Narkotikų ieškojimas: elgsenos jautrinimas ir atsinaujinimas prie narkotikų paieškos elgesio (2011)

Paskelbta internete prieš spausdinimą Balandžio 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Farmakologinės apžvalgos t. 63 Nr. 2 348-365

Jeffery D. Steketee ir

Peter W. Kalivas

Tenesio universiteto Sveikatos mokslų centro farmakologijos katedra, Memfis, Tenesis (JDS); Pietų Karolinos medicinos universiteto, Čarlstono, Pietų Karolina (PWK) Neurologijos katedra

David R. Sibley, ASSOCIATE EDITOR

+ Autorių filialai

  1. Adreso korespondencija:
    Jeff Steketee, Tenesio universiteto Sveikatos mokslų centro Farmakologijos katedra, 874 Sąjungos alėja, Memfis, TN 38163. El. Paštas: [apsaugotas el. paštu]
- Naršykite šiame straipsnyje

Abstraktus

Pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis padidina motorinių stimuliatorių reakciją į šiuos vaistus, tai reiškinys, vadinamas elgesio jautrinimu. Gyvūnai, išnykę iš savarankiško treniruotės, lengvai atsinaujina prie vaisto, kondicionuojamo atspalvio ar streso pradžios. Sensibilizacijos įtraukimas į atnaujintą narkotikų vartojimą vis dar yra prieštaringas. Šioje apžvalgoje aprašomas jautrinimas ir pakartotinis narkotikų ieškojimas, kaip elgsenos įvykiai, ir bus aprašyti, lyginami ir kontrastuojami abiejų elgsenos modelių pagrindinės neuronų grandinės, neurochemijos ir neurofarmakologijos. Atrodo, kad, nors jautrinimas ir atkūrimas apima sutampančias grandines ir neurotransmiterius bei receptorių sistemas, jautrinimo vaidmuo atkuriant išlieka netinkamas. Nepaisant to, teigiama, kad jautrinimas išlieka naudingu modeliu nustatant priklausomybės neuroninį pagrindą, ir pateikiamas pavyzdys, kai duomenys apie jautrinimo tyrimus paskatino potencialias farmakoterapijas, kurios buvo išbandytos gyvūnų atkryčio ir žmogaus priklausomybės modeliuose.

I. Įvadas

Piktnaudžiavimas medžiaga yra lėtinis ir ilgalaikis reiškinys. Pastaraisiais 3 dešimtmečiais buvo vykdomi išsamūs tyrimai, susiję su priklausomybės neuronų mechanizmais. Nepaisant šių pastangų, yra mažai veiksmingų gydymo galimybių priklausomybei nuo narkotikų gydyti. Cheminių medžiagų piktnaudžiavimo gyvūnais modeliai apima ir nekontroliuojamą (eksperimentą atliekančią) ir kontingentinį (savarankiškai vartojamą) vaisto vartojimą. Iki vėlyvųjų 1990s tyrimų vaistų sukeltos neuroplastikos tyrimai daugiausia buvo skirti pakartotinių nepageidaujamų vaistų gydymo (ty jautrinimo) poveikiui dopamino ir glutamato sistemoms tyrimui (Kalivas ir Stewart, 1991; Vanderschuren ir Kalivas, 2000). Nors nekontroliuojamas vaistų vartojimas davė daug duomenų apie tai, kaip kartotinis vaisto poveikis keičia neuronų funkciją, ne visada pripažįstama, kad šie duomenys prognozuoja neuroplastiką, susijusią su neapibrėžtu vaistų vartojimu. Todėl neseniai atliktais tyrimais pagrindinis dėmesys buvo skiriamas savarankiškam narkotikų vartojimui ir ypač narkotikų paieškos elgsenai. Šio modelio pasirinkimas grindžiamas idėja, kad priklausomybės gydymas įsikiš, kad būtų išvengta atkryčio;Epšteinas ir kt., 2006). Tiek jautrinimo, tiek atkūrimo modeliai įvertina pakartotinio vaisto poveikio neuroninei funkcijai poveikį, kuris yra pagrindinis vaisto vartojimo skirtumas. Taigi šioje apžvalgoje bus lyginamos ir kontrastuojamos vaistų gydymo nervinės pasekmės kontingentiniuose ir nekontroliuojamuose priklausomybės elgesio modeliuose, naudojamuose tiriant vaisto vartojimo nervų pasekmes. Tada išnagrinėjame klausimus, susijusius su kiekvieno modelio pakeičiamumu ir galiojimu, siekiant nustatyti prognozuojamo galiojimo mastą, kad elgsenos jautrinimas, atsirandantis dėl pakartotinio nepageidaujamo vaisto vartojimo, suteikia neuroplastinį požymį, kuris yra grįžtamojo kontingento vaisto savarankiško administravimo atkūrimas. Be to, taip pat bus atsižvelgta į tai, ar elgsenos jautrinimas yra narkotikų paieškos elgsenos atkūrimo sudedamoji dalis.

II. Apibrėžimai

A. Jautrinimas

Padidėjęs atsakas į stimulą po pakartotinio poveikio šiam stimului vadinamas jautrinimu (Robinson ir Becker, 1986; Kalivas ir Stewart, 1991). Kalbant apie piktnaudžiavimo narkotikais, elgesio jautrinimą apibrėžia padidėjęs motorinis stimuliatoriaus atsakas, kuris atsiranda pakartotinai, pertraukiant tam tikrą vaistą. Elgesio jautrinimas yra ilgalaikis reiškinys; pranešta, kad sustiprintas elgesio atsakas išlieka mažiausiai metus (Paulson ir kt., 1991). Elgesio jautrumo stiprumui gali turėti įtakos keletas veiksnių, įskaitant gydymo skaičių, intervalą tarp gydymo, dozės, lyties, amžiaus ir genetikos.„Post“ ir „Contel“, „1983“). Pranešta, kad atsakas į kokainą, amfetaminą, morfiną, etanolį, nikotiną ir ΔA elgsenos jautrinimą.9-tetrahidrokanabinolis (Joyce ir Iversen, 1979; Robinson ir Becker, 1986; Benwell ir Balfour, 1992; Cunningham ir Noble, 1992; Post ir kt., 1992; Cadoni ir kt., 2001). Be to, buvo įrodyta, kad tarp vaistų atsiranda kryžminio jautrumo. Pavyzdžiui, gyvūnai, pakartotinai veikiami Δ9-tetrahidrokanabinolis pasižymėjo jautriu elgesio atsaku į morfiną (\ tCadoni ir kt., 2001), o gyvūnai, pakartotinai veikiantys etanoliu, buvo jautrūs kokainui ir atvirkščiai (\ tItzhak ir Martin, 1999) ir gyvūnai, pakartotinai veikiami amfetamino, buvo jautrinti morfinui (\ tLett, 1989; Vezina ir kt., 1989; Vezina ir Stewart, 1990). Be to, gyvūnams, kuriems įkvėpus buvo pakartotinai veikiamas toluenas, pasireiškė jautrumas elgesiui su kokainu (Beyer ir kt., 2001). Tai rodo, kad bendrų mechanizmų pagrindas yra elgsenos jautrinimo vystymasis, nepaisant to, kad skirtingoms vaistų klasėms smegenyse yra skirtingos jungimosi vietos.

Elgesio jautrinimo raida gali būti suskirstyta į dvi fazes: inicijavimą ir išraišką. Inicijavimas - tai tiesioginiai nerviniai reiškiniai, sukeliantys elgesio jautrinimą, o išraiška yra ilgalaikės šių pradinių įvykių pasekmės (Kalivas ir Stewart, 1991). Inicijavimas dažniausiai siejamas su ventraliu tegmentaliu (VTA)1) ir ekspresija yra susijusi su branduoliu accumbens. Aplinka gali turėti įtakos ir elgsenos jautrinimo pradėjimui, ir ekspresijai. Taigi, gyvūnai, pakartotinai veikiantys narkotikais, tokiais kaip kokainas, amfetaminas arba morfinas, pradinės fazės metu išreiškė tvirtesnį jautrinimą, kai jis buvo pakartotinai veikiamas narkotikais toje pačioje aplinkoje (suporuotas) kaip ankstesnis vaisto ekspozicija ekspresijos fazėje, lyginant su gyvūnais, kurie buvo tiriami aplinką, skirtingą (nesusijusią) nuo tos, kuri buvo naudojama inicijavimo etape (Vezina ir kt., 1989; Anagnostaras ir Robinson, 1996; Wang ir Hsiao, 2003; Mattson ir kt., 2008; Vezina ir Leyton, 2009). Elgesio jautrinimas suporuotoje aplinkoje paprastai vadinamas konteksto priklausomu jautrinimu, o ne kontekstu nepriklausomu jautrinimu, kuris atsiranda nesusijusioje paradigmoje. Taip pat pranešta, kad atsiranda konteksto priklausomas kryžminis jautrinimas (Vezina ir kt., 1989).

Elgesio jautrinimas paprastai vertinamas stebint variklio aktyvumą. Stebint motorinį aktyvumą, pakartotinis poveikis vaistams sukelia padidėjusį motorinio stimuliatoriaus atsaką. Jautrinimas amfetamino tipo psichostimuliatoriams gali padaugėti, kad pasirodytų intensyvesnis stereotipinis elgesys, konkuruojantis su judėjimu. Pavyzdžiui, kai žiurkės yra jautresnės didesnėms amfetamino dozėms (pvz., 2.0 mg / kg ip), jos pradžioje sumažina aktyvumą, reaguojant į amfetamino poveikį, po to vėluoja lokomotorinis aktyvumas (Leith ir Kuczenski, 1982). Elgesio jautrinimas taip pat gali būti vertinamas naudojant sąlyginę vietą (CPP) arba vaisto savarankišką vartojimą. CPP paradigmoje jautrinimas pasireiškia kaip padidėjęs laikas, praleistas vaistų poroje. Taigi, kokainas, amfetaminas ir morfinas sukeltas CPP padidėjo gyvūnams, kuriems anksčiau buvo pakartotinis šių vaistų poveikis (Lett, 1989; Shippenberg ir kt., 1996). Potencialų jautrinimo dalyvavimą savarankiškai vartojant vaistą paprastai lemia pakartotinio nepageidaujamo vaisto ekspozicijos gebėjimas sustiprinti savarankiško vaisto vartojimą, naudojant mažas vaisto dozes arba vartojant vaistą savarankiškai, sukeliant lokomotorinį jautrumą reaguojant į nekontroliuojamą narkotikų injekcija (Vezina, 2004). Iš pradžių buvo įrodyta, kad gyvūnai, kuriems buvo atliktas eksperimento metu vartojamas amfetaminas, kuris sukėlė lokomotorinį jautrumą, vėliau parodė, kad amfetamino savarankiškas vartojimas buvo papildomas (Piazza ir kt., 1990). Be to, prieš vartojant amfetaminą, 3,4-metilendioksi metamfetaminą arba padidėjusį nikotino jautrumą savarankiškam kokaino vartojimui (Horger ir kt., 1992; Fletcher ir kt., 2001). Vėlesni tyrimai parodė, kad gyvūnai, sergantys intraveniniu kokaino ar heroino savarankišku vartojimu, parodė jautrią motorinį atsaką į savarankiškai vartojamo vaistinio preparato sisteminę injekciją.Hooks ir kt., 1994; Phillips ir Di Ciano, 1996; De Vries ir kt., 1998b; Zapata ir kt., 2003). Be to, buvo įrodyta, kad, kai savarankiškai vartojant buvo stebimas motorinis aktyvumas, padidėjo jautrumas heroino stimuliuojančioms savybėms (Marinelli ir kt., 1998). Gyvūnai, kuriuos savarankiškai vartojo heroinas, taip pat parodė kryžminį jautrumą nepageidaujamam amfetamino sukeltam judėjimui (De Vries ir kt., 1998b). Galiausiai, buvo pranešta, kad pakartotinis, nekontroliuojamas amfetamino vartojimas sustiprina amfetamino ir kokaino stiprinamąsias savybes, įvertintas pagal laipsnišką stiprinimo grafiką.Mendrek ir kt., 1998; Suto ir kt., 2002; Vezina ir kt., 2002). Be to, tyrimai parodė, kad kokaino savarankiško patekimo į aplinką vartojimas ir po to susilaikymas taip pat jautrina kokaino stiprinančias savybes (Morgan ir Roberts, 2004; Morgan ir kt., 2006).

B. Atnaujinimas / atkūrimas

Pirmiau aprašyti farmakologiniai tyrimai atitinka pakartotinį nepageidaujamą vaisto vartojimą, sukeliantį jautrumą vaistų sukeltai motorinei stimuliacijai, sąlyginei vietovės pasirinkimui ir vaisto stiprinimui. Tačiau labiausiai varginantis priklausomybės terapijos aspektas galbūt yra atkryčio prevencija (O'Brien, 1997). Atliekant tyrimus su gyvūnais, buvo atliktas recidyvas, įvertinant iš naujo užregistruotą narkotikų vartojimą gyvūnams, kurie buvo išnykę iš savarankiško vaisto vartojimo (žr. Epšteinas ir kt., 2006). Šie tyrimai paprastai apima operantinio atsako nustatymą (ty svirtį ar nosį) narkotikai, vėlesnį šio operando išnykimą ir po to atkuriant šį operantinį elgesį. Atkuriamuosiuose tyrimuose dažniausiai naudojami trys modeliai. Tai apima 1) tarp sesijos modelį, kuriame savęs administravimas, išnykimas ir atkūrimas vyksta skirtingomis dienomis; 2) sesijos modelis, kuriame savęs administravimas, išnykimas ir atkūrimas įvyksta tą pačią dieną; ir 3) tarpinis modelis, kuriame savęs administravimas vyksta atskirai nuo išnykimo ir atkūrimo (Shalev ir kt., 2002). Naudojant šiuos modelius, buvo įrodyta, kad po to, kai išnyksta anksčiau kokaino sustiprinta svirtis, šis operantinis elgesys gali būti atstatytas kokaino įpurškimo injekcijomis (de Wit ir Stewart, 1981). Panašūs duomenys buvo gauti ir heroino, nikotino ir amfetamino atveju.de Wit ir Stewart, 1983; Chiamulera ir kt., 1996; Ranaldi ir kt., 1999). Be to, kaip ir kryžminio jautrinimo atveju, aptartas II.A skyriuje, amfetamino ir morfino gali sukelti ankstesnės kokaino palaikomos svirties paspaudimo atstatymas (de Wit ir Stewart, 1981). Tačiau heroino ir etanolio gruntavimas nepatvirtino kokaino savarankiško vartojimo (de Wit ir Stewart, 1981). Be vaistinio preparato grąžinimo, pakartotinio poveikio aplinkai, susijusio su savarankišku narkotikų vartojimu gyvūnams, kurie neišnyksta (kontekstas), anksčiau užsikrėtusių vaistinių preparatų ar ūminis stresas gali atkurti vaistų ieškojimo elgesį (de Wit ir Stewart, 1981; Shaham ir Stewart, 1995; Meil ir See, 1996; Crombag ir kt., 2002). Atkurimą gali paveikti keletas veiksnių, įskaitant mokymą maistui prieš narkotikų mokymą, nepageidaujamų vaistų vartojimą treniruočių metu, narkotikų suvartojimo per mokymą skaičių ir pasitraukimo iš apyvartos trukmę prieš pakartotinį tyrimą (Shalev ir kt., 2002).

Be vaisto savęs administravimo paradigmos, CPP paradigma taip pat buvo naudojama atkurti. CPP procedūros metu gyvūnai yra pakartotinai veikiami viena atskira aplinka, kai yra vaistas ir alternatyvi aplinka, kai yra transporto priemonė. Suteikus laisvą prieigą prie abiejų kamerų, gyvūnai paprastai pirmenybę teikia anksčiau susietai aplinkai. Ankstesni tyrimai parodė, kad išnykimo atveju šią pirmenybę galima atkurti naudojant injekcijas injekcijomis su morfinu, kokainu, metamfetaminu, nikotinu ir etanoliu, arba ūmus poveikis aplinkai (Mueller ir Stewart, 2000; Parker ir Mcdonald, 2000; Wang et al., 2000; Li ir kt., 2002; Sanchez ir kt., 2003; Biala ir Budzynska, 2006). Be to, panašiai kaip jautrinimas, kryžminis atstatymas su kokaino ar amfetamino injekcijomis atkuria morfino CPP arba morfino injekcijas, atkuriant nikotino CPP (Ar Ribeiro Couto ir kt., 2005; Biala ir Budzynska, 2006).

C. Jautrumo ir atkryčio elgesio santykiai

Tarp hipotezių, pasiūlytų paaiškinti narkotikų recidyvą, skatinamoji motyvacijos hipotezė rodo, kad pakartotinis narkotikų vartojimas sukelia didesnį narkotikų ir su narkotikais susijusių užuominų pranašumą, o tai rodo, kad jautrinimas gali būti svarbus norint atkurti vaistų paieškos elgesįRobinson ir Berridge, 2003). Nors pirmiau aprašyti tyrimai iš esmės patvirtina šį teiginį, tiesioginis šios hipotezės testavimas davė nevienodų rezultatų. Taigi, išnykus kokaino savarankiškam vartojimui, kokaino ar amfetamino, bet ne heroino, pradinė injekcija sėkmingai atstato kokaino vartojimą. Pažymėtina, kad tie patys kokaino mokomi gyvūnai taip pat išreiškė lokomotorinį jautrumą kokainui ir amfetamiinui, bet ne heroinui (De Vries ir kt., 1998b). Gyvūnai, mokomi savarankiškai vartoti kokainą pagal ilgalaikę prieigą (6 h / dieną), parodė, kad pagerėjo kokaino ir lokomotorinio atsako reakcija į kokaino poveikį, palyginti su trumpalaikiais gyvūnais (1 h / parą) (Ferrario ir kt., 2005). Priešingai nei šie faktai, ataskaitos parodė, kad tiek ilgalaikiai, tiek trumpalaikiai gyvūnai sukelia elgesio jautrumą kokainui arba heroinui, tačiau tik ilgai prieinami gyvūnai, reaguodami į vaistų nuošvirkštimo injekcijas, vėl pradeda vartoti narkotikus.Ahmed ir Cador, 2006; Lenoir ir Ahmed, 2007). Tačiau šiuose tyrimuose dalyvavo per sesijos atkūrimo paradigma su 45 min išnykimo laikotarpiu, kuris gali būti problemiškas, nes ilgai pasiekiami gyvūnai turi didesnį atsparumą išnykimui (Ahmed ir kt., 2000). Papildomai, Knackstedt ir Kalivas (2007) pranešė, kad kokaino paruošimo gebėjimas atkurti elgesį su kokainu nėra priklausomas nuo narkotikų paieškos elgsenos ar elgesio jautrinimo. Apskritai duomenys rodo, kad jautrinimas išsivysto iki pakartotinio vaisto poveikio, atsirandančio vaisto savarankiško vartojimo metu, tačiau judesio jautrinimas ne visada koreliuoja su padidėjusiu vaistų paieškos elgsenos atkūrimu.

