Socialinis rišimas mažina amfetamino savybes, dopamino D1 receptoriumi perduodamą mechanizmą (2011)

J Neurosci. Autoriaus rankraštis; pasiekiamas PMC 1 m. gruodžio 2011 d.

Paskelbta galutine redaguota forma:

PMCID: PMC3114880

NIHMSID: NIHMS300918

Leidėjo galutinę redaguotą šio straipsnio versiją galima nemokamai rasti adresu J Neuroscience

Žr. Kitus PMC straipsnius citata paskelbtas straipsnis.

Eiti į:

Abstraktus

Nors socialinių ryšių apsauginis poveikis narkotikų vartojimui / piktnaudžiavimui buvo gerai dokumentuotas, mes mažai žinome apie pagrindinius nervinius mechanizmus. Naudojant prerijų pelėną (Microtus ochrogaster) – socialiai monogamiškas graužikas, kuris po poravimosi suformuoja ilgalaikius porų ryšius – parodome, kad amfetamino (AMPH) kondicionavimas sukėlė sąlyginį vietos pasirinkimą (CPP) seksualiai naiviems (SN), bet ne poromis susietiems (PB) patinams. Nors gydymas AMPH sukėlė panašų DA išsiskyrimą SN ir PB patinų branduoliuose (NAcc), jis turėjo skirtingą poveikį NAcc D1 receptorių (D1R) prisijungimui. Konkrečiai, gydymas AMPH padidino D1R surišimą SN, bet sumažino D1R surišimą PB vyrams. NAcc D1R, bet ne D2R, antagonizmas blokavo AMPH sukeltą CPP SN vyrams, o NAcc D1R aktyvacija prieš AMPH kondicionavimą įgalino AMPH sukeltą CPP PB vyrams. Kartu mūsų duomenys rodo, kad porų sujungimo patirtis sumažina AMPH naudingas savybes per D1R tarpininkaujantį mechanizmą.

ĮVADAS

Visiškai pripažįstama, kad narkotikų vartojimas ir piktnaudžiavimas turi didelių pasekmių įvairiems socialiniams reiškiniams, įskaitant socialinius ryšius.Young ir kt., 2011a). Be to, socialiniai veiksniai, tokie kaip stipraus socialinio prisirišimo buvimas ar nebuvimas vystymosi metu arba per visą pilnametystę, gali turėti įtakos narkotikų vartojimui ir piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumui. Pavyzdžiui, stiprus paauglių ir tėvų prisirišimas buvo susijęs su sumažėjusiu narkotikų vartojimo problemų tikimybe (Ellickson ir kt., 1999; Bell et al., 2000). Be to, asmenims, kurie jau yra priklausomi, artimi sutuoktinių santykiai padeda pasveikti nuo priklausomybės nuo narkotikų (Kosten ir kt., 1987). Priešingai, silpnas socialinis prisirišimas gali padidinti piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis pažeidžiamumą, nes nesaugus suaugusiųjų prisirišimo stilius yra teigiamai susijęs su piktnaudžiavimu alkoholiu ir neteisėtomis medžiagomis (Brennan ir Shaver, 1995 m; Vungkhanching ir kt., 2004 m; Caspers ir kt., 2005).

Neuroniniai mechanizmai, kuriais grindžiama sąveika tarp socialinio ryšio ir narkotikų vartojimo / piktnaudžiavimo narkotikais, vis dar iš esmės nežinomi, tačiau gali būti įtraukta mezolimbinė dopamino (DA) sistema, ypač DA neurotransmisija branduolyje (NAcc).Young ir kt., 2011a). Prerijų pelėnų tyrimai (Microtus ochrogaster) – socialiai monogamiškas graužikas, užmezgantis ilgalaikius ryšius tarp suaugusių porų (ty porinius) (Insel ir Hulihan, 1995 m; Mattson ir kt., 2001) – parodė, kad NAcc DA tarpininkauja formuojant ir palaikant porinius ryšius (Gingrich ir kt., 2000; Aragona ir kt., 2003; Aragona ir kt., 2006). Be to, NAcc DA neurotransmisiją suaktyvina visi žinomi piktnaudžiavimo vaistais (Di Chiara ir Imperato, 1988; Bergman ir kt., 1990 m; Koob ir Nestler, 1997; „Nestler“, „2005“) ir pakartotinis psichostimuliatorių poveikis keičia DA išsiskyrimą ir receptorių jautrumą bei NAcc neuronų morfologiją (Henry ir kt., 1989; Robinson ir Kolb, 1999). Manoma, kad šie pokyčiai yra narkotikų sukeltų elgesio pokyčių pagrindas (Robinson ir Becker, 1986), įskaitant socialinį elgesį (Fiorino ir Phillips, 1999).

Kadangi prerijų pelėnams buvo gerai apibūdintas porų susiejimo elgesys ir jo reguliavimas DA neurotransmisija NAcc viduje (Gingrich ir kt., 2000; Aragona ir kt., 2003; Aragona ir kt., 2006), pastaruoju metu buvo dedamos pastangos sukurti šią rūšį kaip gyvūnų modelį, pagal kurį būtų galima ištirti elgsenos sąveiką tarp socialinio ryšio ir narkotikų vartojimo / piktnaudžiavimo narkotikais, taip pat jos pagrindinius neuroninius mechanizmus. Įrodyta, kad AMPH turi naudingų savybių prerijų pelėnams, nes AMPH kondicionavimas abiejų lyčių gyvūnams sukelia sąlyginę vietą (CPP).Aragona ir kt., 2007; Liu ir kt., 2010; Young ir kt., 2011b), ir šį procesą tarpininkauja DA neurotransmisija NAcc (Curtis ir Wang, 2007; Liu ir kt., 2010). Įdomiausia tai, kad pakartotinis AMPH poveikis slopina poravimosi sukeltų partnerių pageidavimų formavimąsi prerijų pelėnų patinuose, o šį AMPH sukeltą porų susiejimo sutrikimą bent iš dalies reguliuoja NAcc DA D1 tipo receptorių (D1R) aktyvacija (Liu ir kt., 2010). Šiame tyrime ištyrėme porų sujungimo patirties poveikį AMPH sukeltam CPP. Iškėlėme hipotezę, kad porų sujungimo patirtis sumažins AMPH naudingą poveikį ir kad NAcc DA gali būti įtrauktas į šį elgesio reiškinį.

