J Neuroscience. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Abstraktus
Glutamaterginis įvedimas į mezolimbinę dopamino (DA) kelią vaidina lemiamą vaidmenį priklausomybę sukeliančio elgesio vystyme. Nors tai gerai nustatyta kai kuriems piktnaudžiavimo vaistams, nėra žinoma, ar glutamato receptoriai mesolimbinėje sistemoje dalyvauja tarpininkaujant priklausomybę nuo lėtinio alkoholio vartojimo.
Čia mes įvertinome mezolimbinių NMDAR ir AMPAR įnašus tarpininkaujant alkoholio paieškos reakcijoms, sukeltoms aplinkos stimulų ir recidyvo elgesio, naudojant keturias indukuojamas mutantines pelės linijas, kuriose trūksta glutamato receptorių genų Grin1 arba Gria1 arba DA transporteryje (DAT), arba D1R ekspresuojančiuose neuronuose. Pirmiausia mes demonstruojame GluN1 arba GluA1 trūkumą DAT arba D1R ekspresuojančiuose neuronuose mūsų mutantinių pelių eilutėse kolokalizacijos tyrimais. Tada mes parodome, kad GluN1 ir GluA1 receptorių subvienetai šiuose neuronų subpopuliacijose tarpininkauja alkoholio nepriteklių poveikiui, tačiau neturi jokio poveikio kontekstui ir cue indukuotam alkoholio paieškos elgsenos atkūrimui. Toliau patvirtinome šiuos rezultatus farmakologiškai, įrodydami panašų alkoholio nepriteklių efekto sumažėjimą po NMDAR antagonisto memantino infuzijos į kontrolinių pelių branduolį ir ventralinį tegmentalinį plotą, ir gavus mutantinį fenotipą, farmakologiškai stiprinant AMPAR aktyvumą, naudojant aniracetamą. In išvados, dopamino neuronai, taip pat D1R ekspresuojančios vidutinės smailės neuronai ir jų glutamaterginiai įėjimai per NMDAR ir AMPAR veikia kartu, kad paveiktų recidyvo atsakus. Šie rezultatai suteikia neuroanatominį ir molekulinį substratą atsinaujinimo elgsenai ir akcentuoja glutamaterginių vaistų svarbą, keičiant atkryčio elgesį.
PASTABA:
Čia mes pateikiame genetinius ir farmakologinius įrodymus, kad glutamato receptoriai mesolimbinėje dopamino sistemoje vaidina svarbų vaidmenį alkoholio atkrytyje. Naudodamiesi įvairiais indukuojamais ir vietovei būdingais transgeniniais pelės modeliais ir farmakologinio patvirtinimo eksperimentais, mes parodome, kad kritiniai NMDAR ir AMPAR vienetai, išreikšti arba dopamino neuronuose, arba dopamino receptorių D1 turinčiuose neuronuose, vaidina svarbų vaidmenį alkoholio nepriteklių efekte (padidėjimas per alkoholio vartojimas po abstinencijos laikotarpio), tačiau neturėjo įtakos kontekstui ir cue indukuotam alkoholio paieškos reakcijos atkūrimui. Vaistai, skirti glutamaterginiam neurotransmisijai, selektyviai inaktyvuojant šiuos glutamato receptorius, gali turėti terapinį veiksmingumą.
;
