Erotinio stimulo apdorojimas pagal amisulpridą ir reboxetiną: placebu kontroliuojamas fMRI tyrimas su sveikais asmenimis (2014)

Žiniasklaida J Neuropsychopharmacol. 2014 spalio 31;18 straipsnio 2 dalį. pii: pyu004. doi: 10.1093/ijnp/pyu004.

Grafas H¹, Wiegersas M², Metzger CD², Walter M², Gronas G², Ableris B².

Abstraktus

FAKTAI:

Sutrikusi lytinė funkcija vis dažniau pripažįstama kaip šalutinis psichofarmakologinio gydymo poveikis. Tačiau vis dar reikia ištirti pagrindinius skirtingų narkotikų seksualinio apdorojimo mechanizmus. Naudodami funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją, anksčiau tyrėme serotonerginių (paroksetino) ir dopaminerginių (bupropiono) antidepresantų poveikį seksualinei veiklai (Abler ir kt., 2011). Čia mes ištyrėme noradrenerginių ir antidopaminerginių vaistų poveikį regos seksualinės stimuliacijos nervinėms koreliacijoms naujame tiriamųjų pavyzdyje.

METODAI:

Buvo įtraukta devyniolika sveikų heteroseksualių vyrų (vidutinis amžius 24 metai, SD 3.1), kurie subchroniškai (7 dienas) vartojo noradrenerginį agentą reboksetiną (4 mg per dieną), antidopaminerginį vaistą amisulpridą (200 mg per dieną) ir placebą ir buvo tiriami su funkciniu poveikiu. Magnetinio rezonanso tomografija pagal atsitiktinės atrankos, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamą, subjektų viduje sukurtą dizainą, atliekant nustatytą erotinio vaizdo klipo užduotį. Subjektyvus seksualinis funkcionavimas buvo įvertintas naudojant Masačusetso bendrosios ligoninės seksualinio funkcionavimo klausimyną.

Rezultatai:

Palyginti su placebu, subjektyvus seksualinis funkcionavimas buvo susilpnėjęs vartojant reboksetiną ir sumažėjęs nervinis aktyvumas uodeginio branduolio viduje. Pakitusi nervų aktyvacija koreliavo su sumažėjusiu seksualiniu susidomėjimu. Vartojant amisulpridą, nervų aktyvacija ir subjektyvus seksualinis funkcionavimas nepakito.

Išvados:

Remiantis ankstesniais uodeginio branduolio vaidmens aiškinimais pirminio atlygio apdorojimo kontekste, susilpnintas uodegos aktyvinimas gali atspindėti žalingą poveikį erotinių stimulų apdorojimo motyvaciniams aspektams naudojant noradrenerginius agentus.

ŽODŽIAI:

amisulpridas; erotinių dirgiklių apdorojimas; fMRI; sutrikusi seksualinė funkcija; reboksetinas

Įvadas

Sutrikęs seksualinis funkcionavimas vis dažniau pripažįstamas kaip šalutinis psichofarmakologinio gydymo poveikis, turintis įtakos gyvenimo kokybei ir gydymo režimų laikymuisi.Taylor ir kt., 2005; Park ir kt., 2012; Baldwin ir kt., 2013; La Torre ir kt., 2013 m) augant susidomėjimui pagrindiniais mechanizmais. Kadangi seksualinė disfunkcija taip pat yra dažnas psichikos sutrikimų, pvz., didžiosios depresijos, simptomas, sunku ištirti tik su gydymu susijusį poveikį paveiktiems pacientams.Baldwin ir Mayers, 2003 m), dėl kurio reikia ištirti gydymo poveikį sveikiems kontroliniams asmenims (Graf ir kt., 2014).

Nepažeistas seksualinis funkcionavimas grindžiamas sudėtinga smegenų ir stuburo centrų sąveika, taip pat hormoninėmis, periferinėmis ir autonominėmis funkcijomis. Įvairių neurotransmiterių ir farmakologinių principų įtaka šiai sąveikai vis dar iš esmės neaiški. Jau ištyrėme sveikų asmenų seksualinės stimuliacijos nervines koreliacijas, taikydami funkcinį magnetinio rezonanso tomografiją (fMRT) po lėtinio gydymo (7 dienas) su selektyvaus serotonino reabsorbcijos inhibitoriumi (SSRI), paroksetinu ir bupropionu, selektyviu dopaminu ir noradrenalinu. NA) reabsorbcijos inhibitorius. Mes įrodėme, kad subjektyviai sutrikusį seksualinį funkcionavimą SSRI lydėjo sumažėjęs nervinis aktyvumas limbinėse ir su atlygiu susijusiose smegenų srityse.Abler ir kt., 2011), galimai susiję su padidėjusia abipuse sąveika tarp orbitofrontalinės žievės ir ventralinio striatumo (Abler ir kt., 2012). Kaip ir tikėtasi iš klinikinių stebėjimų (Coleman ir kt., 2001; Taylor ir kt., 2013), sutrikęs seksualinis funkcionavimas vartojant bupropioną nebuvo akivaizdus, dėl to netgi padidėjo nervų aktyvacija smegenų regionuose, susijusiuose su ryškių ir emocinių stimulų apdorojimu (ty sublentikuliniu išplėstiniu migdoliniu kūnu). Nors šis priešingas SSRI ir dopamino bei NA reabsorbcijos inhibitorių gydymo poveikis buvo parodytas dėl tiesioginės erotinės stimuliacijos, sumažėjęs aktyvinimas fronto-parietaliniame ir cingulo-operkuliniame dėmesio tinkle buvo akivaizdus tiek bupropionui, tiek paroksetinui laukimo laikotarpiais prieš erotinio vaizdo dirgiklius.Graf ir kt., 2013). Taigi, serotoninerginiai ir noradrenerginiai / dopaminerginiai vaistai rodė skirtingą ir vienodą poveikį, priklausomai nuo tirtų erotinių stimulų apdorojimo aspektų. Pagal ankstesnes hipotezes (Pessiglione ir kt., 2006), buvo laikoma, kad dopaminerginis bupropiono komponentas buvo atsakingas už padidėjusį aktyvavimą po tiesioginės vizualinės erotinės stimuliacijos (Abler ir kt., 2011), o noradrenerginis komponentas buvo aiškinamas kaip tarpininkaujantis erotinės stimuliacijos lūkesčiams.Graf ir kt., 2013). Papildydami ankstesnį tyrimą nauja tiriamųjų imtimi, ketinome toliau atskirti monoaminerginių vaistų neuroninį poveikį, dabar taikydami selektyvų noradrenerginį ir antidopaminerginį gydymą.