MEDŽIAGOS IR METODAI

Tematika

Tiriamieji buvo prerijų pelėnų patinai (M. ochrogaster) iš laboratorinės veisimosi kolonijos. Tiriamieji buvo nujunkyti 21 dienos amžiaus ir laikomi tos pačios lyties brolių ir seserų porose plastikiniuose narvuose (12 × 28 × 16 cm). Buvo parūpintas vanduo ir maistas ad libitum. Visi narvai buvo laikomi 14:10 šviesos ir tamsos ciklu, o temperatūra buvo palaikoma 20 ° C temperatūroje. Maždaug 75 dienų amžiaus tiriamieji buvo nuolat apgyvendinami kartu su savo tos pačios lyties broliais ir seserimis (todėl buvo seksualiai naivūs (SN)) arba dvi savaites poroje su nesusijusia nepažeista moterimi, kad susijungtų poromis (PB). Tiek SN, tiek PB tiriamieji buvo išbandyti maždaug 90 dienų amžiaus.

AMPH kondicionavimas ir CPP bandymas

Šios procedūros buvo atliktos taip, kaip aprašyta anksčiau (Liu ir kt., 2010; Young ir kt., 2011b). Trumpai tariant, CPP bandymo aparatą sudarė du narvai (12 × 28 × 16 cm); vienas juodas su metaliniu viršumi ir vienas baltas su tinkleliu, sujungtas tuščiaviduriu vamzdeliu (7.5 × 16 cm). Nors prerijų pelėnai dažniausiai renkasi baltą, o ne tamsų narvelį (Aragona ir kt., 2007), šios nuostatos individualiai skiriasi. Todėl 1 dieną per 30 minučių išankstinį testą išbandėme visus tiriamuosius dėl jų pirminių narvų pageidavimų. Šio testo metu visiems tiriamiesiems buvo leista laisvai patekti į abu narvus ir mes įvertinome laiką, kurį kiekvienas asmuo praleido kiekviename narve. 2–4 dienomis tiriamieji gavo du 40 minučių kondicionavimo seansus, 6 valandų atstumu vienas nuo kito. Rytinės sesijos metu tiriamieji gavo 1.0 mg/kg AMPH (Sigma, Sent Luisas, MO, JAV), ištirpintą 0.9% fiziologiniame tirpale (SN-AMPH ir PB-AMPH grupės) arba vien fiziologinį tirpalą (SN-fiziologinio tirpalo ir PB-fiziologinio tirpalo grupės). ) ir buvo patalpinti į narvą, kuriame jie praleido mažiau laiko per išankstinį bandymą (kondicionuojamas narvas). Po pietų visi tiriamieji gavo fiziologinio tirpalo injekciją ir buvo patalpinti į kitą narvą. 5 dieną po 30 minučių po testo tiriamieji vėl buvo tikrinami dėl narvelio pasirinkimo. Iškart po bandymo tiriamiesiems buvo greitai nukirsta galva, o jų smegenys buvo užšaldytos ant sauso ledo. Vėliau smegenų sekcijos buvo apdorotos D1R ir DA D2 tipo receptorių (D2R) autoradiografiniam surišimui.

Smegenų mikrodializė ir HPLC-ECD analizė

Mikrodializės zondai buvo sukonstruoti taip, kaip aprašyta anksčiau (Curtis ir Wang, 2007) ir buvo implantuoti į kairįjį NAcc (stereotaksinės koordinatės iš bregmos: priekinė 2.1, 0.6 mm, šoninė 6.3, 1 mm, ventralinė 10, 2.3 mm) taikant natrio pentabarbitolio anesteziją (144 mg / 2.8 kg kūno svorio). Gyvūnams buvo leista atsigauti per naktį, o kitą rytą jie buvo išbandyti. Zondai buvo nuolat perfuzuojami 1.2 µl/min greičiu izotoniniu natrio, kalio, kalcio ir magnio tirpalu (XNUMX mM NaCl, XNUMX mM KCl, XNUMX mM CaCl).2 ir 0.9 mM MgCl2 (Sved ir Curtis, 1993)).

Po vienos nakties atsigavimo keturi 20 minučių pradiniai mėginiai buvo paimti į buteliukus, kuriuose yra 5 µl 0.1 N perchlorido rūgšties. Po to tiriamieji gavo į pilvaplėvės ertmę (ip) AMPH (1.0 mg/kg) injekciją, o dializės mėginiai buvo nuolat renkami 20 minučių intervalais 3 valandas. Dializės mėginiai buvo nedelsiant užšaldyti -80 ° C temperatūroje, kol bus analizuojami. DA ir DOPAC kiekiai kiekviename mėginyje buvo nustatyti naudojant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją su elektrocheminiu aptikimu (HPLC-ECD), kaip aprašyta anksčiau (Curtis ir Wang, 2007). Mėginių ėmimo laikotarpio pabaigoje tiriamieji buvo paaukoti, kad būtų galima įvertinti zondo vietą.

DA receptorių autoradiografija

Vainikinės smegenų pjūviai (20 µm) 120 µm intervalais buvo apdoroti DA receptorių autoradiografiniam surišimui, naudojant nustatytą metodą (Aragona ir kt., 2006). Trumpai tariant, sekcijos buvo skalaujamos 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) ir inkubuojamos 50 mM Tris-HCl jonų buferyje, kuriame yra 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl.2 ir 1 mM MgCl2 su bet kuriuo [125I]SCH23982 (D1R ligandas) arba [125I]2'-jodospiperonas (D2R ligandas) (PerkinElmer). Po to sekcijos buvo fiksuotos 0.1, 1% paraformaldehidu ir kruopščiai nuplaunamos Tris-HCl jonų buferiu. Skaidrės buvo panardintos į distiliuotą vandenį, išdžiovintos ir eksponuojamos BioMax MR plėvele (Kodak), kad būtų sukurtos autoradiogramos. D2R ir D3R surišimo optiniai tankiai NAcc ir CP buvo kiekybiškai įvertinti 1.64 anatomiškai suderintuose smegenų skyriuose vienam gyvūnui iš autoradiogramų, naudojant kompiuterizuotą vaizdo programą (NIH IMAGE XNUMX).