Dėl aiškios koreliacijos tarp lokomotorinio jautrumo ir narkotikų paieškos elgsenos nebuvimo gali kilti abejonių dėl jautrumo modelio pagrįstumo. Apsvarstant veido galiojimą, atkūrimas akivaizdžiai yra tinkamesnis modelis, nei jautrinimas, atsižvelgiant į tai, kad gyvūnai savarankiškai administruoja vaistą pirmojoje dalyje, o eksperimentuotojas pateikia vaistą pastarąjį modelį. Tačiau taip pat buvo apklaustas pakartotinio atkūrimo modelio konstrukcijos galiojimas (Epšteinas ir kt., 2006). Taigi, priežastys, dėl kurių nutraukiamas narkotikų vartojimas, atsitiktinumas, susijęs su pakartotinio atkūrimo pradėjimu, ir laikas, kai pažeidžiamas atstatymas, skiriasi tarp gyvūnų ir žmonių (Epšteinas ir kt., 2006). Be to, atkūrimo tyrimai paprastai apima išnykimo procedūras, kurios nėra įprastos žmonių narkotikų vartotojams (Fuchs ir kt., 2006). Be skirtingų vaisto vartojimo būdų, atstatymas ir jautrinimas skiriasi nuo vaisto kiekio, kuriam gyvūnai yra veikiami, taip pat vaistų patekimo į centrinę nervų sistemą greitis. Nors abu modeliai turi trūkumų, kaip bus aptarta žemiau, atrodo, kad elgsenos jautrinimo neurocheminių grandinių ir pakartotinio narkotikų paieškos elgesio sutapimas rodo, kad elgsenos jautrinimo modelis turi konstrukcijos galiojimą, palyginti su atkūrimo modeliu. Todėl galima teigti, kad jautrinimo tyrimų rezultatai bent jau turėtų prognozuoti pakartotinio sąlyčio su vaistu poveikį centrinės nervų sistemos funkcijai. Be to, išlieka galimybė, kad jautrinimas yra vienas iš atkurimo veiksnių. Šiuo atžvilgiu naujausioje ataskaitoje teigiama, kad kokaino interoceptiniai stimulai gali įgyti diskriminacinių stimulų savybių, kurios tokiu būdu palengvintų pakartotinį narkotikų paiešką (Keiflin ir kt., 2008). Nagrinėjant literatūros neatitikimus, reikia pažymėti, kad skatinamojo motyvavimo, o ne judėjimo jautrinimas yra svarbus priklausomybei (Robinson ir Berridge, 2008). Taigi yra įmanoma, kad nors variklio grandinė gali pasiekti maksimalų jautrumo lygį, motyvacijos grandinė ir toliau jautrina. Tokiu atveju ilgai pasiekiami gyvūnai turėtų panašų lokomotorinio jautrumo lygį, bet didesnį narkotikų paieškos elgsenos atkūrimo lygį.

III. Neurocircuitry

A. Neuronai prieš grandines

Tiriant įvairių smegenų regionų vaidmenį elgsenos jautrinimo ar atkūrimo metu, eksperimentai remiasi laikinais arba nuolatiniais receptorių agonistų ar antagonistų pažeidimais arba injekcijomis. Šių tyrimų rezultatai gali būti aiškinami taip, kad parodo neuronų dalyvavimą šiuose regionuose tiriamame elgesyje. Tačiau reikia prisiminti, kad smegenų regionai, aptariami toliau, dirba kartu kaip grandinė, skirta kontroliuoti elgsenos reakcijas į vaistus. Taigi, pateikus duomenis, kurie palaiko ar paneigia konkrečių smegenų regionų įtraukimą į jautrinimą ar atkūrimą, pateikiama diskusija apie įvairių smegenų regionų sąveiką, remiantis žinomomis anatominėmis jungtimis.

B. Jautrinimas

Aptariant nervų kontūrus, kurie yra jautrinimo pagrindu, reikia atsižvelgti į tai, kad padidėjęs variklio stimuliatoriaus atsakas turi dvi skirtingas fazes: inicijavimą ir išraišką. Remiantis intrakranijinėmis amfetamino injekcijomis, iš pradžių buvo nustatyta, kad vaistų poveikis VTA buvo atsakingas už sensibilizacijos pradžią, o veiksmai branduolio akumbensuose buvo atsakingi už jautrumo išraišką (Kalivas ir Weber, 1988). Pažeidimo tyrimai taip pat buvo susiję su medialine prefrono žieve (mPFC) vystant elgsenos jautrinimą. Pavyzdžiui, mPFC ibotenato pažeidimai, apimantys tiek prelimbinius, tiek infralimbinius regionus, sutrikdė jautrinimo kokainui ir amfetaminui (Wolf ir kt., 1995; Cador et al., 1999; Li ir kt., 1999). Be to, diskretiški mPFC prelimbinės srities pažeidimai su eksitotoksino chinolino rūgštimi taip pat blokavo kokaino sukeltą jautrinimą (Tzschentke ir Schmidt, 1998, 2000). Tačiau tie patys autoriai pranešė, kad nei dideli, nei atskiri mPFC chinolino rūgšties pažeidimai pakito sensibilizacijos amfetaminui indukciją, o tai rodo, kad egzistuoja skirtumai tarp kokaino ir amfetamino sukelto jautrinimo (Tzschentke ir Schmidt, 2000).

Be mezokortikolimbinės sistemos (pvz., VTA, branduolių accumbens ir mPFC), buvo pasiūlyta, kad veminis pallidumas, hipokampas, amygdala, laterodorsal tegmentum (LDT) ir paraventriculinis branduolys (PVN) vaidina vaidmenį. jautrumo vystymuisi. Taigi, pažeidimų tyrimai parodė, kad LDT ir PVN, bet ne hipokampas, vaidina svarbų vaidmenį jautrumo vystyme (Wolf ir kt., 1995; Jaunas ir Deutchas, 1998; Nelsonas ir kt., 2007). Tačiau kiti eksperimentai parodė, kad nugaros, bet ne ventralinės hipokampo inaktyvavimas blokavo amfetamino jautrumo ekspresiją (Degoulet ir kt., 2008). Priešingai nei nustatyta, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad amfetamino jautrinimas priklauso nuo padidėjusio ventralinių hipokampo neuronų aktyvumo, didinančio VTA dopamino neuronų aktyvumą (Namelis ir Grace, 2008). Buvo pranešta, kad amygdalos Ibotenato pažeidimai blokuoja arba neturi poveikio amfetamino jautrumo padidėjimui (Wolf ir kt., 1995; Cador et al., 1999). Galiausiai, tyrimai su μ-opioidų agonistais ir antagonistais rodo, kad ventralinis paladis yra susijęs ir su elgesio jautrinimo pradėjimui ir ekspresijai morfine (Mickiewicz ir kt., 2009). Kaip bus aptarta toliau, tikėtina, kad kiekvienas iš šių smegenų regionų veikia jautrinimo vystymąsi, paveikdamas mezokortikolimbinę dopamino sistemą.

Bendra elgsenos jautrinimo grandinė apima dopamino projekcijas iš VTA į branduolių accumbens ir glutamato projekcijas iš mPFC į branduolį accumbens (Pierce ir Kalivas, 1997a). Be dopamino, GABAerginiai neuronai projektuojasi iš VTA į branduolį accumbens ir mPFC, o dopamino terminalai, esantys branduolyje accumbens, taip pat išskiria glutamatą (Van Bockstaele ir Pickel, 1995; Tecuapetla ir kt., 2010). Be to, šią grandinę galima aktyvuoti iš mPFC projekcijos į VTA (Li ir kt., 1999), tikriausiai per LDT (Omelchenko ir Sesack, 2005, 2007). Be tiesioginių jungčių, VTA tikriausiai netiesiogiai veikia branduolį accumbens ir mPFC per projekcijas į bazolaterinę amygdalą ir PVM (Oades ir Halliday, 1987; Kita ir Kitai, 1990; Takada ir kt., 1990; Shinonaga ir kt., 1994; Moga ir kt., 1995). Galiausiai hipokampas greičiausiai paveiks mezolimbinę dopamino sistemą, naudodamasis VTA (Namelis ir Grace, 2008). Taigi, kaip parodyta Pav 1A, mPFC tiesiogiai arba netiesiogiai per LDT suteikia eksitacinį įėjimą į VTA, kuri tiesiogiai arba netiesiogiai per bazolaterinę amygdalą ir PVN suteikia dopaminerginę įtaką branduoliui. Šią grandinę taip pat gali paveikti tiesioginis hipokampo įėjimas į VTA ir mPFC įvestį į branduolį accumbens. Šios grandinės neurochemija ir neurofarmakologija bus aptarti toliau.

1. 

Peržiūrėti didesnę versiją: 

1. 

Neurocircuitry, susijusio su jautrinimo ir atkūrimo elgesiu, palyginimas. Branduolys accumbens (NAc) tarnauja kaip variklio grandinių išėjimas. A, jautrinimo atveju, branduolys accumbens yra moduliuotas dopamino įėjimu iš VTA, kuris tiesiogiai inervuoja šį tikslą arba daro jį netiesiogiai per PVM ir bazolaterinį amygdalą (BLA). Branduolys accumbens taip pat gauna tiesiogines glutamato sąnaudas iš mPFC, taip pat netiesiogines projekcijas per LDT / PPT ir VTA. Galiausiai, VTA taip pat gauna glutamato įvestį iš hipokampo (Hip). B, atkūrimo grandinė yra beveik identiška jautrinimo grandinei, išskyrus tai, kad klubas veikia grandinę per NAc, o ne VTA.

C. Atnaujinimas / atkūrimas

Tyrimai, tiriantys vaistų paieškos elgsenos atkūrimo neurocirkuliaciją, paprastai buvo susiję su Foso sintezės matavimu, reaguojant į vaistus, cue arba streso pradmenis, arba buvo panaudoti pažeidimai arba grįžtamasis pasirinktų taikinių inaktyvavimas, siekiant pakeisti atstatymą. Kokaino gruntas didina Foso sintezę VTA, caudatiniame branduolyje ir centriniame amygdalos branduolyje, tuo tarpu dėmių priminimas sukelia Fos padidėjimą branduolyje accumbens, bazolaterinę amygdalą ir hipokampą, o tiek kokaino, tiek dygsnio pradžioje padidėjęs Fosas priekinėje cingulijoje žievė (Neisewander ir kt., 2000). VTA, branduolio accumbens šerdies, ventralinio palidumo ir nugaros mPFC inaktyvavimas neleidžia grįžti į kokainą.McFarland ir Kalivas, 2001; Capriles ir kt., 2003). Be to, kokaino injekcija į nugarinę mPFC arba morfiną į VTA atkuria vaistų ieškojimo elgesį (Stewart, 1984; Park ir kt., 2002). Be struktūrų, aptartų su narkotikais grąžinusį atstatymą (Capriles ir kt., 2003; McLaughlin ir See, 2003; Fuchs ir kt., 2004; McFarland ir kt., 2004; Chaudhri ir kt., 2008), bazolaterinė amygdala yra susijusi su kokaino ir heroino ieškančio elgesio atkūrimu (Meil ir See, 1997; Kruzich ir See, 2001; Fuchs ir See, 2002; Kantak ir kt., 2002; McLaughlin ir See, 2003), tuo tarpu nugaros ir ventralinė hipokampas buvo susijęs su priklausymu nuo konteksto ir pagal cue priklausomybę („Sun“ ir „Rebec“, „2003“; Fuchs ir kt., 2005). Galiausiai, PVM buvo įtrauktas į konteksto priklausomą alaus paieškos atkūrimą (Hamlin et al., 2009). Smegenų regionuose, kuriuose nustatyta, kad dalyvauja streso pradžioje, yra branduolys accumbens apvalkalas, centrinė amygdala, stria terminalo ląstelių branduolys ir šoniniai tegmentiniai branduoliai, be to, kurie anksčiau buvo aptariami dėl vaistinio preparato grąžinimo (Shaham et al., 2000a,b; McFarland ir kt., 2004). Be anksčiau aptartų regionų, neseniai buvo įrodyta, kad LDT ir pedunculopontine tegmentum (PPT) dalyvauja grįžtant į narkotikus, nors jų vaidmuo, susijęs su streso ir cue'o sukeltu atstatymu, dar nėra ištirtas (Schmidt ir kt., 2009). Taigi, nors egzistuoja bendroji branduolinė grandinė atkūrimui, stresas, užuominos ir kontekstas įtakoja šią grandinę per papildomus įėjimus.

Ankstesni tyrimai rodo, kad atkūrimo grandinėje yra variklio grandinės ir limbinės grandinės (Kalivas ir McFarland, 2003). Variklio pogrupis yra projekcija nuo nugaros mPFC iki branduolio accumbens šerdies, kuri, kaip siūloma, yra galutinis bendras atkūrimo kelias. Kaip parodyta Pav 1B, limbinis pogrupis susideda iš VTA, bazolaterinio amygdalo, LDT / PPT, hipokampo ir išplėsto amygdalo, apimančio branduolį accumbens apvalkalą, centrinį amygdalos branduolį ir stria terminalo lizdo branduolį. Kaip aprašyta anksčiau, narkotikų paieškos atkūrimas paprastai reiškia, kad gyvūnai gruntuojami narkotikais, bičiuliais arba stresais, o specifiniai limbinio subkonstrukcijos neuroanatominiai regionai prižiūri kiekvieną iš šių atkūrimo formų. Taigi, mPFC projektai VTA tiesiogiai arba per LDT / PPT, o streso atveju - per išplėstą amygdalą (Shaham et al., 2000b; Kalivas ir McFarland, 2003; McFarland ir kt., 2004; Schmidt ir kt., 2009). VTA grįžta atgal į nugaros mPFC arba tiesiogiai, arba užuominų atveju, per bazolaterinę amygdalą, (Kalivas ir McFarland, 2003). Galiausiai, dorsalinis hipokampas ir PVN suteikia kontekstinę informaciją limbinei grandinei, pakreipdami atitinkamai į bazolaterinę amygdalą ir branduolį accumbens apvalkalą (Fuchs ir kt., 2007; Hamlin et al., 2009). Vis dėlto reikia pažymėti, kad didžioji dalis literatūros apie pakartotinio neurocirkuliacinio ciklo tyrimus remiasi kokaino tyrimais. Neseniai paskelbtoje ataskaitoje, kurioje nagrinėjama heroino ieškojimo elgesio neuronų grandinė, iš esmės buvo patvirtinta kokaino išvada, tačiau nustatyta išplėstinė grandinė, skirta atkurti savarankišką heroino vartojimą (Rogers ir kt., 2008). Kaip ir jautrinant, IV skyriuje pateikiama diskusija apie neurochemiją ir neurofarmakologiją.

D. Jautrumo ir atkryčio ryšys tarp neuronų

Tai matyti Pav 1 tai, kad jautrinimo ir atkūrimo elgesio grandinėse yra daug sutapimų. Atrodo, kad mezokortikolimbinė dopamino sistema yra pirminė grandinė, o mPFC nukreipia į VTA per LDT / PPT, kuris tada projektuoja į branduolį accumbens. Atkūrimo ir sensibilizacijos atveju taip pat yra paplitę projekcijos iš mPFC tiesiai į branduolį. PVM ir bazolaterinė amygdala gali būti tarpinė paskirties vieta tarp VTA ir branduolio. Atrodo, kad hippokampo dalyvavimas abiejuose modeliuose skiriasi, o branduolio akumbenso korpuso įvedimas yra svarbus atkūrimui ir įvedimui į VTA, kuris yra svarbus jautrinimui. Reikėtų atkreipti dėmesį į kelis svarbius aspektus, susijusius su tyrimais, kuriais nustatomos grandinės, susijusios su vaistų sukeltu elgesiu. Pirma, dauguma elgsenos jautrinimo tyrimų buvo susiję su pažeidimais prieš pradinę vaisto ekspoziciją (ty pradedant vaisto sukeltą neuroplastiką), o pakartotinio gydymo tyrimai apima intervencijas, kurios įvyko praėjus narkotikų vartojimui (ty pasireiškus vaisto sukeliamam poveikiui). neuroadaptacijos). Antra, jautrinimo tyrimuose nėra atskirų grandynų, kurie galėtų prisidėti prie priklausomybės nuo jautrumo kontekstui arba streso kryžminio jautrinimo tarp piktnaudžiavimo narkotikų. Nepaisant to, yra nemažai persidengimų nervų grandinėse, kurios, kaip manoma, yra elgesio jautrinimo ir narkotikų paieškos elgsenos atkūrimas. Šie duomenys suteikia papildomo konstrukcinio galiojimo jautrinimo modeliui, nes atrodo, kad jie tiksliai prognozuoja piktnaudžiavimo nervais grandinę. Taigi yra įmanoma, kad pakartotinis aukščiau aprašytų grandinių ekspozicija su vaistu, ar tai būtų sąlyginis ar nesusijęs, sukurtų adaptacijas, kurios gali paskatinti atsinaujinimą prie narkotikų.

IV. Neurochemija / neurofarmakologija

A. Jautrinimas

1. Dopaminas.

Ankstyvieji tyrimai rodo, kad padidėjęs dopamino perdavimas mezoaccumbens sistemoje sustiprino judrumo jautrumą. Taigi, ataskaitos parodė, kad jautrių gyvūnų VTA padidėjo arba nepakito kokaino sukeltas dopamino kiekis (Kalivas ir Duffy, 1993; Parsons ir teisingumas, 1993). Vis dėlto VTA padidėja dopamino neuronų susijaudinimas gyvūnams, kuriems anamnezėje yra pakartotinis amfetamino, kokaino ar etanolio poveikis (Baltas ir Wangas, 1984; Henry ir kt., 1989; Brodie, 2002). Gyvūnai, kurie elgiasi jautriai kokainui, amfetamiinui, nikotinui arba morfinui (Robinson ir kt., 1988; Kalivas ir Duffy, 1990; Johnson ir Glick, 1993; Parsons ir teisingumas, 1993; Shoaib ir kt., 1994), bet ne etanolis (Zapata ir kt., 2006), rodo padidėjusį dopamino išsiskyrimą branduolyje accumbens reaguojant į vaisto ekspoziciją. Be mezoaccumbens grandinės, naujesni tyrimai buvo skirti mezokortikinei dopamino sistemai. Dauguma tyrimų buvo atlikti su kokainu ir parodė, kad kartotinis kokaino vartojimas sukelia laiko priklausomus mPFC dopamino perdavimo pokyčius, o ankstyvas pasitraukimas yra susijęs su sumažėjusiu kokaino perduodamu dopamino kiekiu ir ilgalaikiu pasitraukimu, susijusiu su padidėjusiu dopamino perdavimu (Sorg ir kt., 1997; Chefer ir kt., 2000; Wu ir kt., 2003; Williams ir Steketee, 2005). Nustatyta, kad amfetamino sukeltas jautrinimas nesusijęs su mPFC dopamino perdavimu po trumpo pasitraukimo, tačiau nebuvo atliktas ilgesnio pašalinimo tyrimas (Peleg-Raibstein ir Feldon, 2008). Priešingai nei šie duomenys, pakartotinis nikotino vartojimas padidina nikotino sukeltą dopamino išsiskyrimą mPFC 24 h po kasdieninio gydymo (Nisell ir kt., 1996). Apskritai šie duomenys rodo, kad bendrai elgsenos jautrinimas yra susijęs su padidėjusiu dopamino perdavimu mezokortikolimbinio dopamino sistemoje. Tačiau reikia pažymėti, kad tyrimai žmogaus ir nežmoginių primatų atveju rodo, kad kokaino priklausomiems asmenims ar beždžionėms, apmokytiems savarankiškai vartoti kokainą, pasireiškia minimalus dopamino išsiskyrimo jautrumas (žr. Bradberry, 2007). Tai gali pabrėžti skirtingą dozavimą, nes tiek žmonės, tiek primatai yra linkę vartoti žymiai daugiau kokaino suvartojimo nei pirmiau aprašyti graužikų eksperimentai. Be to, kadangi primatų ir žmonių tyrimai apima neapibrėžtą narkotikų vartojimą, graužikų tyrimai daugiausia susiję su nepageidaujamo narkotikų vartojimu, nors tyrimas, kuriame nagrinėjama kokaino problema žiurkėms, kurios buvo apmokytos savarankiškai vartoti kokainą, nustatė jautresnį dopamino išsiskyrimą lygiagrečiai su padidėjusiu judėjimo elgesiu (Hooks ir kt., 1994). Priešingai nei šie faktai, žmogaus savanoriai, kurie laboratorijoje nustatė tris nepageidaujamas amfetamino injekcijas, parodė padidėjusį dopamino išsiskyrimą branduolyje accumbens, reaguojant į amfetamino injekcijos injekciją 2 savaites ir 1 metus vėliau, matuojant sumažėjusiu [11C] racloprido surišimas (Boileau ir kt., 2006). Be to, neseniai paskelbta ataskaita parodė, kad nepriklausomi žmogaus kokaino vartotojai intranazalinis kokaino vartojimas padidino dopamino išsiskyrimą ventralinėje stiatumoje (Cox ir kt., 2009). Skirtingai nuo ankstesnių tyrimų su žmonėmis ir nežmoginiais primatais, kokaino sukeltas dopamino išsiskyrimas buvo atliktas kartu su vaistais susijusiais ženklais (Cox ir kt., 2009). Pažymėtina, kad dopamino išsiskyrimo laipsnis teigiamai koreliavo su psichostimuliantų vartojimo istorija, o tai rodo, kad dopamino atsakas padidėja, vartojant pakartotinai (Cox ir kt., 2009).