Selektyvus noradrenalino reabsorbcijos inhibitorius (SNRI), reboksetinas, yra antidepresantas, pasižymintis dideliu selektyvumu noradrenalino transporteriui ir santykinai mažu afinitetu serotonino pernešėjui, monoamino, histamino ir acetilcholino receptoriams.Hajos ir kt., 2004 m). Todėl tai yra gerai tinkama priemonė tirti NA poveikį seksualinės stimuliacijos nervinėms koreliacijoms. Jau buvo pranešta apie reboksetino poveikį kai kuriems seksualinės veiklos aspektams pacientams (Clayton ir kt., 2003b), kurių žalingas poveikis yra mažesnis nei SSRI (Viskis ir Teiloras, 2013 m), ypač dėl seksualinio pasitenkinimo, gebėjimo seksualiai susijaudinti (Baldwin ir kt., 2006) ir pasiekti orgazmą (Langworth ir kt., 2006 m). Tačiau pagal atvejų ataskaitas (O'Flynnas ir Michaelas, 2000 m; Haberfellner, 2002 m; Sivrioglu ir kt., 2007 m), produkto profesionalioje informacijoje nurodoma, kad iki 10 % gydytų atvejų padidėja seksualinio šalutinio poveikio rizika, susijusi su erekcijos disfunkcija ir užsitęsusia/uždelsta ir skausminga ejakuliacija, o vartojant didesnes dozes depresija sergantiems pacientams, tokių šalutinių poveikių dažnis yra didesnis. pacientai (Tanumas, 2000 m).

Netipinis antipsichozinis vaistas amisulpridas turi didelį ir selektyvų afinitetą postsinapsiniam D.₂ ir D₃ receptoriai (Perrault ir kt., 1997 m; Castelli ir kt., 2001; Hartter ir kt., 2003 m). Dažniausia hipotezė, paaiškinanti seksualinę disfunkciją vartojant antipsichozinius vaistus (žr La Torre ir kt., 2013 m peržiūrai) yra dopamino D blokada₂ receptoriai (Haddad ir Sharma, 2007 m) tuberoinfundibuliariniame kelyje, antrinis prolaktino koncentracijos padidėjimas (Park ir kt., 2012). Atitinkamai, mes tikėjomės sumažėjusio seksualinės stimuliacijos dopaminerginių nervų koreliatų aktyvacijos, ypač naudojant šį specifinį vaistą.

Tirdami sveikų asmenų seksualinių dirgiklių apdorojimo nervines koreliacijas naudojant noradrenerginius (reboksetino) ir antidopaminerginius (amisulprido) vaistus, norėjome papildyti ankstesnių tyrimų rezultatus, susijusius su serotoninerginių ir dopaminerginių principų neuroniniu poveikiu seksualinei veiklai.Abler ir kt., 2011) ir toliau apibūdinti monoaminerginius mechanizmus, susijusius su seksualiniu funkcionavimu ir stimulų apdorojimu naujame sveikų vyrų pavyzdyje.

medžiagos ir metodai

Dalyviai

Ištyrėme 20 sveikų, heteroseksualių vyrų, dešiniarankių asmenų, kuriems buvo taikomas subchroninis gydymas amisulpridu (AMS), reboksetinu (REB) ir placebu (PLA) atsitiktine atsverta tvarka. 1 tiriamasis neįtrauktas į tolesnę analizę dėl smegenų patologijos (gliozinių pakitimų), todėl galutinė atranka buvo 19 dalyvių (vidutinis amžius 24.0 metų, SD 3.1; diapazonas 20–32). Dalyviai buvo įdarbinti asmeniniu bendravimu arba rašytiniais skelbimais Ulmo universiteto miestelyje. Prieš tyrimą kiekvienas dalyvis gavo išsamų medicininį įvertinimą, įskaitant ligos istoriją, fizinį patikrinimą ir struktūrinį klinikinį interviu dėl DSM-IV I ašies psichikos sutrikimų. Dalyviai, turintys bet kokį esamą ar praeitį psichikos sutrikimą, pastebėtą psichiatrinio tyrimo metu su atvirais klausimais, kuriuos pateikė vienas iš tyrimo gydytojų (HG arba BA), arba kurių simptomai, užkoduoti kaip „esamas“ arba „slenkstis“ bet kuriame iš DSM-IV I ašies psichikos sutrikimų modulių būtų pašalintas iš tyrimo. Buvo atlikti laboratoriniai kraujo tyrimai ir elektrokardiograma, siekiant pašalinti inkstų, kepenų ar širdies patologijas. Kiti atmetimo kriterijai buvo bet kokia rimta bendra sveikatos būklė, esama ar buvusi neurologinė liga, atitinkama pradinė seksualinė disfunkcija arba seksualiniai sutrikimai, nelegalių narkotikų vartojimas ir per didelis kofeino ar alkoholio vartojimas. Priėmus į darbą pradiniai depresijos simptomai buvo įvertinti pagal vokišką versiją (Hautzingeris ir Baileris, 1993 m) pagal Epidemiologinių tyrimų centro depresijos skalę (Radloff, 1977). Masačusetso bendrosios ligoninės seksualinio funkcionavimo klausimynas (MGH-SFQ; Labbate ir Lare, 2001 m) buvo skiriamas siekiant įvertinti pradinį seksualinį susidomėjimą, seksualinį susijaudinimą, gebėjimą pasiekti orgazmą, gebėjimą pasiekti ir išlaikyti erekciją bei bendrą seksualinį pasitenkinimą prieš tyrimą. Remiantis tyrimo protokolu, anketa buvo modifikuota siekiant įvertinti subjektyvaus seksualinio funkcionavimo pokyčius tik per paskutinę gydymo savaitę (Abler ir kt., 2011). Įtraukus tiriamuosius, suminiai šio konkretaus klausimyno balai buvo maždaug 10 (vidurkis 10.7; SD 1.7), o tai rodo, kad subjektyvus seksualinis funkcionavimas nėra sutrikęs.

Tyrimą patvirtino vietinis Ulmo universiteto etikos komitetas, o visi dalyviai davė raštišką sutikimą, atitinkantį Helsinkio deklaraciją.