Stereotaksinė kaniuliacija ir mikroinjekcija

Tiriamieji buvo anestezuoti natrio pentobarbitaliu, o 26 dydžio dvišalės nerūdijančio plieno kaniulės (Plastics One Inc., Roanoke, VA) buvo implantuotos stereotaksiniu būdu ir nukreiptos į NAcc, kaip aprašyta anksčiau (Aragona ir kt., 2003). Tiriamiesiems buvo leista atsigauti 3–7 dienas. Kiekvieną iš 3 kondicionavimo dienų, 30 minučių prieš AMPH injekcijas, tiriamiesiems buvo sušvirkštos dirbtinio smegenų skysčio (CSF; 200 nl / pusėje) arba CSF, turinčio D1R agonisto SKF 38393, D1R antagonisto SCH 23390 arba D2R antagonistas, etiklopridas (Sigma, St. Louis, OH). Atlikus CPP tyrimą, visi tiriamieji buvo greitai nupjauti, o jų smegenys buvo išskirtos, kad būtų histologiškai patikrintos injekcijos vietos. Tiriamieji, kurių kaniulės buvo netinkamai išdėstytos, nebuvo įtraukti į duomenų analizę.

Duomenų kiekybinis įvertinimas ir statistinė analizė

CPP buvo nustatytas poriniais mėginiais t testas, kuriame lyginamas laikas, kurį tiriamieji praleido kondicionuojamame narve tarp prieš ir po testų. Narvelių įvedimus tarp prieš ir po bandymų taip pat analizavo a t testas, skirtas įvertinti, ar AMPH arba D1R agonistas arba D1R arba D2R antagonistas paveikė lokomotorinį aktyvumą. Absoliutūs pradinio DA ir DOPAC kiekiai dializatuose buvo lyginami tarp grupių naudojant a t bandymas. Norint įvertinti AMPH poveikį laikui bėgant, DA ir DOPAC kiekiai kiekviename pradiniame ir po AMPH mėginyje buvo išreikšti vidutinio pradinio kiekio procentais. Tada šios vertės buvo analizuojamos kartotiniais ANOVA matavimais, po kurių buvo atliktas Studento-Neumano-Keulso (SNK) posthoc testas. Galiausiai, grupių D1R ir D2R surišimo tankių skirtumai NAcc ir CP buvo analizuojami naudojant dvipusį ANOVA, po kurio buvo atliktas SNK posthoc testas.

Eksperimentinis dizainas

1 eksperimentas buvo skirtas atskleisti porų sujungimo patirties poveikį AMPH sukeltam CPP. SN ir PB patinai buvo iš anksto išbandyti CPP aparatu. Tada jie buvo suskirstyti į 4 grupes, kurioms rytinio kondicionavimo metu buvo sušvirkšta fiziologinio tirpalo (n = 5 SN ir n = 9 PB vyrams) arba AMPH (1.0 mg/kg; n = 8 SN ir n = 8 PB vyrams). sesijos per ateinančias tris dienas (Liu ir kt., 2010). Po to visi tiriamieji gavo CPP po testo.

2 eksperimente buvo lyginamas AMPH sukeltas DA išsiskyrimas NAcc tarp SN (n=6) ir PB (n=5) patinų. Tiriamiesiems buvo implantuotas mikrodializės zondas, nukreiptas į NAcc. Po nakties atsigavimo, nuolat perfuzuojant izotoninį tirpalą per zondus, buvo paimti keturi 20 minučių pradinio lygio dializato mėginiai. Po to tiriamiesiems buvo įšvirkščiama AMPH (1.0 mg/kg), o dializato mėginiai buvo nuolat renkami kas 20 minučių 3 valandas. Vėliau šiuose mėginiuose buvo ištirtos DA ir 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties (DOPAC) koncentracijos naudojant HPLC-ECD analizę.Curtis ir Wang, 2007).

3 eksperimentu buvo tiriamas porų surišimo ir gydymo AMPH sąveikos poveikis DA receptorių surišimui NAcc. 1 eksperimente išbandytų subjektų smegenų dalys buvo apdorotos D1R ir D2R surišimui naudojant receptorių autoradiografiją.

4 eksperimentu buvo patikrintas NAcc DA receptorių vaidmuo AMPH sukeltame CPP. SN patinai buvo implantuoti su kreipiančiomis kaniulėmis, nukreiptomis į NAcc. Po 3 d. pasveikimo tiriamiesiems buvo atliktas išankstinis CPP testas ir atsitiktinai suskirstyti į vieną iš 5 eksperimentinių grupių, kurioms buvo sušvirkšta į NAcc CSF (n = 8) arba CSF, kurio sudėtyje yra mažai (4 ng / pusėje; n = 8). ) arba didelė (100 ng / pusėje; n = 6) D1R antagonisto SCH 23390 dozė arba maža (4 ng / pusėje; n = 8) arba didelė (100 ng / pusėje; n = 7) D2R antagonisto dozė, etiklopridas. Po trisdešimties minučių tiriamieji gavo AMPH injekciją (1.0 mg/kg; ip). Ši procedūra buvo kartojama 3 dienas iš eilės AMPH kondicionavimo metu. Po to tiriamieji gavo CPP po testo.

5 eksperimente buvo tiriamas NAcc D1R vaidmuo tarpininkaujant AMPH sukeltam CPP PB vyrams. PB tiriamieji buvo suskirstyti į tris grupes, kurioms buvo sušvirkšta į NAcc CSF (n = 10) arba CSF, turinčio D1R agonisto SKF 38393 (0.4 ng / pusėje; n = 12) arba D1R antagonistą SCH 23390 (4 ng / ). pusėje, n = 10), prieš AMPH kondicionavimą. Smegenų kaniuliavimas, AMPH injekcijos ir CPP testai buvo tokie patys, kaip aprašyta 4 eksperimente.

REZULTATAI

Porų sujungimo patirtis sumažina naudingas AMPH savybes

Ankstesniame mūsų tyrime AMPH gydymas pablogino poravimosi sukeltus partnerių pageidavimus prerijų pelėnų patinams, o tai rodo slopinamąjį AMPH poveikio poveikį porų jungimosi elgesiui.Liu ir kt., 2010). Šiame tyrime išbandėme abipusį ryšį: porų sujungimo patirties poveikį AMPH atlygiui. Trijų dienų kondicionavimas 1.0 mg/kg AMPH sukėlė CPP SN vyrams (t = 2.45, p < 0.05), bet ne patinams, kurie 2 savaites buvo poruojami su patele (ty PB patinai) (1a pav). Fiziologinio tirpalo injekcijos neturėjo jokio poveikio nė vienai grupei. Svarbu tai, kad prieš ir po bandymų nebuvo rasta jokių skirtumų tarp gyvūnų narvelių kirtimo dažnių, o tai rodo, kad PB patinų CPP sutrikimas nebuvo dėl pakitusio lokomotorinio aktyvumo elgesio testo metu.1b pav).