2. Dopamino receptoriai.

Be neurotransmiterio išsiskyrimo pokyčių, dopamino prijungimas prie receptorių vaidina pagrindinį vaidmenį elgsenos jautrinimo metu. Pavyzdžiui, padidėjęs VTA dopamino neuronų, kurie atsiranda su pakartotiniu kokainu, sužadinamumas yra susijęs su sumažėjusiu dopamino D2 autoreceptoriaus jautrumu (Baltas ir Wangas, 1984; Henry ir kt., 1989). Be to, pakartotinai mažos D2 antagonistų etikloprido dozės, kurios, kaip manoma, yra autoreceptoriaus selektyvios, yra pakartotinės VTA injekcijos, kurios paskatino tolesnį stimuliatoriaus atsaką į amfetaminą (Tanabe ir kt., 2004). Dopamino D1 receptorių blokada VTA pradinės fazės metu neleidžia vystytis amfetamino, bet ne kokaino jautrumas (Stewart ir Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Be to, pakartotinai 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroksi-1-fenil-1 injekcijosH-3-benzazepinas (SKF38393), D1 receptoriaus agonistas, į VTA sukeltą jautrinimą kokainui (Pierce ir kt., 1996b). Kartu šie duomenys rodo, kad sumažėjęs dopamino neuronų autoreceptoriaus slopinimas VTA leidžia sustiprinti D1 receptorių dopamino stimuliavimą šiame regione, kuris gali padidinti glutamato išsiskyrimą ir taip toliau aktyvuoti dopamino projekcinius neuronus (Kalivas ir Duffy, 1995; Vilkas ir Xue, 1998).

Nustatyta, kad kartotinis kokainas padidina dopamino D1 receptorių jautrumą (Henry ir White, 1991). Be to, (±) -6-chlor-7,8-dihidroksi-3-alil-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 injekcijosHbenzazepinas (SKF82958), dopamino D1 receptorių agonistas, į branduolį accumbens kartu su sisteminiu kokainu sustiprino kokaino jautrumo padidėjimą (De Vries ir kt., 1998a). Ankstesni tyrimai parodė, kad (±) -6-chlor-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 injekcijosH-3-benzazepino hidrobromidas (SKF81297) arba SKF38393 į mPFC blokavo kokaino arba amfetamino jautrumo ekspresiją (Sorg ir kt., 2001; Moro ir kt., 2007), o kiti tyrimai nerado poveikio (Beyer ir Steketee, 2002). Jautriuose gyvūnuose sumažėjo D2 agonisto, kuris yra D2 agonistas, intra-mPFC kvinirirolio gebėjimas sumažinti jautrumą kokaino sukeltam motoriniam aktyvumui, tuo tarpu pakartotinai DXNUMX antagonisto sulpirido injekcijos į mPFC sukėlė jautrumą kokainui (Beyer ir Steketee, 2002; Steketee ir Walsh, 2005). Nors mPFC dopamino D1 receptorių vaidmuo jautrinantis dar neaiškus, aukščiau pateikti duomenys rodo, kad dopamino D2 receptorių funkcija mPFC yra sumažinta, o tai patvirtina kiti tyrimai (Bowers ir kt., 2004).

3. Glutamatas.

Pradinės ataskaitos parodė, kad amfetamino arba jautriai jautriuose kokaino gyvūnuose VTA dopamino neuronai labiau reagavo į glutamatą, o tai susiję su padidėjusiu α-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionato (AMPA) receptorių jautrumu (White ir kt., 1995b; Zhang ir kt., 1997). Mikrodializės tyrimai parodė, kad trumpalaikis amfetamino vartojimas sukelia vėluojamą glutamato koncentracijos padidėjimą VTA, kurio nepadidina pakartotinis poveikis, o kokainas didina glutamato koncentraciją tik jautrių gyvūnų VTA.Kalivas ir Duffy, 1998; Vilkas ir Xue, 1998). MPFC Ibotenato pažeidimai neleidžia amfetaminui didinti VTA glutamato koncentracijos (Vilkas ir Xue, 1999). Be to, \ tturėklai- pirolidino-2,4-dikarboksirūgšties į VTA sukeltą elgsenos jautrinimą amfetaminui, kurį blokuoja \ t N-metil-d-aspartato (NMDA) receptoriaus antagonistas 3- (2-karboksi-piperazin-4-il) -propil-1-fosfono rūgštis (Aked ir kt., 2005). Taigi, pakartotinis glutamato koncentracijos padidėjimas VTA gali sukelti jautrią elgesio reakciją į amfetaminą arba kokainą. Šie rezultatai atitinka išvadas, kad pakartotinės amfetamino ar morfino injekcijos į VTA taip pat sukelia jautrumą (Vezina ir kt., 1987; Kalivas ir Weber, 1988).

Naujausi elektrofiziologiniai tyrimai parodė, kad vienkartinis ar pakartotinis nepageidaujamas piktnaudžiavimo narkotikais poveikis, įskaitant kokainą, amfetaminą, etanolį, morfiną ir nikotiną, sukelia nuo NMDA receptorių priklausomą APMA receptorių sukeltą ilgalaikį VTA dopamino neuronų potencialą (LTP).Ungless ir kt., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Šis LTP, kuris priklauso nuo dopamino D1 receptorių aktyvacijos, po trumpalaikio kokaino vartojimo trunka trumpai, bet trunka mažiausiai 3 mėnesius po to, kai vartojamas kokainas savarankiškai.Saal et al., 2003; Schilström ir kt., 2006; Chen ir kt., 2008). Papildomi tyrimai parodė, kad kokaino sukeltas LTP VTA sąlygoja AMPA receptorių, neturinčių GluR2 subvieneto, įterpimą, o tai leidžia padidinti Ca \ t2+ šių receptorių pralaidumas (Bellone ir Lüscher, 2005; Mameli ir kt., 2007; Argilli ir kt., 2008). Stresas, kuris, kaip žinoma, kryžmiškai jautrina piktnaudžiavimo narkotikais \ tKalivas ir Stewart, 1991), taip pat sukelia LTP VTA dopamino neuronuose (Saal et al., 2003). Kortikotropino atpalaidavimo faktorius (CRF), kuris VTA išsiskiria reaguojant į stresą (Wang et al., 2005), stiprina NMDA receptorių sukeltą transliaciją, ir šis potencialas sustiprėja pelėms, kurių anamnezėje buvo kartotinis kokaino poveikis (Hahn ir kt., 2009). Pažymėtina, kad CRF stiprina AMPA receptorių perdavimą gyvūnams, kurie yra pakartotinai veikiami kokaino, bet ne su kokainu negydytų gyvūnų.Hahn ir kt., 2009). Manoma, kad padidėjęs AMPA receptorių atsakas į CRF padidina dopamino transliaciją mezokortikolimbinėje dopamino sistemoje (Ungless ir kt., 2010). Galiausiai, VTA dopamino neuronų eksitacinį moduliavimą galima dar labiau sustiprinti CRF sukeltu slopinimu, kurį sukelia dopamino D2 ir GABA-B receptoriai (Beckstead ir kt., 2009). Kartu šie duomenys suteikia fiziologinį pagrindą sustiprintam mezokortikolimbiniam dopamino perdavimui, susijusiam su elgsenos jautrinimo piktnaudžiavimo ir streso poveikiu.

Skirtingai nuo VTA, kartotinis kokainas mažina, o ne padidina neuroninį reagavimą į glutamatą branduolių akumbensuose (White ir kt., 1995a). Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su sumažėjusiu baziniu glutamato kiekiu branduolyje accumbens, o kokaino ar amfetamino įšvirkštimo injekcijos šiame regione padidina glutamato išsiskyrimą.Pierce ir kt., 1996a; Reid ir Berger, 1996; Baker ir kt., 2002; Kim ir kt., 2005). Pažymėtina, kad viena ataskaita parodė, kad kokaino sukeltas branduolio akumbenso padidėjimas glutamato išsiskyrimas įvyko tik gyvūnams, kuriems pasireiškė jautrinimas (Pierce ir kt., 1996a). Be to, bazinio glutamato kiekio atkūrimas N-acetilciszteinas neleido išreikšti elgesio jautrinimo (Madayag et al., 2007). Taigi, sumažėjęs bazinis glutamato kiekis, pastebėtas jautriuose gyvūnuose, leidžia sustiprinti glutamato išsiskyrimą, reaguojant į vaisto poveikį ir tokiu būdu jautrinimo ekspresiją (Xi ir kt., 2002). Papildomi tyrimai parodė, kad iš pakartotinio kokaino ištraukti gyvūnai turi padidėjusį AMPA / NMDA receptorių santykį branduolių accumbens, kuris rodo LTP (Kourrich ir kt., 2007). Pažymėtina, kad, susidūrus su kokainu jautrumo ekspresijos tyrimui, gyvūnai vėliau sumažina AMPA / NMDA receptorių santykį 24 h, o tai rodo ilgalaikę depresiją kaip branduolių accumbens neuronų būklę (Thomas et al., 2001; Kourrich ir kt., 2007). Apskritai šie duomenys rodo, kad sumažėjęs bazinis glutamato kiekis sukelia kompensacinę LTP būseną, kurią sukelia padidėjęs glutamato išsiskyrimas, atsirandantis reaguojant į kokainą (Thomas et al., 2008).

Kaip ir VTA, neuronai mPFC parodo didesnį reagavimą į glutamatą po pakartotinio poveikio amfetaminui (Peterson ir kt., 2000). Be to, K+- po pakartotinio metamfetamino ekspozicijos gyvūnams padidėjo stimuliuojamas glutamato išsiskyrimas mPFC \ tStephans ir Yamamoto, 1995). Buvo įrodyta, kad pakartotinis kokainas didina nuo kokaino sukeltą mPFC glutamato perteklių, trumpą (bet ne ilgą) ištraukimą iš pakartotinio kokaino poveikio, susijusį su kokaino sukeltu ekstraląstelinio glutamato koncentracijos padidėjimu mPFC (Williams ir Steketee, 2004). Pažymėtina, kad, kaip anksčiau buvo matyti branduolių accumbens (Pierce ir kt., 1996a), kokainas padidino tik glutamato mPFC kiekį gyvūnams, kurie išreiškė elgesio jautrumą kokainui (Williams ir Steketee, 2004). Šie duomenys skiriasi nuo ankstesniame tyrime pateiktų duomenų, kuriuose kokaino sušvirkštimas nepadarė mPFC glutamato kiekio jautriuose gyvūnuose (Hotsenpiller ir Wolf, 2002). Galiausiai, fiziologiniai tyrimai rodo, kad pakartotinės kokaino ekspozicijos indukuoja mPFC LTP, kuris priklauso nuo dopamino D1 receptorių, ir atsiranda dėl GABA-A receptorių sukeltos piramidinių neuronų slopinimo sumažėjimo (Huang ir kt., 2007a). Apskritai duomenys remia idėją, kad sustiprintas glutamato perdavimas mPFC yra susijęs su elgsenos jautrinimu.

4. Glutamato receptoriai.

Kaip minėta pirmiau, padidėjęs glutamato sukeltas VTA dopamino neuronų sužadinimas, pastebėtas elgsenai jautriuose gyvūnuose, apima AMPA receptorius (Zhang ir kt., 1997). Tai patvirtinant, pakartotinai AMPA injekcijos į VTA sukeltą kokaino jautrumą (Dunn ir kt., 2005), o VTA AMPA injekcijos jautriuose gyvūnuose padidino dopamino ir glutamato išsiskyrimą į branduolį accumbens ir glutamato išsiskyrimą VTA (Giorgetti ir kt., 2001). Pakartotinių vaistų poveikio AMPA receptorių subvienetų ekspresijai VTA tyrimai buvo sumaišyti su padidėjusiais GluR1 lygiais arba GluR pokyčiais (Fitzgerald et al., 1996; Churchill ir kt., 1999; Bardo ir kt., 2001; Lu ir kt., 2002). Kita vertus, naujesni tyrimai parodė, kad pakartotinis kokainas skatina didesnį GluR2 neturinčių AMPA receptorių įterpimą į VTA dopamino neuronus, todėl padidėja AMPA / NMDA receptorių santykis, susijęs su LTP (Bellone ir Lüscher, 2005; Mameli ir kt., 2007; Argilli ir kt., 2008). Kalbant apie NMDA receptorius, konkurencingos NMDA receptorių antagonisto 3- (2-karboksi-piperazin-4-il) -propil-1-fosfono rūgšties vartojimas į VTA su sisteminiu kokainu arba VTA amfetaminu apsaugo nuo elgsenos jautrinimo (Kalivas ir Alesdatter, 1993; Cador et al., 1999). Sisteminė NMDA antagonistų, selektyvių NMDA receptoriams, kuriuose yra NR2 subvienetų, injekcija taip pat apsaugo nuo kokaino jautrumo atsiradimo, taip pat kokaino sukeltas AMPA / NMDA receptorių santykio padidėjimas, pastebėtas VTA (Schumann ir kt., 2009). Be to, padidėjęs NMDA NR1 subvienetų ekspresija yra susijęs su jautrumu kokainui ar morfinui.Fitzgerald et al., 1996; Churchill ir kt., 1999). Galiausiai, neselektyvaus metabotropinio glutamato receptoriaus (mGluR) antagonisto injekcija į VTA apsaugo nuo amfetamino sensibilizacijos, o pakartotinis neselektyvaus mGluR agonisto vartojimas sukelia jautrumą kokainui (Kim ir Vezina, 1998; Dunn ir kt., 2005).

AMPA injekcijos į branduolį accumbens sukėlė didesnį motorinio aktyvumo padidėjimą kokaino jautriems gyvūnams, palyginti su kontroliniais preparatais, o AMPA antagonisto 2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo {f} chinoksalino-2,3-diono injekcija blokavo vystymąsi. kokaino jautrumo (Pierce ir kt., 1996a; Ghasemzadeh ir kt., 2003). 2 ([1S,2S) -2-karboksiciklopropil] -3- (9H-xanten-9-il) -d-alaninas (LY341495), II grupės mGluR antagonistas, sukelia hiperaktyvumą jautrių amfetamino žiurkėms, bet ne kontrolines žiurkes (Chi ir kt., 2006). Pakartotinis kokaino poveikis, po kurio pasitraukia, padidina GluR1 ir AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją branduolyje accumbens po ilgalaikio nutraukimo, o kartotinis amfetaminas neturi poveikio AMPA receptorių paviršiaus ekspresijai (Churchill ir kt., 1999; Boudreau ir Wolf, 2005; Boudreau ir kt., 2007; Boudreau ir kt., 2009; Ghasemzadeh ir kt., 2009b; Nelsonas ir kt., 2009; Schumann ir Yaka, 2009). Kita vertus, pranešta, kad jautrių gyvūnų NMDA receptorių subvienetai padidėja arba sumažėja, o paviršiaus išraiška yra nepakitusi (Yamaguchi ir kt., 2002; Nelsonas ir kt., 2009; Schumann ir Yaka, 2009). Pažymėtina, kad IV.A.3 skyriuje aptartas ilgalaikis depresijos sukeltas kokaino įpurškimas jautrintiems gyvūnams yra lygiagretus AMPA receptorių paviršiaus ekspresijos sumažėjimui branduolio accumbens (Thomas et al., 2001; Boudreau ir kt., 2007; Kourrich ir kt., 2007), kuri pasitraukia atgal į kokaino sukeltą padidintą paviršiaus išraišką po pašalinimo (Ferrario ir kt., 2010). Kartu šie duomenys rodo, kad elgsenos jautrinimas yra susijęs su sustiprintu glutamato perdavimu per AMPA receptorius branduolyje accumbens, kurie gali būti sumažinti II grupės mGluRs. Remiantis pastaruoju klausimu, pranešta, kad pakartotinis kokaino vartojimas mažina II grupės mGluR funkciją ir ekspresiją branduolyje accumbens, kuris leidžia padidinti glutamato išsiskyrimą šiame regione (Xi ir kt., 2002; Ghasemzadeh ir kt., 2009b). Be to, sisteminis (1.)R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oksabiciklo [3.1.0] heksanas-4,6-dikarboksirūgštis (LY379268), II grupės mGluR agonistas, neleidžia sustiprinti branduolio glutamato perpildymo, kuris pasireiškia reaguojant į amfetamino jautrumą gyvūnams ir amfetaminą. padidėjęs kokaino savęs vartojimas, pastebėtas šiuose gyvūnuose (\ tKim ir kt., 2005).

MPFC glutamato receptorių dalyvavimo tyrimai parodė, kad II grupės mGluR agonisto (2) gebėjimas \ tR,4R) -4-aminopirolidin-2,4-dikarboksilatas į bloką elgsenos jautrinimo ekspresija, švirkščiant į šį regioną, sumažėja po ilgai pasitraukus iš kokaino (Xie ir Steketee, 2009a). Be to, II grupės mGluR antagonisto LY341495 infuzijos padidino mezokortikolimbinio glutamato perdavimą kontrolei, bet ne kokainui jautrioms žiurkėms, o tai rodo, kad kartotinis kokaino vartojimas sumažina tonizuojančio glutamato transmisijos slopinimą (Xie ir Steketee, 2009b). Tai patvirtinant, pakartotinis kokaino vartojimas atjungia II grupės mGluR iš jų G baltymų mPFC (Xi ir kt., 2002; Bowers ir kt., 2004). Be to, kartotinis kokainas sumažino II grupės mGluR sukeltą ilgalaikę depresiją mPFC (Huang ir kt., 2007b). Kartu šie duomenys rodo, kad ilgalaikis kokaino jautrinimas yra susijęs su mPFC II grupės mGluR funkcijos sumažėjimu. Galiausiai, ilgalaikis pasitraukimas iš pakartotinio kokaino yra susijęs su padidėjusiu GluR1 subvienetų fosforilinimu ir padidėjusiu AMPA ir NMDA receptorių sinaptiniu lokalizavimu (Zhang ir kt., 2007; Ghasemzadeh ir kt., 2009a). Kartu tikėtina, kad šie metabotropinių ir jonotropinių receptorių pokyčiai padidins mPFC projekcinių neuronų sužadinamumą.

Glutamato dalyvavimas kitose smegenų zonose, sudarančiose jautrinimo grandinę, buvo ribotas. Morfino sensibilizacija siejama su sumažėjusia GluR2 ekspresija tiek amygdaloje, tiek ir nugaros hippokampe, be jokio GluR1 lygio pokyčio hipokampe (Grignaschi ir kt., 2004; Sepehrizadeh ir kt., 2008). Dėl to gali padidėti kalcio pralaidumo AMPA receptoriai, kurie, kaip manoma, yra sinaptinio plastiškumo pagrindas. AMPA įšvirkštimas į LDT padidina glutamatą VTA, kuris padidėja jautrių amfetaminų gyvūnams (Nelsonas ir kt., 2007). Taigi, atrodo, kad glutamatas įvairiuose III skyriuje aprašytuose nervų grandinės lygiuose dalyvauja jautrinant.