Studijų planas ir procedūros

Atsitiktinės atrankos, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, kryžminio tyrimo metu tiriamieji gavo 200 mg AMS (100 mg du kartus per dieną), 4 mg REB (2 mg du kartus per dieną) ir PLA (du kartus per dieną) 7 dienas. atskirtas mažiausiai 2 savaičių išplovimo faze. Kaip ir ankstesniame tyrimo protokole (Abler ir kt., 2011), šis naujas tiriamųjų pavyzdys buvo tiriamas 3 skirtingais atvejais, o fMRI skenavimas buvo atliktas septintą vaisto vartojimo dieną, praėjus 2 valandoms po paskutinės kapsulės išgėrimo. Tiriamieji buvo paprašyti susilaikyti nuo alkoholio kartu su tiriamuoju vaistu, ypač 3 dienas prieš fMRT. Jų taip pat buvo paprašyta nuskaitymo dieną susilaikyti nuo kavos. Siekiant užtikrinti vaisto poveikį ir laikytis, po kiekvieno nuskaitymo (maždaug 3 valandas po vaisto vartojimo) buvo paimti kraujo mėginiai ir analizuojami baigus visą tyrimą. Vidutinė amisulprido koncentracija plazmoje buvo 137.7 ng/ml (SD 54.8), o vidutinė reboksetino koncentracija plazmoje buvo 75.7 ng/ml (SD 28.9). Kiekvieno iš 19 tiriamųjų abiejų vaistų koncentracija kraujyje buvo nustatyta tikėtino diapazono ribose, o tai rodo, kad narkotikų vartojimo laikymasis buvo vienodas tarp tiriamųjų.

Papildomi klausimynai

Seksualinis funkcionavimas praėjusią savaitę vartojant vaistus ar placebą buvo įvertintas naudojant MGH-SFQ po kiekvieno nuskaitymo. MGH-SFQ sudaro 5 klausimai, kurių įvertinimai yra nuo 1 iki 6. Suminiai įvertinimai svyruoja nuo 5 (minimali vertė: seksualinės veiklos pagerėjimas) nuo 10 (lytinis funkcionavimas nepakitęs, palyginti su normaliu) iki 30 (maksimali vertė: seksualinis funkcionavimas labai sutrikęs, palyginti su su normaliu). Vertinimai <2 už pavienius klausimus arba kaupiamasis balas >10 rodo subjektyviai sutrikusią seksualinę veiklą (išsamiau žr. Labbate ir kt., 2001; Abler ir kt., 2011). Šalutinį vaistų poveikį įvertino vienas iš tyrimo gydytojų (HG arba BA) per medicininį pokalbį su atvirais klausimais ir struktūrine dalimi (UKU šalutinio poveikio skalė, Lingjaerde ir kt., 1987 m) kiekvienoje sesijoje. Raminantis vaistų poveikis buvo įvertintas naudojant Stanfordo mieguistumo skalę (SSS; Hodes ir kt., 1973 m). Anketos rezultatams išanalizuoti buvo apskaičiuota pakartotinių matavimų dispersinė analizė (ANOVA) ir post-hoc Newmano Keulso testai.

fMRI stimulai

Erotiški ir neutralūs vaizdo klipai buvo naudojami ilgalaikiam vizualiniam stimuliavimui pagal standartinį bloko dizainą, kaip ir ankstesniame eksperimente (Abler ir kt., 2011). Erotiniai vaizdo klipai buvo išgauti iš komercinių suaugusiems skirtų filmų, kuriuose vaizduojama seksualinė sąveika (glostymas, oralinis seksas, makšties lytinis aktas) tarp 1 vyro ir 1 ar 2 moterų. Neutralūs vaizdo klipai parodė, kad vyrai ir moterys bendrauja emociškai neutraliai, neerotiškai. Erotiniai ir neutralūs dirgikliai buvo suderinti pagal spalvą, sąveikaujančių subjektų skaičių ir lytį, sąveikos trukmę ir tai, ar vaizduojami subjektai buvo apsirengę, ar nuogi. Devyni kiekvienos iš dviejų sąlygų vaizdo klipai buvo pateikti po 2 sekundžių, atskirti 20 sekundžių fiksavimo periodu, todėl bendra paradigmos trukmė buvo 20 sekundžių. Vaizdo klipai buvo pateikti naudojant magnetinio rezonanso suderinamus vaizdo akinius pseudoatsitiktine tvarka, daugiausia 720 iš eilės tos pačios būklės klipais. Tų pačių vaizdo įrašų segmentų tvarka buvo atsverta tarp tiriamųjų ir vaistų.

fMRI įsigijimas

T1 anatominio tūrio vaizdai (1x1x1 mm vokseliai) ir funkcinio magnetinio rezonanso vaizdai buvo gauti naudojant 3T tik galvos magnetinio rezonanso vaizdavimo sistemą (Siemens Magnetom Allegra, Erlangenas, Vokietija). Buvo gauti 64 skersiniai pjūviai, kurių vaizdo dydis yra 64 × 192 pikseliai ir 3 mm matymo laukas. Pjūvio storis buvo 0.75 mm su 3 mm tarpu, todėl vokselio dydis buvo 3x3.75xXNUMX mm.

Pjūviai buvo orientuoti stačiau nei bicommissuralinė linija –15° kampu tarp skersinių ir vainikinių plokštumų, kad būtų sumažinta jautrumo rizika pagrindinėms smegenų struktūroms, įskaitant dominančius subkortikinius regionus (migdolą, bazinius ganglijas ir apatines priekinės dalies sritis). Dėl sumažėjusio pjūvių skaičiaus dėl gana trumpo 1.5 sekundės pasikartojimo laiko (TR), nebuvo visiško smegenų aprėpties. Funkciniai vaizdai buvo įrašyti naudojant T2* jautrų gradiento aido echo-plokštuminį vaizdą, matuojant BOLD kontrasto pokyčius. Iš viso buvo gauti 487 tomai žiūrint vaizdo klipus esant 1500 milisekundžių TR (TE 35 milisekundės, apvertimo kampas 90°). Pirmieji 7 vaizdai buvo gauti, kad būtų galima pasiekti T1 sodrumo efektus, ir vėliau buvo atmesti. Du papildomi vaizdo įrašai pačioje kiekvienos sekos pradžioje ir neišsaugoti diske, pridedami prie T1 pusiausvyros laiko (3 sekundės). Nuskaitymo pabaigoje buvo gautas didelės skiriamosios gebos T1 svertinis struktūrinis vaizdas, naudojant įmagnetinimui paruoštą greito gavimo gradiento aido seką (TR = 2300 milisekundžių, TE = 3.93 milisekundžių, inversijos laikas = 1100 milisekundžių, apvertimo kampas = 12°, FoV = 256 mm, matricos dydis: 256 x 256, vokselio tūris = 1 mm³, pjūvio orientacija: sagitalinė; nuskaitymo laikas = 517 sekundžių).

fMRI analizė

Išankstinis vaizdo apdorojimas ir statistinė analizė buvo atlikta naudojant statistinį parametrinį žemėlapių sudarymą (Wellcome Department, London, JK) su atsitiktinių efektų modeliu grupių analizei. Kiekvienos sesijos duomenys buvo iš anksto apdoroti, įskaitant pjūvio laiko nustatymą, perreguliavimą ir normalizavimą į standartinį šabloną (Monrealio neurologinis institutas), kurio erdvinė skiriamoji geba buvo 2x2x2 mm.³. Išlyginimas buvo atliktas naudojant 8 mm FWHM izotropinį Gauso branduolį. AR (1) atsižvelgė į vidines autokoreliacijas, o žemo dažnio dreifai buvo pašalinti naudojant aukšto dažnio filtravimą.

