Jussi Jokinen, Adrianas E. Boströmas, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, Johnas N. Flanaganas, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Pabrėžia
- • Pacientams, sergantiems hiperseksualiu sutrikimu, buvo sumažėjęs metilinimo lygis CRH geno lokuse.
- • Pacientams, sergantiems hiperseksualiu sutrikimu, buvo didesnis (TNF) -α kiekis, palyginti su sveikais savanoriais.
Abstraktus
Hipereksualus sutrikimas (HD), apibrėžiamas kaip ne parafilinis seksualinio troškimo sutrikimas, turintis kompulsyvumo, impulsyvumo ir elgesio priklausomybės komponentų, ir kuris buvo pasiūlytas kaip diagnozė DSM 5, dalijasi tam tikromis persidengiančiomis savybėmis su medžiagų vartojimo sutrikimais, įskaitant bendras neurotransmiterių sistemas ir reguliuojamą hipotalaminį-hipofizį -adrenalinės (HPA) ašies funkcija. Šiame tyrime, kuriame dalyvavo vyrai 67 HD ir sveiki savanoriai 39, siekėme nustatyti HPA-ašį sujungtas CpG vietas, kuriose epigenetinio profilio modifikacijos yra susijusios su hiperseksualumu.
Genomo pločio metilinimo modelis buvo išmatuotas visame kraujyje, naudojant Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, matuojant daugiau kaip 850 K CpG vietų metilinimo būseną. Prieš analizę pasaulinis DNR metilinimo modelis buvo iš anksto apdorotas pagal standartinius protokolus ir pritaikytas baltųjų kraujo kūnelių heterogeniškumui. Įtraukėme CpG vietas, esančias 2000 bp iš šių HPA ašių sujungtų genų transkripcijos pradžios vietos: Kortikotropino atpalaiduojančio hormono (CRH), kortikotropino atpalaiduojančio hormono (CRHBP), kortikotropino atpalaiduojančio hormono receptoriaus 1 (CRHR1), kortikotropino atpalaidavimo hormono 2 (CRHR2), FKBP5 ir gliukokortikoidų receptorių (NR3C1). Mes atlikome keletą metilinimo M-reikšmių linijinių regresijos modelių į kategorinį hiperseksualumo kintamąjį, pritaikant jį depresijai. deksametazonas ne slopinimo būsena, vaikų traumos klausimyno bendras balas ir TNF-alfa ir IL-6 koncentracija plazmoje.
Iš 76 išbandytų atskirų CpG vietų keturios buvo nominaliai reikšmingos (p <0.05), susijusios su genais CRH, CRHR2 ir NR3C1. Cg23409074 – esantis 48 bp prieš srovę transkripcijos pradžios vieta po to, kai buvo atliktas daugkartinis tyrimas, naudojant FDR metodą, buvo labai hipometilintas hiperseksualiems pacientams. Cg23409074 metilinimo lygiai buvo teigiamai koreliuojami su CRH genų ekspresija nepriklausomoje 11 vyrų grupėje. Metilinimo lygiai nustatytoje CRH vietoje, cg23409074, buvo reikšmingai koreliuojami tarp kraujo ir keturių skirtingų smegenų regionų.
CRH yra svarbus neuroendokrininio streso atsako smegenyse integratorius, turintis svarbų vaidmenį priklausomybės procesuose. Mūsų rezultatai rodo epigenetinius CRH geno pokyčius, susijusius su vyrų hiperseksualiais sutrikimais.
Diskusija
Šiame tyrime nustatėme, kad vyrų, sergančių hiperseksualiu sutrikimu, metilizacijos lygis buvo sumažėjęs metilinimo lokuso (cg23409074) vietoje, esančioje 48 bp prieš CRH geno transkripcijos pradžios vietą. Be to, šis metilinimo lokusas reikšmingai teigiamai koreliavo su CRH geno ekspresija nepriklausomose sveikų vyrų grupėse. Mūsų žiniomis, tai yra pirmoji ataskaita apie epigenetinius pokyčius, susijusius su hiperseksualiais sutrikimais. Mes naudojome genomo pločio metilavimo lustus su daugiau nei 850K CpG svetainėmis, tačiau, remiantis mūsų ankstesniais duomenimis apie HPA reguliavimą vyrams, sergantiems hiperseksualiais sutrikimais (Chatzittofis ir kt., 2016), taikėme tikslinį požiūrį į HPA ašies kandidatų genus.