1 pav  

Amfetamino (AMPH) kondicionavimas sukelia sąlyginį vietos pasirinkimą (CPP) seksualiai naiviems (SN), bet ne poromis susietiems (PB) prerijų pelėnų patinams. a) SN arba PB patinai, kurie gavo fiziologinį tirpalą (atitinkamai SN-fiziologinį tirpalą arba PB-fiziologinį tirpalą) per 3 kondicionavimo dienas ...

AMPH gydymas sukelia DA išsiskyrimą NAcc tiek SN, tiek PB vyrams

Nebuvo jokių reikšmingų skirtumų tarp SN ir PB vyrų absoliučių DA arba DOPAC kiekių pradiniuose mikrodializės mėginiuose (2 pav, įdėklai). AMPH vartojimas žymiai padidino tarpląstelinį DA (F(12, 108) = 8.42, p < 0.001). Tačiau šių padidėjimų dydis ir trukmė tarp SN ir PB vyrų nesiskyrė – DA lygiai buvo žymiai didesni nei pradinis abiejose grupėse kiekvienu iš pirmųjų dviejų mėginių ėmimo laikotarpių (iš viso 40 min.), o po to lėtai grįžo į pradinį lygį (2 pav, viršutinis skydelis). AMPH vartojimas žymiai sumažino tarpląstelinį DOPAC NAcc tiek SN, tiek PB vyrams (F(12, 108) = 13.54, p < 0.001) ir vėlgi, šie poveikiai buvo panašūs abiejose grupėse. Nei SN, nei PB patinai neatgavo pradinio lygio iki mėginių ėmimo pabaigos (2 pav, apatinis skydelis).

2 pav  

Ekstraląstelinio dopamino (DA) ir 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties (DOPAC) lygiai lytiškai nesaugių (SN) ir poromis susietų (PB) vyrų branduoliuose (NAcc) po gydymo amfetaminu. Absoliutus DA ir DOPAC kiekis pradiniuose dializatuose ...

AMPH gydymas skirtingai keičia D1R surišimą SN ir PB patinų NAcc

Ankstesni tyrimai parodė, kad gydymas AMPH padidina NAcc D1R geno ir baltymų ekspresiją.Liu ir kt., 2010). Be to, porų sujungimo patirtis padidina D1R surišimą (Aragona ir kt., 2006) prerinių pelėnų patinų NAcc. Todėl iškėlėme hipotezę, kad DA receptorių surišimo pokyčiai NAcc gali būti porų surišimo ir AMPH atlygio elgesio sąveikos pagrindas. Mes apdorojome smegenų dalis iš tiriamųjų, naudotų CPP testuose, siekiant nustatyti DA receptorių autoradiografinį surišimą. Dviejų krypčių ANOVA analizė parodė reikšmingą sąveiką tarp socialinės patirties (SN arba PB) ir injekcijos tipo (fiziologinio tirpalo arba AMPH) dėl D1R prisijungimo NAcc (F(1, 29) = 17.63, p < 0.01). Posthoc testas parodė, kad D1R surišimo tankis SN-AMPH ir PB-fiziologinio tirpalo grupių NAcc buvo panašus ir žymiai didesnis nei SN-fiziologinio tirpalo ir PB-AMPH grupių (3a pav). Nei AMPH gydymas, nei porų sujungimo patirtis nepakeitė D2R surišimo tankio NAcc (3b pav). Be to, nerasta grupių skirtumų nei D1R, nei D2R surišime uodeginėje putamenoje (duomenys nerodomi).

3 pav  

Porų ryšys ir AMPH sąveikauja, kad paveiktų DA receptorių surišimą. a ) AMPH kondicionavimas žymiai padidino NAcc D1R surišimo tankį SN patinuose (SN-AMPH), palyginti su fiziologiniu tirpalu švirkščiamomis kontrolinėmis medžiagomis (SN-fiziologiniu tirpalu). Tačiau PB patinai buvo suleisti fiziologinio tirpalo ...

NAcc D1R aktyvinimas tarpininkauja AMPH atlygiui SN vyrams

Prerijų pelėnų patinams poodinės D1R, bet ne D2R antagonisto injekcijos prieš AMPH kondicionavimo seansus pašalino AMPH sukeltą CPP.Liu ir kt., 2010). Atsižvelgiant į nusistovėjusį NAcc DA vaidmenį teikiant AMPH atlygį kitoms graužikų rūšims (Yokel ir Wise, 1975; Kehoe ir kt., 1996), iškėlėme hipotezę, kad prieiga prie D1R NAcc kondicionavimo metu yra būtina AMPH sukeltam CPP SN prerijų pelėnų patinams. Mes nustatėme, kad SN vyrai, kurie gavo smegenų skysčio (CSF) injekcijas į NAcc, parodė AMPH sukeltą CPP (t = 2.90, p <0.01) (4 pav). Tačiau prieš kondicionavimo seansus įvedus į NAcc D1R antagonistą SCH 23390 maža (4 ng / pusėje) arba didele (100 ng / šone) doze, buvo pašalintas AMPH sukeltas CPP.4 pav). Priešingai, D2R antagonisto etikloprido įvedimas į NAcc mažomis dozėmis (4 ng/puse; t = 3.25, p < 0.01) arba didelis (100 ng/pusėje); t = 2.30, p < 0.05) dozė, neblokavo AMPH sukelto CPP (4 pav). Nė vienoje grupėje nenustatyta narvų kryžminimo dažnio skirtumų tarp prieš ir po testų, o tai rodo, kad gydymas neturi įtakos lokomotoriniam aktyvumui (duomenys nerodomi).

4 pav  

NAcc DA D1 tipo (D1R) ir D2 tipo (D2R) receptorių dalyvavimas AMPH sukeltame CPP seksualiai naiviems prerijų pelėnų patinams. Visi tiriamieji gavo AMPH kondicionavimo seansų metu. Kiekvieną iš 3 kondicionavimo dienų likus 30 min. iki AMPH ...

D1R aktyvinimas NAcc įgalina AMPH sukeltą CPP PB vyrams

Ankstesni tyrimai parodė, kad NAcc D1R aktyvinimas yra būtinas AMPH sukeltai CPP ir selektyviai agresijai, taip pat kenkia prerijų pelėnų patinų partnerių pasirinkimui (Aragona ir kt., 2006; Liu ir kt., 2010). Atsižvelgiant į D1R vaidmenį tokiame elgesyje ir į išvadą, kad NAcc D1R prisijungimas yra mažesnis PB-AMPH vyrams nei PB-fiziologinio tirpalo ir SN-AMPH vyrų (3a pav), iškėlėme hipotezę, kad sumažėjęs D1R aktyvumas NAcc gali būti atsakingas už AMPH sukelto CPP trūkumą PB vyrams. Norėdami patikrinti šią hipotezę, prieš kiekvieną iš trijų kondicionavimo seansų į NAcc įšvirkštėme CSF arba CSF, kurių sudėtyje yra D1R agonisto arba antagonisto, ir tada patikrinome, ar nėra AMPH sukelto CPP. Kaip ir tikėtasi, PB patinai, kuriems buvo sušvirkštos CSF, nepasirodė AMPH sukeltas CPP (5 pav). Tačiau PB patinai, kuriems į NAcc buvo suleistos D1R agonisto (t = 4.69, p < 0.001), bet ne antagonistas, rodomas AMPH sukeltas CPP (5 pav). Nebuvo jokių skirtumų tarp narvų kryžminimo dažnių prieš ir po bandymo jokiai grupei (duomenys nerodomi).