Analogiškas Abler ir kt. (2011 m.), kiekvienam dalykui buvo atliekamos pirmojo lygio analizės. Pagal bendrąjį linijinį modelį apibrėžėme 2 regresorius, kad galėtume analizuoti kiekvieną iš 2 vaizdo dirgiklių tipų (erotinių, neerotinių). Vaizdo įrašų blokai buvo modeliuojami kaip savalaikiai pratęsti 20 sekundžių įvykiai ir susieti su hemodinaminio atsako funkcija. Į atskirus modelius taip pat buvo įtraukti 6 pertvarkymo parametrai, modeliuojantys liekamąjį judėjimą. Nė vienoje laiko eilutėje nebuvo 1 mm ar didesnių judesių jokia kryptimi arba > 1 laipsnio sukimosi tarp nuoseklių tūrių. Tada atskiri kontrastiniai vaizdai, skirti erotinėms ir neerotinėms sąlygoms, buvo įtraukti į antrojo lygio grupės analizę, naudojant ANOVA modelį su sąlyga (erotinė / neerotinė) kaip pirmasis veiksnys. Gydymas (PLA/AMS/REB) buvo pridėtas kaip antras veiksnys su 3 lygiais, siekiant patikrinti reikšmingą gydymo sąveikos poveikį erotinių ir neerotinių dirgiklių kontrastui. Trečiasis veiksnys modeliavo su dalyku susijusią dispersiją.

Gydymo poveikis buvo analizuojamas apskaičiuojant 1-osios būklės sąveiką pagal gydymą, siekiant atsižvelgti į 1 aktyvųjį junginį ir 1 aktyvią būklę, palyginti su 1 placebu ir 1 kontroline būsena (erotinė, neerotinė; placebas, verum). Atsižvelgiant į t kontrastų vienpusiškumą, poveikis buvo laikomas reikšmingu esant statistinei slenksčiui P<0.0025, nepataisyta vokselio lygiu ir bent 419 gretimų reikšmingų vokselių, atitinkančių P<0.05, šeimos klaida (FWE) ištaisyta klasterio lygiu.

Norėdami ištirti reikšmingą ryšį tarp fMRI gydymo efektų ir individualaus subjektyvaus seksualinio funkcionavimo, toliau apskaičiavome daugkartinę regresijos analizę, įtraukdami kiekvieną iš 5 MHG-SFQ poskalių reikšmingos būklės gydymo sąveikos kaukėje. Priklausomi kintamieji buvo individualūs parametrų įvertinimai dėl sąveikos su skirtingais gydymo būdais, palyginti su kontrastingu placebu ir reboksetinu. Regresoriai buvo kiekvieno asmens skirtumas tarp placebo ir reboksetino kiekvienoje iš 5 subskalių. Norint patikrinti reikšmingą regresijos poveikį, buvo naudojami vienos uodegos t kontrastai. Poveikis buvo laikomas reikšmingu lygiu P<0.0025 vokselio lygiu ir bent 16 gretimų reikšmingų kaukėje esančių vokselių, atitinkančių P<0.05, FWE pataisyta klasterio lygiu.

rezultatai

Klausimynai

Vidutinis Epidemiologinių tyrimų centro depresijos skalės sumos balas 8.0 (SD 6.04) parodė, kad dalyviams nėra reikšmingų depresijos simptomų.

Šalutinis poveikis, įvertintas UKU šalutinio poveikio skalėje, nepasireiškė šiems kintamiesiems: pailgėjusi miego trukmė, padidėjęs sapnų aktyvumas, distonija, rigidiškumas, hipokinezija/akinezija, hiperkinezijos logika, tremoras, akatizija, epilepsijos priepuoliai, parestezija, padidėjęs seilėtekis, viduriavimas, šlapinimosi sutrikimai, poliurija/polidipsija, ortostatinis galvos svaigimas, širdies plakimas/tachikardija, padidėjęs polinkis prakaituoti, bėrimas, niežulys, jautrumas šviesai, padidėjusi pigmentacija, svorio padidėjimas, svorio kritimas, galaktorėja ir ginekomastija. Bent vienas šalutinio poveikio požymis, vartojant bet kurį vaistą, buvo nurodytas šiems elementams, tuo tarpu skirtumai tarp gydymo nebuvo reikšmingi: koncentracijos sunkumai (F(2,36)=0.55); P=0.582), astenija / vangumas / padidėjęs nuovargis (F(2,36) = 2.15); P=0.131), mieguistumas/ sedacija (F(2,36)=1.61; P=0.214), atminties sutrikimas (F(2,36)=1.00; P=0.378), depresija (F(2,36)=1.31; P=0.283), emocinis abejingumas (F(2,36)=1.18; P=0.320), apgyvendinimo sutrikimai (F(2,36)=0.19; P=0.827), pykinimas/vėmimas (F(2,36)=0.24; P=0.788), vidurių užkietėjimas (F2,36)=0.08; P=0.924), o (įtampos) galvos skausmas (F2,36)=0.12; P=0.888). Reikšmingi skirtumai tarp gydymo buvo pastebėti dėl 3 šalutinių poveikių: sumažėjęs seilėtekis (F(2,36)=4.58; P=0.017), vidiniai neramumai (F(2,36)=3.71; P=0.034), o miego trukmė sutrumpėjo (F(2,36)=6.87; P=0.003). Post-hoc tyrimai parodė, kad vartojant reboksetiną (REB) sumažėjo seilėtekis, palyginti su placebu.P=0.033) ir amisulpridas (P=0.013), o amisulpridas (AMS) nesiskyrė nuo placebo (P>0.05). Vidiniai neramumai taip pat buvo akivaizdesni naudojant REB, palyginti su AMS (P= 0.032), bet ne lyginant su placebu (P=0.067); vėlgi, AMS ir placebas nesiskyrė (P>0.05). Buvo pranešta apie sutrumpėjusią miego trukmę vartojant REB, palyginti su placebu.P=0.006) ir AMS (P= 0.004), o miego trukmė AMS, palyginti su placebu, reikšmingai nesiskyrė.P>0.05). Šiame kontekste pažymėtina, kad pakartotinių matavimų ANOVA neparodė reikšmingo gydymo poveikio sedacijai ar mieguistumui iškart po fMRI nuskaitymo (SSS; F(2,36)=1.47; P=0.244; Daugiau informacijos rasite S1 lentelėje).