5. Santrauka.

Kaip parodyta Pav 2B ir apibendrinti Lentelė 1pakartotinis piktnaudžiavimo narkotikais poveikis padidina somatodendritinio dopamino išsiskyrimą VTA (Kalivas ir Duffy, 1993) dėl sumažėjusio autoreceptoriaus jautrumo (Baltas ir Wangas, 1984; Henry ir kt., 1989), kurie gali veikti D1 receptoriams, kad padidintų glutamato išsiskyrimą iš mPFC išskiriančių neuronų ir sukeltų LTP dopamino neuronuose (Kalivas ir Duffy, 1995; Ungless ir kt., 2001; Saal et al., 2003). Išlaisvinto glutamato padidėjimas gali veikti AMPA receptoriams, skatinantis dopamino išsiskyrimą į branduolį accumbens (Karreman et al., 1996; Ungless ir kt., 2010). Ilgalaikis, sustiprintas branduolio dumbamino išsiskyrimas atsiranda dėl sinaptinio plastiškumo branduolio accumbens lygiu, ypač didinant nuo kalcio / kalmodulino priklausomą baltymų kinazės II aktyvumą (Pierce ir Kalivas, 1997b). Geresnis dopamino išsiskyrimas į branduolį accumbens gali veikti D1 receptoriams, skatinantis elgsenos jautrinimą (Giorgetti ir kt., 2001). MPFC projekcijos į VTA yra tiesioginės arba netiesioginės per glutamato įėjimus iš LDT (Omelchenko ir Sesack, 2005, 2007; Nelsonas ir kt., 2007). Be to, mPFC, D2 ir II grupės mGluR receptorių funkcija yra sumažinta (Beyer ir Steketee, 2002; Bowers ir kt., 2004), leidžianti padidinti projekcinių neuronų sužadinamumą. Branduolių accumbens, bazinis glutamato kiekis yra sumažintas, taip susilpninant autoreceptoriaus reguliavimą išsiskyrimą, kuris skatina sustiprintą vaisto sukeltą glutamato išsiskyrimą iš mPFC neuronų jautrintiems gyvūnams (Pierce ir kt., 1998; Baker ir kt., 2002; Xi ir kt., 2002). Manoma, kad sumažėjęs bazinis glutamato kiekis sustiprina AMPA receptorių funkciją (Boudreau ir Wolf, 2005; Boudreau ir kt., 2007; Kourrich ir kt., 2007). Padidėjęs glutamato išsiskyrimas į branduolį accumbens gali veikti dėl šių sustiprintų AMPA receptorių, taip pat skatinant elgsenos jautrinimą (Pierce ir kt., 1996a; Ghasemzadeh ir kt., 2003). Galiausiai, tyrimai, rodantys galimybę, kad pakartotinis kokainas padidina hipokampo ir amygdala kalcio pralaidumo AMPA receptorių kiekį, rodo, kad neurotransmisija per mezokortikolimbinę grandinę gali būti dar labiau sustiprinta glutamato įvedimu į VTA ir hippokampo ir amygdalos branduolius. (Shinonaga ir kt., 1994; Namelis ir Grace, 2008; Sepehrizadeh ir kt., 2008).

2. 

Peržiūrėti didesnę versiją: 

2. 

A, jautrinimo ir atkūrimo grandinių neurochemija ir neurofarmakologija, palyginti su įprastomis grandinėmis. B, jautrinimas susijęs su padidėjusiu dopamino perdavimu iš VTA į branduolį, kuris atsiranda dėl sumažėjusios D2 autoreceptoriaus funkcijos ir sustiprintos AMPA (A) receptorių funkcijos. Padidėjęs glutamato perdavimas iš mPFC į branduolį accumbens ir VTA taip pat pastebimas jautrintiems gyvūnams, ir manoma, kad tai iš dalies sukelia sumažėjusį slopinamąjį moduliavimą, kurį gamina D2 receptoriai ir II grupės mGluR (mG2 / 3). Be to, sumažėjusi cistino / glutamato (X) veikimo funkcija mažina bazinį glutamato kiekį branduolyje accumbens, dėl kurio šiame regione padidėja AMPA receptorių funkcija. Galiausiai, sumažėjęs bazinis glutamato kiekis sukeltų sumažintą II grupės mGluR inhibitorių aktyvumą branduolyje accumbens, kuris leistų didinti sukeltą glutamato išsiskyrimą šiame regione (nėra iliustruotas). Kaip ir jautrinimas (C), atkūrimas taip pat susijęs su sumažėjusiu baziniu glutamato kiekiu branduolio accumbens ir sustiprinto AMPA receptorių funkcijomis šiame regione kartu su padidėjusiu vaistų sukeltu glutamato išskyrimu. Nėra žinoma, ar kiti vaistinio preparato pokyčiai, atsiradę jautrinantis, taip pat pasireiškia perstatymo metu.

Peržiūrėkite šią lentelę: 

LENTELĖ 1 

Vaistų sukeltų pokyčių, susijusių su elgesio jautrinimu ir atstatymu, santrauka

Žr. Atitinkamų citatų tekstą.

B. Grąžinimas

1. Dopaminas.

Dopamino vaidmens atstatant vaistų ieškojimo elgesį tyrimai pirmiausia buvo nukreipti į branduolį ir sukėlė įvairių rezultatų. Taigi, kokaino arba amfetamino paruoštas pakartotinis gydymas yra susijęs su sumažintu (Neisewander ir kt., 1996) arba patobulinta (Ranaldi ir kt., 1999; Di Ciano et al., 2001) dopamino išsiskyrimas į branduolį accumbens. Buvo pranešta, kad amfetamino injekcijos, padidinusios dopamino išsiskyrimą, vėl pradeda vartoti etanolį ieškantį elgesį (Samsonas ir kt., 1999). Cue sukeltas amfetamino arba etanolio paieškos elgsenos atkūrimas yra susijęs su atitinkamai nesikeičiančiu ar sumažėjusiu dopamino išsiskyrimu (Katner ir Weiss, 1999; Di Ciano et al., 2001). Panašu, kad tiek D1, tiek D2 receptoriai branduolyje accumbens atlieka atkūrimo elgseną, nors rezultatai ne visada yra nuoseklūs. ((R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinas (SCH23390) į branduolį accumbens sumažina kokaino grįžimą į kokainą arba atlieka etanolio ieškojimo kontekstą.Anderson ir kt., 2003; Bachtell ir kt., 2005; Chaudhri ir kt., 2009; Madayag et al., 2010). Priešingai, SKF81297 intra-accumbens grįžta į kokainą ieškantį elgesį (Bachtell ir kt., 2005; Schmidt ir kt., 2006). Panašūs duomenys buvo gauti ir D2 receptoriams. Taigi, intra-accumbens chinpirolis arba 7-hidroksi-2-dipropilaminotetralinas atkuria kokainą ieškantį elgesį, tuo tarpu etiklopridas arba sulpiridas neleidžia grįžti prie kokaino.Bachtell ir kt., 2005; Anderson ir kt., 2006; Schmidt ir kt., 2006). Nors atrodo, kad duomenys nuolat rodo, kad branduolio accumbens dopamino receptoriai yra iš naujo atkurti, neatitikimai kyla dėl konkretaus korpuso dalyvavimo (Anderson ir kt., 2003, 2006; Schmidt ir kt., 2006) prieš pagrindinįMcFarland ir Kalivas, 2001; Bachtell ir kt., 2005; Madayag et al., 2010). Taigi, nors D1 antagonisto mikroinjekcija į korpusą slopina vėl atkurtą kokaino vartojimą, panašus gydymas į šerdį yra neveiksmingas.

Be branduolių accumbens, kai kuriose ataskaitose taip pat buvo įtrauktos kitos dopamino sistemos atkūrimo elgsenoje. Nejautrinio dopamino antagonisto flufenazino švirkštimas į nugaros mPFC neleidžia atkurti kokaino ar streso, o dopamino injekcijos atstatė kokaino vartojimą (McFarland ir Kalivas, 2001; McFarland ir kt., 2004). SCH23390 į nugaros mPFC blokuoja kokaino arba heroino grįžtamąjį narkotikų paieškos ir kokaino ir streso pradžios atnaujinimą.Sanchez ir kt., 2003; „Sun“ ir „Rebec“, „2005“; Žr. 2009). D1 agonisto SKF81297 mikroorganizmų mikropurškimas per mPFC sukėlė kokaino ieškojimą (Schmidt ir kt., 2009). Be to, D2 antagonisto etikloprido mikropurškimas mažinant kokainą sumažino kokainą.„Sun“ ir „Rebec“, „2005“). Kokaino paieškos elgsenos atkūrimas yra susijęs su sustiprintu kokaino sukeliamu dopamino išsiskyrimu amygdaloje (Tran-Nguyen ir kt., 1998). Amfetamino įšvirkštimas į bazolaterinę amygdala sustiprintą tyrimą, kurio metu buvo pradėtas gydymas, tuo tarpu SCH23390, pristatytas į tą patį regioną, užkirto kelią kokaino ir kokaino sukeltam atstatymui.Žr. Et al., 2001; Ledford ir kt., 2003; Alleweireldt ir kt., 2006). Apskritai duomenys rodo, kad D1 receptorių dopamino stimuliavimas (mPFC, nucleus accumbens shell ir amygdala) ir D2 receptoriai (branduolio accumbens) gali moduliuoti vaisto paieškos elgseną.

2. Glutamatas.

Kaip ir vartojant dopamino, daugelis tyrimų, susijusių su glutamato dalyvavimu atnaujinant vaistų, nukreiptų į branduolių akumbenus, atkūrimą. Pakartotinis kokaino poveikis sumažina bazinį glutamato kiekį branduolio accumbens branduolyje, kuris, grįžus į normalų lygį, iš anksto apdorojant N-acetilcisteino, neleidžia atgauti kokaino (Baker ir kt., 2003). ((S) -4-karboksifenilglicinas, kuris slopina cistino / glutamato inhibitorių, į branduolio accumbens šerdį blokuoja \ t N-acetilcisteino (Kau ir kt., 2008). Kokaino gruntuotas atstatymas yra susijęs su padidėjusiu glutamato išsiskyrimu į branduolio akumuliukų branduolį, kurį galima išvengti inaktyvuojant nugaros mPFC (McFarland ir kt., 2003). Panašūs duomenys buvo gauti ir dėl heroino, ir dėl paskatinto heroino atgimimo (žr.LaLumiere ir Kalivas, 2008). AMPA injekcijos į branduolio accumbens šerdį arba korpusą gali atkurti kokaino paiešką, kuris gali būti blokuojamas injekuojant antisense GluR1 subvienetui į tuos pačius regionus (Cornish ir kt., 1999; Ping ir kt., 2008). Kokaino savęs administravimas padidina GluR2 trūkstamų AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją branduolių accumbens neuronuose, kurie gali sukelti LTP būseną, kaip rodo fiziologiniai tyrimai (Conrad ir kt., 2008; Mameli ir kt., 2009; Moussawi ir kt., 2009). 6-ciano-7-nitrohinoksalino-2,3-dionas (CNQX), esantis šerdyje arba lukštuose, apsaugo nuo kokaino, heroino arba dėmės sukeltos atstatymo (Kornvalis ir Kalivas, 2000; Park ir kt., 2002; Bäckström ir Hyytiä, 2007; Famous ir kt., 2008; LaLumiere ir Kalivas, 2008). Prekybos GluR2 subvienetais sutrikimas į membraną šerdyje ar korpuse taip pat neleidžia grįžti į kokainą (Famous ir kt., 2008). Pažymėtina, kad, kaip ir jautrinimas, sąlygojamos atminties sumažina AMPA receptorių paviršiaus išraišką 24 h po poveikio šioms žymėms (Conrad ir kt., 2008). Priešingai nei nuoseklūs duomenys apie AMPA receptorių branduolį ir atkūrimą, NMDA agonisto 1-aminociklobutano injekcijacis-1,3-dikarboksirūgštis į branduolį atkuria kokaino paiešką, o 2-amino-5-fosfonovalerinės rūgšties, NMDA antagonisto injekcija į šerdį arba korpusą neturi jokio poveikio kokaino paieškai (Cornish ir kt., 1999; Kornvalis ir Kalivas, 2000; Bäckström ir Hyytiä, 2007; Famous ir kt., 2007). Galiausiai II grupės mGluR agonisto LY379268 injekcijos į branduolį blokuoja 1) sukeltą heroino ieškojimo ir 2 narkotikų ieškojimą.Bossert ir kt., 2006; Peters ir Kalivas, 2006). Kartu šie duomenys rodo, kad kokaino savarankiškas vartojimas sumažina bazinį glutamato kiekį branduolyje accumbens, kuris savo ruožtu mažina glutamato II grupės mGluR moduliavimą.Moran ir kt., 2005), tokiu būdu suteikiant galimybę padidinti glutamato išsiskyrimą ir paskatinti AMPA receptorių stimuliavimą, kuris skatina atstatymą. Sumažėjusį bazinį glutamato lygį kompensuoja padidėjęs AMPA receptorių atsakas, kuris gali būti atšauktas pakartotinio atkūrimo metu (Conrad ir kt., 2008; Mameli ir kt., 2009; Moussawi ir kt., 2009). Šį poveikį galima išvengti normalizuojant bazinį glutamatą, stimuliuojančią II grupės mGluR arba blokuojant AMPA receptorius (Kornvalis ir Kalivas, 2000; Park ir kt., 2002; Bossert ir kt., 2006; Peters ir Kalivas, 2006; Bäckström ir Hyytiä, 2007; Famous ir kt., 2008; Kau ir kt., 2008; LaLumiere ir Kalivas, 2008).

Be branduolių accumbens, tyrimai parodė, kad blokuojant jonotropinius receptorius su kinureno rūgštimi arba CNQX, VTA blokuoja kokaino sukeltą atstatymą, o LY379268 injekcijos neleidžia ieškoti kontekstinio heroino (Bossert ir kt., 2004; Sun ir kt., 2005; Schmidt ir kt., 2009). Be to, buvo pranešta, kad CNT / PPT slopina kokainą ieškantį elgesį (Schmidt ir kt., 2009). MGluR1 agonistas (3,4-dihydro-2H-piranas [2,3-b] chinolin-7-il) - (cis-4-metoksicikloheksil) -metanonas (JNJ16259685) dorsalinėje hipokampe blokuoja konteksto priklausomą kokaino atkūrimą (Xie ir kt., 2010). Priešingai, nei CNQX, nei 2-amino-5-fosfonovalerinė rūgštis bazolaterinėje amygdaloje nesutrukdo kokaino sukeltam kokainui (Žr. Et al., 2001). Taigi, glutamato transmisijos slopinimas VTA arba nugaros hippokampe, bet ne bazolaterinė amygdala, gali paveikti atstatytą narkotikų paiešką. Galiausiai, infralimbinis AMPA administravimas slopina kokaino ieškojimą, aktyvuojant infralimbic-cortex – to-nucleus-accumbens apvalkalo grandinę išnykimo metu (Peters et al., 2008). Tai rodo, kad šios grandinės aktyvinimas yra svarbus mokantis užkirsti kelią narkotikų paieškos elgesiui, kai vaistas nebėra.

3. Santrauka

Kaip matyti Pav 2C ir apibendrinta Lentelė 1, atkūrimas visų pirma apima sustiprintą glutamato perdavimą iš nugaros mPFC į branduolio accumbens branduolį, kuris atsiranda dėl sumažėjusio bazinio glutamato kiekio branduolyje accumbens, kuri leidžia sumažinti autoreceptoriaus glutamato išsiskyrimo kontrolę ir taip padidina vaisto sukeliamą glutamato išsiskyrimą, kuris aktyvuoja AMPA receptorius (Cornish ir kt., 1999; Kornvalis ir Kalivas, 2000; Baker ir kt., 2003; McFarland ir kt., 2003; Moran ir kt., 2005; Bäckström ir Hyytiä, 2007; Famous ir kt., 2008; LaLumiere ir Kalivas, 2008). Buvo įrodyta, kad šie AMPA receptoriai turi didesnę funkciją, kuri sumažinama, kai ekspozicija susieta su anksčiau suporuotais vaistais (Conrad ir kt., 2008). MPFC taip pat veikia atkūrimą per glutamatergines projekcijas į LDT / PPT ir VTA, veikiančias AMPA receptoriuose abiejose vietose (Schmidt ir kt., 2009). Panašu, kad atkūrimo procese dalyvauja dopamino projekcijos iš VTA į branduolį accumbens, mPFC ir bazolaterinę amygdalą. Konkrečiai, dopaminas, veikiantis D1 receptoriams, galėtų stimuluoti glutamato projekcijos neuronus amygdaloje ir mPFC (Žr. Et al., 2001; „Sun“ ir „Rebec“, „2005“; Alleweireldt ir kt., 2006; Schmidt ir kt., 2009; Žr. 2009), o dopaminas, veikiantis tiek D1, tiek D2 receptorius branduolio accumbens apvalkale (Anderson ir kt., 2003; Bachtell ir kt., 2005; Anderson ir kt., 2006; Schmidt ir kt., 2006) galėtų veikti kartu su AMPA receptoriais, kad būtų sumažintas GABAerginis perdavimas į ventralinį pallidumą, kuris, kaip įrodyta, yra svarbus atkuriant (O'Connor, 2001 m; Torregrossa ir kt., 2008).

C. Neurocheminiai / neurofarmaciniai ryšiai tarp jautrinimo ir atkryčio

Daug panašumų pastebima elgesio jautrinimo ir recidyvo neurochemijos ir neurofarmakologijos palyginime. Abiem atvejais bazinis glutamato kiekis kraujyje sumažėja (Baker ir kt., 2002, 2003), tačiau pakartotinis vaisto poveikis padidina glutamatą šiame regione (Pierce ir kt., 1996a; Moran ir kt., 2005), kurie gali veikti AMPA receptoriams, skatindami elgsenos reakciją (Pierce ir kt., 1996a; Cornish ir kt., 1999). Tiek kontingentinis, tiek nekontroliuojamas vaistų vartojimas sukelia LTP branduolių accumbens neuronuose, kurie apima į GluR2 trūkstamų AMPA receptorių įterpimą į membraną, kuri gali būti laikinai pakeista pakartotinai veikiant vaistų ar vaistų poromis.Thomas et al., 2001; Boudreau ir Wolf, 2005; Boudreau ir kt., 2007; Kourrich ir kt., 2007; Conrad ir kt., 2008; Mameli ir kt., 2009; Moussawi ir kt., 2009; Ferrario ir kt., 2010). Glutamato įvedimo praradimas arba sumažinimas iš mPFC į branduolį accumbens apsaugo nuo sensibilizacijos ir atstatymo (Pierce ir kt., 1998; McFarland ir kt., 2003). Be to, įrodyta, kad mPFC glutamato projekcijos į VTA per LDT / PPT, kurios veikia AMPA receptorius, yra svarbios abiem elgesio atsakams (Nelsonas ir kt., 2007; Schmidt ir kt., 2009). Nors glutamato sistemų vaidmuo atkuriant ir jautrinant, atrodo, atspindi vienas kitą, dopamino sistemų vaidmuo nėra. Pavyzdžiui, jautrinimas, bet ne atstatymas, yra susijęs su trumpalaikiu autoreceptoriaus jautrumo sumažėjimu VTA, kuris iš dalies leidžia padidinti dopamino neuronų sužadinamumą (Baltas ir Wangas, 1984; Henry ir kt., 1989). Tačiau šie VTA dopamino atsakai į pakartotinį kokaino ekspoziciją paprastai laikomi inicijavimo, o ne jautrumo išraiška. Be to, nors D1 agonisto injekcijos į mPFC atkurdavo kokainą ieškantį elgesį, jis nesukėlė sensibilizacijos (Beyer ir Steketee, 2002; Schmidt ir kt., 2009). Apskritai duomenys rodo, kad glutamato grandinės yra pagrindinis veikėjas, suvienodinant jautrinimą ir atkrytį. Be to, šie duomenys rodo, kad reikia panaudoti atkūrimo modelį, kad būtų galima nustatyti elgesio jautrinimo modelio išvadų svarbą atsinaujinant į narkotikus.

