Kokaino užuominos ir dopaminas nugaros striatume: troškimo pagal kokainą mechanizmas (2006)

Komentarai: Cue aktyvavimas toks pat, kaip vartojant kokainą (dorsal striatum)


  1. Christopher Wong3

+Rodyti filialus

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstraktus

Piktnaudžiavimo narkotikų gebėjimas didinti dopamino koncentraciją branduoliuose accumbens yra jų stiprinimo poveikis. Tačiau ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad pakartotinai veikiant vaistų poveikiui neutralūs stimulai, susieti su vaistu (sąlyginiai stimulai), pradeda didinti dopaminą patys, o tai yra poveikis, kuris gali būti pagrindas narkotikų paieškai. Čia mes išbandome, ar dopamino padidėjimas atsiranda dėl sąlyčio su stimuliais žmogaus organizme, priklausomame nuo kokaino, ir ar tai susiję su narkotikų troškimu. Mes išbandėme aštuoniolika kokaino priklausomų asmenų, naudojant pozronų emisijos tomografiją ir [11C] raclopido (dopamino D)2 receptorių radioligandas, jautrus konkurencijai su endogeniniu dopaminu). Mes matavome dopamino pokyčius lyginant specifinį [11C] raclopride, kai subjektai stebėjo neutralų vaizdo įrašą (gamtos scenos), kai žiūrėjo kokaino-cue vaizdo įrašą (kokaino rūkymo scenos). Konkretus [11C] raclopride dorsalėje (caudate ir putamen), bet ne ventraliniame striatume (kuriame yra branduolys accumbens) buvo žymiai sumažintas kokaino-cue būklėje, o šio sumažėjimo mastas buvo susijęs su savarankiškomis troškimų ataskaitomis. Be to, pacientams, kuriems nustatytas didžiausias pasitraukimo požymių ir priklausomybės sunkumo rodiklis, kurie, kaip nustatyta, prognozavo gydymo rezultatus, buvo didžiausias dopamino pokyčiai dorsalinėje stiatumoje. Tai įrodo, kad dopaminas dorsalinėje striatumoje (regione, susijusiame su įpročiu ir veiksmo pradėjimu) yra susijęs su troškimu ir yra pagrindinis priklausomybės komponentas. Kadangi troškimas yra pagrindinis recidyvo veiksnys, strategijos, kuriomis siekiama slopinti dopamino padidėjimą nuo kondicionuotų atsakų, greičiausiai bus terapiškai naudingos priklausomai nuo kokaino.

Įvadas

Piktnaudžiavimas narkotikais padidina dopamino (DA) koncentraciją branduolyje accumbens (NAc), o tai yra poveikis, kuris, kaip manoma, sustiprina jų poveikį (Di Chiara ir Imperato, 1988; Koob ir Bloom, 1988). Tačiau šis ūmus poveikis nepaaiškina intensyvaus noro vartoti vaistą ir priverstinį vartojimą, kuris atsiranda tada, kai priklausomi asmenys patiria narkotinių medžiagų, pvz., Vietų, kuriose vartojo vaistą, žmones, kuriems buvo naudojamas ankstesnis narkotikų vartojimas, ir reikmenys, naudojami vaistą. „Cue“ sukeltas troškimas yra lemiamas priklausomybės atkryčio cikle (O'Brien ir kt., 1998). Tačiau, praėjus daugiau nei dešimtmečių vaizdavimo tyrimams, kurių metu buvo išrinktas troškimas, jo pagrindinė smegenų neurochemija vis dar nežinoma (Childress ir kt., 2002). Kadangi DA yra neurotransmiteris, dalyvaujantis apdovanojimuose ir už atlygį (Išminčius ir Rompre'us, 1989; Schultz ir kt., 1997), DA išleidimas pagal vaistų užuominas yra stiprus kandidatas, skirtas potraukiamam troškimui. Tyrimai su laboratoriniais gyvūnais patvirtina šią hipotezę: kai neutralūs stimulai suporuojami su naudingu vaistu, jie, pasikartojančiomis asociacijomis, įgyja gebėjimą didinti DA NA ir dorsalinėje stiatumoje (tampa kondicionuojamais užuominais), ir šie neurocheminiai atsakai yra susiję su vaistu - elgesys graužikams (Di Ciano ir Everitt, 2004; Kiyatkin ir Stein, 1996; Phillips ir kt., 2003; Vanderschuren ir kt., 2005; Weiss ir kt., 2000). Žmogaus patyrimu nebuvo tiriama, kokiu mastu sąlyginiai stimulai gali sukelti DA padidėjimą smegenyse ir koreliuoja subjektyvių narkotikų troškimo patirties padidėjimas. Vaizdo apdorojimo technologijos leidžia mums išbandyti, ar šie ikiklinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad žmonės, vartojantys narkotikus, susiduria su narkotikų vartojimu.