Vidutinis bendras MHG-SFQ balas įtraukus į grupę buvo 10.7 (SD 1.70) ir 11.7 (SD 2.50) vartojant placebą. Suporuotas t testas neparodė reikšmingo skirtumo tarp placebo ir stojančiųjų balų (t(18)=-1.55; P= 0.138), o MGH-SFQ duomenys registruojant nebuvo toliau svarstomi. Gydymo poveikis suminiams MHG-SFQ balams buvo reikšmingas (F(2,36)=8.10; P=0.001). Post-hoc testai (Newman Keuls) patvirtino, kad vartojant SNRI reboksetiną, pablogėjo seksualinė veikla, palyginti su placebu.P=0.002) ir amisulpridas (P=0.003). Seksualinė funkcija vartojant antidopaminerginį vaistą amisulpridą nesiskyrė nuo placebo (P=0.850). Atsižvelgiant į skirtingas subskales (Lentelė 1), reboksetinas, palyginti su placebu ar amisulpridu, turėjo neigiamą poveikį seksualiniam susijaudinimui, orgazmui ir gebėjimui pasiekti / išlaikyti erekciją. Sumažėjęs seksualinis pasitenkinimas taip pat buvo pastebėtas vartojant reboksetiną, palyginti su amisulpridu, bet ne lyginant su placebu. Amisulprido ir placebo palyginimas neatskleidė reikšmingų skirtumų nė vienoje iš poskalių (Pav. 1A-B).

Rezultatai iš ANOVA su faktoriumi „gydymas“ (reboksetinas / amisulpridas / placebo) dėl kiekvienos MGH-SFQ subskalės grupės vidurkio įvertinimų.

1 pav.

A, vidutiniai bendrieji balai (SD) Masačusetso bendrosios ligoninės seksualinio funkcionavimo klausimyne (MGH-SFQ). Apskritai subjektyvus seksualinis funkcionavimas buvo reikšmingas (P<0.05) sutrikusi vartojant reboksetiną, palyginti su placebu ir amisulpridu. Seksualinis ...

fMRI rezultatai

Pagrindiniai efektai

Ankstesnių rezultatų kartojimas (Abler ir kt., 2011), pagrindinis erotinės vizualinės stimuliacijos poveikis vartojant placebą (erotiniai minus neerotiniai vaizdo klipai) šiame pavyzdyje buvo reikšmingai (P< 0.05 pakoreguotas FWE klasterio lygis) padidėjęs nervų aktyvavimas viršutiniame ir apatiniame smilkininiame girnose, vidurinėje pakaušio skiltyje, apatinėje parietalinėje skiltyje, apatinėje priekinėje skiltyje, priešcentrinėje skiltyje, izoliacijoje, hipokampe, vidurinėse smegenyse (sudarančiose juodosios medžiagos, juodosios dalies ir nigra dalys), uodeginis branduolys.

Gydymo poveikis

Nustatyta, kad klasteriui, susidedančiam iš dešiniojo uodeginio branduolio ir dešiniojo priekinio putameno bei lentiforme branduolio, reikšmingos būklės sąveikos. Post-hoc testai patvirtino, kad šis poveikis buvo susijęs su susilpnėjusia nervų aktyvacija vartojant reboksetiną, palyginti su placebu (žr. Lentelė 2; Pav. 2A-B). Atvirkštinis t-kontrasto tyrimas dėl padidėjusios nervų aktyvacijos naudojant reboksetiną, palyginti su placebu, neatskleidė jokio reikšmingo poveikio. Be to, nebuvo gauta reikšmingų rezultatų, kai placebas buvo lyginamas su amisulpridu arba amisulpridas su reboksetinu, net ir esant švelnesnei statistinei slenksčiui. P< 0.025 ir be klasterio pataisymų.

Reikšminga gydymo pagal būklę sąveika, kai kontrastuojamas placebas minus reboksetinas, skirtas erotinio minuso ne erotinio stimuliavimo kontrastui (ANOVA; P < 0.0025, nepataisyta vokselių lygiu ir bent 419 klasterio greta ...

2 pav.

A, reikšminga placebo ir reboksetino sąveika dešiniajame uodeginiame branduolyje, pavaizduota sagitaliniuose ir skersiniuose pjūviuose ties piko vokseliu (P<0.0025, nepataisyta vokselio lygiu ir klasterio apimtis mažiausiai 419 gretimų reikšmingų ...

Koreliacinės analizės

Buvo apskaičiuota daugialypė regresinė analizė, siekiant patikrinti subjektyviai patirtų seksualinio funkcionavimo pokyčių ir skirtingą fMRT aktyvavimą, kai taikant SNRI reboksetiną, ir placebą. Mes atskleidėme reikšmingą dalinę koreliaciją dešiniojo uodeginio branduolio ventralinėje dalyje (vidutinis dalinės koreliacijos koeficientas r= 0.709, P = 0.05 FWE, pataisyta klasterio lygiu; vokselių skaičius: 22; didžiausia Z reikšmė: 3.10; x, y, z =10, 22, 4) su MGH-SFQ poskaliu „seksualinis susidomėjimas“, nurodantis, kad sumažėjusį nervų aktyvavimą lydėjo sumažėjęs seksualinis susidomėjimas (3 pav). Nė viena iš kitų MGH-SFQ subskalių reikšmingai nesusijusi su fMRI aktyvinimo skirtumais.

3 pav.

Daugkartinės regresinės fMRI duomenų ir MGH-SFQ subskalių, kaip regresorių, analizės rezultatai kaukėje, kurią sudaro vokseliai su reikšminga placebo ir reboksetino sąveika (faktinis klasterio dydis: 565). Reikšminga koreliacija (vidutinė dalinė koreliacija ...