V. Sensibilizacijos vaidmuo atsinaujinant nuo narkotikų paieškos

Neurocircuitry, kurios pagrindas yra elgesio jautrinimas ir atsinaujinimas prie vaistų paieškos, yra panašūs, kaip ir neurocheminiai ir neurofarmakologiniai mechanizmai. Tačiau tyrimai buvo ne tokie įtikinami, kad elgsenos jautrinimas atlieka atkūrimo vaidmenį. Taigi, vaistai, kurie gali atstatyti vaistus, kurie buvo išnykti iš kokaino savarankiško vartojimo, taip pat parodė, kad šie gyvūnai elgiasi jautriai elgsenai, o vaistai, kurie neskatina atstatymo, nesukelia jautrumo (De Vries ir kt., 1998b, 2002). Kiti tyrimai palygino poveikį trumpalaikės prieigos prie ilgalaikės prieigos prie narkotikų savarankiškam vartojimui ir skirtingų rezultatų poveikį.Ferrario ir kt., 2005; Ahmed ir Cador, 2006; Knackstedt ir Kalivas, 2007; Lenoir ir Ahmed, 2007). Todėl ilgalaikiai gyvūnai didina kokaino suvartojimą ir turi geresnį atsaką į gydymą, palyginti su trumpalaikiais gyvūnais, tačiau elgesio jautrinimo skirtumai ne visada akivaizdūs. Gali būti, kad elgsenos jautrumo skirtumų stoka gali atsirasti dėl lubų poveikio. Tokiu būdu, naudojant treniruočių režimą, kuris sumažintų vaisto ekspozicijos kiekį prieš bandymą jautrinant ar atkuriant, būtų galima nustatyti, ar jautrinimas atlieka atkūrimo vaidmenį. Atsižvelgiant į tai, ankstesnis tyrimas parodė, kad ankstesnis eksperimento dalyvis, vartojantis amfetaminą, sukeliantį elgsenos jautrumą, padidino ne tik stiprinantį kokaino poveikį, bet ir atgaivinimą, kurį sukėlė intra-akumbeninis AMPA vartojimas (Suto ir kt., 2004). Tame pačiame tyrime buvo įrodyta, kad ilgą laiką nutraukus kokaino savarankišką vartojimą, amfetamino priešgaisrinių gyvūnų ir kontrolinių preparatų skirtumai nebebuvo akivaizdūs. Apskritai šie duomenys rodo, kad presensitizuoti asmenys [toks presensitizavimas gali atsirasti dėl genetikos ar poveikio aplinkos veiksniams (Altman ir kt., 1996) arba turintiems ribotą narkotikų vartojimo istoriją] būtų labiau pažeidžiami dėl narkotikų \ t Taigi, jautrinimas gali turėti reikšmės atkuriant ankstyvąsias piktnaudžiavimo medžiagomis stadijas. Jei narkotikų ekspozicija yra ilgesnė, nepriklausomai nuo to, ar naudojama trumpalaikė ar ilgalaikė prieiga, kiti veiksniai, pvz., Kokaino interoceptiniai stimulai tampa diskriminaciniais stimulais, galėtų palengvinti atsinaujinimo elgseną, viršijantį jautrumo padidėjimą (Keiflin ir kt., 2008).

VI. Terapiniai poveikiai

Šioje apžvalgoje aptariamos mokslinių tyrimų pastangos, atskleidžiančios neurocirkuliaciją, kuri, atrodo, grindžiama elgesio jautrinimu ir narkotikų paieškos elgesio atkūrimu, bent jau graužikų modeliuose. Be to, neseniai peržiūrimi žmogaus tyrimų duomenys, nors ir riboti, iš esmės sutampa su gyvūnų tyrimais (Koob ir Volkow, 2010). Taigi, metilfenidatų sukeltas troškimas, atsirandantis dėl kokaino pažeidėjų, dalyvaujant užuominose, aktyvina prefrono žievės regionus, įskaitant orbitinius ir medialinius prefrontalinius narvelius (Volkow ir kt., 2005). Be to, vaizdavimo tyrimai parodė, kad užuominos įjungia tiek hipokampą, tiek amygdalą patyrusiems narkotikų vartotojams (Grant ir kt., 1996; Childress ir kt., 1999; Kilts ir kt., 2001; Volkow ir kt., 2004). Atsižvelgiant į glutamato sistemų pakeitimų svarbą jautrinimo ir atsinaujinimo elgsenoje (žr. Aukščiau), tolesnis neurocirkuliarinės recidyvo tyrimas žmogaus narkotikų vartotojas laukia tinkamų glutamato sistemų ligandų kūrimo (Koob ir Volkow, 2010).

Nors elgsenos tyrimai neatitiko jautrumo, susijusio su atsinaujinančių vaistinių preparatų elgesiu, vaidmuo, eksperimentai parodė, kad neurocirkuliacija labai sutampa. Taigi, užtikrinant efektyvesnį eksperimentinį pralaidumą, jautrinimas gali būti naudingas modelis, siekiant nustatyti mechanizmus, kuriais pakartotinis poveikis vaistui keičia smegenų funkciją, siekiant sustiprinti elgesio atsaką į piktnaudžiavimo narkotikais. Tuomet teigiami šių tyrimų rezultatai būtų patvirtinti daugiau laiko ir techniškai sudėtingų pakartotinių tyrimų. Pavyzdžiui, jautrinimo tyrimai atskleidė bazinio glutamato koncentracijos trūkumą branduolio accumbens, kuris buvo patvirtintas gyvūnams, kuriems anksčiau buvo atliktas kokaino savarankiškas vartojimas. Tai lėmė eksperimentus, įrodančius, kad bazinių glutamato kiekių atkurimas branduolio akumbenuose galėtų sumažinti su narkotikais susijusių elgesio atkūrimą gyvūnų modeliuose ir žmonėms (Baker ir kt., 2003; Mardikian ir kt., 2007; Zhou ir Kalivas, 2008; Knackstedt ir kt., 2009, 2010; Sari ir kt., 2009). Toks progresavimas nuo tyrimų su elgsenos jautrinimu patvirtinimui naudojant atkurtų vaistų paieškos ir klinikinių tyrimų modelius yra ypač naudingas norint apsvarstyti galimus farmakoterapinius tikslus, nustatytus iš genominių ir proteominių ekranų, kurie nesuteikia a priori įrodymų dėl dalyvavimo. narkotikų sukeltas priklausomybės pokytis.

Padėka

Šiam darbui pritarė Nacionaliniai sveikatos institutai Nacionalinis narkotikų vartojimo piktnaudžiavimo institutas [GD DA023215] (JDS) [dotacijos DA015369, DA012513, DA003906] (į PWK).

Autorystės įnašai

Parašė arba prisidėjo prie rankraščio rašymo: Steketee ir Kalivas.

Išnašos

  • Šis straipsnis yra prieinamas internete adresu http://pharmrev.aspetjournals.org.

    doi: 10.1124 / pr.109.001933.

  • 1 Santrumpos:

    • AMPA
    • a-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazol-propionatas
    • CNQX
    • 6-ciano-7-nitrohinoksalinas-2,3-dionas
    • CPP
    • sąlyginė vieta
    • CRF
    • kortikotropino išskyrimo faktorius
    • GluR
    • glutamato receptorius
    • JNJ16259685
    • (3,4-dihidro-2H-piranas [2,3-b] chinolin-7-il) - (cis-4-metoksicikloheksil) -metanonas
    • LDT
    • laterodorsal tegmentum
    • LTP
    • ilgalaikis potencialumas
    • LY341495
    • 2 - [(1S,2S) -2-karboksiciklopropil] -3- (9H-xanten-9-il) -d-alaninas
    • LY379268
    • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oksabiciklo [3.1.0] heksanas-4,6-dikarboksirūgštis
    • mGluR
    • metabotropinio glutamato receptorius
    • mPFC
    • medialinė prefrontalinė žievė
    • NMDA
    • N-metil-d-aspartatas
    • PPT
    • pedunculopontine tegmentum
    • PVN
    • paraventricular branduolys
    • SCH23390
    • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinas
    • SKF 81297
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepino hidrobromidas
    • SKF38393
    • 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroksi-1-fenil-1H-3-benzazepinas
    • SKF82958
    • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1Hbenzazepinas
    • VTA
    • ventralinė tegmentalinė sritis.

Nuorodos

    1. Ahmed SH,
    2. Cador M

    (2006) Psichomotorinio jautrumo susilpnėjimas nuo kompresinio kokaino vartojimo. Neuropsychopharmacology 31: 563-571.

    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

    1. Aked J,
    2. „Coizet V“
    3. Clark D,
    4. Overton PG

    (2005) Vietinė glutamato įsisavinimo inhibitoriaus injekcija į ventralinį tegmentalą sukelia jautrumą d-amfetamino elgesio poveikiui. Neurologijos 134: 361-367.

    1. Alleweireldt AT,
    2. Hobbs RJ,
    3. Taylor AR,
    4. Neisewander JL

    (2006) SCH-23390 poveikis, suleidžiamas į amygdalą ar gretimą žievę ir bazinę gangliją dėl kokaino ir savęs vartojimo žiurkėms. Neuropsychopharmacology 31: 363-374.

    1. Altman J,
    2. Everitt BJ,
    3. Glautier S
    4. Markou A,
    5. Nutt D,
    6. Oretti R,
    7. Phillips GD,
    8. Robbins TW

    (1996) Biologiniai, socialiniai ir klinikiniai narkomanijos pagrindai: komentarai ir diskusijos. Psichofarmakologija (Berl) 125: 285-345.

    1. Anagnostaras SG,
    2. Robinson TE

    (1996) Jautrinimas amfetamino psichomotoriniam stimuliuojančiam poveikiui: moduliavimas asociatyvaus mokymosi būdu. Behav Neurosci 110: 1397-1414.

    1. Anderson SM,
    2. Bari AA,
    3. Pierce RC

    (2003) D1 tipo dopamino receptorių antagonisto SCH-23390 įterpimas į medialinį branduolio akmenį sušvelnina kokaino pradžios sukeltą žiurkių elgsenos atkūrimą. Psichofarmakologija (Berl) 168: 132-138.

    1. Anderson SM,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2006) D2 dopamino receptorių antagonisto sulpirido įvedimas į branduolio accumbens korpusą, bet ne į šerdį, sumažina kokaino pradžios sukeltą pakartotinį narkotikų paieškos atkūrimą. Neuropsychopharmacology 31: 1452-1461.

    1. Argilli E,
    2. Sibley DR,
    3. Malenka RC,
    4. Anglija PM,
    5. Bonci A

    (2008) Kokaino sukeltas ilgalaikio potencialo ventralinio tegmentalio srityje mechanizmas ir laikas. J Neuroscience 28: 9092-9100.

    1. Bachtell RK,
    2. Whisler K
    3. Karanian D,
    4. Savarankiškas DW

    (2005) Dopamino agonistų ir antagonistų, vartojančių kokainą ir kokainą ieškantys elgesys žiurkėms, poveikis pernukleumines akumbenas. Psichofarmakologija (Berl) 183: 41-53.

    1. Bäckström P,
    2. Hyytiä P

    (2007) AMPA / kainato, NMDA ir mGlu5 receptorių įtraukimas į branduolį accumbens šerdyje sukelia kokaino atkūrimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 192: 571-580.

    1. Baker DA,
    2. McFarland K
    3. RW ežeras,
    4. Shen H
    5. Tang XC,
    6. Toda S,
    7. Kalivas PW

    (2003) Neuroadaptacijos cistino-glutamato mainuose skatina kokaino atkrytį. Nat Neurosci 6: 743-749.

    1. Baker DA,
    2. Shen H
    3. Kalivas PW

    (2002) Cistino / glutamato mainai tarnauja kaip ekstraląstelinio glutamato šaltinis. Amino rūgštys 23: 161-162.

    1. Bardo MT,
    2. Robinet PM
    3. Mattingly BA,
    4. Margulies JE

    (2001) 6-hidroksidopamino arba pakartotinio amfetamino gydymo poveikis mezencepalinio mRNR lygiams AMPA glutamato receptorių subvienetams žiurkėse. Neurosci Lett 302: 133-136.

    1. Beckstead MJ,
    2. Gantz SC
    3. Ford CP,
    4. Stenzel-Poore MP,
    5. Phillips PE,
    6. Pažymėti GP,
    7. Williams JT

    (2009) GIRK kanalų medijuojamo transliavimo CRF stiprinimas dopamino neuronuose. Neuropsychopharmacology 34: 1926-1935.

    1. Bellone C,
    2. Lüscher C

    (2005) mGluRs sukelia ilgalaikę depresiją ventralinio tegmentalioje srityje, apimančią AMPA receptorių subvieneto sudėties jungiklį. Eur J Neurosci 21: 1280-1288.

    1. Benwell ME
    2. Balfour DJ

    (1992) Ūminio ir pakartotinio nikotino gydymo poveikis branduoliui dopamino ir lokomotoriniam aktyvumui. Br J Pharmocol 105: 849-856.

    1. Beyer CE
    2. Stafordo D
    3. LeSage MG,
    4. Glowa JR,
    5. Steketee JD

    (2001) Pakartotinis inhaliacinio tolueno poveikis sukelia elgesio ir neurocheminį kryžminį jautrumą kokainui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 154: 198-204.

    1. Beyer CE
    2. Steketee JD

    (2002) Kokaino jautrinimas: dopamino D2 receptorių moduliavimas. Cereb Cortex 12: 526-535.

    1. Biala G,
    2. Budzynska B

    (2006) Nikotino sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimas pagal vaistų pradžią: kalcio kanalų antagonistų poveikis. EUR J Pharmocol 537: 85-93.

    1. Boileau I
    2. Dagher A,
    3. Leyton M,
    4. Gunn RN,
    5. Baker GB,
    6. Diksic M,
    7. Benkelfat C

    (2006) Sensibilizacijos modeliavimas stimuliatoriams žmonėms:11C] racloprido / positrono emisijos tomografijos tyrimas su sveikais vyrais. Arka Gen Psichiatrija 63: 1386-1395.

    1. Borgland SL,
    2. Malenka RC,
    3. Bonci A

    (2004) Ūminis ir lėtinis kokaino sukeltas sinapsinio stiprumo stiprėjimas ventralinio tegmentalio srityje: elektrofiziologinės ir elgesio koreliacijos atskirose žiurkėse. J Neuroscience 24: 7482-7490.

    1. Bossert JM,
    2. Liu SY,
    3. Lu L,
    4. Shaham Y

    (2004) Ventralinio tegmentalinės srities glutamato vaidmuo kontekstinio cue'o sukeltame recidyve į heroiną. J Neuroscience 24: 10726-10730.

    1. Bossert JM,
    2. Lenkų GC,
    3. Sheffler-Collins SI
    4. Ghitza UE

    (2006) mGluR2 / 3 agonistas LY379268 susilpnina kontekstinį ir diskretišką sukėlimo sukeltą sacharozės, bet ne sacharozės savireguliavimą žiurkėms. Behav Brain Res 173: 148-152.

    1. Boudreau AC,
    2. „Ferrario CR“
    3. Glucksman MJ,
    4. Wolf ME

    (2009) Signalizacijos kelio adaptacijos ir nauji baltymų kinazės A substratai, susiję su elgesio jautrinimu kokainui. J Ncurochcm 110: 363-377.

    1. Boudreau AC,
    2. Reimers JM,
    3. Milovanovičius M,
    4. Wolf ME

    (2007) Ląstelių paviršiaus AMPA receptoriai žiurkių branduolyje didėja, kai vartojamas kokainas, tačiau po kokaino poveikio jis internalizuojamas kartu su pakeistu mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių aktyvavimu. J Neuroscience 27: 10621-10635.

    1. Boudreau AC,
    2. Wolf ME

    (2005) Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusiu AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje accumbens. J Neuroscience 25: 9144-9151.

    1. Bowers MS,
    2. McFarland K
    3. RW ežeras,
    4. Peterson YK,
    5. Lieknas KS,
    6. Grigaliaus ML
    7. Lanier SM
    8. Kalivas PW

    (2004) G baltymų signalizacijos aktyvatorius 3: kokaino jautrumo ir narkotikų paieškos vartininkas. Neuronas 42: 269-281.

    1. Bradberry CW

    (2007) Kokaino sensibilizacija ir dopamino tarpininkavimas dėl poveikio graužikams, beždžionėms ir žmonėms: sutarimo sritys, nesutarimai ir priklausomybės padariniai. Psichofarmakologija (Berl) 191: 705-717.

    1. Brodie MS

    (2002) Po lėtinio etanolio apdorojimo padidėjęs ventralinio tegmentalinio dopaminerginių neuronų sužadinimas etanoliu. Alkoholio Clin Exp Res 26: 1024-1030.

    1. Cadoni C,
    2. Pisanu A,
    3. Solinas M,
    4. Acquas E,
    5. Di Chiara G

    (2001) Elgsenos jautrinimas po pakartotinio Delta 9-tetrahidrokanabinolio poveikio ir kryžminio jautrinimo morfinu. Psichofarmakologija (Berl) 158: 259-266.

    1. Cador M,
    2. Bjijou Y
    3. Cailhol S
    4. Stinus L

    (1999) D-amfetamino sukeltas elgsenos jautrinimas: glutamaterginio medialinio prefrontalinio žievės žarnos ir žarnos intarpo įvedimas. Neurologijos 94: 705-721.

    1. Capriles N,
    2. Rodaros D
    3. Sorge RE
    4. Stewart J

    (2003) prefrontalinės žievės vaidmuo dėl streso ir kokaino sukeltų kokaino atgavimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 168: 66-74.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Cone JJ,
    4. Janak PH

    (2008) Grįžtama etanolio paieška žiurkėms yra moduliuojama aplinkos kontekste ir reikalauja branduolio accumbens šerdies. Eur J Neurosci 28: 2288-2298.

    1. Chaudhri N,
    2. Sahuque LL,
    3. Janak PH

    (2009) Etanolis, kurį sukelia aplinkos kontekstas, sumažinamas blokuojant dopamino D1 receptorius branduolio accumbens šerdyje ir lukštuose žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 207: 303-314.

    1. „Chefer VI“
    2. Morón JA,
    3. Vilties B,
    4. Rea W,
    5. Shippenberg TS

    (2000) Kappa-opioidų receptorių aktyvacija apsaugo nuo mezokortikinio dopamino neurotransmisijos pokyčių, atsirandančių susilaikius nuo kokaino. Neurologijos 101: 619-627.

    1. Chen BT,
    2. Bowers MS,
    3. Martin M,
    4. Hopf FW,
    5. Guillory AM
    6. Carelli RM
    7. Chou JK,
    8. Bonci A

    (2008) Kokainas, bet ne natūralus atlygis savarankiškai ir pasyvi kokaino infuzija VTA sukelia nuolatinį LTP. Neuronas 59: 288-297.

    1. Chi H
    2. Jang JK,
    3. Kim JH,
    4. Vezina P

    (2006) II grupės metabotropinių glutamato receptorių blokada branduoliuose accumbens sukelia hiperlokomotiją žiurkėms, anksčiau veikiančioms amfetamino. Neurofarmakologija 51: 986-992.

    1. Chiamulera C,
    2. Borgo C,
    3. Falchetto S
    4. Valerio E,
    5. Tessari M

    (1996) Nikotino savarankiško nikotino atstatymas po ilgalaikio išnykimo. Psichofarmakologija (Berl) 127: 102-107.

    1. „Childress AR“
    2. „Mozley PD“
    3. McElgin W
    4. Fitzgerald J,
    5. Reivich M,
    6. O'Brien CP

    (1999) Limbinis aktyvavimas per kokaino sukeltą troškimą. Aš esu psichiatrija 156: 11-18.

    1. Churchill L
    2. Swanson CJ
    3. Urbina M,
    4. Kalivas PW

    (1999) Pakartotinis kokainas pakeičia gliutamato receptorių subvienetų lygius žiurkių branduolio akumbensuose ir ventraliniame židinio plote, kurie sukelia elgesio jautrumą. J Ncurochcm 72: 2397-2403.