Čia nagrinėjame hipotezę, kad didėjant DA, atsiranda troškimas, kurį patyrė priklausomieji asmenys, kai jie susiduria su su narkotikais susijusiais užrašais. Manėme, kad kokaino ženklai padidins ekstraląstelinį DA striatume proporcingai kokaino troškimo padidėjimui ir kad sunkiau priklausomiems asmenims būtų didesnis DA padidėjimas, atsakant į sąlyginius stimulus, nei asmenims, turintiems mažiau sunkios priklausomybės. Norėdami išbandyti šią hipotezę, tyrinėjome 18 kokaino priklausomybę turinčius subjektus su pozronų emisijos tomografija (PET) ir [11C] raclopride, DA D2 receptorių ligandas, jautrus konkurencijai su endogeniniu DA (Volkow ir kt., 1994). Dalyviai buvo išbandyti atskiromis 2 dienomis dviem atsveriančiomis sąlygomis: pristatant neutralų vaizdo įrašą (gamtos peizažas) ir pristatant kokaino-cue vaizdo įrašą (scenos, rodančios pasiruošimą ir imituotą rūkyti kokainą).Childress ir kt., 1999). [11C] racloprido surišimas yra labai atkuriamas (Volkow ir kt., 1993), ir buvo įrodyta, kad skirtingų specifinių ryšių skirtumai tarp dviejų sąlygų daugiausia atspindi vaistų sukeltus arba elgesio sukeltus ekstraląstelinio DA pokyčius (Breier ir kt., 1997).

Medžiagos ir metodai

Dalykai.

Buvo tiriama aštuoniolika aktyvių nuo kokaino priklausomų asmenų, kurie atsiliepė į reklamą. Tiriamieji atitiko DSM-IV (Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, ketvirtasis leidimas) priklausomybės nuo kokaino kriterijus ir buvo aktyvūs vartotojai mažiausiai praėjusius 6 mėnesius (laisva bazė ar įtrūkimai, mažiausiai „keturi gramai“ per savaitę). Atmetimo kriterijai apėmė dabartinę ar buvusią psichinę ligą, išskyrus priklausomybę nuo kokaino; buvusi ar dabartinė neurologinių, širdies ir kraujagyslių ar endokrinologinių ligų istorija; galvos trauma su sąmonės netekimu> 30 min; ir dabartinė medicininė liga bei priklausomybė nuo narkotikų, išskyrus kokainą ar nikotiną. Lentelė 1 teikia demografinę ir klinikinę informaciją apie dalykus. Visuose dalykuose buvo gautas rašytinis sutikimas.

 

Peržiūrėkite šią lentelę: 

1 lentelė. 

Demografiniai ir klinikiniai subjektų požymiai

Elgesio skalės.

Siekiant įvertinti kokaino troškimą, mes naudojome trumpą Kokaino troškimo klausimyno (CCQ) versiją.Tiffany ir kt., 1993), kuriame vertinamas dabartinis kokaino troškimas (noras naudoti, ketinimas ir planavimas naudoti, teigiamo rezultato numatymas, atsitiktinio atleidimo nuo išpirkimo numatymas arba baimės simptomų sumažėjimas ir narkotikų vartojimo kontrolės nebuvimas) septynių taškų regėjimo skalėje. Vidutinis kokainas buvo naudojamas kaip kokaino troškimo matas. CCQ buvo gautas prieš vaizdo įrašą ir jo pabaigoje.

Siekiant įvertinti priklausomybės nuo kokaino sunkumą, taikėme priklausomybės sunkumo indeksą (ASI).McLellan ir kt., 1992) ir Kokaino selektyvaus sunkumo vertinimo skalė (CSSA) (\ tKampman ir kt., 1998). ASI vertina sunkumą septyniose srityse (narkotikų, alkoholio, psichiatrijos, šeimos, teisinių, medicinos ir užimtumo) ir buvo gauta per pirminį pokalbį. Vidutinis pašnekovo įvertinimas šiose septyniose srityse buvo naudojamas kaip priklausomybės sunkumo matas. CSSA matuoja 18 ankstyvojo kokaino abstinencijos simptomų, kurie vertinami analogiškoje skalėje nuo 0 iki 7. CSSA buvo gauta prieš kiekvieną nuskaitymą.

PET nuskaitymas.