Diskusija

Išplėsdami ankstesnį tyrimą (Abler ir kt., 2011) seksualinės stimuliacijos neuroninėms koreliacijoms naudojant serotonerginius ir dopaminerginius vaistus, šiame tyrime daugiausia dėmesio skyrėme noradrenerginių ir antidopaminerginių vaistų poveikiui naujame tiriamųjų imtyje. Taikydami dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą kryžminį planą, mes ištyrėme 19 sveikų savanorių vyrų, naudodami nusistovėjusią erotinio vaizdo klipo užduotį, skiriant noradrenerginį vaistą reboksetiną, antidopaminerginį vaistą amisulpridą ir placebą. Reboksetinas sumažino subjektyvius seksualinio funkcionavimo įvertinimus, palyginti su placebu ir amisulpridu, o seksualinės veiklos vertinimai nepasikeitė vartojant amisulpridą. Konkrečiai, seksualinis susijaudinimas ir gebėjimas pasiekti orgazmą bei pasiekti ir išlaikyti erekciją paveikė reboksetiną, palyginti su placebu ir amisulpridu.

fMRT erotinės stimuliacijos metu atkartojo reikšmingus smegenų regionų aktyvavimus, apie kuriuos jau buvo pranešta ankstesniuose tyrimuose.Redoute ir kt., 2000; Park ir kt., 2001; Arnow ir kt., 2002; Walter ir kt., 2008; Metzger ir kt., 2010 m; Abler ir kt., 2011; Georgiadis ir Kringelbach, 2012), tokiu būdu palaikomas funkcinio iššūkio patikimumas. Reikšminga gydymo priklausomai nuo būklės sąveika buvo susijusi tik su reboksetinu (SNRI) dėl sumažėjusio dešiniojo uodeginio branduolio aktyvacijos, palyginti su placebu ir amisulpridu. Be to, aktyvacijos pokyčiai uodeginio branduolio ventralinėje dalyje buvo koreliuojami su subjektyvių seksualinio susidomėjimo įvertinimų pokyčiais. Kartu su nepasikeitusiais elgesio duomenimis, AMS, palyginti su PLA, reikšmingo gydymo poveikio nervų aktyvacijai po erotinės stimuliacijos nepastebėta.

Atsižvelgiant į dopamino vaidmenį apdorojant seksualinius dirgiklius (Abler ir kt., 2011; Oei ir kt., 2012) ir antidopaminergines savybes (Castelli ir kt., 2001; Assem-Hilger ir Kasper, 2005 m) amisulprido, buvo tikimasi ryškesnio poveikio nei pastebėta (Pav. 2B). Šis didesnio poveikio nebuvimas greičiausiai gali būti susijęs su nuo dozės priklausomomis farmakologinėmis vaisto savybėmis (Andrade, 2013 m). Buvo pranešta apie antipsichozinį amisulprido poveikį vartojant dideles dozes nuo maždaug 400 iki 600 mg per parą, todėl patikimas D.₂ receptorių užimtumas (Perrault ir kt., 1997 m). Tačiau ataskaitose teigiama, kad antidepresantas yra veiksmingas vartojant mažesnes 50–200 mg per parą dozes (kaip naudota mūsų tyrime), blokuojant presinapsinius dopamino autoreceptorius.Perrault ir kt., 1997 m; Smeraldi, 1998 m; Montgomeris, 2002 m). Šie lengvi prodopaminerginiai poveikiai gali lemti tai, kad mūsų imtyje nėra sutrikusio seksualinio funkcionavimo. Kitas galimas paaiškinimas yra tai, kad dabartinės amisulprido dozės gali pakankamai nepadidinti prolaktino koncentracijos plazmoje, kuri dažniausiai yra susijusi su su amisulpridu susijusia seksualine disfunkcija.Hartter ir kt., 2003 m) ir gali pasireikšti per periferinius, o ne centrinius dopaminerginius kelius.

Kadangi buvo pranešta, kad noradrenerginis agentas reboksetinas teigiamai veikia seksualinę disfunkciją, susijusią su antidepresiniais vaistais.Clayton ir Zajecka, 2003a; Baldwin ir kt., 2006), mes greičiau tikėjomės mažiau žalingo šio vaisto poveikio, nei pastebėjome. Tačiau ankstesni pranešimai apie užsitęsusį orgazmą (Haberfellner, 2002 m), erekcijos sutrikimas ir spontaniška ejakuliacija (O'Flynn ir kt., 2000 m; Sivrioglu ir kt., 2007 m), taip pat anorgazmija (Langworth ir kt., 2006 m) su reboksetinu atitinka dabartinius rezultatus. Darant prielaidą, kad u kreivės santykis yra atvirkštinis, noradrenerginės neurotransmisijos padidėjimas, viršijantis jau subalansuotos, sveikos NA sistemos optimalų lygį, gali būti susijęs su seksualinio funkcionavimo sumažėjimu, panašiai kaip ir ankstesni rezultatai, kai per didelis NA stimuliavimas neigiamai paveikė sveikų asmenų pažinimo funkciją (Graf ir kt., 2011).

Funkciniu požiūriu reikšmingas gydymo poveikis nervų aktyvacijai apsiribojo dešiniuoju uodeginiu branduoliu su susilpnėjusiu nerviniu aktyvavimu, naudojant SNRI reboksetiną, palyginti su placebu ar amisulpridu. Uodeginio branduolio aktyvinimas nuolat buvo susijęs su socialiniu elgesiu, romantiška meile ir erotinių dirgiklių apdorojimu.Redoute ir kt., 2000; Bartels ir Zeki, 2004; Aron ir kt., 2005; Walter ir kt., 2008) su šonine kryptimi į dešinę, kaip ir mūsų tyrime (Aron ir kt., 2005; Walter ir kt., 2008). Be to, ankstesniuose tyrimuose varpos turgidiškumo ir erekcijos padidėjimo priemonės buvo siejamos su padidėjusiu uodeginio branduolio nerviniu aktyvavimu.Park ir kt., 2001; Arnow ir kt., 2002). Erotinės stimuliacijos metu uodeginio branduolio aktyvacija buvo susijusi su į tikslą nukreiptu elgesiu ir atlygiu (Arnow ir kt., 2002). Nors aktyvumas ventraliausiose striatum dalyse, ypač tose, kuriose yra nucleus accumbens, dažniausiai siejama su paskatų laukimu ir gavimu, neseniai atliktas tyrimas su sveikais asmenimis.Miller ir kt., 2014) galėtų susieti skirtingus atlygio ir motyvacinio apdorojimo aspektus su skirtingu aktyvavimu išilgai uodegos. Nugaros striatalinis aktyvavimas padidėjo dėl motyvacijos, o didėjantis ventralinių branduolio dalių aktyvavimas padidėjo su atlygiu. Todėl mūsų išvados apie sumažėjusį uodegos liaukos aktyvavimą naudojant reboksetiną ir sumažėjusio aktyvavimo ryšį su sumažėjusiu seksualiniu susidomėjimu gali išreikšti daugiausia motyvacinius erotinės stimuliacijos aspektus. Remiantis šiuo aiškinimu, neseniai atliktas panašių dozių reboksetino ir sveikų asmenų poveikio tyrimas atskleidė nepakitusią ventralinį striatalinį aktyvumą apdorojant naudingus maisto dirgiklius.McCabe ir kt., 2010).