5 pav  

DA D1 tipo receptoriaus (D1R) aktyvinimas NAcc įgalina AMPH sukeltą CPP poromis susietuose prerijų pelėnų patinuose. Visi tiriamieji buvo susieti poromis ir kondicionavimo seansų metu gavo AMPH. Kiekvieną iš 3 kondicionavimo dienų likus 30 min. iki AMPH ...

DISKUSIJA

Tyrimai su žmonėmis ir gyvūnų modeliais parodė stiprų ryšį tarp narkotikų vartojimo / piktnaudžiavimo ir socialinio elgesio (Young ir kt., 2011a). Dėl gerai žinomo vaidmens kuriant motyvuotą elgesį, mezolimbinė DA sistema turi pagrindinę poziciją tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikų ir socialinio elgesio sąveikai. Neseniai įrodėme, kad pakartotinis AMPH poveikis pablogina porinių ryšių susidarymą prerijų pelėnų patinuose ir kad NAcc DA tarpininkauja šiam poveikiui (Liu ir kt., 2010). Šiame tyrime parodome, kad porų sujungimo patirtis pablogina AMPH sukeltą CPP ir kad šį poveikį taip pat skatina NAcc DA. Visi šie tyrimai rodo abipusę porų susiejimo ir AMPH atlygio sąveiką ir siūlo NAcc DA vaidmenį reguliuojant tokią sąveiką.

Šiame tyrime naudojome anksčiau nustatytą CPP paradigmą (Liu ir kt., 2010; Young ir kt., 2011b) ištirti porų sujungimo patirties poveikį AMPH naudingosioms savybėms. Mes naudojame dviprasmišką terminą „apdovanojančios savybės“, kad apibūdintume AMPH poveikį vietos sąlygojimui, nes jis leidžia vienu metu spręsti atskirus atlygio komponentus, įskaitant hedoniką, asociatyvų mokymąsi ir skatinamąją motyvaciją (Berridge ir Robinson, 2003) – kurie buvo susiję su vietos kondicionavimo procesais (Hnasko ir kt., 2005; White ir kt., 2005; Cunningham ir Patel, 2007 m), neskiriant jų. Mūsų rezultatai rodo, kad AMPH kondicionavimas sukėlė CPP SN, bet ne PB, pelėnų patinų, ir todėl yra pirmasis empirinis įrodymas, kad porų sujungimo patirtis sumažina naudingas AMPH savybes. Nors tai yra vienintelis tyrimas, tiriantis porų susiejimo patirties poveikį piktnaudžiavimo narkotikais naudingosioms savybėms, ankstesni tyrimai parodė, kad kiti socialiniai potyriai / veiksniai taip pat gali turėti įtakos atlygiui nuo narkotikų. Pavyzdžiui, žiurkės, auginamos su keliomis socialinėmis grupėmis, pačios vartojo mažiau AMPH (Bardo ir kt., 2001) ir kokainas (Schenk ir kt., 1987) per pakartotinius seansus nei vienos auginamos žiurkės. Panašiai žiurkės, augintos praturtintoje aplinkoje, kurioje buvo naujų objektų ir socialinių grupių, savarankiškai vartojo mažiau AMPH, greičiau užgeso savarankiško vartojimo elgesys ir prireikė didesnių AMPH dozių, kad vėl pradėtų ieškoti vaistų, nei žiurkėms, laikomoms vienos (Bardo ir kt., 2001; Green et al., 2002; Laiptai ir kt., 2006 m; plg., Schenk ir kt., 1988; Bardo ir kt., 1995). Be to, žiurkių patelės, išmokytos spausti svirtį kokainui, pasižymėjo žymiai rečiau pastojant ir po atsivedimo (Hecht ir kt., 1999 m), o tai rodo, kad reprodukcinis procesas ir neurobiologiniai pokyčiai, susiję su motinos patirtimi, gali sumažinti sustiprinančias kokaino savybes. Šią mintį dar labiau patvirtina išvada, kad nekaltos žiurkės pirmenybę teikė aplinkai, susijusiai su kokainu, ir lengvai išreiškė kokaino sukeltą CPP.Seip et al., 2008), kadangi žindančios patelės labiau teikė pirmenybę aplinkai, susijusiai su jaunikliais, o ne su kokainu (Mattson ir kt., 2001). Kartu šie tyrimai rodo, kad socialiniai veiksniai gali sumažinti naudingas psichostimuliatorių savybes. Mūsų rezultatai išplečia šias išvadas ir parodo, kad porų sujungimo patirtis mažina AMPH atlygį prerijų pelėnams.

Psichostimuliuojančių vaistų, tokių kaip AMPH, naudingos savybės priklauso nuo narkotikų sukelto NAcc DA išsiskyrimo padidėjimo ir vėlesnio DA receptorių aktyvavimo.Yokel ir Wise, 1975; Di Chiara ir Imperato, 1988; Bergman ir kt., 1990 m; Kehoe ir kt., 1996). Todėl bet kurio iš šių veiksnių pokyčiai gali lemti porų susiejimo patirties poveikį AMPH atlygiui. Išleistos DA lygiai buvo glaudžiai susiję su teigiamu subjektyviu piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu (Volkow ir kt., 1999; Drevets ir kt., 2001; Leyton, 2010) ir psichostimuliatorių sukeltas NAcc DA išsiskyrimas kai kuriais atvejais buvo pakeistas dėl socialinės patirties (pvz., izoliacija ankstyvame amžiuje: (Kehoe ir kt., 1996; Kosten ir kt., 2005)), bet ne kiti (pvz., praturtintas socialinis būstas: (Bardo ir kt., 1995)). Šiame tyrime AMPH gydymas padidino tarpląstelinio DA lygį NAcc, o tai atitinka ankstesnes ataskaitas (Di Chiara ir Imperato, 1988; Curtis ir Wang, 2007; McKittrick ir Abercrombie, 2007 m). Be to, AMPH sukėlė greitą ir ilgalaikį tarpląstelinio DOPAC lygio sumažėjimą abiejose grupėse. Ši išvada atitinka ankstesnių tyrimų rezultatus ir žinomą AMPH vaidmenį slopinant monoaminooksidazę - fermentą, dalyvaujantį DA skaidyme.Greenas ir el Haitas, 1978 m; Jones ir kt., 1998; Curtis ir Wang, 2007). Abiem atvejais tarpląstelinių NAcc pokyčių dydis ir laikinas modelis buvo panašus tarp SN ir PB patinų, o tai rodo, kad mažai tikėtina, kad porų susiejimo poveikis AMPH atlygiui yra susijęs su NAcc DA išsiskyrimu ar metabolizmu.