Mes naudojome didelės skiriamosios gebos + tomografą (skiriamoji geba 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pilno pločio pusiau maksimali, 63 griežinėliai) su [11C] raclopidas, naudojant anksčiau aprašytus metodus (Volkow ir kt., 1993). Trumpai tariant, išmetamųjų teršalų nuskaitymas buvo pradėtas iškart po 4 – 8 mCi injekcijos (specifinis aktyvumas 0.5 – 1.5 Ci / μm bombardavimo pabaigoje). Po injekcijos iki 54 min. Buvo gauti dvidešimt dinaminių emisijų skenavimų. Arterinis mėginių ėmimas buvo naudojamas bendram anglies-11 kiekiui nustatyti ir nepakitęs [11C] raclopido plazmoje. Objektai buvo nuskaityti 2 skirtingomis dienomis su [11C] raclopride atsitiktine tvarka (1) žiūrint vaizdo įrašą apie gamtos scenas (neutrali būklė) ir (2), žiūrint vaizdo įrašą, kuriame vaizduojami kokaino rūkymo subjektai (kokaino-cue būklė). Vaizdo įrašai buvo pradėti 10 min.11C] raclopride ir buvo tęsiami 30 min. Neutraliame vaizdo įraše rodomi neatkuriami gamtos istorijų segmentai, o kokaino-cue vaizdo įraše buvo neatkuriami segmentai, vaizduojantys scenarijus, imituojančius kokaino pirkimą, paruošimą ir rūkymą.

Vaizdo analizė.

Regiono atpažinimo atveju mes apibendrinome laiko rėmelius iš 10 – 54 min. Nufotografuotų vaizdų ir perkeliant juos išilgai tarpkultūrinės plokštumos. Dviejų grupių lėktuvai buvo įtraukti į 12 lėktuvus, apimančius caudatą, putameną, ventralinę striatumą ir smegenis, kurie buvo matuojami atitinkamai keturiose, trijose, vienose ir dviejose plokštumose. Vidutiniškai apskaičiuoti dešinieji ir kairieji regionai. Šie regionai buvo prognozuojami pagal dinaminius nuskaitymus, kad gautų C-11 koncentracijas, palyginti su laiku. Šios laiko ir aktyvumo kreivės, skirtos audinių koncentracijai, kartu su nepakitusios plazmos žymeklio laiko ir aktyvumo kreivėmis buvo naudojamos […11C] raclopridas iš plazmos į smegenis (K1) ir pasiskirstymo tūrius (DV), kurie atitinka pusiausvyros santykį tarp audinių koncentracijos plazmoje koncentracijos striatume ir smegenėlių, naudojant grįžtamųjų sistemų grafinę analizės metodiką (Logan ir kt., 1990). DV ir striatumo santykis su smegenų kiekiu atitinka [receptorių koncentraciją (Bmax) / afinitetą (Kd)] + 1 ir yra nejautrus smegenų kraujotakos pokyčiams (Logan ir kt., 1994). Kokaino-cue vaizdo efektas į DA buvo nustatytas kaip procentinis Bmax / Kd pokytis, palyginti su neutraliuoju vaizdo įrašu.

Siekiant patvirtinti vietą striatume, kuriame įvyko DA pokyčiai, taip pat analizavome DV vaizdus naudojant statistinį parametrinį žemėlapių sudarymą (SPM) (Friston ir kt., 1995). Suporuotas t bandymai buvo atlikti siekiant palyginti neutralią ir kokaino-cue būklę (p <0.05 nekoreguota, slenkstis> 100 vokselių).

Statistinė analizė.

Skirtumai tarp elgesio ir PET matavimo sąlygų buvo įvertinti poromis t bandymai (dviejų rūšių). Produkto momento koreliacijos buvo naudojamos koreliacijai tarp DA pokyčių ir elgsenos priemonių (CCQ, ASI ir CSSA) įvertinti.

rezultatai

Kokaino užuominų poveikis [11C] raclopride priemonės

Kadangi kairiųjų ir dešiniųjų regionų skirtumai nebuvo, mes pranešame apie vidutinių balų kairiajame ir dešiniajame regionuose rezultatus. The K1 priemonė neatitiko nė vienos smegenų srities sąlygų.Lentelė 2). Tai rodo, kad žymeklio pristatymas nepaveikė kokaino-cue būklės.

 

Peržiūrėkite šią lentelę: 

2 lentelė. 

K1 (transportavimo pastovumas nuo plazmos iki audinio) ir DV priemonės neutraliosioms ir kokaino-cue vaizdo sąlygoms ir t ir p verčių palyginimas (suporuotas dviejų uodegų skaičius) t testas)

DV buvo gerokai mažesnis kokaino atspalvyje nei neutralioje padėtyje putamene (p <0.05) ir parodė kaudato tendenciją (p <0.06), tačiau nesiskyrė ventralinio striatumo ar smegenėlių (Lentelė 2). SPM analizė patvirtino reikšmingą DV sumažėjimą nugaros (caudate ir putamen), bet ne ventralinėje stiatumoje (Pav 1).

 

1 pav. 

Smegenų žemėlapiai, gauti naudojant SPM, rodantys skirtumą tarp [11C] raclopridas tarp neutralaus ir kokaino-cue sąlygų (p <0.05, nekoreguotas, slenkstis> 100 vokselių). Atkreipkite dėmesį, kad ventraliniame striatume (−8 kantomeatalinėje plokštumoje) skirtumų nebuvo.

