; 418 (2): 190 – 194.
Paskelbta internete Mar 14, 2007. doi: 10.1016 / j.neulet.2007.03.019
PMCID: PMC2708345
NIHMSID: NIHMS23770
Galutinę leidėjo redaguotą šio straipsnio versiją galite rasti tinklalapyje Neurosci Lett
Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.
Abstraktus
Naujausi tyrimai parodė, kad monogaminio prerijos voleje esančių porų surišimo nervų reguliavimas (Microtus ochrogaster) yra panašus į narkotikų, ieškančių tradicinių laboratorinių graužikų, \ t Todėl galima tikėtis stiprios socialinės elgsenos ir narkotikų atlygio sąveikos. Čia mes sukūrėme prerijų vaivorykštį kaip modelį narkotikų tyrimams, įrodant, kad šios rūšies amfetamino sukeltos sąlygos yra palankios. Amfetamino poveikis tiek vyrams, tiek moterims priklausė nuo dozės, o moterys buvo jautresnės vaistų gydymui. Šis tyrimas yra pirmas įrodymas, kad šios rūšies vaistas yra atlygis. Būsimieji tyrimai nagrinės socialinio elgesio poveikį narkotikų atlygiui ir pagrindinę tokių sąveikų neurobiologiją.
Yra daug veiksnių, kurie prisideda prie piktnaudžiavimo narkotikais. Tarp jų yra genetinis polinkis ir vaistų prieinamumas, kintamieji, kurie buvo gerai modeliuoti su tradiciniais laboratoriniais graužikais ir kurie, kaip įrodyta, labai veikia narkotikų paieškos elgesį [1, 18, 22, 59]. Vis dėlto yra žinoma, kad yra ir kitų sudėtingų veiksnių, turinčių įtakos narkotikų vartojimui žmonėms, pavyzdžiui, socialinei aplinkai [31]. Šis kintamasis yra sunkiau tiriamas laboratorijoje, nes tradiciniai graužikai neturi socialinės organizacijos, panašios į tas, kurias parodo žmonės [4]. Tyrimai su nežmoginiais primatais parodo socialinės hierarchijos svarbą narkotikų vartojimui [39]. Vis dėlto daugumai laboratorijų primityvūs eksperimentai nėra praktiški, todėl socialinio elgesio ir piktnaudžiavimo narkotikais sąveikos neurobiologija būtų labai suprantama, jei būtų tiriama graužikų modeliais. Čia mes pradėjome pirmąjį žingsnį link šio tikslo steigdami labai socialines graužikų rūšis, monogaminę prerijų vole (Microtus ochrogaster), narkotikų tyrimams.
Prerijos vole yra galingas socialinio arešto studijų modelis [13, 23]. Šios rūšies patinai ir patelės turi pirmenybę su vienu partneriu [20], turi didelį tėvų elgesį [36-38, 43] ir formuokite patvarias porų obligacijas, kurios yra išlaikomos net jei vienas poros narys yra prarastas [57]. Pora obligacijų formavimasis laboratorijoje reguliariai tiriamas naudojant partnerio pirmenybės testą [60, 61] ir tokie tyrimai suteikė puikų supratimą apie porų surišimo nervų reguliavimą [62]. Visų pirma, naujausi tyrimai parodė, kad porų obligacijų formavimas ir palaikymas labai priklauso nuo pagrindinių smegenų atlygio schemų komponentų, įskaitant branduolį accumbens ir ventral pallidum [2, 3, 24, 33-35]. Šie smegenų regionai yra labai svarbūs norint apdoroti informaciją apie kitus natūralius atlygius, pvz., Maistą ir seksą [9, 29, 46, 47], ir ši grandinė yra pagrindinis visų piktnaudžiavimo narkotikų taikinys [42].
Atsižvelgiant į tai, kad poros klijavimas ir atlygis už narkotikus yra susiję su tokiomis pačiomis nervų sistemomis, tikėtina, kad yra reikšminga socialinio elgesio ir narkotikų paieškos sąveika. Siekiant palengvinti šių sąveikų tyrimą, mes sukūrėme prerijų vaivą kaip gyvybingą narkotikų tyrimų modelį, nustatant amfetamino (AMPH) sukeltas sąlygines vietovės nuostatas (CPP) šioje rūšyje. Mūsų duomenys rodo, kad AMPH dozė priklausomai nuo vyrų ir moterų sukėlė CPP ir kad moterys yra jautresnės vaistų gydymui. Šie rezultatai suteikia pagrindą būsimiems tyrimams, kuriuose dėmesys sutelkiamas į sąveiką tarp poros klijavimo ir narkotikų atlygio.