Nors porų sujungimo patirtis neturėjo įtakos AMPH sukeltam DA išsiskyrimui ar metabolizmui, ji turėjo įtakos AMPH poveikiui NAcc DA receptorių prisijungimui (ty DA receptorių ekspresijai ir (arba) afinitetui). Pavyzdžiui, atsižvelgiant į ankstesnius tyrimus, gydymas AMPH padidino NAcc D1R ekspresiją SN vyrams (Liu ir kt., 2010) ir porų sujungimo patirtis taip pat padidino NAcc D1R surišimą (Aragona ir kt., 2006). Tačiau AMPH poveikis NAcc D1R surišimui buvo priešingas PB patinams, palyginti su SN patinais, nes PB patinai po gydymo AMPH žymiai sumažino D1R surišimą. Nei dabartiniuose, nei ankstesniuose tyrimuose nebuvo nustatyta jokių grupių skirtumų NAcc D2R surišime (Aragona ir kt., 2006; Liu ir kt., 2010). Kartu šie duomenys rodo, kad porų sujungimo patirtis ir AMPH ekspozicija lemia D1R specifinius pokyčius SN patinų NAcc. Be to, kadangi AMPH priešingai paveikė NAcc D1R surišimą SN ir PB pelėnams, mūsų duomenys rodo, kad socialinis ryšys gali būti svarbus tarpininkaujantis veiksnys AMPH poveikiui mezolimbinei DA sistemai. Atitinkamai nustatyta, kad kokainas sukelia tvirtą teigiamą nuo kraujo deguonies lygio priklausomą (BOLD) signalo pokytį visoje mezolimbinėje DA sistemoje nekaltoms patelėms, tačiau iš esmės neigiamą BOLD atsaką žindančioms patelėms, išmatuotą funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos būdu.Ferris ir kt., 2005). Surišimo su receptoriais pokyčiai, tokie kaip aprašyti aukščiau, gali turėti didelį poveikį elgesiui, nes keičia smegenų reakciją į išlaisvintus neurotransmiterius. Pavyzdžiui, SN vyrams AMPH sukeltas D1R surišimo padidėjimas gali atlikti svarbų vaidmenį AMPH kondicionavimo metu, nes D1R, bet ne D2R, vidinė NAcc blokada slopino AMPH sukeltą CPP – toks atradimas atitinka ir kitų rūšių atvejus.Baker ir kt., 1998; Pitchers ir kt., 2010). Todėl sumažėjęs NAcc D1R surišimas PB patinams gali lemti AMPH sukelto CPP trūkumą, nes NAcc D1R aktyvacija AMPH kondicionavimo metu įgalino AMPH sukeltą CPP PB vyrams. Visi šie duomenys rodo, kad AMPH sukeltas NAcc D1R ekspresijos / afiniteto sumažėjimas gali būti porų sujungimo patirties poveikis AMPH atlygiui.

Verta paminėti dvi įdomias paraleles tarp mūsų ir kitų tyrimų, kuriuose buvo tiriamas ryšys tarp piktnaudžiavimo narkotikais ir socialinio elgesio. Pirma, porų sujungimas ir pakartotinis AMPH poveikis nepriklausomai sukėlė panašius pokyčius prerijų pelėnų patinų mezolimbinėje DA sistemoje (ty sustiprino D1R surišimąAragona ir kt., 2006) ir išraiška (Liu ir kt., 2010) NAcc). Panašiai seksualinė patirtis ir pakartotinis psichostimuliatorių poveikis padidino dendritinių spyglių tankį ant vidutinių dygliuotų neuronų NAcc apvalkale žiurkėms.Robinson ir Kolb, 1999; Pitchers ir kt., 2010). Be to, jauniklių žindymas žindančioms patelėms ir kokaino vartojimas nekaltoms patelėms sukėlė panašius teigiamos BOLD aktyvacijos modelius mezokortikolimbinėje sistemoje.Ferris ir kt., 2005). Kartu šie duomenys patvirtina nuostatą, kad piktnaudžiavimo vaistais pasisavinami neuroniniai mechanizmai ir grandinės, kurios tarpininkauja adaptyviam elgesiui.Panksepp ir kt., 2002). Antra, mūsų duomenys rodo, kad skirtingi neurobiologiniai atsakai į AMPH SN ir PB vyrams gali būti AMPH sukelto elgesio grupių skirtumų pagrindas. Panašiai žiurkių žindyvėms nustatytas aktyvumo slopinimas mezokortikolimbinėje DA sistemoje, reaguojant į kokainą (priešingai nei aktyvumo padidėjimas, pastebėtas nekaltoms patelėms).Ferris ir kt., 2005) ir kokaino savarankiško vartojimo mažinimas (Hecht ir kt., 1999 m), toliau remiant mintį, kad fiziologiniai pokyčiai, susiję su socialine patirtimi, gali susilpninti naudingas piktnaudžiavimo narkotikais savybes.

Stiprūs socialiniai ryšiai suaugusiesiems gali sumažinti pažeidžiamumą piktnaudžiavimui narkotikais (Kosten ir kt., 1987). Tačiau neuroniniai mechanizmai, kuriais grindžiamas šis elgesio reiškinys, yra gana nežinomi – galbūt dėl ​​to, kad trūksta tinkamo gyvūnų modelio. Šiame tyrime prerijų pelėną sukūrėme kaip gyvūnų modelį, skirtą ištirti neuroninius mechanizmus, kuriais grindžiamas suaugusiųjų socialinių ryšių apsauginis poveikis pažeidžiamumui piktnaudžiavimo narkotikais. Mūsų išvados rodo, kad porų sujungimo patirtis sumažina naudingas AMPH savybes ir kad mezolimbinė DA sistema, ypač DA neurotransmisija NAcc, tarpininkauja šiam poveikiui. Šios išvados kartu su mūsų ankstesnių tyrimų rezultatais (Liu ir kt., 2010), sukurti pagrindą būsimam neuroninių mechanizmų, kuriais grindžiamas abipusis ryšys tarp narkotikų vartojimo ir (arba) piktnaudžiavimo narkotikais ir socialinio ryšio, tyrimo, kuris galiausiai gali suteikti svarbios informacijos apie piktnaudžiavimo narkotikais prevenciją ar gydymą.