CRH yra svarbus smegenų neuroendokrininių streso atsakų, moduliuojančio elgesį ir autonominę nervų sistemą (Arborelius ir kt., 1999), taip pat neuroplastikos (Regev & Baram, 2014) integratorius. Atsižvelgiant į hiperseksualų sutrikimą priklausomybės neurobiologijos rėmuose, yra gerai nustatyta, kad CRH vaidina pagrindinį vaidmenį priklausomybės procese (Zorrilla ir kt., 2014). Graužikų modeliuose CRF sistema skatina priklausomybę veikdama centrinėje išplėstoje migdoloje, sukeldama panašų į nerimą elgesį, atlygio deficitą, savarankišką vaistų vartojimą ir streso sukeltą elgesį narkotikų srityje (Zorrilla ir kt., 2014). Be to, CRF neuronų suaktyvėjimas medialinėje prefrontalinėje žievėje gali prisidėti prie HD subjektų valdymo praradimo. Įrodyta, kad lėtinis narkotikų vartojimas sukelia hiperaktyvią HPA ašį su padidėjusiu AKTH lygiu, o CRH vaidina pagrindinį vaidmenį tarpininkaujant neigiamam afektiniam atsakui į stresą vartojant narkotikus (Kakko ir kt., 2008; Koob ir kt., 2014). Panašiai, hiperaktyvi HPA ašis su didesniu AKTH lygiu ir epigenetiniais CRH geno pokyčiais pacientams, turintiems hiperseksualų sutrikimą, gali sukelti potraukio ir recidyvo ratą su nauja neigiama emocine alostatine būsena, išlaikant hiperseksualų elgesį be reikalo stengiantis kompensuoti disforinę emocinę būseną. Siūlomi hiperseksualaus sutrikimo diagnostikos kriterijai yra pagrindiniai simptomai, kad pakartotinai užsiimtų seksualinėmis fantazijomis, potraukiais ar elgesiu reaguojant į disforines nuotaikos būsenas ir (arba) reaguojant į įtemptus gyvenimo įvykius (Kafka, 2010). Mūsų su CRH genu susijusios metilinimo lokuso poros hipometilinimo išvados kuri buvo susijusi su genų ekspresija nepriklausomoje kohortoje, prie ankstesnių HPA ašies disreguliacijos tyrimų rezultatų pridedama vyrų, sergančių hiperseksualiu sutrikimu, molekuliniu lygiu. Heroino savęs administravimo elgesys buvo susijęs su diferencine CRH signalizacijos geno ekspresija, iš dalies reguliuojama metilinimo poslinkiais gyvūnų modelyje (McFalls ir kt., 2016) ir pranešta, kad promotoriaus metilinimas veikia CRH ekspresijos modelį (Chen ir kt., 2012). Tačiau metilinimo skirtumo dydis CRH geno lokuse (cg23409074) buvo gana mažas (vidutinis skirtumas maždaug 1.60%) ir fiziologinė reikšmė smulkūs metilinimo pokyčiai nėra visiškai išaiškinti. Tačiau yra vis daugiau literatūros specifiniai genai, rodantys plataus masto subtilaus transkripcijos ir transliacijos pasekmes metilinimo pokyčiai (1-5%), ypač sudėtiniuose daugiafunkciniuose sindromuose, tokiuose kaip depresija arba \ t šizofrenija (Leenen ir kt., 2016).
Šiame tyrime atsižvelgėme į svarbiausius sutrikimus, pvz., Depresiją, DST neslopinimo būseną, CTQ bendrą balą ir TNF-alfa koncentraciją plazmoje, susijusią su HPA-ašiu susijusių genų ir hiperseksualių sutrikimų metilinimo analize. . Įdomu tai, kad pacientams, sergantiems hiperseksualiais sutrikimais, buvo gerokai didesnių (TNF) -α lygių, palyginti su sveikais savanoriais (Jokinen ir kt., 2016). Du gliukokortikoidų ir uždegimo sąveika ir grupių skirtumai TNF-alfa ir IL-6 lygiai tarp pacientų ir sveikų kontrolinių preparatų, mes naudojome uždegiminius žymenis kaip kovariančius atsižvelgti į galimą žemos kokybės neuroinflammacijos sutrikimą. Imuninės sistemos reguliavimas yra svarbus daugelio psichikos sutrikimų, įskaitant didelę depresiją, bipolinį sutrikimą ir šizofreniją, patofiziologijoje (Danzer ir kt., 2008). Žema laipsnio neuroinflammacija dažnai pastebima pacientams, sergantiems HPA ašies reguliavimu (Horowitz ir kt., 2013), o uždegiminė hipotezė pabrėžia psicho-neuroimmunologinių disfunkcijų vaidmenį (Zunszain ir kt., 2013). Gali būti, kad uždegimas ir gliukokortikoidų signalizacija gali veikti nepriklausomai nuo tų pačių struktūrų ir procesų be tiesioginės sąveikos, todėl atsiranda papildomas žalos poveikis; šioje kohortoje vyrų, sergančių HD, buvo didesnis TNFα kiekis, lyginant su sveikais vyrų savanoriais, neatsižvelgiant į HPA ašies reguliavimą (Jokinen ir kt., 2016). As anksčiau (Chatzittofis ir kt., 2016), antidepresantai ar depresijos sunkumas nebuvo \ t reikšmingai siejasi su HPA funkcijų matavimais.