Kadangi žmonių striatumas nėra reikšmingai inervuotas noradrenerginių neuronų (Wallman ir kt., 2011 m), susilpnėjęs nervinis aktyvavimas uodegoje pagal SNRI greičiausiai atspindi netiesioginį padidėjusio NA lygio poveikį. Abipusė dopamino ir NA sistemos sąveika (Guiard ir kt., 2008 m) ir NA slopinamąjį poveikį dopaminerginiams neuronams (El Mansari ir kt., 2010 m) čia gali pateikti paaiškinimą.

Trūkumai

Šiame tyrime buvo tiriami tik vyrai, kad būtų išvengta šališkumo rezultatų dėl hormoninių pokyčių, susijusių su moterų menstruaciniu ciklu (pvz., Abler ir kt., 2013 m). Todėl dabartinių rezultatų negalima lengvai perkelti į moterų mėginį, todėl reikėtų atlikti papildomą tyrimą, aiškiai kontroliuojantį hormoninę būklę. Sutrumpėjusi miego trukmė vartojant reboksetiną, kaip tikėtinas šalutinis noradrenerginio agento poveikis, gali būti galimas veiksnys, trukdantis gauti duomenis esant funkciniams iššūkiams. Tačiau iš karto po fMRI nuskaitymo gauti SSS rezultatai nerodė, kad mieguistumas ar sedacija būtų suvaidinę reikšmingą vaidmenį. Palyginti su subjektyviais vertinimais registruojantis, pastebėjome nedidelį, nors ir nereikšmingą MGH-SFQ sumos balų padidėjimą jau vartojant placebą, o tai gali reikšti, kad informacija apie numanomą šalutinį poveikį galėjo sukelti tam tikrą laukiamą poveikį net ir vartojant placebą. Tačiau toks lūkesčių poveikis būtų oportunistiškai paveikęs skirtumus tarp verum ir placebo, tik jei dėl šių poveikių būtų sumažintas MGH-SFQ balas vartojant placebą ir dėl to būtų neobjektyviai padidėję tarp verum ir placebo. Nedidelis MGH-SFQ balų padidėjimas prieštarauja šiai galimybei.

Nors anketos duomenys gali gerai informuoti apie subjektyvią seksualinio funkcionavimo patirtį, būsimuose tos pačios temos tyrimuose reikėtų papildomai įvertinti objektyvius seksualinės reakcijos aspektus, pvz., varpos turgidiškumą. Panašiai objektyvus suvartojamo alkoholio matavimas galėtų būti naudingas papildant žodinius pranešimus apie tyrimo protokolo laikymąsi, ypač tiriant jaunus ir sveikus universiteto studentus. Galiausiai, atliekant tolesnius tyrimus galima būtų apsvarstyti skirtingas to paties vaisto dozes viename eksperimente, siekiant ištirti nuo dozės priklausomą poveikį, kuris gali paaiškinti sąveikos poveikio nebuvimą vartojant santykinai mažą amisulprido dozę.

Išvada

Taikydami dvigubai aklą, placebu kontroliuojamą kryžminį planą, mes ištyrėme sveikų asmenų erotinių dirgiklių apdorojimo nervines koreliacijas vartojant noradrenerginį antidepresantą reboksetiną ir dopamino antagonistą amisulpridą, kad ištirtume vaistų poveikį, nepriklausomą nuo kitų su liga susijusių seksualinės veiklos pokyčių. šių vaistų. Mažos amisulprido dozės nepakeitė subjektyvių seksualinio funkcionavimo įvertinimų, todėl nervų aktyvacija liko nepakitusi, o tai gali būti susiję su galimu prodopaminerginiu poveikiu vartojant mažas šio vaisto dozes. Kalbant apie noradrenerginį agentą reboksetiną, mes stebėjome subjektyviai pablogėjusį sveikų asmenų seksualinį funkcionavimą kartu su susilpnėjusiu nerviniu aktyvavimu uodeginio branduolio viduje, o tai gali atspindėti sumažėjusius erotinių dirgiklių apdorojimo motyvacinius aspektus veikiant noradrenerginiams agentams.

Papildoma medžiaga

Norėdami gauti papildomos medžiagos, pateiktos kartu su šiuo dokumentu, apsilankykite http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Interesų pareiškimas

Visi autoriai pareiškia, kad su aprašytu darbu nėra konkuruojančių finansinių interesų ar finansavimo. C. Metzgerį ir M. Walterį palaikė SFB-779.

Padėka

Dėkojame profesoriui dr. C. Hiemke ir jo darbuotojams iš Mainco universiteto (Vokietija), Psichiatrijos ir psichoterapijos katedros, už vaistų koncentracijos serume matavimą.