Bmax / Kd priemonės, atspindinčios D2 receptoriai, kurių neužima endogeninė DA, buvo gerokai mažesni kokaino spinduliuotėje nei neutraliose caudatinės būklės sąlygomis (t = 2.3; p <0.05) ir putamene (t = 2.2; p <0.05), tačiau skilvelio striatume nesiskyrė (t = 0.37; p = 0.71) (Pav 2A). Tai rodo, kad kokaino atspalviai sukėlė DA išsiskyrimą nugaros striatume.

 

2 pav. 

A, Dopamino D2 receptorių prieinamumas (Bmax / Kd) neutralioms ir kokaino-cue sąlygoms. B, Nuodugnumo priemonės (vertinamos pagal CCQ) prieš neutralaus ir kokaino vaizdo (prieš) ir po (po) pateikimo. C- regresijos šlaituose koreliacijai tarp DA pokyčių (Bmax / Kd procentinis pokytis nuo neutralios būklės) ir kokaino troškimo pokyčių (prieš ir po skirtumų CCQ balais). Vertės reiškia vidurkius ± SD. Palyginimas atitinka porą t bandymai (dvipusis) *p <0.05; **p <0.01.

Kokaino užuominų poveikis troškimui ir koreliacijai su elgesio priemonėmis

Kokaino ir vaizdo įrašo vaizdo įrašai žymiai padidino „2.9 ± 1.4“ į „3.5 ± 1.4“ (XNUMX ± XNUMX) potraukio taškus (CCQ).t = 2.9; p <0.01), o neutralus vaizdo įrašas nebuvo; balai prieš vaizdo įrašą buvo 2.8 ± 1.6 ir po vaizdo įrašo buvo 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Pav 2B). Ryšys tarp troškimo pokyčių ir DA pokyčių kairiajame ir dešiniajame regione nesiskyrė, todėl pranešame apie vidutinių priemonių koreliacijas. Šios koreliacijos buvo reikšmingos putamen (r = 0.69; p <0.002) ir caudate (r = 0.54; p = 0.03), bet ne ventraliniame stiatume (r = 0.36; p = 0.14) (Pav 2C).

DA pokyčių ir klinikinių skalių koreliacijos analizė atskleidė reikšmingą ryšį tarp CSSA ir DA pokyčių caudate (r = 0.55; p <0.01) ir putameno tendencija (r = 0.40; p = 0.10). Panašiai ASI balai buvo reikšmingai koreliuojami su DA pakeitimais dešinėje pusamene (r = 0.47; p <0.05), kairysis ir dešinysis pilvo striatumas (r = 0.50; <0.04) ir kairiojo uodegos tendencija (r = 0.41; p = 0.09). Kuo didesnis CSSA ir ASI sunkumas, tuo didesni DA pokyčiai.

Koreliacija tarp D priemonės priemonių2 Neutraliame vaizdo įraše gautas receptorių prieinamumas ir klinikinės skalės (CCQ, CSSA ir ASI) nebuvo reikšmingos.

Diskusija

Kokaino atspaudų poveikis DA striatumui

Čia mes parodome DA padidėjimą dorsalinėje striatumoje, priklausančioje kokaino priklausomiems subjektams, žiūrint vaizdo įrašą, kuriame buvo rodomi kokaino atspalviai. Šie rezultatai sutampa su mikrodializės tyrimais, patvirtinančiais ekstraląstelinio DA padidėjimą nugaros striatume graužikams, reaguojantiems į kokaino užuominas (Ito ir kt., 2002). Tačiau mikrodializės tyrimai parodė, kad DA padidėjo nugaros striatume tik tada, kai kokaino užuominos buvo pateiktos neapibrėžtinai (Ito ir kt., 2002), o nekontroliuojamas pateikimas padidino DA vietoj DANeisewander ir kt., 1996). Mūsų tyrime kokaino užuominos buvo nepriimtinos, nes tiriamiesiems nebuvo reikalingi jokie atsakymai, kad būtų galima žiūrėti vaizdo įrašą, tačiau kokaino užuominos sukėlė reikšmingą DA padidėjimą nugaros striatume, o ne ventralinėje striatum (kurioje yra NAc). Tai atspindi skirtumus tarp ikiklinikinių ir klinikinių paradigmų; konkrečiai, graužikai yra apmokyti, kad atsakas į užuominas prognozuoja narkotikų tiekimą, o kokaino priklausomiems subjektams - „kokaino atspalvių“ scenarijų poveikis nenumato narkotikų pristatymo, o vietoj to, kad jie dalyvautų elgsenoje, reikalingoje narkotikų įsigijimui. Tai reiškia, kad kokaino pristatymas neįvyks automatiškai, tačiau, kaip tai būtų atsitiktinis pateikimas graužikams, reikalingas elgesys. Taigi, atrodo, kad DA spinduliuotės suaktyvinimas pagal kokaino užuominas pasireiškia, kai elgsenos atsakas yra būtinas norint įsigyti vaisto, palyginti su kokaino užuominomis, kurios numato narkotikų pristatymą, nepriklausomai nuo elgesio atsako (Vanderschuren ir kt., 2005). Tai atitinka nugaros striatumo vaidmenį atrenkant ir inicijuojant veiksmus (Graybiel ir kt., 1994).