Padėka

Dėkojame Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin ir Adam Smith už kritišką šio rankraščio skaitymą. Be to, dėkojame Terry E. Robinson už tai, kad perskaitė ankstyvą šio rankraščio juodraštį ir pateikė vertingų pasiūlymų. Šį darbą parėmė Nacionaliniai sveikatos institutai, skyrę DAF31-25570 KAY, HDR01-48462 – JTC ir DAR01-19627, DAK02-23048 ir MHR01-58616 – ZXW.

NUORODOS

  1. Aragona BJ, Detwiler JM, Wang Z. Amfetamino apdovanojimas monogaminėje prerijoje. Neurosci Lett. 2007: 418: 190 – 194. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  2. Aragona BJ, Liu Y, Curtis JT, Stephan FK, Wang Z. Svarbus branduolio accumbens vaidmuo partnerių preferencijų formavime vyriškuose prerijų voluose. J Neurosci. 2003: 23: 3483 – 3490. [PubMed]
  3. Aragona BJ, Liu Y, Yu YJ, Curtis JT, Detwiler JM, Insel TR, Wang Z. Nucleus accumbens dopaminas diferencijuoja monogaminių porų ryšių formavimąsi ir palaikymą. Nat Neurosci. 2006: 9: 133 – 139. [PubMed]
  4. Baker DA, Fuchs RA, Specio SE, Khroyan TV, Neisewander JL. SCH-23390 intraacumbens vartojimo poveikis kokaino sukeltam judėjimui ir sąlyginės vietos pasirinkimui. Sinapsė. 1998;30:181–193. [PubMed]
  5. Bardo MT, Klebaur JE, Valone JM, Deaton C. Aplinkos sodrinimas mažina intraveninį amfetamino vartojimą patelėms ir patelėms. Psichofarmakologija (Berl) 2001, 155: 278 – 284. [PubMed]
  6. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P, Buxton ST, Dwoskin LP. Aplinkos sodrinimas mažina judrumo jautrinimą, bet ne in vitro dopamino išsiskyrimą, kurį sukelia amfetaminas. Pharmacol Biochem Behav. 1995: 51: 397 – 405. [PubMed]
  7. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Prisirišimas, paauglių kompetencijos ir medžiagų vartojimas: vystymosi aspektai tiriant rizikingą elgesį. Subst Use piktnaudžiavimas. 2000;35:1177–1206. [PubMed]
  8. Bergmanas J., Kamienas JB., Spealmanas RD. Antagonizmas savarankiškam kokaino skyrimui, naudojant selektyvius dopamino D(1) ir D(2) antagonistus. Behav Pharmacol. 1990;1:355–363. [PubMed]
  9. Berridge KC, Robinson TE. Parsing atlygis. Tendencijos Neurosci. 2003: 26: 507 – 513. [PubMed]
  10. Brennanas KA, skutimosi priemonės PR. Suaugusiųjų prisirišimo matmenys, įtakos reguliavimas ir romantiškų santykių funkcionavimas. Asmenybės ir socialinės psichologijos biuletenis. 1995;21:267–283.
  11. Caspers KM, Cadoret RJ, Langbehn D, Yucuis R, Troutman B. Prisirišimo stiliaus indėlis ir suvokiama socialinė parama vartojant neteisėtas medžiagas visą gyvenimą. Addict Behav. 2005;30:1007–1011. [PubMed]
  12. Cunningham CL, Patel P. Greitas Pavlovo požiūrio į etanolio suporuotą vizualinį užuominą indukcija pelėms. Psichofarmakologija (Berlis), 2007;192:231–241. [PubMed]
  13. Curtis JT, Wang Z. Amfetamino poveikis mikrotinų graužikams: lyginamasis tyrimas, naudojant monogamiškas ir palaidines pelėnų rūšis. Neurologijos. 2007;148:857–866. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  14. Di Chiara G, Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  15. Drevets WC, Gautier C, Kaina JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Kaina JL, Mathis CA. Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas žmogaus ventraliniame striatume koreliuoja su euforija. Biol psichiatrija. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
  16. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Neteisėtų narkotikų, išskyrus marihuaną, vartojimas paaugliams: koks svarbus socialinis ryšys ir kokioms etninėms grupėms? Subst Use piktnaudžiavimas. 1999;34:317–346. [PubMed]
  17. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM, Jr, Harder JA, Messenger TL, Febo M. Šuniukų žindymas yra naudingesnis nei kokainas: funkcinio magnetinio rezonanso tomografijos ir trimatės skaičiavimo analizės įrodymai. J Neurosci. 2005;25:149–156. [PubMed]
  18. Fiorino DF, Phillips AG. Po D-amfetamino sukeltos elgsenos jautrumo padidėja lytinio elgesio ir padidėjusio dopamino išsiskyrimo iš žiurkių patinų žiurkių branduolyje. J Neurosci. 1999: 19: 456 – 463. [PubMed]
  19. Gingrich B, Liu Y, Cascio C, Wang Z, Insel TR. Dopamino D2 receptoriai branduolio accumbens yra svarbūs socialinės pririšimo moterims (Microtus ochrogaster) Behav Neurosci. 2000: 114: 173 – 183. [PubMed]
  20. Green AL, El Hait MA. Pelės smegenų monoaminooksidazės slopinimas (+)-amfetaminu in vivo. J Pharm Pharmacol. 1978;30:262–263. [PubMed]
  21. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT. Aplinkos praturtinimas sumažina žiurkių intraveninį amfetamino savarankišką vartojimą: dozės ir atsako funkcijos pagal fiksuoto ir laipsniško santykio grafikus. Psichofarmakologija (Berlis), 2002; 162:373–378. [PubMed]
  22. Hecht GS, Spear NE, Spear LP. Progresuojančio santykio, reaguojančio į intraveninį kokainą, pokyčiai viso žiurkių patelių reprodukcinio proceso metu. Dev Psychobiol. 1999;35:136–145. [PubMed]
  23. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Elektrofiziologinis kokaino poveikis mezoaccumbens dopamino sistemoje: pakartotinis vartojimas. J Pharmacol Exp Ther. 1989;251:833–839. [PubMed]
  24. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD. Morfino atlygis pelėms, kurioms trūksta dopamino. Gamta. 2005;438:854–857. [PubMed]
  25. Insel TR, Hulihan TJ. Su lytimi susijęs porų susiejimo mechanizmas: oksitocino ir partnerio pirmenybės formavimas monogaminiams pelėnams. Neurosci elgesys. 1995;109:782–789. [PubMed]