Nuorodos

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Su antidepresantais susijusios seksualinės disfunkcijos neuroninės koreliacijos: placebu kontroliuojamas FMRI tyrimas su sveikais vyrais, vartojant subchroninį paroksetiną ir bupropioną. Neuropsychopharmacology 36:1837–1847. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Frontostriatalinės sąveikos moduliavimas atitinka sumažintą pirminį atlygio apdorojimą serotonerginiais vaistais. J Neurosci 32:1329–1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Erotinės stimuliacijos nervinės koreliacijos esant skirtingiems moteriškų lytinių hormonų lygiams. PLoS One 8:e54447. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Andrade C. (2013). Mažos amisulprido dozės ir padidėjęs prolaktino kiekis serume. J Clin Psychiatry 74: e558–560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Sveikų heteroseksualių vyrų smegenų aktyvinimas ir seksualinis susijaudinimas. Brain 125:1014–1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Atlygio, motyvacijos ir emocijų sistemos, susijusios su ankstyvos stadijos intensyvia romantiška meile. J Neurophysiol 94:327-337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psichofarmaka ir seksualinė disfunkcija. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6:30–36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Seksualinis antidepresantų ir antipsichozinių vaistų poveikis. Adv Psychiatr Treat 0:202–210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Seksualinės funkcijos sutrikimo sprendimas dvigubai aklu būdu gydant didžiąją depresiją reboksetinu arba paroksetinu. J Psychopharmacol 20:91–96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Sumažėjusi gydymo atsirandanti seksualinė disfunkcija kaip galimas tikslas kuriant naujus antidepresantus. Depress Res Treat 2013: 256841. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Motinos ir romantiškos meilės nervinės koreliacijos. Neuroimage 21: 1155–1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-)S amisulpridas dideliu afinitetu jungiasi prie klonuotų dopamino D(3) ir D(2) receptorių. Eur J Pharmacol 432:143–147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Selektyviojo noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriaus reboksetino seksualinės disfunkcijos trūkumas gydant didžiąją depresiją. Int Clin Psychopharmacol 18:151-156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Seksualinės disfunkcijos trūkumas naudojant selektyvų noradrenalino reabsorbcijos inhibitorių reboksetiną gydant didžiąją depresiją. Int Clin Psychopharmacol 18:151-156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Book MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). Placebu kontroliuojamas ilgalaikio bupropiono ir fluoksetino poveikio seksualinei funkcijai palyginimas. Clin Ther, 23:1040–1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Norepinefrino ir dopamino sąveikos svarba gydant didžiąją depresiją. CNS Neurosci Ther 16:e1–17. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Žmogaus seksualinio atsako ciklas: smegenų vaizdo įrodymai, siejantys seksą su kitais malonumais. Prog Neurobiol 98:49-81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Sveikų savanorių atomoksetino moduliuotų klaidų stebėjimo nervinės koreliacijos. Biol Psychiatry 69:890-897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Dėmesio tinklo aktyvavimo moduliavimas vartojant antidepresantus sveikiems asmenims. Int J Neuropsychopharmacol 16:1219-1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Su antidepresantais susijusi seksualinė disfunkcija: neurovaizdavimo perspektyvos. Pharmacol Biochem Behav 121:138–145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Kryžminis pokalbis tarp dopaminerginių ir noradrenerginių sistemų žiurkės ventralinėje tegmentinėje srityje, locus ceruleus ir nugaros hipokampe. Mol Pharmacol 74:1463–1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Seksualinė disfunkcija, kurią sukelia reboksetinas. Farmakopsichiatrija 35:77–78. [PubMed]
Haddad PM, Sharma SG. (2007). Nepageidaujamas netipinių antipsichozinių vaistų poveikis skirtinga rizika ir klinikinės pasekmės. CNS Drugs 21:911–936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Selektyvus norepinefrino reabsorbcijos inhibitorius antidepresantas reboksetinas: farmakologinis ir klinikinis profilis. CNS Drug Rev 10:23–44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Kaip benzamido antipsichozinis amisulpridas patenka į smegenis? In vitro metodas, lyginant amisulpridą su klozapinu. Neuropsichofarmakologija 28:1916–1922. [PubMed]
Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionskala (ADS). Landsbergis, Vokietija.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Mieguistumo kiekybinis įvertinimas: naujas požiūris. Psichofiziologija 10:431–436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Seksualinė disfunkcija vyrų psichiatrijos ambulatorijoje: Masačusetso bendrosios ligoninės seksualinio funkcionavimo klausimyno pagrįstumas. Psychother Psychosom 70:221–225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Reboksetino veiksmingumas ir toleravimas, palyginti su citalopramu: dvigubai aklas tyrimas su pacientais, sergančiais dideliu depresiniu sutrikimu. J Clin Psychopharmacol 26:121-127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Seksualinė disfunkcija, susijusi su psichotropiniais vaistais: kritinė apžvalga II dalis: antipsichoziniai vaistai. Farmakopsichiatrija 46:201–208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). UKU šalutinio poveikio vertinimo skalė. Nauja išsami psichotropinių vaistų vertinimo skalė ir neuroleptikais gydomų pacientų šalutinio poveikio skerspjūvio tyrimas. Acta Psychiatr Scand Suppl 334:1–100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Sumažėjęs aversinių ir naudingų dirgiklių nervinis apdorojimas selektyvaus serotonino reabsorbcijos inhibitorių gydymo metu. Biol Psychiatry 67:439-445. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). Didelio lauko FMRI atskleidžia atskirto pažinimo ir emocinio apdorojimo talamokortikinę integraciją mediodorsaliniuose ir intralaminariniuose talaminiuose branduoliuose. Front Neuroanat 1:138 1–17. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Milleris EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Motyvacijos atsiejimas nuo atlygio žmogaus striatinėje veikloje. J Cogn Neurosci 26:1075–1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopaminerginis deficitas ir amisulprido vaidmuo gydant nuotaikos sutrikimus. Int Clin Psychopharmacol 17:S9–15; diskusija S16–17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopaminas moduliuoja atlygio sistemos veiklą pasąmoningai apdorojant seksualinius dirgiklius. Neuropsychopharmacology 37:1729–1737. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Reboksetino sukelta spontaniška ejakuliacija. Br J Psychiatry 177:567–568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). Naujas kraujo deguonies kiekio priklausomo (BOLD) funkcinio MRT potencialas, skirtas įvertinti varpos erekcijos smegenų centrus. Int J Impot Res 13:73–81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsichozinių vaistų sukelta seksualinė disfunkcija ir jos valdymas. World J Mens Health 30:153–159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psichofarmakologinis amisulprido profilis: antipsichozinis vaistas, turintis presinapsinį D2/D3 dopamino receptorių antagonistinį aktyvumą ir limbinį selektyvumą. J Pharmacol Exp Ther 280:73–82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Nuo dopamino priklausomos prognozavimo klaidos yra žmonių elgesys, siekiantis atlygio. Gamta 442:1042–1045. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Radloff L. (1977). CES-D skalė: savarankiška depresijos skalė, skirta tyrimams bendroje populiacijoje. „App Psychol Measurement“ 1:385–401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Žmogaus vyrų vizualinių seksualinių dirgiklių apdorojimas smegenyse. Hum Brain Mapp 11:162–177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboksetinas sukėlė erekcijos disfunkciją ir spontanišką ejakuliaciją tuštinimosi ir šlapinimosi metu. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:548–550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulpridas ir fluoksetinas pacientams, sergantiems distimija ar didele depresija, esant dalinei remisijai: dvigubai aklas, lyginamasis tyrimas. J Affect Disord 48:47–56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboksetinas: toleravimo ir saugumo profilis pacientams, sergantiems didžiule depresija. Acta Psychiatr Scand Suppl 402:37–40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Antidepresantų sukeltos seksualinės disfunkcijos valdymo strategijos: sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga. J Affect Disord 88:241–254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Antidepresantų sukeltos seksualinės disfunkcijos valdymo strategijos. „Cochrane“ duomenų bazės sistema, 5 redakcija: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, Parent M. (2011). Žmogaus bazinių ganglijų serotonino inervacija. Eur J Neurosci 33:1519–1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Didelės skiriamosios gebos subkortikinių regionų fMRT vizualinės erotinės stimuliacijos metu 7 T. MAGMA 21:103–111. [PubMed]
Whisky E, Taylor D. (2013). Noradrenerginių antidepresantų neigiamo poveikio ir saugumo apžvalga. J Psychopharmacol 27:732–739. [PubMed]