Medžiagos ir metodai
Gyvūnai
Subjektai buvo lytiškai naivūs vyrai (n = 37) ir moteriški (n = 36) prerijų pelekai iš laboratorijos veisimo kolonijos. 21 dienų amžiaus pacientai buvo nujunkyti ir laikomi tos pačios lyties brolių porose plastikiniuose narveliuose (12cm aukščio × 28cm ilgio × 16cm pločio). Buvo tiekiamas vanduo ir maistas ad libitum, išlaikytas 14: 10 šviesos-tamsos ciklas, o temperatūra buvo maždaug 20 ° C. Visi tiriamieji buvo tarp 80 – 120 dienų, kai buvo išbandyti ir sveriami tarp 35 – 50g. Eksperimentines procedūras patvirtino Gyvūnų priežiūros ir naudojimo komitetas Floridos valstijos universitete ir buvo atliktas pagal Nacionalinį sveikatos laboratorijos laboratorinių gyvūnų priežiūros ir naudojimo vadovą (NIH publikacijos Nr. 80-23).
Reguliuojamos vietos nustatymas
Iš pradžių tiriamieji buvo iš anksto išbandyti 2 kameroje esančioje vietoje, pagal 30 min. Šis aparatas sudarytas iš juodo plastiko narvelio (20 × 25 × 45 cm) su kietu metaliniu dangčiu ir kitaip identišku baltu plastikiniu narveliu (20 × 25 × 45 cm) su vielos tinklelio dangteliu. Vielos tinklelio dangtis leido daugiau šviesų į baltais narvais, palyginti su kietais metaliniais dangteliais, naudojamais juodiems narvams, kurie sukūrė tamsesnę aplinką. Pradinio bandymo pradžioje pusė tiriamųjų buvo iš pradžių įdedami į baltojo narvo, kita pusė iš pradžių buvo įdėta į juodąjį narvelį (ta pati procedūra buvo naudojama pradėjus CPP bandymą). Narvai buvo prijungti plastikiniu vamzdeliu (7.5 × 16 cm), kuris leido gyvūnui laisvai judėti tarp dviejų kamerų. Kūginiai kryžiai ir laikas, praleistas kiekviename narve, buvo matuojami fotobeam pertraukomis su lokomotorinės analizės programa (Ross Henderson, FSU). Išankstinio bandymo tikslas buvo nustatyti, ar yra būdingas arba juodos, ar baltos spalvos narvo. Keista, kad bandomieji bandymai su vyrais parodė, kad ši rūšis mėgsta baltąjį narvą. Todėl bandėme pakeisti šį pasirinkimą suporuojant juodą narvelio aplinką su AMPH; ty šališkas testas.
Vieną dieną po išankstinio bandymo, pusė tiriamųjų gavo intrikulitoninę (IP) injekciją fiziologiniame tirpale ir dvi valandas buvo įdedama į baltojo narvelio dangtelį. Likusiems tiriamiesiems buvo skiriamas fiziologinis tirpalas su 0.1, 0.5, 1.0 arba 3.0 mg / kg d-amfetamino sulfatu ir įdėtas į juodą narvelį su kietu metaliniu dangteliu, taip pat dvi valandas. Kondicionavimo sesijos iš eilės pakaitomis keičiamos 8 dienoms, taip suteikiant 4 asociatyviosios druskos ir AMPH poros. Kitą dieną po paskutinės kondicionavimo dienos pacientams, neturintiems narkotikų, buvo suteikta prieiga prie 30 min. Išankstiniai bandymai, kondicionavimo sesijos ir kondicionuotų vietų pirmenybės testai buvo atlikti šviesos fazės metu; tarp 10: 00 ir 14: 00h.