  26. Jones SR, Gainetdinov RR, Wightman RM, Caron MG. Amfetamino veikimo mechanizmai buvo nustatyti pelėms, kurioms trūksta dopamino transporterio. J Neurosci. 1998;18:1979–1986. [PubMed]
  27. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. Pakartotinai izoliuojant naujagimių žiurkę, pasikeičia jauniklių elgesys ir ventralinis striatalinis dopamino išsiskyrimas po amfetamino poveikio. Neurosci elgesys. 1996;110:1435–1444. [PubMed]
  28. Koob GF, Nestler EJ. Narkotikų priklausomybės neurobiologija. J Neuropsichiatrija Clin Neurosci. 1997;9:482–497. [PubMed]
  29. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Neurocheminiai ir elgesio atsakai į kokainą suaugusiems žiurkių patinams, turintiems naujagimių izoliacijos patirtį. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314:661–667. [PubMed]
  30. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH, Kleber HD. Santuokos struktūros ir sąveikos ryšys su piktnaudžiavimo opiatais atkryčiu. Am J Piktnaudžiavimas narkotikais. 1987;13:387–399. [PubMed]
  31. Leyton M. Noro neurobiologija: dopaminas ir žmonių nuotaikos bei motyvacijos būsenų reguliavimas. In: Kringelback ML, Berridge KC, redaktoriai. Smegenų malonumai. Niujorkas, NY: Oxford University Press, Inc; 2010. 222–243 p.
  32. Liu Y, Aragona BJ, Young KA, Dietz DM, Kabbaj M, Mazei-Robison M, Nestler EJ, Wang Z. Nucleus accumbens dopamine mediates amfetamino induced impairment of social bonding in a monogamous graužikų rūšis. Proc Natl Acad Sci US A. 2010;107:1217–1222. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  33. Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Dviejų teigiamų sustiprinančių dirgiklių palyginimas: jaunikliai ir kokainas per visą pogimdyminį laikotarpį. Neurosci elgesys. 2001;115:683–694. [PubMed]
  34. McKittrick CR, Abercrombie ED. Katecholaminų kartografavimas nucleus accumbens: bazinio ir amfetamino stimuliuojamo norepinefrino ir dopamino ištekėjimo skirtumai apvalkale ir šerdyje. J Neurochem. 2007;100:1247–1256. [PubMed]
  35. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  36. Pankseppas J, Knutsonas B, Burgdorfas J. Smegenų emocinių sistemų vaidmuo priklausomybėse: neuroevoliucinė perspektyva ir naujas gyvūnų savęs pranešimo modelis. Priklausomybė. 2002; 97: 459–469. [PubMed]
  37. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Neuroplastika mesolimbinėje sistemoje, kurią sukelia natūralus atlygis ir paskesnis atlygio susilaikymas. Biol psichiatrija. 2010: 67: 872 – 879. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  38. Robinson TE, Becker JB. Nuolatiniai smegenų ir elgesio pokyčiai, kuriuos sukelia lėtinis amfetamino vartojimas: amfetamino psichozės gyvūnų modelių peržiūra ir įvertinimas. Brain Res. 1986: 396: 157 – 198. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių spygliuočių morfologijos pokyčiai branduolio branduolyje ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu arba kokainu. Eur J Neurosci. 1999;11:1598–1604. [PubMed]
  40. Schenk S, Robinson B, Amit Z. Apgyvendinimo sąlygos neturi įtakos savarankiškam amfetamino įvedimui į veną. Pharmacol Biochem Behav. 1988;31:59–62. [PubMed]
  41. Schenk S, Lacelle G, Gorman K, Amit Z. Kokaino savarankiškas vartojimas žiurkėms, paveiktoms aplinkos sąlygų: pasekmės piktnaudžiavimo narkotikais etiologijai. Neurosci Lett. 1987;81:227–231. [PubMed]
  42. Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Skatinamasis kokaino ryškumas žiurkės patelės atsivedimo laikotarpiu. Psichofarmakologija (Berlis) 2008;199:119–130. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  43. Stairs DJ, Klein ED, Bardo MT. Aplinkos sodrinimo poveikis amfetamino savarankiško vartojimo išnykimui ir atkūrimui bei sacharozės palaikomam atsakui. Behav Pharmacol. 2006;17:597–604. [PubMed]
  44. Sved AF, Curtis JT. Amino rūgščių neurotransmiteriai branduolio trakte solitarius: in vivo mikrodializės tyrimas. J Neurochem. 1993: 61: 2089 – 2098. [PubMed]
  45. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C, Hitzemann R, Pappas NR. Sustiprinantis psichostimuliatorių poveikis žmonėms yra susijęs su dopamino padidėjimu smegenyse ir D(2) receptorių užimtumu. J Pharmacol Exp Ther. 1999;291:409–415. [PubMed]
  46. Vungkhanching M, Sher KJ, Jackson KM, Parra GR. Prisirišimo stiliaus ryšys su alkoholizmo ir alkoholio vartojimo sutrikimų šeimoje istorija ankstyvoje pilnametystėje. Priklauso nuo narkotikų alkoholio. 2004;75:47–53. [PubMed]
  47. White NM, Chai SC, Hamdani S. Mokymasis morfijaus sąlygojamo signalo pirmenybės: signalo konfigūracija lemia pažeidimų padarinius. Pharmacol Biochem Behav. 2005;81:786–796. [PubMed]
  48. Yokel RA, Wise RA. Padidėjęs amfetamino svirties spaudimas po pimozido žiurkėms: reikšmė dopamino atlygio teorijai. Mokslas. 1975;187:547–549. [PubMed]
  49. Jaunasis KA, Gobrogge KL, Wang ZX. Mezokortikolimbinio dopamino vaidmuo reguliuojant piktnaudžiavimo narkotikų ir socialinio elgesio sąveiką. Neurosci Biobehav Rev. 2011a;35:498–515. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  50. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetaminas keičia elgesį ir mezokortikolimbinio dopamino receptorių ekspresiją monogaminėje prerijų pelėnų patelėmis. Brain Res. 2011b;1367:213–222. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]