Be to, šiame tyrime, atsižvelgiant į tai, kad pacientai pranešė apie daugiau ankstyvo gyvenimo sunkumų, palyginti su sveikomis kontrolėmis, ir gerai žinomą vaikų traumos poveikį epigenomui, mes panaudojome ankstyvą gyvenimo sunkumą regresijos modeliuose, kad atsižvelgtume į galimą painų vaikystės poveikį metilinimo modelių trauma. HPA ašies reguliavimas, susijęs su ankstyvomis gyvenimo negandomis, atspindi pažeidžiamumą ir pastangas kompensuoti vaikystės sunkumų padarinius (Heim ir kt., 2008), o ankstyvo gyvenimo sunkumai yra susiję su epigenetiniais su HPA ašimi susijusių genų pokyčiais (Turecki & Meaney, 2016).
Hiperseksualinio sutrikimo konceptualizacija buvo intensyviai diskutuojama ir, nors diagnozė nebuvo įtraukta į DSM-5, studijų sritis parodė aukštą siūlomų diagnostikos kriterijų hiperseksualių sutrikimų patikimumą ir pagrįstumą (Reid et al. , 2012).
Tyrimo stiprybės yra santykinai vienalytė pacientų populiacija, turinti išsamią hiperseksualaus sutrikimo diagnostiką, sveikų savanorių amžiaus grupei priklausanti kontrolinė grupė, be dabartinių ar praeities psichikos sutrikimų, taip pat be didelių psichikos sutrikimų ir sunkių traumų. Be to, galimas sumaišymas, pvz., Vaikystės nelaimės, depresija, neuroinflammatoriniai žymenys ir deksametazono tyrimo rezultatai, gali būti vertinami kaip stiprumas.
Kai kurie apribojimai: ankstyvojo gyvenimo nelaimės savarankiškas pranešimas ir tyrimo skerspjūvio projektas, kuris neleidžia daryti išvadų apie priežastinį ryšį. Be to, kadangi tai yra pirmasis epigenomikos tyrimas vyrams, sergantiems hiperseksualiais sutrikimais, būtų naudinga pakartoti savo išvadas nepriklausomoje HD subjektų grupėje. Be to, nors buvo įrodyta, kad cg23409074 koreliuoja su CRH geno geno ekspresija sveikose kontrolėse, vis dar nėra įrodyta, kokiu mastu tai galėtų atspindėti modifikacijas, atsirandančias HD subjektuose ir CRF matas būtų naudingas tyrimui. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ištirti galimą diferencinį CRH išraišką vyrams, sergantiems HD. An svarbus klausimas yra, ar visas kraujo CRH komponentas metilinimas atspindi poveikį smegenims. Naudojant patikimą įrankį, kad būtų galima palyginti metilavimą tarp viso kraujo ir smegenų, metilinimo lygiai identifikuota CRH vieta, cg23409074, buvo reikšmingai koreliuojama tarp kraujo ir keturių skirtingų smegenų regionai, turintys didžiausią koreliaciją tarp prefrontalinės žievės, pagrindinis streso atsako reguliatorius. Tai suteikia tam tikrą paramą, kad diferencinė metilinimo būsena, pastebėta viso kraujo gali atspindi tam tikrų smegenų regionų pokyčius. Be to, santykinė nedidelė sveikų savanorių grupė atliko metilinimo ir ekspresijos asociacijos analizę ir buvo reikšminga tvirtuose modeliuose, bet ne Pearson koreliacijose. Šis prieštaringas rezultatas gali būti paaiškintas tuo, kad rekomenduojama naudoti tvirtus linijinius modelius mažo mėginio dydžio atveju, kad būtų atsižvelgta į bet kokius duomenų nuokrypius arba heteroscedastiškumą, kurie galėtų pakreipti rezultatus (Joubert ir kt., 2012). Be to, atliekant koreliacijos analizę atskirai, labai sumažiname tikimybę, kad gali atsirasti tarpusavio skirtumų, o kiti neapskaityti potencialūs trikdantys veiksniai taip pat gali sukelti metilinimo modelių pokyčius, pvz., Mitybos modelius ar prandialines būsenas (Rask-Andersen ir kt., 2016) ir ne kontroliuojant deksametazono koncentraciją plazmoje DST metu (Menke et al., 2016).
Apibendrinant mūsų atradimas epigenetiniu valstybės CRH genuose, jungiantis prie literatūros apie priklausomybės neurobiologiją, vyrams, sergantiems hiperseksualiu sutrikimu, gali būti lengviau išsiaiškinti hipofizinių sutrikimų patofiziologinius biologinius mechanizmus.
;