Dopaminas dorsalinėje stiatumoje ir troškimas

Šiame tyrime parodėme ryšį tarp kokaino troškimo ir DA padidėjimo nugaros striatume (caudate ir putamen). Kadangi pagrindinė DA ląstelių projekcija į dorsalinę striatą atsiranda iš materia nigra (Haber ir Fudge, 1997), tai reiškia DA nigrostriatalo kelią subjektyvios troškimo patirties. Tai atitinka ankstesnius vaizdavimo tyrimus, rodančius, kad putameno aktyvavimas su kokaino vartojančiais asmenimis susijęs su intraveninio kokaino sukeltu troškimu, įvertintu priklausomai nuo kraujo deguonies kiekio (BOLD) pokyčių su funkciniu magnetinio rezonanso tyrimu (fMRI) [neigiamas ryšys (Breiter ir kt., 1997), taip pat teigiamą asociaciją (Risinger ir kt., 2005)] arba intraveniniu metilfenidato vartojimu, įvertinus smegenų gliukozės metabolizmo pokyčius su PET [teigiama asociacija (Volkow ir kt., 1999)]. Be to, įtarimas, kurį sukėlė stresas, vartojant kokainą, taip pat buvo susijęs su dorsalinės striatos (įskaitant caudatą) aktyvavimu, įvertintu fMRI (Sinha ir kt., 2005). Panašiai ir fMRI tyrimas, kuriame buvo lyginamas neutralaus ir kokaino vaizdo atsakas, susijęs su sustiprintu BOLD signalizavimu dorsalinėje stiatumoje per kokaino vaizdo įrašą į vaizdo įrašo sukeltą troškimą (Garavan ir kt., 2000).

Nugaros striatumas yra susijęs su veiksmų atranka ir inicijavimu (Graybiel ir kt., 1994), ir neseniai atliktais tyrimais dabar ji įtraukiama į tarpininkavimo skatinimo (įpročio) mokymąsi, įskaitant tai, kas vyksta su lėtiniu vaistų vartojimu (Baltas ir McDonaldas, 2002). Taigi, ryšys tarp dorsalinės striatrijos dopaminerginio aktyvumo ir cueo sukeltos kokaino troškimo gali atspindėti įpročių (automatizuoto) troškimo pobūdžio priklausomybę (Tiffany, 1990). Keli ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai patvirtino, kad nugaros striatumas dalyvavo lėtiniu kokaino poveikiu (Letchworth ir kt., 2001; Porrino ir kt., 2004; Volkow ir kt., 2004). Tiesą sakant, laboratoriniai gyvūnai striatumo nugaros regionai tampa vis labiau įsitraukę į kokainą, nes lėtumas progresuoja (Letchworth ir kt., 2001; Porrino ir kt., 2004). Iš tiesų, hipotezė, kad nugaros striatumas tarpininkauja dėl nuolatinio kompulsinių vaistų, susijusių su kokaino priklausomybe, pobūdžio (Tiffany, 1990; Robbins ir Everitt, 1999).

DA dalyvauja reguliuojant motyvaciją ir atlygį (arba atlygio prognozavimą) (Išminčius ir Rompre'us, 1989; Schultz ir kt., 1997). Šiame tyrime kokaino vaizdo ekspozicija buvo stiprus „atlyginimų prognozavimo“ (jo ilgos kondicionavimo istorijos), tačiau tyrimo dalyviai žinojo, kad atlygis už narkotikus (faktinis kokainas) nebūtų prieinamas. Atsižvelgiant į tai, šie rezultatai panašūs į tuos, kurie buvo tiriami sveikų tiriamųjų, rodančių, jog jie negalėjo vartoti maisto, kuris patvirtino DA padidėjimą nugaros striatume, kuris buvo susijęs su „maisto troškimu“. Nors DA padidėjimas buvo mažesnis Po sąlyčio su maisto stimulais, nei po kokaino poveikio, koreliacijos kryptis buvo panaši: kuo didesnis DA padidėjimas, tuo didesnis noras (Volkow ir kt., 2002). Atrodytų, kad dorsalinės stiatos DA aktyvacija yra susijusi su „troškimu“, kuris leistų pasiruošti įsitraukti į elgesį, reikalingą norimam objektui įsigyti. Šie lygiagrečiai nustatyti faktai rodo intriguojančią hipotezę, kad žmogaus smegenyse priklausomybė nuo narkotikų gali apimti tuos pačius neurobiologinius procesus, kurie motyvuoja išgyvenimui reikalingus elgesius, kuriuos sukelia maistą sąlygojantys ženklai.