    1. Conrad KL,
    2. Tseng KY,
    3. Uejima JL,
    4. Reimers JM,
    5. Heng LJ,
    6. Shaham Y,
    7. Marinelli M,
    8. Wolf ME

    (2008) Accumbens formavimas GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Pobūdis 454: 118-121.

    1. Kornvalio JL
    2. Duffy P,
    3. Kalivas PW

    (1999) Branduolio accumbens vaidmuo perduodant glutamatą į kokaino paieškos elgesį. Neurologijos 93: 1359-1367.

    1. Kornvalio JL
    2. Kalivas PW

    (2000) Glutamato perdavimas į branduolį accumbens sukelia kokaino priklausomybės atkrytį. J Neuroscience 20: RC89.

    1. „Cox SM“
    2. Benkelfat C
    3. Dagher A,
    4. Delaney JS,
    5. Durand F,
    6. McKenzie SA,
    7. Kolivakis T
    8. Casey KF,
    9. Leyton M

    (2009) Striatinis dopamino atsakas į žmogaus intranazalinį savarankišką vartojimą. Biol psichiatrija 65: 846-850.

    1. Crombag HS,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002) Dopamino receptorių antagonistų įtaka kokaino atnaujinimui, pakartotinai veikiant su narkotikais susijusiems kontekstiniams rodikliams. Neuropsychopharmacology 27: 1006-1015.

    1. Cunningham CL,
    2. Noble D

    (1992) Esant etanoliui sukeltas sąlyginis aktyvavimas: vaidmuo jautrinant ir sąlygiškai nustatytose vietose. Pharmacol Biochem Behav 43: 307-313.

    1. De Vries TJ
    2. Cools AR,
    3. Shippenberg TS

    (1998a) D-1 receptorių agonisto infuzija į branduolį accumbens padidina kokaino sukeltą elgesio jautrinimą. Neuroreportas 9: 1763-1768.

    1. De Vries TJ
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R
    4. Mulder AH,
    5. Vanderschuren LJ

    (1998b) Narkotikų sukeltas heroino ir kokaino paieškos elgsenos atkūrimas po ilgalaikio išnykimo yra susijęs su elgesio jautrinimo išraiška. Eur J Neurosci 10: 3565-3571.

    1. De Vries TJ
    2. Schoffelmeer AN,
    3. Binnekade R
    4. Raasø H,
    5. Vanderschuren LJ

    (2002) Dopamino D2 receptorių sukeltas kokaino ir heroino paieškos elgesys priklauso nuo laiko ir yra susijęs su elgesio jautrinimu. Neuropsychopharmacology 26: 18-26.

    1. de Wit H
    2. Stewart J

    (1981) Atkūrus kokaino sustiprinimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 75: 134-143.

    1. de Wit H
    2. Stewart J

    (1983) Žiurkėms sustiprintas heroino sustiprinimas. Psichofarmakologija (Berl) 79: 29-31.

    1. Degoulet M,
    2. Rouillon C
    3. Rostain JC,
    4. David HN,
    5. Abraini JH

    (2008) Moduliacija dėl nugaros, bet ne ventralinės hipokampo, išreiškiančios elgesio jautrinimą amfetaminui. Int J Neuropsychopharmacol 11: 497-508.

    1. Di Ciano P,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (2001) Dopamino išsiliejimo pokyčiai, susiję su išnykimu, CS indukuota ir d-amfetamino sukelta žiurkių elgsenos išieškojimu. Behav Brain Res 120: 147-158.

    1. Ar Ribeiro Couto B,
    2. Aguilar MA,
    3. Rodríguez-Arias M,
    4. Miñarro J

    (2005) Kokaino ir amfetamino kryžminis atstatymas iš morfino sukeltų vietinių pirmenybių pelėms. Behav Pharmacol 16: 253-259.

    1. Dunn JM,
    2. Inderwies BR
    3. Licata SC,
    4. Pierce RC

    (2005) Pakartotinis AMPA arba metabotropinio glutamato receptoriaus agonisto vartojimas į žiurkės ventralinį tegmentalą padidina kokaino sukeltą elgesio hiperaktyvumą. Psichofarmakologija (Berl) 179: 172-180.

    1. Epšteino DH,
    2. Preston KL,
    3. Stewart J
    4. Shaham Y

    (2006) Dėl narkotikų atkryčio modelio: pakartotinio atkūrimo procedūros galiojimo įvertinimas. Psichofarmakologija (Berl) 189: 1-16.

    1. Įžymūs KR,
    2. Kumaresan V,
    3. Sadri-Vakili G,
    4. Schmidt HD,
    5. Mierke DF,
    6. Cha JH,
    7. Pierce RC

    (2008) Fluorilinimo priklausoma GluR2 turinčių AMPA receptorių prekyba branduolyje accumbens atlieka svarbų vaidmenį atkuriant kokaino paiešką. J Neuroscience 28: 11061-11070.

    1. Įžymūs KR,
    2. Schmidt HD,
    3. Pierce RC

    (2007) NMDA receptorių antagonistas AP-5, skiriamas į branduolio accumbens šerdį arba lukštą, žiurkėse atkuria kokainą ieškantį elgesį. Neurosci Lett 420: 169-173.

    1. „Ferrario CR“
    2. Gorny G,
    3. Crombag HS,
    4. Li Y,
    5. Kolb B,
    6. Robinson TE

    (2005) Neuralinis ir elgesio plastiškumas, susijęs su perėjimu nuo kontroliuojamo iki padidėjusio kokaino vartojimo. Biol psichiatrija 58: 751-759.

    1. „Ferrario CR“
    2. Li X,
    3. Wang X,
    4. Reimers JM,
    5. Uejima JL,
    6. Wolf ME

    (2010) Glutamato receptorių perskirstymo vaidmuo lokomotorinio jautrinimo kokainui atžvilgiu. Neuropsychopharmacology 35: 818-833.

    1. Fitzgerald LW,
    2. Ortiz J,
    3. Hamedani AG,
    4. Nestler EJ

    (1996) Piktnaudžiavimo ir streso vaistai padidina GluR1 ir NMDAR1 glutamato receptorių subvienetų ekspresiją žiurkių ventralinio tegmentos srityje: bendri prisitaikymo tarp kryžminio jautrumo agentai. J Neuroscience 16: 274-282.

    1. Fletcher PJ,
    2. Robinson SR,
    3. Slippoy DL

    (2001) Išankstinis (±) 3,4-metilendioksi-metamfetamino (MDMA) poveikis palengvina intraveninį kokaino savarankišką vartojimą. Neuropsychopharmacology 25: 195-203.

    1. Fuchs RA
    2. Branham RK,
    3. Žr

    (2006) Įvairūs neuronų substratai tarpininkauja su kokainu po abstinencijos ir išnykimo treniruočių: lemiamas dorsolaterinio caudato-putameno vaidmuo. J Neuroscience 26: 3584-3588.

    1. Fuchs RA
    2. Eaddy JL,
    3. Su ZI,
    4. Bell GH

    (2007) Bazolaterinės amygdalos ir dorsalinio hipokampo ir dorsomedialinio prefrono žievės sąveika reguliuoja narkotikų kontekstą sukėlusį kokaino ieškojimą žiurkėms. Eur J Neurosci 26: 487-498.

    1. Fuchs RA
    2. Evans KA,
    3. Ledford CC,
    4. Parker MP,
    5. Byla JM,
    6. Mehta RH,
    7. Žr

    (2005) Dorsomedialinio prefrono žievės, bazolaterinės amygdalos ir nugaros hippokampo vaidmuo kontekstiniame kokaino ieškojime žiurkėse. Neuropsychopharmacology 30: 296-309.

    1. Fuchs RA
    2. Evans KA,
    3. Parker MC,
    4. Žr

    (2004) Branduolio accumbens branduolių ir apatinių subregionų diferencinis dalyvavimas kondicionuojamame lūžyje sukeltame kokaino ieškojime žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 176: 459-465.

    1. Fuchs RA
    2. Žr

    (2002) Bazolaterinė amygdala inaktyvacija panaikina sąlyginį stimuliavimą ir heroino sukeltą išnykto heroino paieškos elgseną žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 160: 425-433.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Permenter LK,
    3. R ežeras
    4. Worley PF,
    5. Kalivas PW

    (2003) Homer1 baltymai ir AMPA receptoriai moduliuoja kokaino sukeltą elgesio plastiškumą. Eur J Neurosci 18: 1645-1651.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Vasudevanas P,
    3. Mueller C

    (2009a) Lokomotorinis jautrinimas kokainui yra susijęs su skirtingu glutamato receptorių prekybos modeliu iki postinaptinio tankio prefrontalinėje žievėje: ankstyvas ir vėlyvas pašalinimo poveikis. Pharmacol Biochem Behav 92: 383-392.

    1. Ghasemzadeh MB,
    2. Windham LK,
    3. RW ežeras,
    4. Acker CJ,
    5. Kalivas PW

    (2009b) Kokainas aktyvina Homer1 greitą ankstyvą geno transkripciją mezokortikolimbinėje grandinėje: diferencialinis reguliavimas dopamino ir glutamato signalais. Synapse 63: 42-53.

    1. Giorgetti M,
    2. Hotsenpiller G,
    3. P, P
    4. Teppen T,
    5. Wolf ME

    (2001) Amfetamino sukeltas AMPA receptorių plastiškumas ventralinio tegmentalio srityje: poveikis ekstraląsteliniam dopamino ir glutamato lygiui laisvai judančiose žiurkėse. J Neuroscience 21: 6362-6369.

    1. Dotacijos S,
    2. Londonas ED,
    3. Newlin DB,
    4. Villemagne VL,
    5. Liu X,
    6. Contoreggi C,
    7. Phillips RL,
    8. Kimes AS,
    9. Margolin A

    (1996) Atminties grandinių įjungimas, kai norima gauti kokainą. Proc Natl Acad Sci USA 93: 12040-12045.

    1. Grignaschi G,
    2. Burbassi S,
    3. Zennaro E,
    4. Bendotti C,
    5. Cervo L

    (2004) Viena didelė kokaino dozė skatina elgsenos jautrinimą ir modifikuoja žiurkėms, kurios koduoja GluR1 ir GAP-43. Eur J Neurosci 20: 2833-2837.

    1. Hahn J,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2009) Lėtinis kokainas didina kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus priklausomą eksitacinio perdavimo potencialą ventralių tegmentalių dopamino neuronuose. J Neuroscience 29: 6535-6544.

    1. Hamlin AS,
    2. Clemens KJ,
    3. Choi EA,
    4. McNally GP

    (2009) Paraventrikulinė talamus tarpininkauja konteksto sukeltam atstatymui (atnaujinimui) už išnykimą. Eur J Neurosci 29: 802-812.

    1. Henry DJ,
    2. Greene MA
    3. Baltas FJ

    (1989) Kokaino elektrofiziologinis poveikis mezoaccumbens dopamino sistemoje: kartotinis vartojimas. J Pharmacol Exp Ther 251: 833-839.

    1. Henry DJ,
    2. Baltas FJ

    Pakartotinis kokaino vartojimas sukelia nuolatinį D1991 dopamino receptorių jautrumo padidėjimą žiurkių branduolyje. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    1. Kablys MS,
    2. Duffy P,
    3. Striplin C,
    4. Kalivas PW

    (1994) Elgesio ir neurocheminis jautrinimas po kokaino savarankiško vartojimo. Psichofarmakologija (Berl) 115: 265-272.

    1. Horger BA,
    2. Giles MK
    3. Schenk S

    (1992) Amfetamino ir nikotino ekspozicija sukelia žiurkių patį mažą kokaino dozę. Psichofarmakologija (Berl) 107: 271-276.

    1. Hotsenpiller G,
    2. Wolf ME

    (2002) Ekstraceliulinis glutamato kiekis prefrontalinėje žievėje, kai pasireiškia asociatyvus atsakas į su kokainu susijusius stimulus. Neurofarmakologija 43: 1218-1229.

    1. Huang CC
    2. Lin HJ,
    3. Hsu KS

    (2007a) Pakartotinis kokaino vartojimas skatina ilgalaikį potencialų indukciją žiurkės medialiniame prefrontiniame žieve. Cereb Cortex 17: 1877-1888.

    1. Huang CC
    2. „Yang PC“
    3. Lin HJ,
    4. Hsu KS

    (2007b) Pakartotinis kokaino vartojimas slopina II grupės metabotropinio glutamato receptorių sukeltą ilgalaikę depresiją žiurkės medialiniame prefrontiniame žieve. J Neuroscience 27: 2958-2968.

    1. Itzhak Y,
    2. Martin JL

    (1999) Kokaino, nikotino, dizocipline ir alkoholio poveikis pelių lokomotoriniam aktyvumui: kokaino ir alkoholio kryžminis jautrinimas apima striatalų dopamino transporterio surišimo vietų reguliavimą. Smegenų tyrimai 818: 204-211.

    1. Johnson DW,
    2. Glick SD

    (1993) Dopamino išsiskyrimas ir metabolizmas morfino toleruojančių ir nontoleruojančių žiurkių branduolyje accumbens ir striatum. Pharmacol Biochem Behav 46: 341-347.

    1. Joyce EM,
    2. Iversen SD

    (1979) Morfino poveikis, taikomas lokaliai į mesencepalines dopamino ląstelių organizmas, spontaniškai variklio aktyvumui žiurkėse. Neurosci Lett 14: 207-212.

    1. Kalivas PW,
    2. Weber B

    (1988) Amfetamino injekcija į ventralinę mezencephaloną jautrina žiurkėms periferinį amfetaminą ir kokainą. J Pharmacol Exp Ther 245: 1095-1102.

    1. Kalivas PW,
    2. Alesdatter JE

    (1993) N-metil-D-aspartato receptorių stimuliacijos įtraukimas į ventralinę tegmentalinę sritį ir amygdala elgesio jautrinant kokainui. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1990) Ūminio ir kasdienio gydymo kokainu poveikis ekstraląstelinio dopamino poveikiui branduolyje accumbens. Synapse 5: 48-58.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1993) Ekstraceliulinio dopamino laikas ir elgesio jautrinimas kokainui. II. Dopamino perikarya. J Neuroscience 13: 276-284.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1995) D1 receptoriai moduliuoja glutamato transmisiją ventralinio tegmentalio srityje. J Neuroscience 15: 5379-5388.

    1. Kalivas PW,
    2. Duffy P

    (1998) Pakartotinis kokaino vartojimas keičia ekstraląstelinį glutamatą ventraliniame apykaitos rajone. J Ncurochcm 70: 1497-1502.

    1. Kalivas PW,
    2. McFarland K

    (2003) Smegenų grandinė ir kokaino paieškos elgsenos atkūrimas. Psichofarmakologija (Berl) 168: 44-56.

    1. Kalivas PW,
    2. Stewart J

    (1991) Dopamino perdavimas pradedant ir ekspresuojant vaisto ir streso sukeliamą motorinio aktyvumo jautrinimą. Brain Res Rev 16: 223-244.

    1. Kantak KM,
    2. Juodasis Y,
    3. Valencia E
    4. Green-Jordan K,
    5. Eichenbaum HB

    (2002) Lokokaino inaktyvavimo rostralinės ir caudalinės bazolaterinės amygdalos išskirtinis poveikis žiurkėms palaikant ir atnaujinant kokainą. J Neuroscience 22: 1126-1136.

    1. Karreman M,
    2. Westerink BH,
    3. Moghaddam B

    (1996) Geriamieji aminorūgščių receptoriai ventraliniame tegmentalyje reguliuoja dopamino išsiskyrimą ventralinėje stiatumoje. J Ncurochcm 67: 601-607.

    1. Katner SN,
    2. Weiss F

    (1999) Su etanoliu susiję uoslės stimulai po išnykimo atkuria etanolį ieškantį elgesį ir modifikuoja ekstraląstelinius dopamino kiekius branduolyje accumbens. Alkoholio Clin Exp Res 23: 1751-1760.

    1. Kau KS,
    2. Madayag A,
    3. Mantsch JR,
    4. Grier MD
    5. Abdulhameed O,
    6. Baker DA

    (2008) Blunted cistino-glutamato antihipertenzijos funkcija branduolyje accumbens skatina kokaino sukeltą narkotikų paiešką. Neurologijos 155: 530-537.

    1. Keiflin R
    2. Isingrini E,
    3. Cador M

    (2008) Kokaino sukeltas atstatymas žiurkėms: įrodymas, kad kokaino stimuliatoriaus savybės yra labai svarbios. Psichofarmakologija (Berl) 197: 649-660.

    1. Kilts CD,
    2. Schweitzer JB,
    3. Quinn CK,
    4. Bendrasis RE,
    5. Faber TL,
    6. Muhammad F
    7. Ely TD,
    8. Hoffman JM,
    9. Drexler KP

    (2001) Neurinis aktyvumas, susijęs su narkotikų troškimu priklausomai nuo kokaino. Arka Gen Psichiatrija 58: 334-341.

    1. Kim JH,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe L,
    4. Creekmore E,
    5. Vezina P

    (2005) II grupės mGlu receptorių aktyvavimas blokuoja sustiprintą vaisto vartojimą, kurį sukelia ankstesnis amfetamino poveikis. Eur J Neurosci 21: 295-300.

    1. Kim JH,
    2. Vezina P

    (1998) Metabotropiniai glutamato receptoriai yra būtini jautrinant amfetaminu. Neuroreportas 9: 403-406.

    1. Kita H,
    2. Kitai ST

    (1990) Amigdaloidinės projekcijos į priekinę žievę ir striatumą žiurkėse. J Comp Neurol 298: 40-49.

    1. Knackstedt LA
    2. Kalivas PW

    (2007) Išplėstinė prieiga prie kokaino savarankiško vartojimo padidina vaistų pradinį atstatymą, bet ne elgesio jautrinimą. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103-1109.

    1. Knackstedt LA
    2. LaRowe S
    3. Mardikian P,
    4. Malcolm R,
    5. Upadhaja H,
    6. Hedden S
    7. Markou A,
    8. Kalivas PW

    (2009) Cistino-glutamato mainų vaidmuo priklausomybėje nuo nikotino žiurkėms ir žmonėms. Biol psichiatrija 65: 841-845.

    1. Knackstedt LA
    2. Melendez RI
    3. Kalivas PW

    (2010) Ceftriaksonas atstato glutamato homeostazę ir neleidžia atsinaujinti kokaino. Biol psichiatrija 67: 81-84.

    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuit of addiction. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

    1. Kourrich S,
    2. Rothwell PE,
    3. Klug JR
    4. Thomas MJ

    (2007) Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J Neuroscience 27: 7921-7928.

    1. Kruzich PJ,
    2. Žr

    (2001) Bazolaterinės ir centrinės amygdalos diferenciniai įnašai įgyjant ir išreiškiant sąlyginį atkrytį į kokainą ieškantį elgesį. J Neuroscience 21: RC155.

    1. LaLumiere RT
    2. Kalivas PW

    (2008) Glutamato išsiskyrimas į branduolį accumbens šerdyje yra būtinas norint gauti heroiną. J Neuroscience 28: 3170-3177.

    1. Ledford CC,
    2. Fuchs RA
    3. Žr

    (2003) Potencialus kokaino paieškos elgsenos atkūrimas po D-amfetamino infuzijos į bazolaterinę amygdalą. Neuropsychopharmacology 28: 1721-1729.

    1. Leith NJ,
    2. Kuczenski R

    (1982) Dvi atskiriamos elgsenos jautrinimo sudedamosios dalys po pakartotinio amfetamino vartojimo. Psichofarmakologija (Berl) 76: 310-315.

    1. Lenoir M,
    2. Ahmed SH

    (2007) Heroino sukeltas atstatymas yra būdingas kompulsiniam heroino vartojimui ir skiriasi nuo heroino atlygio ir jautrumo. Neuropsychopharmacology 32: 616-624.