Duomenų analizė
CPP buvo apibrėžiamas pagal laiką, praleistą AMPH poroje esančiame narve, prieš ir po kondicionavimo [5]. Čia pateikiame duomenis, kaip procentinius pokyčius, susijusius su tiek AMPH, tiek fiziologinio tirpalo apdorojimu: bendras laikas, praleistas AMPH (arba fiziologinio tirpalo) narve po kondicionavimo, padalintas iš viso laiko, praleisto AMPH (arba fiziologiniame tirpale) narve prieš kondicionavimą (ty išankstinis testas), padaugintas iš 100. Atlikti suporuoti mėginiai, t-testai, siekiant nustatyti, ar prieš ir po kondicionavimo buvo praleista reikšminga laiko trukmė AMPH-poroje. Kadangi buvo tikimasi padidinti AMPH poros narvelį, p-reikšmėms nustatyti buvo naudojami vieno sluoksnio testai.
rezultatai
Pagal bandomąjį bandymą (žr. „Metodai“) patinai parodė žymiai daugiau laiko, praleisto baltame narve (16.7 ± 1.2 min.), Palyginti su juoduoju narvu (11.7 ± 1.1 min.) Po kontrolinio kondicionavimo druskos tirpalu (t = 4.29; p < 0.05) (1a). Taigi vėlesniuose eksperimentuose nepageidaujamas narvas tarnavo kaip suporuota su AMPH aplinka, bandant pakeisti šią nuostatą. Dėl mažos AMPH dozės (0.1 mg / kg) nė viena aplinka nebuvo teikiama pirmenybė (t = 0.78; p> 0.2) (1a). Tačiau vyrams kondicionavimas naudojant didesnes AMPH dozes (0.5–3.0 mg / kg) lėmė patikimą aplinką, susijusią su vaistais suporuota aplinka (t = 2.49, 2.11 ir 4.95; p <0.05) (1a).
Moteriškos prerijų pelėčios nenustatė jokio pranašumo nė vienai kamerai, nes po kontrolinio kondicionavimo fiziologiniu tirpalu nebuvo pasirinkta nė vienos kameros (t = 0.52; p> 0.3) (1b). Vartojant mažas AMPH dozes (0.1 mg / kg), buvo tendencija, kad pirmenybė teikiama suporuotai vaistams aplinkai (t = 1.60; p = 0.07), o 0.5 mg / kg sukėlė tvirtą CPP (t = 4.07; p <0.05) ) (1b). Skirtingai nuo vyrų, didesnės AMPH dozės (1.0 ir 3.0 mg / kg) nesukėlė CPP (t = 1.25 ir 0.59; p> 0.1) (1b).
Atsižvelgiant į tai, kad didesnės AMPH dozės (1.0 ir 3.0mg / kg) sukėlė CPP vyrams, bet ne moterims, o mažiausia AMPH dozė (0.1mg / kg) moterims buvo veiksmingesnė, atrodo, kad moterys yra jautresnės vaistams lyginant su vyrais. Šie skirtumai nėra susiję su aktyvumo lygių skirtumais, nes tarp vyrų ir moterų nebuvo skirtumų tarp narvų įrašų CPP aparate (vyrai 22.2 ± 1.4; moterys 20.1 ± 1.3; vidutinė ± standartinė paklaida). Be to, lokomotorinis aktyvumas nepasikeitė prieš ir po kondicionavimo vyrams arba moterims (Lentelė 1).
Diskusija
Šis tyrimas yra pirmasis narkotikų atlygio demonstravimas monogaminėje prerijų vole. Panašiai kaip ir kitos graužikų rūšys, AMPH sukeltas CPP prerijų voluose yra priklausomas nuo dozės [5, 58]. Dauguma AMPH sukeltų CPP tyrimų atlikta su žiurkių patinais, ir šie tyrimai rodo, kad efektyviausios AMPH dozės sumažėja tarp 0.3 ir 3.0 mg / kg [25, 55], diapazonas atitinka dabartinius vyrų prerijų pelekų rezultatus. Vyrų didžiausia dozė (3.0mg / kg) yra mažiau veiksminga nei vidutinės dozės (0.5 ir 1.0mg / kg). Tai atitinka tyrimus, rodančius, kad didesnės AMPH dozės yra mažiau veiksmingos arba iš tikrųjų neatsparios [11].