Stiatumo reaktyvumas ir priklausomybės sunkumas

Poveikio sukeltos DA pokyčiai taip pat buvo susiję su priklausomybės sunkumo įvertinimais (vertinami pagal ASI ir CSSA); kuo didesnis priklausomybės sunkumas, tuo didesnis DA padidėjimas. Kadangi nugaros striatumas yra susijęs su įpročiu, šis susivienijimas gali atspindėti įpročių, kaip lėtumo progresavimo, stiprėjimą. Kadangi CSSA yra priemonė, kuri, kaip nustatyta, prognozuoja gydymo rezultatus priklausomiems kokaino pacientams (Kampman ir kt., 2002), tai rodo, kad DA sistemos reaktyvumas į vaistų žymes gali būti neigiamo kokaino priklausomybės subjektų rezultatų biomarkeris. Tai taip pat rodo, kad pagrindiniai neurobiologiniai priklausomybės sutrikimai yra sąlyginiai neurobiologiniai atsakai, dėl kurių aktyvuojami DA keliai, sukeliantys elgesio įpročius, sukeliančius kompulsinį narkotikų paiešką ir vartojimą. Tikėtina, kad šie sąlyginiai neurobiologiniai atsakai atspindi kortikoskopinę ir kortikoskopinę gliutamaterginę adaptaciją (Kalivas ir Volkow, 2005).

Nucleus accumbens ir troškimas

Šiame tyrime nenustatyta sąsajos tarp troškimo ir DA pokyčių ventralinėje stiatumoje (kurioje yra NAc). Tai buvo netikėta, nes tyrimai su laboratoriniais gyvūnais parodė, kad NAc yra neuronų grandinės dalis, kuri tarpininkauja dėl kokaino sukeltos recidyvo (Fuchs ir kt., 2004). Tai gali reikšti, kad NAC dalyvavimas troškime yra neopaminerginis. Iš tiesų, glutamaterginės projekcijos į NAc buvo tiesiogiai susijusios su narkotikų paieškos elgesiu, susijusiu su bičiuliais, o tai yra efektas, kurio ne blokuoja DA antagonistai (Di Ciano ir Everitt, 2004). Tačiau kai kurie tyrėjai (Gratton ir Wise, 1994; Kiyatkin ir Stein, 1996; Duvauchelle ir kt., 2000; Ito ir kt., 2000; Weiss ir kt., 2000), nors ir ne visi (Brown ir Fibiger, 1992; Bradberry ir kt., 2000), parodė DA padidėjimą, pateikiant kokaino užuominas. Kaip aptarta, tai galėtų atspindėti sąlygas, kuriomis buvo pateikti užrašai (kontingentiniai ir nekontroliuojami). Be to, ikiklinikinių tyrimų stimulai tarnauja kitaip nei dabartiniame tyrime; kadangi jie rodo kokaino prieinamumą, jie veikia kaip diskriminacinis stimulas, o jei jie yra suporuoti arba susiję su kokaino pateikimu (kaip šie tyrimai buvo šiame tyrime), jie yra sąlyginiai stimulai. Tačiau jie taip pat gali atspindėti rūšių (žmonių ir graužikų) skirtumus, eksperimentines paradigmas (vaizdo įrašus, rodančius užuominas prieš fizinius žymenų buvimą), ir DA (PET vs mikrodializės ir voltammetrijos) matavimo metodus.

Studijų apribojimai

Ribota PET metodologinė išraiška apribojo mus matuoti ventralinę striatumą, o ne NAc. Be to, jos santykinai prasta laikinoji skiriamoji geba leido nustatyti DA pokyčius per 20 – 30 min laikotarpį, ribojant mūsų gebėjimą aptikti trumpalaikius DA padidėjimus, kaip pranešta kokaino užuominoms su voltammetrija (Phillips ir kt., 2003). Be to, [11C] raclopride metodas geriausiai tinka DA išskyrimui aukštuose D regionuose2 receptorių tankis, pvz., striatumas, bet ne mažas receptorių tankis, pvz., ekstrastriški regionai, kurie galėtų paaiškinti, kodėl mes neturėjome DA pokyčių amygdaloje, kurioje tyrimai parodė, kad DA padidėjo (Weiss ir kt., 2000).

Nors parodėme, kad kokaino atspalvio sukeltų DA pokyčių svyravimai yra susiję su priklausomybės proceso sunkumu, jis taip pat gali atspindėti DA ląstelių reaktyvumo skirtumus, kurie galėjo būti prieš piktnaudžiavimą medžiagomis. Šiame tyrime 17 iš 18 tiriamųjų buvo vyrai, todėl būsimi tyrimai reikalingi siekiant nustatyti lyčių skirtumus.