    1. Lett BT

    (1989) Pakartotinis poveikis sustiprina, o ne mažina amfetamino, morfino ir kokaino naudingą poveikį. Psichofarmakologija (Berl) 98: 357-362.

    1. Li SM,
    2. Ren YH,
    3. Zheng JW

    (2002) 7-nitroindazolo poveikis vaistinio preparato grįžimui į D-metamfetamino sukeltą sąlyginę vietą. EUR J Pharmocol 443: 205-206.

    1. Li Y,
    2. Hu XT,
    3. Berney TG,
    4. Vartanian AJ,
    5. Stine CD,
    6. Wolf ME
    7. Baltas FJ

    (1999) Tiek glutamato receptorių antagonistai, tiek prefrontaliniai žievės pažeidimai užkerta kelią kokaino jautrumo ir susijusių neuroadaptacijų indukcijai. Synapse 34: 169-180.

    1. Namelis DJ
    2. Grace AA

    (2008) Ampetamino dopamino neuronų hipokampo variklio amfetamino aktyvinimas: elgesio jautrinimo mechanizmas. J Neuroscience 28: 7876-7882.

    1. Lu W,
    2. Monteggia LM,
    3. Wolf ME

    (2002) Pakartotinis amfetamino arba kokaino vartojimas nekeičia AMPA receptorių subvieneto ekspresijos žiurkės vidurinėje smegenyse. Neuropsychopharmacology 26: 1-13.

    1. Madayag A,
    2. Kau KS,
    3. Lobner D,
    4. Mantsch JR,
    5. Wisniewski S
    6. Baker DA

    (2010) Narkotikų sukeltas plastiškumas, prisidedantis prie padidėjusio atkryčio jautrumo: neurocheminiai pokyčiai ir padidėjęs atkūrimas didelės dozės žiurkėms. J Neuroscience 30: 210-217.

    1. Madayag A,
    2. Lobner D,
    3. Kau KS,
    4. Mantsch JR,
    5. Abdulhameed O,
    6. Klausymas M,
    7. Grier MD
    8. Baker DA

    (2007) Pakartotinis N-acetilcisteino vartojimas pakeičia nuo kokaino priklausomybę. J Neuroscience 27: 13968-13976.

    1. Mameli M,
    2. Balland B,
    3. Luján R,
    4. Lüscher C

    (2007) GluR2 greita sintezė ir sinaptinis įterpimas į mGluR-LTD ventralinio tegmental srityje. Mokslas 317: 530-533.

    1. Mameli M,
    2. Halbout B,
    3. Creton C,
    4. Engblom D,
    5. Parkitna JR,
    6. Spanagel R
    7. Lüscher C

    (2009) Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas: patvarumas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat Neurosci 12: 1036-1041.

    1. Mardikian PN,
    2. LaRowe SD,
    3. Hedden S
    4. Kalivas PW,
    5. Malcolm RJ

    (2007) Atviras N-acetilcisteino tyrimas, skirtas gydyti kokaino priklausomybę: bandomasis tyrimas. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija 31: 389-394.

    1. Marinelli M,
    2. Le Moal M,
    3. Piazza PV

    (1998) Jautrinimas heroino kontingentinių infuzijų, bet ne kappa agonistų RU 51599, motoriniam poveikiui. Psichofarmakologija (Berl) 139: 281-285.

    1. Mattson BJ,
    2. Koya E,
    3. Simmons DE,
    4. Mitchell TB,
    5. Berkow A,
    6. Crombag HS,
    7. Tikimės, kad BT

    (2008) Kokaino sukelto lokomotorinio aktyvumo ir susijusių neuronų ansamblių kontekstinis jautrinimas žiurkių branduolyje. Eur J Neurosci 27: 202-212.

    1. McFarland K
    2. Davidge SB
    3. Lieknas KS,
    4. Kalivas PW

    (2004) Limbinės ir motorinės grandinės, kurių pagrindu atsiranda kokaino paieškos elgsenos atkūrimas. J Neuroscience 24: 1551-1560.

    1. McFarland K
    2. Kalivas PW

    (2001) Medžiagos, skatinančios kokaino sukeltą narkotikų paieškos elgseną. J Neuroscience 21: 8655-8663.

    1. McFarland K
    2. Lieknas KS,
    3. Kalivas PW

    (2003) Prefrontalinis glutamato išsiskyrimas į branduolio accumbens branduolį tarpininkauja dėl kokaino sukeltos narkotikų paieškos elgsenos atkūrimo. J Neuroscience 23: 3531-3537.

    1. McLaughlin J
    2. Žr

    (2003) Selektyvi dorsomedinio prefrontalinės žievės ir bazolaterinės amygdalos inaktyvacija slopina sąlytį su sąlyga, kad žiurkėse atsinaujino išnykęs kokaino ieškojimas. Psichofarmakologija (Berl) 168: 57-65.

    1. Meil WM,
    2. Žr

    (1996) Gydant žiurkėmis, ilgą laiką nutraukus gydymą savarankiškai vartojamu kokainu, pasireiškė tikrasis atsakas - gyvūnų atkryčio modelis. Behav Pharmacol 7: 754-763.

    1. Meil WM,
    2. Žr

    (1997) Bazolaterinės amygdalos pažeidimai panaikina su narkotikais susijusių užuominų gebėjimą atkurti atsaką nutraukus savarankišką kokainą. Behav Brain Res 87: 139-148.

    1. Mendrekas A,
    2. Blaha CD,
    3. Phillips AG

    (1998) Išankstinė žiurkių ekspozicija amfetaminui jautrina šio vaisto savarankišką vartojimą pagal laipsnišką santykį. Psichofarmakologija (Berl) 135: 416-422.

    1. Mickevičiaus AL,
    2. Dallimore JE,
    3. Napier TC

    (2009) Ventralinis pallidumas yra kritiškai susijęs su morfino sukeltos jautrinimo vystymu ir ekspresija. Neuropsychopharmacology 34: 874-886.

    1. Moga MM,
    2. Weis RP,
    3. Moore RY

    (1995) Paraventricular thalamic branduolio žiurkių projekcijos. J Comp Neurol 359: 221-238.

    1. Moran MM,
    2. McFarland K
    3. Melendez RI
    4. Kalivas PW,
    5. Seamans JK

    (2005) Cistino / glutamato mainai reguliuoja metabotropinį glutamato receptorių presinaptinį eksitacinio perdavimo slopinimą ir pažeidžiamumą kokaino paieškai. J Neuroscience 25: 6389-6393.

    1. Morgan D,
    2. Liu Y,
    3. Roberts DC

    (2006) Greitas ir nuolatinis jautrinimas kokaino stiprinančiam poveikiui. Neuropsychopharmacology 31: 121-128.

    1. Morgan D,
    2. Roberts DC

    (2004) Jautrinimas dėl stiprėjančio kokaino poveikio, atsiradusio dėl abstinencijos. Neurosci Biobehav Rev 27: 803-812.

    1. Moro H
    2. Sato H,
    3. Ida I,
    4. Ošima A,
    5. Sakurai N,
    6. Shihara N,
    7. Horikawa Y
    8. Mikuni M

    (2007) SKF-38393, dopamino D1 receptoriaus agonisto, poveikis amfetamino sukeltam elgsenos jautrinimui ir tiesioginio ankstyvojo geno ekspresijai žiurkių prefrontalinėje žievėje. Pharmacol Biochem Behav 87: 56-64.

    1. Moussawi K,
    2. Pacchioni A,
    3. Moran M,
    4. Alyvuogių MF,
    5. Gass JT,
    6. Lavin A,
    7. Kalivas PW

    (2009) N-acetilcisteinas atstato kokaino sukeltą metaplastiškumą. Nat Neurosci 12: 182-189.

    1. Mueller D,
    2. Stewart J

    (2000) Kokaino sukeltos sąlyginės vietos parinktys: atstatymas, kai išnyksta kokaino injekcijos. Behav Brain Res 115: 39-47.

    1. Neisewander JL,
    2. Baker DA,
    3. Fuchs RA
    4. Tran-Nguyen LT
    5. Palmer A,
    6. Marshall JF

    (2000) Fos baltymų ekspresija ir kokaino ieškojimas elgsenai žiurkėms po kokaino savarankiško vartojimo. J Neuroscience 20: 798-805.

    1. Neisewander JL,
    2. O'Dell LE,
    3. Tran-Nguyen LT
    4. Castañeda E,
    5. Fuchs RA

    (1996) Dopamino perpildymas branduolyje accumbens, kai išnyksta ir vėl pradeda vartoti kokainą. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.

    1. Nelson CL,
    2. Milovanovičius M,
    3. Wetter JB,
    4. Ford KA,
    5. Wolf ME

    (2009) Elgsenos jautrinimas amfetaminui nėra susijęs su glutamato receptorių paviršiaus ekspresijos pokyčiais žiurkių branduolyje accumbens. J Ncurochcm 109: 35-51.

    1. Nelson CL,
    2. Wetter JB,
    3. Milovanovičius M,
    4. Wolf ME

    (2007) laterodoralinis tegmentum prisideda prie elgsenos jautrumo amfetaminui. Neurologijos 146: 41-49.

    1. Nisell M,
    2. Nomikos GG,
    3. Hertel P,
    4. Panagis G,
    5. Svensson TH

    (1996) Nepageidaujamas lokomotorinės stimuliacijos ir mezokortinės dopamino išsiskyrimo jautrinimas po lėtinio nikotino vartojimo žiurkėms. Synapse 22: 369-381.

    1. O'Brien CP

    (1997) Mokslinių tyrimų pagrindu sukurtos farmakoterapijos priklausomybei. Mokslas 278: 66-70.

    1. O'Connor WT

    (2001) Ventralinės striopallidinio GABA kelio funkcinė neuroanatomija. Naujos intervencijos vietos šizofrenijos gydymui. J Neurosci metodai 109: 31-39.

    1. Oades RD
    2. Halliday GM

    (1987) Ventralinė tegmentalinė (A10) sistema: neurobiologija. 1. Anatomija ir ryšys. Smegenų raiška 434: 117-165.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2005) Laterodoralinės tegmentalinės projekcijos identifikuojamoms ląstelių populiacijoms žiurkės ventralinio tegmentalio srityje. J Comp Neurol 483: 217-235.

    1. Omelchenko N,
    2. Sesack SR

    (2007) Glutamato sinaptiniai įėjimai į žiurkės ventralinius tegmentalinius neuronus daugiausia gaunami iš subkortikinių šaltinių. Neurologijos 146: 1259-1274.

    1. Park WK,
    2. Bari AA,
    3. Jey AR
    4. Anderson SM,
    5. Spealman RD
    6. Rowlett JK,
    7. Pierce RC

    (2002) Kokainas, įvedamas į medialinę prefrontalinę žievę, atkuria kokainą ieškantį elgesį, didindamas AMPA receptorių sukeltą glutamato perdavimą transplantato branduolyje. J Neuroscience 22: 2916-2925.

    1. Parker LA
    2. Mcdonald RV

    (2000) Grąžinamas ir sąlyginis vietos preferencija, ir su sąlyga, kad su sąlyga, kad vieta yra priešprieša nuo narkotikų pradžių. Pharmacol Biochem Behav 66: 559-561.

    1. Parsons LH,
    2. Teisingumas JB Jr.

    (1993) Serotonino ir dopamino jautrinimas branduolių accumbens, ventralinio tegmental srityje ir nugaros raumens branduolyje po pakartotinio gydymo kokainu. J Ncurochcm 61: 1611-1619.

    1. Paulson PE,
    2. Camp DM,
    3. Robinson TE

    (1991) Pereinamojo elgesio depresijos ir nuolatinio elgesio jautrumo laikas, susijęs su regioninėmis smegenų monoamino koncentracijomis, kai amfetamino išgėrimas žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 103: 480-492.

    1. Peleg-Raibstein D
    2. Feldon J

    (2008) Pasitraukimo iš didėjančios amfetamino dozės pasekmės sąlygotai baimei ir dopamino atsakui medialinėje prefrontalinėje žievėje. Behav Brain Res 186: 12-22.

    1. Peters J,
    2. Kalivas PW

    (2006) II grupės metabotropinis glutamato receptorių agonistas, LY379268, slopina tiek kokaino, tiek maisto ieškantį elgesį žiurkėms. Psichofarmakologija 186: 143-149.

    1. Peters J,
    2. LaLumiere RT
    3. Kalivas PW

    (2008) Infralimbic prefrontalinė žievė yra atsakinga už kokaino slopinimą gesintose žiurkėse. J Neuroscience 28: 6046-6053.

    1. Petersonas JD,
    2. Wolf ME
    3. Baltas FJ

    (2000) Pasibaigus pakartotiniam amfetamino gydymui, medialinių prefrontalinių žievės neuronų reakcija į glutamatą ir dopaminą pakito. Synapse 36: 342-344.

    1. Phillips AG
    2. Di Ciano P

    (1996) Elgesio jautrinimą sukelia žiurkių intraveninis savęs vartojimas. Psichofarmakologija (Berl) 124: 279-281.

    1. Piazza PV
    2. Deminiere JM,
    3. le Moal M,
    4. Simonas H

    (1990) Streso ir farmakologiškai sukeltas elgesio jautrinimas padidina pažeidžiamumą savarankiško amfetamino vartojimo. Smegenų raiška 514: 22-26.

    1. Pierce RC
    2. Bell K,
    3. Duffy P,
    4. Kalivas PW

    (1996a) Pakartotinis kokainas padidina sužadinimo aminorūgščių perdavimą transplantato branduolyje tik žiurkėms, kurios išsivystė į elgesį. J Neuroscience 16: 1550-1560.

    1. Pierce RC
    2. Gimė B,
    3. Adams M,
    4. Kalivas PW

    (1996b) Pakartotinis SKF-38393 intra-ventralinis tegmental srities vartojimas sukelia elgesio ir neurocheminį jautrumą tolesniam kokaino poveikiui. J Pharmacol Exp Ther 278: 384-392.

    1. Pierce RC
    2. Kalivas PW

    (1997a) Elgesio jautrinimo amfetamino tipo psichostimuliatoriams išraiška. Brain Res Rev 25: 192-216.

    1. Pierce RC
    2. Kalivas PW

    (1997b) Pakartotinis kokainas pakeičia mechanizmą, kuriuo amfetaminas išskiria dopaminą. J Neuroscience 17: 3254-3261.

    1. Pierce RC
    2. Reeder DC,
    3. Hicks J,
    4. Morgan ZR,
    5. Kalivas PW

    (1998) Iboteno rūgšties pažeidimai, atsiradę dėl nugaros prefrontalinės žievės, sutrikdo elgesio jautrinimą kokainui. Neurologijos 82: 1103-1114.

    1. Ping A,
    2. Xi J,
    3. Prasad BM,
    4. Wang MH
    5. Kruzich PJ

    (2008) Branduolio accumbens šerdies ir lukšto GluR1 įnašai, kuriuose yra AMPA receptorių ir kokaino pradžios atstatymas. Smegenų raiška 1215: 173-182.

    1. Rašyti RM,
    2. Contel NR

    (1983) Žmogaus ir gyvūnų tyrimai su kokainu: pasekmės elgsenos patologijos vystymuisi, stimuliatoriai: neurocheminės, elgsenos ir klinikinės perspektyvos (Creese I ed) pp 169 – 203, Raven Press, New York.

    1. Rašyti RM,
    2. Weiss SR,
    3. Pert A

    (1992) Lėtinio kokaino vartojimo jautrinimas ir užsidegimas kokaine: farmakologija, fiziologija ir klinikinės strategijos (Lakoski JM, Galloway MP, White FJ eds) pp 115 – 161, CRC Press, Ann Arbor, MI.

    1. Ranaldi R
    2. Pocock D,
    3. Zereik R
    4. Išminčius RA

    (1999) Dopamino svyravimai nuo branduolio accumbens palaikymo, išnykimo ir intraveninės D-amfetamino savarankiško vartojimo atkūrimo metu. J Neuroscience 19: 4102-4109.

    1. Reid MS,
    2. Berger SP

    (1996) Kokaino sukeltos branduolio jautrumo glutamato išsiskyrimas. Neuroreportas 7: 1325-1329.

    1. Robinson TE,
    2. Becker JB

    (1986) Nuolatiniai smegenų ir elgesio pokyčiai, kuriuos sukelia lėtinis amfetamino vartojimas: amfetamino psichozės gyvūnų modelių peržiūra ir įvertinimas. Smegenų raiška 396: 157-198.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2003) priklausomybė. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) apžvalga. Skatinamoji priklausomybės senėjimo teorija: kai kurie dabartiniai klausimai. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137-3146.

    1. Robinson TE,
    2. Jurson PA
    3. Bennett JA,
    4. Bentgen KM

    (1988) Nuolatinis dopamino neurotransmisijos jautrinimas ventralinėje striatum'e (branduolys accumbens), gautas iš ankstesnės patirties su (+) - amfetaminu: mikrodializės tyrimas su laisvai judančiomis žiurkėmis. Smegenų raiška 462: 211-222.

    1. Rogers JL,
    2. Ghee S
    3. Žr

    (2008) Neuroninė grandinė, kuri atkuria heroino ieškantį elgesį gyvūnų atkryčio modelyje. Neurologijos 151: 579-588.

    1. Saal D,
    2. Dong Y,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2003) Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrą sinapinį prisitaikymą prie dopamino neuronų. Neuronas 37: 577-582.

    1. Samsonas HH
    2. Chappell A,
    3. Slawecki C
    4. Hodge C

    (1999) D-amfetamino mikroinjekcijos poveikis į n. etanolis suvartoja etanolio vartojimo pradžioje. Pharmacol Biochem Behav 63: 159-165.

    1. Sanchez CJ
    2. Bailie TM,
    3. Wu WR,
    4. Li N,
    5. Sorg BA

    (2003) Dopamino d1 tipo receptoriaus aktyvacijos manipuliavimas žiurkės medialiniame prefrontiniame žieve keičia streso ir kokaino sukeltą sąlyginį gydymo vietą. Neurologijos 119: 497-505.

    1. Sari Y,
    2. Smith KD,
    3. Ali PK,
    4. Rebec GV

    (2009) GLT1 Upreguliacija mažina žiurkių sukeltą kokaino paieškos elgsenos atkūrimą. J Neuroscience 29: 9239-9243.

    1. Schilström B,
    2. Yaka R
    3. Argilli E,
    4. Suvarna N,
    5. Schumann J,
    6. Chen BT,
    7. Carman M,
    8. Singh V,
    9. Mailliard WS,
    10. Ron D,
    11. et al

    . (2006) Kokainas didina NMDA receptorių sukeltas sroves ventralių tegmentalinių zonų ląstelėse per dopamino D5 receptorių priklausomą NMDA receptorių perskirstymą. J Neuroscience 26: 8549-8558.

    1. Schmidt HD,
    2. Anderson SM,
    3. Pierce RC

    (2006) D1 tipo arba D2 dopamino receptorių stimuliavimas branduolio accumbens lukštuose, bet ne šerdyje, atkuria kokainą ieškantį elgesį žiurkėse. Eur J Neurosci 23: 219-228.

    1. Schmidt HD,
    2. Įžymūs KR,
    3. Pierce RC

    (2009) Kokaino ieškanti limbinė grandinė apima PPTg / LDT. Eur J Neurosci 30: 1358-1369.

    1. Schumann J,
    2. Matzner H
    3. Michaeli A,
    4. Yaka R

    (2009) NR2A / B turintys NMDA receptoriai tarpininkauja su kokainu sukeltu sinaptiniu plastiškumu VTA ir kokaino psichomotorinio jautrinimo metu. Neurosci Lett 461: 159-162.

    1. Schumann J,
    2. Yaka R

    (2009) Ilgalaikis pasikartojimas dėl pakartotinio nepageidaujamo kokaino poveikio padidina NMDA receptorių ekspresiją ir ERK aktyvumą branduolyje accumbens. J Neuroscience 29: 6955-6963.