Moterims dozės atsakas buvo nukreiptas į kairę, su mažiausia doze (0.1mg / kg), rodančia tendenciją, kad CPP ir didesnės dozės, kurios buvo veiksmingos vyrams (1.0 ir 3.0mg / kg), nesukėlė CPP. Tai atitinka ankstesnius tyrimus su kitomis rūšimis, kurios parodė, kad moterys buvo jautresnės psichostimuliatoriams [7, 49]. Panašūs kairieji poslinkiai parodė AMPH sukeltą CPP moterų pelėms [16, 32] ir kokaino sukeltas CPP patelių žiurkėms [51]. AMPH ir kokainas taip pat sukelia didesnį elgesio jautrumą, taip pat padidina dopamino išsiskyrimą striatume ir branduoliuose, kurie patenka į žiurkių patelius [6]. Todėl mūsų tyrimas suteikia papildomų įrodymų, kad moterys apskritai yra jautresnės vaistų poveikiui nei vyrams [50].
Žiurkių jautrumo psichostimuliantams lyties skirtumai yra pagrindiniai estrogenų kiekiai serume [12]. Moterys yra jautriausios estrogeninio ir eksogeninio estrogeno metu taip pat padidina AMPH sukeltą elgesį ir AMPH sukeltą dopamino išsiskyrimą branduolyje accumbens [7, 8]. Tačiau prerijų pelekai yra sukeltos ovuliatoriai [14, 27] ir turi mažą bazinį serumo ir smegenų estradiolio lygį [53]. Mažas bazinis estradiolis gali paaiškinti, kodėl šios rūšies lyties skirtumai nėra ryškesni, nes jie atitinka tyrimus su žiurkėmis, o tai rodo, kad nors kiaušidžių kiaušidžių kiaušidės vis dar yra jautresnės AMPH nei vyrams, tačiau skirtumai yra ne tokie pat stiprūs, kaip tie, kurie yra sveiki estrus ciklai [8].
Kitos hormonų sistemos taip pat gali prisidėti prie lyties skirtumų jautrumo psichostimuliantams atžvilgiu. Pavyzdžiui, kortikosteronas (CORT) atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant narkotikų atlygiui [48] ir adrenalektomija pašalina lyties skirtumus AMPH sukeltame CPP žiurkėse [51]. Prairie voles turi labai aukštą serumo CORT kiekį, palyginti su tradiciniais laboratoriniais graužikais [56] ir vyrams ir moterims skiriasi daug CORT lygių, atsižvelgiant į įvairius gydymo būdus [19]. Be to, genetiniai skirtumai tarp vyrų ir moterų [17] taip pat gali prisidėti prie jautrumo gydymui. Būtina atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų išspręstos pagrindinės lyties skirtumų biologijos, susijusios su narkotikų gydymu prerijų ganyklose.
Priėmus narkotikų tyrimus prerijų vaivorykštė, bus remiamasi tolesniais pora klijavimo ir vaistų atlygio sąveikos tyrimais. Nors jau daugiau kaip du dešimtmečius buvo žinoma, kad gimdymas yra priklausomas nuo opioidų signalizacijos [44], opiatų vaidmuo monogaminių porų rišimui iš esmės nežinomas [54]. Tačiau išsamus supratimas apie dopamino reguliavimą porų klijavimui atsirado [3] ir yra labai intriguojantis, kad psichostimuliantų porų susiejimas ir savęs administravimas turi panašius neuroninius mechanizmus [3, 52]. Tai atitinka idėją, kad piktnaudžiavimas narkotikais stipriai kontroliuoja elgesį, nes jie užkerta kelią smegenų grandinei, plėtojamai tarpininkauti išgyvenimui būtiną elgesį [10, 21, 28, 41], įskaitant socialinius ryšius [15, 26, 45]. Tiesą sakant, buvo pasiūlyta, kad asmenys, turintys skurdžių socialinių aplinkų, labiau linkę dirbtinai skatinti šiuos neuroninius kelius [40, 45] ir kad socialinė parama gali sumažinti priklausomybę skatinančius raginimus [44]. Tai patvirtina tyrimai, rodantys, kad teigiama socialinė aplinka yra naudinga atsigavimui nuo narkomanijos [30, 31]. Būsimieji tyrimai tiesiogiai išbandys, ar poros surištos skiltelės yra „saugomos“ nuo narkotikų atlygio ir, tikiuosi, pagerins narkomanijos gydymą ir prevenciją.
Padėka
Autoriai norėtų padėkoti dr. Yanui Liu už kritinį rankraščio skaitymą. Šis darbas buvo paremtas Nacionaliniais sveikatos institutais, suteikiančiais MH-67396 BJA, o DA-19627 ir MH-58616 - ZXW.
Išnašos
Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.
Nuorodos