Išvados

Kadangi DA padidėjęs nugaros striatumas, kurį sukėlė vaistų užuominos, prognozavo priklausomybės sunkumą, tai rodo, kad nigrostriatal DA yra labai svarbus dalyvavimas troškime ir kokaino priklausomybėje žmonėms. Tai taip pat rodo, kad junginiai, galintys slopinti streso sukeltą striatalų DA padidėjimą, būtų logiški farmakologinių intervencijų, skirtų gydyti kokaino priklausomybę, tikslai.

Pastaba pridėta kaip įrodymas.

Panašūs duomenys apie dopamino kiekio padidėjimą dorsalinėje stiatume kokaino troškimo metu buvo pateikti kaip preliminarūs duomenys Wong et al. (2003).

Išnašos

  • Gavo balandžio 10, 2006.
  • Gauta peržiūra gegužės 8, 2006.
  • Priimta gegužės 14, 2006.
  • Šį darbą palaikė Nacionaliniai sveikatos intramuralizmo tyrimų institutai (Nacionalinis piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutas), Jungtinių Valstijų Energetikos departamento DE-AC01-76CH00016 ir Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto DA06278-15. Dėkojame Davidui Schlyeriui, Davidui Alexoffui, Pauliui Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed ir Jim Swanson.

  • Korespondencija turėtų būti siunčiama dr. Nora D Volkow, Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto, 6001 vykdomosios bulvaro, 5274 kambario, Bethesda, MD 20892. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]