    1. Žr

    (2009) Dopamino D1 receptorių antagonizmas priešžolinėje žievėje blokuoja heroino ieškojimą gyvūnų atkryčio modelyje. Int J Neuropsychopharmacol 12: 431-436.

    1. Žr.
    2. Kruzich PJ,
    3. Grimm JW

    (2001) Dopaminas, bet ne glutamatas, receptorių blokada bazolaterinėje amygdaloje silpnina sąlyginį atlygį žiurkės modelio, susijusio su kokaino ieškančiu elgesiu. Psichofarmakologija (Berl) 154: 301-310.

    1. Sepehrizadeh Z,
    2. Bahrololoumi Shapourabadi M,
    3. Ahmadi S
    4. Hashemi Bozchlou S
    5. Zarrindast MR
    6. Sahebgharani M

    (2008) Sumažėjęs AMPA GluR2, bet ne GluR3, mRNR ekspresija žiurkių amygdaloje ir nugaros hippocampus po morfino sukelto elgesio jautrinimo. Clin Exp Pharmacol Physiol 35: 1321-1330.

    1. Shaham Y,
    2. Erb S
    3. Stewart J

    (2000a) Streso sukeltas recidyvas į heroiną ir kokaino vartojimą žiurkėms: peržiūra. Brain Res Rev 33: 13-33.

    1. Shaham Y,
    2. Highfield D
    3. Delfs J,
    4. Leung S,
    5. Stewart J

    (2000b) Klonidinas blokuoja streso sukeltą heroino paieškos atkūrimą žiurkėms: tai nepriklauso nuo lokus coeruleus noradrenerginių neuronų. Eur J Neurosci 12: 292-302.

    1. Shaham Y,
    2. Stewart J

    (1995) Stresas atkuria heroino ieškančius gyvūnus be narkotikų - tai poveikis, imituojantis heroiną, o ne pašalinimas. Psichofarmakologija (Berl) 119: 334-341.

    1. Shalev U,
    2. Grimm JW,
    3. Shaham Y

    (2002). Pharmacol Rev 54: 1-42.

    1. Shinonaga Y,
    2. Takada M,
    3. Mizuno N

    (1994) Žiurkės topografinis užpakalinių projekcijų iš bazolaterinio amygdaloidinio branduolio ir tiek prefrontalinės žievės, tiek į branduolį accumbens organizavimas. Neurologijos 58: 389-397.

    1. Shippenberg TS,
    2. LeFevour A,
    3. Heidbreder C

    (1996) κ-Opioidų receptorių agonistai neleidžia jautrinti kokaino sąlyginai palankiam poveikiui. J Pharmacol Exp Ther 276: 545-554.

    1. Shoaib M,
    2. Benwell ME
    3. Akbar MT,
    4. Stolerman IP
    5. Balfour DJ

    (1994) Elgsenos ir neurocheminiai nikotino pritaikymai žiurkėms: NMDA antagonistų įtaka. Br J Pharmocol 111: 1073-1080.

    1. Sorg BA,
    2. Davidson DL,
    3. Kalivas PW,
    4. Prasad BM

    (1997) Pakartotinis kasdienis kokainas pakeičia tolesnį kokaino sukeltą ekstraląstelinio dopamino padidėjimą medialinėje prefrontalinėje žievėje. J Pharmacol Exp Ther 281: 54-61.

    1. Sorg BA,
    2. Li N,
    3. Wu WR

    (2001) Dopamino D1 receptorių aktyvacija medialinėje prefrontalinėje žievėje neleidžia išreikšti kokaino jautrumo. J Pharmacol Exp Ther 297: 501-508.

    1. Steketee JD

    (1998) SCH 23390 injekcija į ventralinį tegmentalą blokuoja neurocheminio, bet ne elgesio jautrumo kokainui vystymąsi. Behav Pharmacol 9: 69-76.

    1. Steketee JD,
    2. Walsh TJ

    (2005) Pakartotinės sulpirido injekcijos į medialinę prefrontalinę žievę sukelia jautrumą kokainui žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 179: 753-760.

    1. Stephans SE
    2. Yamamoto BY

    (1995) Pakartotinio metamfetamino vartojimo poveikis dopamino ir glutamato išsiliejimui žiurkių prefrono žievėje. Smegenų raiška 700: 99-106.

    1. Stewart J

    (1984) Heroino ir kokaino savarankiško elgesio atkūrimas žiurkėje, naudojant morfino intracerebrinį taikymą ventraliniam tegmentalui. Pharmacol Biochem Behav 20: 917-923.

    1. Stewart J
    2. Vezina P

    (1989) Sch-23390 mikroinjekcijos į ventralinį tegmentalinį plotą ir materia nigra pars reticulata susilpnina jautrumo atsiradimą sisteminio amfetamino lokomotorinio aktyvavimo poveikiui. Smegenų raiška 495: 401-406.

    1. Saulė W,
    2. Akins CK,
    3. Matusly AE,
    4. Rebec GV

    (2005) Ionotropiniai glutamato receptoriai ventraliniame tegmentalyje reguliuoja žiurkių kokainą ieškantį elgesį. Neuropsychopharmacology 30: 2073-2081.

    1. Saulė W,
    2. Rebec GV

    (2003) Ventralinio subiculumo lidokaino inaktyvacija žiurkėms silpnina kokainą ieškantį elgesį. J Neuroscience 23: 10258-10264.

    1. Saulė W,
    2. Rebec GV

    (2005) prefrono žievės D1 tipo ir D2 tipo receptorių vaidmuo žiurkių elgesyje su kokainu. Psichofarmakologija (Berl) 177: 315-323.

    1. Suto N,
    2. Austin JD,
    3. Tanabe LM,
    4. Kramer MK,
    5. Wright DA,
    6. Vezina P

    (2002) Ankstesnis VTA amfetamino poveikis padidina kokaino savarankišką vartojimą pagal progresinį santykį pagal D1 dopamino receptorių priklausomybę. Neuropsychopharmacology 27: 970-979.

    1. Suto N,
    2. Tanabe LM,
    3. Austin JD,
    4. Creekmore E,
    5. Pham CT,
    6. Vezina P

    (2004) Ankstesnis psichostimuliatorių poveikis sustiprina kokaino atgavimo procesą, kurį atlieka AMPA. Neuropsychopharmacology 29: 2149-2159.

    1. Takada M,
    2. Campbell KJ,
    3. Moriizumi T
    4. Hattori T

    (1990) Dėl paraventrikulinių talaminių branduolių dopaminerginio inervacijos kilmė. Neurosci Lett 115: 33-36.

    1. Tanabe LM,
    2. Suto N,
    3. Creekmore E,
    4. Steinmiller CL,
    5. Vezina P

    (2004) D2 dopamino receptorių blokada VTA sukelia ilgalaikį amfetamino lokomotorinį aktyvuojančio poveikio padidėjimą. Behav Pharmacol 15: 387-395.

    1. Tecuapetla F,
    2. Patel JC,
    3. Xenias H
    4. Anglų kalba D
    5. Tadros I
    6. Shah F,
    7. Berlynas J,
    8. Deisseroth K,
    9. Rice ME,
    10. Tepper JM,
    11. et al

    . (2010) Glutamaterginis signalizavimas, naudojant mesolimbines dopamino neuronas branduolyje accumbens. J Neuroscience 30: 7105-7110.

    1. Thomas MJ,
    2. Beurrier C,
    3. Bonci A,
    4. Malenka RC

    (2001) Ilgalaikė branduolio depresija: nervų koreliacija dėl elgesio jautrumo kokainui. Nat Neurosci 4: 1217-1223.

    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplastiškumas, vartojant mesolimbinę dopamino sistemą ir priklausomybę nuo kokaino. Br J Pharmocol 154: 327-342.

    1. Torregrossa MM,
    2. Tang XC,
    3. Kalivas PW

    (2008) Glutamaterginė projekcija nuo prefrontalinės žievės iki branduolio accumbens šerdies reikalinga dėl kokaino sukeliamo ventralinio palidinio GABA sumažėjimo. Neurosci Lett 438: 142-145.

    1. Tran-Nguyen LT
    2. Fuchs RA
    3. Coffey GP,
    4. Baker DA,
    5. O'Dell LE,
    6. Neisewander JL

    (1998) Kokaino ieškojimo elgsenos ir ekstraląstelinio dopamino kiekio pokyčiai, susiję su kokaino vartojimu kokaino vartojimo metu. Neuropsychopharmacology 19: 48-59.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998) Diskretiški chinolino rūgšties pažeidimai žiurkės prelimbinės medialinės prefrontalinės žievės paveikti kokaino ir MK-801-, bet ne morfino ir amfetamino sukeltas atlygis ir psichomotorinis aktyvavimas, išmatuotas pagal vietovės preferencijos kondicionavimo paradigmą. Behav Brain Res 97: 115-127.

    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (2000) Atskirų specifinių žiurkių, esančių žiurkių medialiniame prefrontaliniame žieve, požymių požymiai, susiję su amfetamino ir kokaino sukeltu elgesio jautrinimu. Cereb Cortex 10: 488-498.

    1. Nenaudingas MA,
    2. Argilli E,
    3. Bonci A

    (2010) Streso ir pasipiktinimo poveikis dopamino neuronams: priklausomybės poveikis. Neurosci Biobehav Rev 35: 151-156.

    1. Nenaudingas MA,
    2. Whistler JL,
    3. Malenka RC,
    4. Bonci A

    (2001) Vieno kokaino ekspozicija in vivo sukelia ilgalaikį dopamino neuronų potencialą. Pobūdis 411: 583-587.

    1. Van Bockstaele EJ,
    2. Pickel VM

    (1995) GABA turintys neuronai ventralinio tegmentalio srityje projektuoja žiurkių smegenų branduolį. Smegenų raiška 682: 215-221.

    1. Vanderschuren LJ
    2. Kalivas PW

    (2000) Dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo pokyčiai elgsenos jautrinimo indukcijai ir ekspresijai: kritinė ikiklinikinių tyrimų apžvalga. Psichofarmakologija (Berl) 151: 99-120.

    1. Vezina P

    (1996) D1 dopamino receptorių aktyvavimas yra būtinas, kad amfetaminas sukeltų jautrumą ventraliniam tegmentalui. J Neuroscience 16: 2411-2420.

    1. Vezina P

    (2004) Vidutinio smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas ir psichomotorinių stimuliatorių savarankiškas vartojimas. Neurosci Biobehav Rev 27: 827-839.

    1. Vezina P,
    2. Giovino AA,
    3. Išminčius RA
    4. Stewart J

    (1989) Aplinkai būdingas kryžminis jautrinimas tarp lokomotorinio morfino ir amfetamino poveikio. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.

    1. Vezina P,
    2. Kalivas PW,
    3. Stewart J

    (1987) Jautrinimas atsiranda dėl morfino ir specifinio mu opioidinių receptorių agonisto, DAGO, judėjimo poveikio, vartojamo pakartotinai į ventralinį tegmentalą, bet ne į branduolį. Smegenų raiška 417: 51-58.

    1. Vezina P,
    2. Leyton M

    (2009) Kondicionuojami ženklai ir stimuliuojančio jautrumo išraiška gyvūnams ir žmonėms. Neurofarmakologija 56 (Suppl 1): 160 – 168.

    1. Vezina P,
    2. Lorrain DS
    3. Arnoldas GM,
    4. Austin JD,
    5. Suto N

    (2002) Vidutinio smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas skatina amfetamino naudojimą. J Neuroscience 22: 4654-4662.

    1. Vezina P,
    2. Stewart J

    (1990) Amfetaminas, skiriamas ventraliniam tegmentaliniam plotui, bet ne branduoliui accumbens, jautrina žiurkėms sisteminę morfiną: trūksta kondicionuoto poveikio. Smegenų raiška 516: 99-106.

    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS,
    3. Wang GJ

    (2004) Priklausomybė nuo žmogaus smegenų, žiūrint į vaizdo tyrimus: smegenų grandinės ir gydymo strategijos. Neurofarmakologija 47 (Suppl 1): 3 – 13.

    1. Volkow ND,
    2. Wang GJ,
    3. Gegužė,
    4. Fowler JS,
    5. Wong C,
    6. Ding YS,
    7. Hitzemann R
    8. Swanson JM,
    9. Kalivas P

    (2005) Metilfenidato orbitinės ir medialinės prefrontalinės žievės aktyvavimas kokaino priklausomiems asmenims, bet ne kontrolėje: aktualumas priklausomybei. J Neuroscience 25: 3932-3939.

    1. Wang B,
    2. Luo F
    3. Zhang WT,
    4. Han JS

    (2000) Stresas arba vaistų pradėjimas sukelia gesintos kondicionuotos vietos pirmenybės atkūrimą. Neuroreportas 11: 2781-2784.

    1. Wang B,
    2. Shaham Y,
    3. Zitzman D,
    4. Azari S
    5. Išminčius RA
    6. Jūs ZB

    (2005) Kokaino patirtis patvirtina vidurio smegenų glutamato ir dopamino kontrolę kortikotropino atpalaiduojančiu faktoriu: streso sukeltos atkryčio į narkotikus ieškojimas. J Neuroscience 25: 5389-5396.

    1. Wang YC,
    2. Hsiao S

    (2003) Amfetamino jautrinimas: nesusiję ir asociatyvūs komponentai. Behav Neurosci 117: 961-969.

    1. Baltas FJ,
    2. Wang RY

    (1984) Elektrofiziologiniai A10 dopamino autoreceptoriaus jautrumo požymiai po gydymo d-amfetamino. Smegenų raiška 309: 283-292.

    1. Baltas FJ,
    2. Hu HT,
    3. Henry DJ,
    4. Zhang XF

    (1995a) Neurofiziologiniai mezokortikolimbinės dopamino sistemos pokyčiai su pakartotiniu kokaino vartojimu, Kokaino neurobiologijoje: ląstelių ir molekulių mechanizmai (Hammer RP Jr. ed) pp 99 – 119, CRC Press, Niujorkas.

    1. Baltas FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

    (1995b) Pakartotinis kokaino arba amfetamino vartojimas keičia neuroninį atsaką į glutamatą mezoaccumbens dopamino sistemoje. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2004) Kokainas padidina medikalaus prefrontalinio žievės glutamato perpildymą kokaino jautriose žiurkėse: laiko studija. Eur J Neurosci 20: 1639-1646.

    1. Williams JM,
    2. Steketee JD

    (2005) Laiko priklausomas pakartotinio kokaino vartojimo poveikis dopamino perdavimui medialinėje prefrontalinėje žievėje. Neurofarmakologija 48: 51-61.

    1. Wolf ME
    2. Dahlin SL,
    3. Hu XT,
    4. Xue CJ,
    5. Balta k

    (1995) Prefontalinės žievės, amygdalos ar fornix pažeidimų poveikis elgesio jautrumui amfetaminui: palyginimas su N-metil-d-aspartato antagonistai. Neurologijos 69: 417-439.

    1. Wolf ME
    2. Xue CJ

    (1998) Amfetamino ir D1 dopamino receptorių agonistai sukelia dvifazį poveikį glutamato išsiliejimui žiurkių ventralinio tegmentalio srityje: modifikuojant pakartotiniu amfetamino vartojimu. J Ncurochcm 70: 198-209.

    1. Wolf ME
    2. Xue CJ

    (1999) Amfetamino sukeltą glutamato išsiliejimą žiurkių ventralinio tegmentalio srityje neleidžia MK-801, SCH 23390 ir iboteno rūgšties pažeidimai prefrontalinėje žievėje. J Ncurochcm 73: 1529-1538.

    1. Wu WR,
    2. Li N,
    3. Sorg BA

    (2003) Ilgalaikis pasikartojančio kokaino poveikis medialiniam prefrono žievės dopamino atsakui į kokainą ir įtemptas plėšrūnų kvapas. Smegenų raiška 991: 232-239.

    1. Xi ZX,
    2. Ramamoorthy S
    3. Baker DA,
    4. Shen H
    5. Samuvel DJ
    6. Kalivas PW

    (2002) II grupės metabotropinio glutamato receptorių signalizavimo lėtinio kokaino moduliavimas. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    1. Xie X
    2. Ramirez DR,
    3. Lasseter HC,
    4. Fuchs RA

    (2010) mGluR1 antagonizmo poveikis nugaros hippokampe dėl vaistų konteksto sukeltų kokaino paieškos elgsenos atkūrimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 208: 1-11.

    1. Xie X
    2. Steketee JD

    (2009a) Pakartotinio poveikio kokainui poveikis II grupės metabotropinio glutamato receptoriaus funkcijai žiurkės medialinėje prefrontalinėje žievėje: elgesio ir neurocheminiai tyrimai. Psichofarmakologija (Berl) 203: 501-510.

    1. Xie X
    2. Steketee JD

    (2009b) Pakartotinio poveikio kokainui poveikis II grupės metabotropinio glutamato receptoriaus funkcijai žiurkės medialinėje prefrontalinėje žievėje: elgesio ir neurocheminiai tyrimai. Psichofarmakologija (Berl) 203: 501-510.

    1. Yamaguchi M,
    2. Suzuki T
    3. Abe S,
    4. Hori T,
    5. Kurita H
    6. Asada T,
    7. Okado N,
    8. Arai H

    (2002) Pakartotinis kokaino vartojimas skirtingai veikia NMDA receptorių subvienetą (NR1, NR2A-C) mRNR žiurkių smegenyse. Synapse 46: 157-169.

    1. Jaunasis CD,
    2. Deutch AY

    (1998) Talaminių paraventrikulinių branduolių pakitimų poveikis kokaino sukeltam lokomotoriniam aktyvumui ir jautrumui. Pharmacol Biochem Behav 60: 753-758.

    1. Zapata A,
    2. „Chefer VI“
    3. Ator R,
    4. Shippenberg TS,
    5. Rocha BA

    (2003) Elgsenos jautrinimas ir padidėjęs dopamino atsakas branduolyje accumbens po intraveninio kokaino savarankiško vartojimo pelėms. Eur J Neurosci 17: 590-596.

    1. Zapata A,
    2. Gonzales RA
    3. Shippenberg TS

    (2006) Pakartotinis etanolio intoksikavimas sukelia elgsenos jautrinimą, nesant jautriai reaguojančių dopamino atsakų C57BL / 6J ir DBA / 2J pelėse. Neuropsychopharmacology 31: 396-405.

    1. Zhang X,
    2. Lee TH,
    3. Davidson C
    4. Lazarus C,
    5. Wetsel WC,
    6. Ellinwood EH

    (2007) NMDA ir AMPA receptorių NR2B ir GluR1 subvienetų kokaino sukelto elgesio jautrinimo ir susijusio fosforilinimo panaikinimas. Neuropsychopharmacology 32: 377-387.

    1. Zhang XF,
    2. Hu XT,
    3. Baltas FJ,
    4. Wolf ME

    (1997) Po pakartotinio kokaino arba amfetamino vartojimo padidėjęs ventralinio tegmentalio dopamino neuronų jautrumas glutamatui yra trumpalaikis ir selektyviai susijęs su AMPA receptoriais. J Pharmacol Exp Ther 281: 699-706.

    1. Zhou W,
    2. Kalivas PW

    (2008) N-acetilcisteinas mažina išnykimą, reaguoja ir sukelia ilgalaikį vaistų ir heroino sukeltų vaistų paieškos sumažėjimą. Biol psichiatrija 63: 338-340.

 

Straipsniai, kuriuose minimas šis straipsnis

  • Stimuliuojantis gydymas dėl dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimo ir rizikos, kad atsiras medžiagų vartojimo sutrikimas Br. J. Psichiatrija 1, 2013 203: 112-119
  • Lokomotorinis jautrinimas etanolio atspalviams NMDA receptorių priklausomas sinaptinis plastiškumas branduolyje Accumbens ir padidina savarankišką etanolį J. Neurosci. Kovo 13, 2013 33: 4834-4842
  • Neuroanatominių atlyginimų, ieškančių po ilgos abstinencijos pelėse, substratų tyrimas J. Physiol. Gegužės 15, 2012 590: 2427-2442