Nuorodos

  1. Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Savarankiškai vartojamų kokaino ir kokaino žymių įtaka ekstrakeliniam dopaminui mezolimbiniame ir sensorimotoriniame striatume reeso beždžionėse. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Šizofrenija siejama su padidėjusia amfetamino sukelta sinaptine dopamino koncentracija. naujas pozronų emisijos tomografijos metodas. Proc Natl Acad Sci JAV 94: 2569 – 2574.
  3. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Ūminis kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijos. Neuronas 19: 591 – 611.
  4. Ruda EE, Fibiger HC (1992) Kokaino sukeltas sąlyginis judėjimas: dopamino išsiskyrimo padidėjimas nėra. Neurologija 48: 621 – 629.
  5. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbinis aktyvavimas per užuominos sukeltą kokaino potraukį. Am J psichiatrija 156: 11–18.
  6. Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Kokaino potraukio būsenų neurografinis vaizdavimas: nutraukimas, stimuliatorių vartojimas ir narkotikų užuominos paradigmos. In: Neuropsichofarmakologija: penkta pažangos karta. 1575–1590 m. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, „Nemeroft C“, red.) Filadelfija: Lippincottas Williamsas ir Wilkinsas.
  7. Di Chiara G, Imperato A (1988) Žmonės, kurie piktnaudžiauja žmonėmis, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc Natl Acad Sci JAV 85: 5274 – 5278.
  8. Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Tiesioginė sąveika tarp bazolaterinės amygdalos ir branduolio akmenų yra pagrindas kokaino paieškai. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. „Duvauchelle CL“, „Ikegami A“, „Castaneda E“ (2000) Kondicionuojamas padidėjęs elgesio aktyvumas ir dopamino kiekis, kurį sukelia į veną vartojamas kokainas. Behav Neurosci 114: 1156 – 1166.
  10. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistiniai parametriniai žemėlapiai funkciniame vaizde: bendrasis linijinis metodas. Hum Brain Mapp 2: 189 – 210.
  11. Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Žr. RE (2004) Orbitofrontalinio žievės subregionų diferencijuotas dalyvavimas kondicionuojamame žiedo sukeltame ir kokaino grįžtame kokaino ieškojime žiurkėms. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue sukeltas kokaino troškimas: neuroanatominė specifika narkotikų vartotojams ir narkotikų stimulams. Aš esu psichiatrija 157: 1789 – 1798.
  13. Gratton A, išmintingas RA (1994) Su narkotikais ir elgesiu susiję elektrocheminių signalų pokyčiai, susiję su dopamino vartojimu intraveninio kokaino savarankiško vartojimo metu žiurkėms. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Bazinis ganglia ir adaptyvus variklio valdymas. Mokslas 265: 1826 – 1831.
  15. „Haber SN“, „Fudge JL“ („1997“) „Primate natia“ ir „VTA“: integrinė grandinė ir funkcija. Crit Rev Neurobiol 11: 323 – 342.
  16. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Kondicionuojamo dopamino išsiskyrimo branduolyje accumbens branduolyje ir lukštuose atsakas į kokaino užuominas ir per kokainą ieškantį elgesį žiurkėms. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopamino išsiskyrimas į nugaros striatą per kokaino ieškantį elgesį, kontroliuojant vaistą. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. Kalivas PW, Volkow ND (2005) Narkotikų priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Aš esu psichiatrija 162: 1403 – 1413.
  19. Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Kokaino selektyvaus sunkumo vertinimo patikimumas ir pagrįstumas. Narkomanas elgesys 23: 449–461.
  20. Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) Kokaino vartojimo nutraukimo sunkumas ir šlapimo toksikologija, atsirandanti dėl gydymo pradžios, prognozuoja priklausomybės nuo kokaino vaistus. Narkomanas elgesys 27: 251–260.
  21. Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Padidėję dopamino signalo pokyčiai, nustatyti žiurkėms į veną. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. Koob GF, Bloom FE (1988) Ląsteliniai ir molekuliniai priklausomybės nuo narkotikų mechanizmai. Mokslas 242: 715 – 723.
  23. Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Dopamino transporterio pokyčių pokyčiai, atsiradę dėl kokaino savarankiško vartojimo reeso beždžionėse. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) [N-11C- metil] - (-) - kokaino PET tyrimai žmonėms. J Cereb kraujo srautas Metab 10: 740 – 747.
  25. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Kraujo srauto poveikis [11C] raclopride surišimui smegenyse: modelio modeliavimas ir kinetinė PET duomenų analizė. J Cereb kraujo srautas Metab 14: 995 – 1010.
  26. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Penktasis priklausomybės sunkumo indekso leidimas. J Subst Abuse Treat 9: 199 – 213.
  27. Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamino perpildymas branduolyje accumbens išnykimo metu ir atstatant kokaino savęs vartojimo elgesį. Neuropsichofarmakologija 15: 506–514.
  28. O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Sąlyginiai piktnaudžiavimo narkotikais veiksniai: ar jie gali paaiškinti prievartą? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. „Phillips PE“, „Stuber GD“, „Heien ML“, „Wightman RM“, „Carelli RM“ („2003“) antrinis dopamino išleidimas skatina kokaino paiešką. Gamta 422: 614 – 618.
  30. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Kokaino savarankiškas vartojimas suteikia laipsnišką limbinės, asociacijos ir sensorių stimuliatorių domenų dalyvavimą. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Aukšto ir troškimo nervų korelatai, vartojant kokainą savarankiškai, naudojant BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. „Robbins TW“, „Everitt BJ“ („1999“). Gamta 398: 567 – 570.
  33. Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Nervinis prognozavimo ir atlygio substratas. Mokslas 275: 1593 – 1599.
  34. Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neurinis aktyvumas, susijęs su streso sukeltu kokaino troškimu: funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas. Psichofarmakologija (Berl) 183: 171 – 180.
  35. Tiffany ST (1990) Kognityvinis narkotikų vartojimo ir narkotikų vartojimo elgesio modelis: automatinių ir neautomatinių procesų vaidmuo. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Kokaino troškimo klausimyno sukūrimas. Narkotikų alkoholis priklauso nuo 34: 19 – 28.
  37. Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Dorsalinės stiatos įtraukimas į kokaino kontrolę. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Pakartotinių anglies-11-raclopride junginių matavimų žmogaus smegenyse atkartojamumas. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Vaizdo endogeninė dopamino konkurencija su [11C] raclopride žmogaus smegenyse. „Synapse 16“: „255 – 262“.
  40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Metilfenidato sukeltos troškimo asociacija su dešiniojo striato-orbitofrontinio metabolizmo pokyčiais kokaino vartotojas: priklausomybė nuo priklausomybės . Aš esu psichiatrija 156: 19 – 26.
  41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) „Nonhedonic“ maisto motyvacija žmonėms apima dopaminą dorsalinėje striatum ir metilfenidate sustiprina šį efektą. „Synapse 44“: „175 – 180“.
  42. „Volkow ND“, „Fowler JS“, „Wang GJ“, „Swanson JM“ (2004) Dopamino vartojimas piktnaudžiavimui narkotikais ir priklausomybė nuo jų: atsiranda vaizdavimo tyrimų ir gydymo pasekmių. Mol Psichiatrija 9: 557 – 569.
  43. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Su kokainu susijusios elgsenos kontrolė žiurkėms, susijusioms su narkotikais: poveikis gesintam operantui reaguojančiam ir ekstraląsteliniam dopamino lygiui amygdaloje ir branduoliuose. Proc Natl Acad Sci JAV 97: 4321 – 4326.
  44. Baltasis NM, McDonald RJ (2002) Daugialypės atminties sistemos žiurkių smegenyse. Neurobiol Learn Mem 77: 125 – 184.
  45. Išminčius RA, Rompre PP (1989) Smegenų dopaminas ir atlygis. Annu Rev Psychol 40: 191 – 225.
  46. Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Cue sukeltas kokainas troškimas ir dopamino išsiskyrimas: metodika ir koreliacija. J Nucl Med 44: 67.

Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis