Glutamaterginis sinaptinis plastiškumas mezokortikolimbinėje sistemoje priklausomybėje (2015)

Priekinė ląstelė Neurosci. 2015 Jan 20, 8: 466. doi: 10.3389 / fncel.2014.00466. „eCollection 2014“.

van Huijstee AN1, Mansvelder HD1.

Abstraktus

Priklausomybę sukeliantys vaistai pertvarko smegenų atlygio schemą, mezokortikolimbinę dopamino (DA) sistemą, skatindami plačiai pritaikytus glutamaterginių sinapses. Manoma, kad šis vaistų sukeltas sinaptinis plastiškumas prisideda prie priklausomybės vystymosi ir atkaklumo. Šioje apžvalgoje išryškinami sinchroniniai pakeitimai, kuriuos sukelia in vivo priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis ir aprašoma, kaip šie narkotikų sukeliami sinaptiniai pokyčiai gali prisidėti prie skirtingų priklausomybės veiksnių komponentų, pvz., kompulsinio narkotikų vartojimo, nepaisant neigiamų pasekmių ir atkryčio. Iš pradžių priklausomybę sukeliančio vaisto ekspozicija sukelia sintetinius ventralinio tegmentalio (VTA) pokyčius. Toks vaisto sukeltas sinaptinis potencialas VTA paskatina sinchroninius pokyčius pasroviui mezokortikolimbinės sistemos srityse, pvz., Branduolį accumbens (NAc) ir prefrontalinę žievę (PFC), toliau vartojant vaistą. Tada manoma, kad šie glutamaterginiai sinaptiniai pokyčiai tarpininkauja daugeliui priklausomybės požymių. Vėlesniuose glutamaterginio sinaptinio plastiškumo etapuose NAc ir ypač PFC atlieka svarbų vaidmenį palaikant priklausomybę ir skatinant atsinaujinimą nuo narkotikų vartojimo, susijusio su narkotikais. PFC glutamaterginių grandinių rekonstrukcija gali išlikti iki suaugusio amžiaus ir sukelti ilgalaikį pažeidžiamumą recidyvui. Mes aptarsime, kaip šie piktnaudžiavimo narkotikais atsiradę neurobiologiniai pokyčiai gali suteikti naujų tikslų galimų priklausomybės gydymo strategijų.

Raktiniai žodžiai: priklausomybė, piktnaudžiavimo vaistai, sinaptinis plastiškumas, glutamatas, dopaminas, ventralinis tegmentalinis plotas, branduolys accumbens, prefrontalinė žievė

Įvadas

Ilgą laiką priklausomybė nebuvo suvokiama kaip liga, bet kaip asmeninis pasirinkimas. Todėl mažai pastangų buvo siekiama rasti tinkamas gydymo strategijas priklausomiems nuo narkotikų asmenims. Pastaraisiais dešimtmečiais žmonės suvokė, kad priklausomybę sukeliantys vaistai sukelia patologinius smegenų funkcijos pokyčius ir kad priklausomybė yra lėtinis medicininis sutrikimas. Priklausomybė arba „medžiagų vartojimo sutrikimas“, kaip aprašyta „DSM-5“ (Amerikos \ t 2013), būdingas kompulsinis narkotikų vartojimas, nepaisant neigiamų pasekmių ir didelio atkryčio. Apskaičiuota, kad 27 milijonai žmonių yra probleminiai narkotikų vartotojai opiatams, kokainui, kanapėms ar amfetaminams ir 1 kiekvienam 100 mirtingumui tarp suaugusiųjų yra priskiriami neteisėtam narkotikų vartojimui (Jungtinių Tautų Narkotikų ir nusikalstamumo biuras, 2014). Be to, PSO apskaičiavo, kad neteisėto narkotikų vartojimo socialinės išlaidos buvo 2% 2004 bendrojo vidaus produkto šalyse, kurios jį išmatavo (Pasaulio sveikatos organizacija). 2008). Dauguma šių išlaidų buvo susijusios su nusikalstamumu, susijusiu su narkotikais. Nors Europos narkotikų aplinka pastaraisiais metais išliko gana stabili, narkotikų vartojimas Europoje išlieka aukštas pagal istorinius standartus (EMCDDA, 2013). Be to, išlaidos ir mirtingumas, kaip tiesioginė socialiai priimtų vaistų, pvz., Tabako rūkymo ir alkoholio vartojimo, pasekmė yra milžiniškos. Pasak PSO, tabako miršta beveik 6 milijonai žmonių kasmet, o 3.3 milijonai žmonių kasmet miršta dėl žalingo alkoholio vartojimo. Tai neatsižvelgia į priežastinius ryšius tarp žalingo alkoholio vartojimo ir tabako rūkymo bei įvairių psichikos ir elgesio sutrikimų (Volkow ir Li, 2005). Apskritai, pasaulinė priklausomybės našta yra didžiulė. Deja, dabartiniai narkomanijos gydymo būdai vis dar yra neveiksmingi. Siekiant pagerinti gydymo strategijas, svarbu geriau suprasti neurobiologinius pokyčius, kurie yra priklausomybės pagrindas.

Nors smegenų grandinės, kurios yra priklausomos nuo narkotikų, yra sudėtingos, yra gerai žinoma, kad smegenų atlygio schema, arba, konkrečiau, mezokortikolimbinė dopamino (DA) sistema, vaidina svarbų vaidmenį. Mesokortikolimbinę sistemą sudaro ventralinis tegmentalinis plotas (VTA) ir smegenų regionai, kuriuos įkvepia VTA projekcijos, pvz., Branduolys accumbens (NAc), prefrontalinė žievė (PFC), amygdala ir hipokampas (Swanson, 1982). Mesokortikolimbinė sistema yra labai svarbi atlygio ir sustiprinimo apdorojimo, motyvacijos ir tikslinio elgesio srityse (Schultz, 1998; Išminčius, 2004). Visi priklausomybę sukeliantys vaistai veikia mezokortikolimbinę sistemą, padidindami DA lygius šioje sistemoje (Di Chiara ir Imperato, 1988). Skirtingi narkotikų tipai padidina mezokortikolimines DA koncentracijas per skirtingus ląstelių mechanizmus. Nikotinas didina DA lygį, tiesiogiai stimuliuodamas VTA DA neuronus per α4β2 turinčius nikotino receptorius (Maskos ir kt., 2005). Keli kiti vaistai, tokie kaip benzodiazepinai, opioidai ir kanabinoidai, daro įtaką, slopindami GABAerginius interneuronus VTA, taip sumažindami DA neuronų (Johnson ir North) slopinimą. 1992; Szabo ir kt. 2002; Tan ir kt. 2010). Psichostimuliantai, tokie kaip kokainas ir amfetaminas, didina ekstraląstelinius DA lygius, sąveikauja su DA transporteriu, tokiu būdu slopindami DA pakartotinį įsisavinimą (Williams ir Galli, 2006). Mesokortikolimbinės DA koncentracijos padidėjimas skatina stiprų priklausomybę sukeliančių narkotikų poveikį. Tačiau jis nepaaiškina ilgalaikių elgesio sutrikimų, kurie matomi priklausomybėje, nes jie vis dar būna, kai vaistai buvo išvalyti iš organizmo, o DA lygis normalizavosi. Priklausomybę sukeliančio elgesio vystymąsi ir išraišką sukelia ilgalaikės mezokortikolimbinės sistemos vaistų sukeltos neuroadaptacijos.

Įgyti įrodymai rodo, kad narkotikai iš tiesų sukelia ilgalaikius smegenų pokyčius. Konkrečiau, piktnaudžiavimo narkotikai modifikuoja sinaptinę transliaciją mezokortikolimbinėje sistemoje. Šis reiškinys vadinamas narkotikų sukeltu sinaptiniu plastiškumu (Lüscher ir Malenka, 2011). Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama sinaptiniam plastiškumui, kurį sukelia in vivo piktnaudžiavimo narkotikais. Nors priklausomybę sukeliantys vaistai modifikuoja daugelio tipų sinapsių, manoma, kad priklausomybę sukeliantys vaistai dažniausiai keičia glutamaterginę transmisiją (Lüscher, 2013). Be to, buvo plačiai ištirtas vaistų sukeltas glutamaterginės transmisijos sinaptinis plastiškumas. Išryškinsime naujausius duomenis apie narkotikų sukeltą glutamaterginės transmisijos sinaptinį plastiškumą, siekiant išsiaiškinti, kokie yra bendri šių sinaptinių adaptacijų mechanizmai, ir kaip šie vaistų sukeliami sinaptiniai pokyčiai prisideda prie skirtingų priklausomybės veiksnių aspektų.

Ankstyvieji sinaptinio perdavimo pokyčiai

Synaptic plastiškumas ventralinio tegmentalio srityje (VTA)

Synaptic transmisijos pokyčiai jau pasireiškia po pirmojo priklausomybę sukeliančio vaisto poveikio. Vienas in vivo priklausomybę sukeliančio vaisto ekspozicija skatina sintezės stiprumą glutamaterginiuose sinapse į VTA neuronus. Buvo įvesta viena nepageidaujama kokaino injekcija in vivo pelėms ir žiurkėms, o vėliau 24 h, dopaminerginiuose neuronuose šių gyvūnų vidurio smegenų skiltyse buvo užregistruotos eksitacinės postinaptinės srovės (EPSC), kad būtų galima stebėti sinaptinės jėgos pokyčius (Ungless ir kt., 2001). Labai padidėjo AMPAR-NMDAR tarpininkaujančių EPSC (AMPAR / NMDAR santykis) santykis VTA DA neuronuose. Šis padidėjimas gali atspindėti AMPAR srovių padidėjimą arba NMDAR srovių sumažėjimą arba jų derinį. Iš tiesų padidėjo AMPAR srovės ir sumažėjusi NMDAR srovė ir sukelia padidėjusį AMPAR / NMDAR santykį po sąlyčio su priklausomybę sukeliančiu vaistu. Ungless ir kt. (2001) parodė, kad AMPAR transliacija buvo sustiprinta glutamaterginių sinapšų metu į VTA DA neuronus, nes tiek AMPAR tarpininkaujančių miniatiūrinių EPSC (mEPSC) amplitudė ir dažnis buvo žymiai padidėję po in vivo kokaino poveikis. Tai taip pat patvirtino išvada, kad egzogeniškai taikytas AMPA į VTA DA neuronus sukėlė didesnes AMPA sukeltas sroves sluoksniuose iš pelių, kurios gavo kokaino injekciją, nei pelių, kurios buvo suleistos druskos tirpalu, griežinėliais. Svarbu tai, kad įrodyta, jog kokaino sukeltas ilgalaikis AMPAR-srovės potencialas yra specifinis VTA DA neuronams, nes HIPOAMPUS ar GABA neuronų potencialas nebuvo nustatytas VTA. Kokaino sukeltas AMPAR / NMDAR santykio padidėjimas nenustatytas, kai kokainas buvo skiriamas kartu su NMDAR antagonistu, o tai rodo, kad AMPAR / NMDAR santykio padidėjimas priklauso nuo NMDAR aktyvacijos. Taigi vienintelis kokaino poveikis sukelia sinaptinį plastiškumą, kai VTA DA neuronų eksitacinės sinapsės yra panašios į ilgalaikį priklausomybę nuo NMDAR. Atsižvelgiant į tai, narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas užkerta kelią vėlesnei LTP, o tai rodo, kad šie du plastiškumo tipai turi pagrindinius mechanizmus (Ungless ir kt., 2001; Liu ir kt. 2005; Argilli ir kt. 2008; Luu ir Malenka, 2008).

Po atradimo in vivo kokaino sukeltas plastiškumas, buvo tiriama, ar kiti piktnaudžiavimo vaistai sukelia tuos pačius virškinimo perdavimo pokyčius VTA. Nuo in vitro tyrimai jau buvo žinomi, kad net mažos nikotino dozės vartojimas sukelia LTP esant eksitacinėms sinapse ant VTA DA neuronų (Mansvelder ir McGehee, 2000), remiant šią idėją. Iš tiesų, visi iki šiol išbandyti priklausomybę sukeliantys vaistai (tarp jų morfinas, nikotinas, benzodiazepinai ir etanolis) sukelia AMPAR transliacijos potencialą VTA DA neuronuose 24 h po in vivo vieną dozę (Saal ir kt., 2003; Tan ir kt. 2010). Po AMPAR / NMDAR santykių po to nebuvo padidintas in vivo priklausomybę sukeliančių psichoaktyviųjų vaistų, vartojamų fluoksetinu ir karbamazepinu, vartojimas (Saal et al., 2003). Tai, kad skirtingos vaistų klasės, turinčios skirtingų molekulinių veikimo mechanizmų, sukelia panašaus tipo sintetinį plastiškumą VTA DA neuronuose, buvo pirmasis požymis, kad ši sinaptinio plastiškumo forma gali būti susijusi su šių vaistų priklausomybe.

Tolesni tyrimai, susiję su padidėjusiais AMPAR / NMDAR santykiais, parodė, kad NMDAR aktyvacija, reikalinga vaistų sukeliamam sinaptiniam plastiškumui, atsiranda stimuliuojant DA D5 po kokaino sukelto potencialo atsiradimo po D1/D5 receptorių antagonistas arba D5 receptorių knockout pelėms (Argilli ir kt., 2008). Nikotino sukeltas sinaptinis plastiškumas in vitro taip pat priklauso nuo DA D5 receptorius (Mao ir kt., 2011). Pagerintas AMPAR perdavimas atsiranda dėl to, kad GluA2 trūksta AMPARs į sinapsią po in vivo priklausomybę sukeliančių vaistų (Bellone ir Lüscher, 2006; Argilli ir kt. 2008). Ankstyvasis Fitzgerald et al. (1996) jau parodė, kad vaistų sukeltas plastiškumas prie glutamaterginių sinapšų į VTA neuronus perėjo į GluA2 trūkstamus AMPAR. GluA1 subvienetų, bet ne GluA2 subvienetų ekspresija VTA DA neuronuose padidėjo po kokaino poveikio (Fitzgerald et al., 1996). Norėdami rasti daugiau tiesioginių įrodymų apie perėjimą prie GluA2 trūkstamų AMPAR, Bellone ir Lüscher (2006) pasinaudojo skirtingomis GluA2 trūkstamų AMPAR biofizinių savybių. GluA2 trūksta AMPAR yra Ca2+- gali būti laidus, turi didesnį laidumą, yra vidinio lyginimo ir blokuojami poliaminais (Washburn ir Dingledine, 1996; Isaac ir kt. 2007). AMAPP medijuojamų EPSC koregavimas po kokaino vartojimo padidėjo, o poliamino toksino Joro voro toksino (JST) skyrimas iš dalies blokavo AMPAR tarpininkaujančius EPSC kokaino apdorotose pelėse, patvirtindamas GluA2 trūkstamų AMPAR (Bellone ir Lüscher, 2006). Šie receptoriai gali būti įterpti į esamą GluA2 turinčių AMPAR grupių viršūnę, arba jie galėtų pakeisti GluA2 turinčius receptorius, išlaikydami bendrą AMPAR kiekį sinapse. GluA2 subvienetų imunogoldo ženklinimas parodė, kad GluA2 turinčių AMPAR citoplazminis baseinas padidėjo po kokaino poveikio, o GluA2 žymėjimas sinapse sumažėjo (Mameli et al., 2007). Taigi, priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis sukelia GluA2 turinčių GluA2 trūkstamų AMPARs mainus, kurie stiprina AMPAR transliaciją dėl didesnio vieno kanalo laidumo GluA2 trūksta AMPAR.

Iš pradžių tyrimai, apie kuriuos buvo pranešta apie vaisto sukeltą AMPAR transliacijos potencialą VTA DA neuronuose, buvo atlikti 24 h po vaisto skyrimo, bet koks yra faktinis sinapso stiprinimo laikas po vaisto poveikio? Argilli et al. (2008) nustatė, kad sintetinis plastiškumas įvyko greičiau po vartojimo, nes nustatyta, kad AMPAR potencialas yra 3 h (Argilli ir kt., 2008). Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas yra trumpalaikis, nes sinapsinis potencialas vis dar buvo pastebėtas po 5 dienų, bet ne po 10 dienų (Ungless ir kt., 2001). Kadangi perdavimas glutamaterginių sinapšų metu į VTA DA neuronus normalizuojamas po maždaug savaitės, turi būti įtrauktas procesas, kuris neutralizuotų vaistų sukeltus pokyčius. Įdomu tai, kad kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas yra atvirkščiai, kai VGR aktyvuoja mGluR1 receptorius. Konkrečiau, teigiamo mGluR1 moduliatoriaus intraperitoninė injekcija sukėlė kokaino sukeltą AMPAR subvieneto perskirstymą (Bellone ir Lüscher, 2006). Vietinis mGluR1 funkcijos sutrikimas VTA neuronuose, kita vertus, pratęsė kokaino sukeltą potencialą VTA (Mameli et al., 2009). Taigi, veikiant vaistams, glutamaterginis sinaptinis perdavimas yra normalizuojamas pagal mGluR priklausomą LTD, kuris susideda iš GluA2 trūkstamų AMPAR, turinčių mažesnės laidumo GluA2 turinčių AMPAR, pakeitimo (Mameli et al., 2007).

Iki šiol sustiprintas AMPAR perdavimas buvo aptartas kaip padidėjusių AMPAR / NMDAR santykių priežastis in vivo vaistų poveikis. Tačiau GluA2 trūkstamų AMPAR įterpimas iš tikrųjų sumažintų AMPAR / NMDAR santykį esant + 40 mV, nes GluA2 trūksta AMPARs blogai veikia teigiamą membraninį potencialą dėl poliamino bloko. Todėl padidėjusius AMPAR / NMDAR santykius iš dalies turi lemti sumažėjęs NMDAR srovės. Iš tiesų, padidėjęs AMPAR / NMDAR santykis taip pat buvo nustatytas dėl sumažėjusio NMDAR perdavimo (Mameli et al., 2011). Šis sumažėjimas atsiranda dėl NMDAR subvieneto sudėties jungiklio. GluN2B iki GluN2A santykiai padidėja po kokaino poveikio (Yuan ir kt., 2013). Be to, GluN3A turintys NMDAR, turintys labai mažą Ca2+ po kokaino ekspozicijos (Yuan et al., 2013). Kartu šie rezultatai rodo, kad kokainas skatina tri-heteromerinių GluN1 / GluN2B / GluN3A turinčių NMDAR, kurie pakeičia GluN1 / GluN2A ir GluN1 / GluN2A / GluN2B, sinaptinį įterpimą. Nustatyta, kad tiek kokaino sukeltas AMPAR transliacijos pokytis, tiek kokaino sukeltas NMDAR perdavimo pokytis priklauso nuo GluN3A turinčių NMDAR įterpimo, nes kokaino sukeltas plastiškumas nepastebėtas GluN3A išmuštose pelėse arba po adeno sukeltos viruso injekcijos. vektorius, ekspresuojantis anti-GluN3A trumpaplaukį RNR (Yuan ir kt., 2013). Galiausiai, mGluR1 aktyvinimas, kuris sukelia kokaino sukeltą AMPAR subvieneto perskirstymą, taip pat atvirkštinis NMDAR subvieneto perskirstymas (Yuan ir kt., 2013). Taigi, atrodo, kad GluN3A turinčių AMPAR sintetinis įterpimas yra būtinas kokaino sukeltos plastiškumo ekspresijai.

Be glutamaterginių įėjimų, VTA DA neuronai taip pat gauna GABAerginius įėjimus, iš vietinių interneuronų ir iš NAc ir ventralinio paladžio projekcijų (VP; Kalivas ir kt., 1993; Steffensen ir kt. 1998). Šie slopinantys sinapsijos ant VTA DA neuronų taip pat patiria sinaptinį plastiškumą po sąlyčio su priklausomybę sukeliančiais vaistais. Buvo įrodyta, kad morfinas, kokainas ir nikotinas pablogina ilgalaikį GABAerginių sinapšų potencialą VTA DA neuronuose, nors ir skirtingu laiku (Niehaus et al., 2010). Kita vertus, GABAerginiai įėjimai į VTA slopinančius interneuronus sustiprėja po in vivo veikiant vaistams, tokiu būdu slopinant DA neuronus (Tan et al., 2010; Bocklisch ir kt. 2013). Kartu padidėjęs AMPAR / NMDAR santykis prie glutamaterginių sinapšų į VTA DA neuronus, GABAerginių sinapšų LTP praradimas į VTA DA neuronus ir VTA DA neuronų slopinimas, stiprinant GABAergines sinapses ant VTA interneuronų, greičiausiai padidins jaudrumą. VTA DA neuronai. Nikotino atveju GABAerginis įėjimas į VTA DA neuronus dar labiau sumažinamas nikotino acetilcholino receptorių (nAChR) desensibilizacija GABAerginiuose neuronuose (Mansvelder ir kt., 2002). Kadangi nAChR aktyvavimas depolarizuoja GABAerginius neuronus, tai desensibilizacija lemia GABAerginės transmisijos depresiją. Šis poveikis yra didžiausias GABAerginių neuronų pogrupyje, kurį paprastai sužadina endogeninė cholinerginė transmisija. GABAerginių įėjimų depresija dėl nAChR desensibilizacijos gali prisidėti prie VTA DA neuronų sužadinimo padidėjimo, nors sudėtingesnės sąveikos tarp GABA ir DA neuronų aktyvumo atrodo svarbios (Tolu ir kt., 2013).

Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA nevyksta visame pasaulyje, vienodai paveikiantis visus VTA DA neuronus. Naujausi rezultatai parodė, kad vaistai skirtingai veikia skirtingas VTA DA neuronų grupes, kurių projekcijos yra skirtingose ​​tikslinėse srityse (Lammel et al., 2013). Viena kokaino injekcija pasirinktinai modifikavo glutamatergines sinapsines DA neuronams, nukreipiantiems į NAc apvalkalą, bet ne sinapsėms DA neuronams, iškreipiantiems į mPFC (Lammel et al., 2011). Tačiau DA neuronų, kurie išsikiša į mPFC, eksitacinės sinapsijos buvo pakeistos aversyviu stimuliu, o tai rodo, kad naudingi ir aversyvūs stimulai veikia skirtingus DA neuronų pogrupius VTA. DA neuronai, nukreipiantys į NAc apvalkalą, kuriuos paveikė narkotikai, gauna savo indėlį iš laterodoralinio tegmentum, o DA neuronai, išsikišę į mPFC, kuriuos paveikia aversyvūs dirgikliai, gauna savo indėlį iš šoninio habenulos (Lammel et al. ., 2012).

vienas in vivo piktnaudžiavimo vaistais poveikis sukelia sinaptinius pokyčius, kurie vis dar egzistuoja ilgai po to, kai vaistai buvo išvalyti iš organizmo, bent jau 5 dienas. Tačiau tai pernelyg trumpas, kad būtų galima paaiškinti ilgalaikį elgesio poveikį, kuris matomas priklausomybėje. Epo pakartotinio kokaino vartojimo (septynios kasdieninės injekcijos), kokaino sukeltas AMPAR / NMDAR santykio padidėjimas VTA DA neuronuose yra trumpalaikis ir nebegali būti stebimas praėjus dešimčiai dienų po kokaino vartojimo nutraukimo, kaip ir sinaptinis potencialas, kurį sukelia vieną injekciją (Borgland et al., 2004). Tačiau visuose šiuose tyrimuose buvo naudojamas nepageidaujamas vaistų vartojimas. Priklausomybę sukeliančių vaistų savarankiško vartojimo poveikis yra ilgesnis nei nepageidaujamo vaisto vartojimo poveikis. Po 3 mėnesio abstinencijos nuo kokaino savarankiško vartojimo, kokaino sukeltas sinaptinis potencialas žiurkėse vis dar buvo VTA DA neuronų. (Chen ir kt., 2008). Šis vaisto sukeltas sinaptinis potencialas VTA neuronuose po vaisto savarankiško vartojimo rodo, kad šis reiškinys gali būti pagrindinis veiksnys, skatinantis priklausomybę sukeliantį elgesį.

Kokie yra tiesioginiai elgesio pokyčiai, kuriuos sukelia vaistų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA? Pelėms, turinčioms GluA1 subvieneto arba GluN1 subvieneto genetinį ištrynimą DA neuronuose, VTA DA neuronuose nebuvo narkotikų sukelto plastiškumo, tačiau kokainas vis dar sukėlė normalų sąlyginį vietą (CPP) ir elgesio jautrinimą šiose pelėse (Engblom ir kt., 2008). Kitame tyrime pelės, neturinčios GluN1 subvieneto tik DA neuronuose, taip pat parodė normalų elgesio jautrumą, tačiau šiose pelėse CPP buvo panaikinta (Zweifel ir kt., 2008), priešingai nei Engblom et al. (2008). Šį neatitikimą tarp tyrimų gali sukelti CPP protokolų skirtumai. Apskritai, įrodymai, kad vaistų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA DA neuronuose tarpininkauja trumpalaikiam poveikiui, kurį veikia vaistas, yra labai ribotas. Tačiau vaistų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA DA neuronuose gali būti svarbus pirmas žingsnis priklausomybę sukeliančio elgesio vėlyvojo etapo metu. Pelėms, kurioms trūksta GluN1 DA neuronuose, narkotikų paieškos elgsenos atkūrimas CPP buvo panaikintas (Engblom ir kt., 2008). Be to, užsitęsusio elgsenos jautrinimo padidėjimas, atsirandantis po ilgos kokaino pasitraukimo, nepasireiškė GluN1 išmuštose pelėse (Zweifel et al., 2008). Šie vėlyvojo etapo elgesio pokyčiai tikriausiai nėra tiesioginiai sinaptinio plastiškumo VTA pasekmės, bet labiau tikėtina, kad juos sukelia kitų smegenų sričių sinaptiniai pokyčiai, kuriuos sukelia sintezinis plastumas VTA. Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA veda prie tolesnio sinaptinio plastiškumo kituose smegenų plotuose, kuris yra svarbesnis elgesio pokyčiams, pastebėtiems priklausomybėje nei sinaptinis plastiškumas pačiame VTA (žr. Žemiau). VTA piktnaudžiavimo vaistai pakeičia priklausomybės nuo plastiškumo taisykles ir taip leidžia vėlesnius pokyčius visame mezokortikolimbiniame kontūre (Creed ir Lüscher, 2013). Tmanoma, kad šie smegenų regionų, ypač NA ir PFC, pokyčiai siejami su ilgalaikiais elgesio sutrikimais, kurie matomi priklausomybėje.

Vaistų sukeltos sinaptinės plastiškumo gebėjimas VTA invertuoti nuo aktyvumo priklausomo plastiškumo taisykles priklauso nuo AMPAR ir NMDAR subvienetų perskirstymo (Yuan ir kt., 2013). Paprastai LTP yra priklausomas nuo NMDAR ir yra indukuojamas, kai presinaptinis glutamato išsiskyrimas sutampa su postinaptinės membranos depolarizacija, nes Mg2+NMDAR blokavimas palengvinamas depolarizuotais membranos potencialais, leidžiant Ca2+ įrašas. Tačiau kokainas sukelia NMDAR subvieneto sudėties perjungimą, sukuriant labai mažą CaDAR kiekį2+ pralaidumas (Yuan ir kt., 2013). Todėl NMDAR aktyvavimas nebėra LTP. Kita vertus, kokainas skatina sinchroninį GluA2 trūkstamų AMPAR, kurie yra Ca2+- galimas. Todėl po kokaino ekspozicijos VTA neuronuose gali būti sukurta LTP forma, kuri priklauso nuo kalcio patekimo per AMPAR ir nepriklauso nuo NMDAR (Mameli et al., 2011). Tačiau GluA2 trūksta AMPARs blogai veikia teigiamo membraninio potencialo dėka, nes poliamino blokas yra teigiamuose membranų potencialuose. Kuo didesnė hiperpoliarizacija, tuo lengviau GluA2 trūksta AMPARs kalcio. Todėl kokainas sukelia priklausomybės nuo sinaptinio potencialo keitimo taisykles, nes LTP indukcijai dabar reikia supinuoti presinaptinį aktyvumą su postinaptinės ląstelės hiperpolarizacija vietoj depolarizacijos (Mameli et al., 2011). Ar tai tinka visiems piktnaudžiavimo narkotikams, turi būti išbandyta.

Kaip jau minėta, glutamaterginis sinaptinis plastiškumas VTA sukelia tolesnį sinaptinį plastiškumą kitose mezokortikolimbinės sistemos dalyse. Prieš sinaptinį plastiškumą kituose mezokortikolimbinės sistemos regionuose VTA pirmiausia atsiranda sinaptiniai pokyčiai. Be to, VTA pokyčiai atsiranda po vienkartinio poveikio, o plastikumas žemiau esančiose srityse paprastai reikalauja keleto vaistų poveikio (Kourrich et al., 2007), nors reikia pažymėti, kad Mato et al. (2004) parodė, kad pelėms - vienas in vivo THC vartojimas pakeitė sinaptinį plastiškumą NAc (Mato et al., 2004). Be to, kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas NAc įvyksta tik tuo atveju, jei VTA sinaptinis plastiškumas yra patvarus (Mameli et al., 2009). Synaptic plastiškumo reversavimas VTA, naudojant intraperitoninį teigiamo mGluR1 moduliatoriaus injekciją, neleido sintetiniam plastiškumui NAc (Mameli et al., 2009). Kita vertus, po vietinio mGluR1 funkcijos sutrikimo VTA neuronuose, pailginančiame vaistų sukeltą potencialą VTA, vienintelė kokaino injekcija buvo pakankama, kad NAc sukeltų sinaptinį plastiškumą, o tai paprastai nėra. Šie rezultatai rodo, kad narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas yra hierarchinis, o VTA - pirmoji plastiškumo stotis, po kurios seka glutamaterginis sinaptinis plastiškumas mezokortikolimbinės sistemos žemyn. Tolesniame skyriuje aptariami šie vėlesni plastikumo etapai.

Vėliau sinaptinio remodeliavimo etapai

Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas branduolyje accumbens

Pagrindiniai NAc neuronai, GABAerginės vidutinio smilkalų neuronai (MSN), gauna glutamaterginius įėjimus iš žievės ir limbinių smegenų regionų, įskaitant PFC ir amygdalą. (Groenewegen ir kt., 1999). Kelių tyrimų rezultatai rodo, kad glutamaterginis perdavimas NAc atlieka svarbų vaidmenį narkotikų paieškoje. AMPA mikroinjekcija į NAc sukelia reikšmingą kokaino paieškos elgsenos atkūrimą, o AMPAR antagonisto mikroinjekcija į NAc neleidžia vėl pradėti kokaino vartojimą (Kornvalis ir Kalivas, 2000; Ping ir kt. 2008). Be to, manoma, kad NAc aktyvumas skatina elgesio jautrinimą (Koya et al., 2009, 2012). Kadangi glutamaterginis signalizavimas NAc atlieka svarbų vaidmenį priklausomybę sukeliančiame elgesyje, tikėtina, kad priklausomybėje dalyvaus sinaptinis plastiškumas prie glutamaterginio sinapso į NAc MSN.

Priešingai nei VTA, vienos kokaino injekcijos nepakanka, kad sukeltų sinaptinį plastiškumą NAc (Kourrich et al., 2007). Tik po pakartotinio gydymo kokainu atsiranda sinapsinio stiprumo pokyčiai, kai glutamaterginis sinapsas vartojamas NAc MSN. Šio sinaptinio plastiškumo kryptis priklauso nuo vaisto vartojimo nutraukimo trukmės (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) vyrų pelėms buvo skiriamos penkios kartą per parą vartojamos kokaino injekcijos ir įvertintos AMPAR / NMDAR santykis NAc korpuso neuronuose 24 h ir 10 – 14 dienų po paskutinės injekcijos. Ankstyvo pasitraukimo metu, po paskutinės injekcijos, 24 h buvo pastebėtas žymiai sumažėjęs AMPAR / NMDAR santykis su kokainu gydytų pelių NAc ląstelių neuronuose. Vis dėlto po 10 – 14 dienų vaisto neapimto periodo AMC / NMDAR santykiai padidėjo NAc ląstelių neuronuose. Be to, po vieno vaisto pakartotinio poveikio sumažėjo AMPAR / NMDAR santykis 1 dieną vėliau, staiga pakreipus sinaptinį potencialą. Anksčiau atliktuose tyrimuose taip pat buvo aprašytas sinapsinis depresija po papildomo kokaino poveikio po vaisto neturinčio laikotarpio. 2001; Brebner ir kt. 2005). Thomas et al. (2001) taip pat parodė, kad AMPAR / NMDAR santykio sumažėjimas atspindi AMPAR perdavimo sumažėjimą.

Nustatyti padidėjusių AMPAR / NMDAR santykių priežastį NAc ląstelių neuronuose po ilgos ištraukimo, Kourrich et al. (2007) įrašytos AMPAR tarpininkaujančios mPSPS. AMPAR tarpininkaujančių mEPSC amplitudė ir dažnis buvo žymiai padidėję su kokainu gydomomis pelėmis (Kourrich et al., 2007), rodo, kad po ilgos ištraukimo AMPAR-medijuojamo sinaptinio transliavimo potencialas stiprėja. Šie rezultatai sutampa su Boudreau ir Wolf (Boudreau ir Wolf) rezultatais. 2005), kurie nustatė, kad padidėjusi AMPAR subvienetų ląstelių paviršiaus ekspresija žiurkių NAc po 21 paros pasitraukimo dienų. Nors šio vaisto sukeltas sinaptinis potencialas NAc apvalyje po ilgos pasitraukimo yra tiksliai žinomas, žinoma, kad sinaptinis potencialas priklauso nuo ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės (ERK) kelio aktyvinimo naudojant ERK fosforilinimą. (Pascoli ir kt., 2012). Padidėjęs AMPAR mEPSC dažnumas, kartu su išvada, kad suporuoto impulso santykis (presinaptinės funkcijos matas) buvo nepakitęs, rodo, kad kartotinis kokaino poveikis gali sukelti naujų sinapšų susidarymą NAc MSN. Tai patvirtina išvada, kad po kartotinio poveikio kokainui, amfetaminui ir nikotinui (Robinson ir Kolb) padidėjo dendritinių spyglių skaičius NAc MSN. 2004). Taigi, pakartotinis kokaino poveikis sukelia sincinį potencialą NAc korpuse, kuris išsivysto vaisto vartojimo nutraukimo metu, galbūt dėl ​​naujų sinapšų susidarymo, o po to staigiai sintetinė depresija po vieno pakartotinio poveikio. Tačiau po ilgalaikio vartojimo nutraukimo ir po vieno vaisto pakartotinio ekspozicijos NMDAR perdavimas nepakeistas (Kourrich ir kt., 2007). Be to, nebuvo nustatyta jokių požymių, kad sinapsėje atsirado GluA2 trūkstamų AMPAR, nes AMPAR perduodamų EPSC korekcijos indeksas kokaino apdorotose pelėse buvo nepakitęs po ilgesnio vartojimo nutraukimo ir po papildomo kokaino poveikio.

Šiuose tyrimuose vartojamas nepageidaujamas vaistų vartojimas, siekiant sukelti sinaptinį plastiškumą. Po kokaino savarankiško vartojimo, ankstyvo išgijimo iš kokaino metu nustatyta, kad NAc lukštui pasireiškia sintetinis eksitacinio perdavimo slopinimas (Schramm-Sapyta ir kt. 2006), po kurio po ilgesnio pasitraukimo padidėjo AMPAR perdavimas (Conrad ir kt., 2008). Tačiau, priešingai nei Kourrich ir kt. (2007), šis padidėjimas buvo nustatytas dėl sinapsinio GluA2 trūkstamo AMPAR. Bpo 1 dienų, kai buvo nutraukta 45 dozė, gerokai padidėjo paviršinio ir intraceliozinio GluAXNUMX koncentracija. ir AMPAR tarpininkaujančių EPSC korekcija į vidų buvo žymiai padidėjusi kokaino gydytų žiurkių NAc šerdyje (Conrad ir kt., 2008). GluA2 lygiai nebuvo pakeisti, o tai rodo, kad GluA2 trūkstami AMPAR yra įterpti į esamą GluA2 turinčių AMPAR grupių viršų. Nuo Kourrich et al. Įvertino sinaptinius pokyčius po 10 – 14 dienų nutraukimo, o Conrad ir kt. po 42 – 47 dienų nutraukimo tikrinami sinapiniai pokyčiai, gali būti, kad sinapsinis GluA2 trūkstamų AMPAR įterpimas į NAc įvyksta tik po ilgalaikio nutraukimo laikotarpio. Tai atitinka išvadą, kad NAc GluA1 koncentracija po 21 vartojimo nutraukimo dienų buvo tik šiek tiek padidėjusi, o tai rodo, kad GluA1 koncentracija laipsniškai didėja po nutraukimo (Conrad ir kt., 2008). Mameli et al. (2009) pritaria minčiai, kad GluA2 trūkstami AMPAR yra įtraukti į sinapses po ilgesnio pasitraukimo iš pakartotinio kokaino poveikio. Po 35 vartojimo nutraukimo dienų po gydymo nepageidaujamu kokainu ir savarankišku kokaino vartojimu NAc MSNs buvo nustatytas padidėjęs rektifikacijos indeksas (Mameli et al., 2009). Taigi, po sinchroninio AMPAR subvieneto lygio NAc MSNs kelis savaites keičiasi kokaino ekspozicija.

Thomas ir kt. (2001) ir Kourrich et al. (2007) nustatė, kad ankstyvo pasitraukimo metu gerokai sumažėjo kokaino apdorotų pelių AMC / NMDAR santykis NAc ląstelių neuronuose, kuris buvo priskirtas AMPAR transliacijos sumažėjimui (Thomas et al., 2001). Tačiau sumažėjusį AMPAR / NMDAR santykį taip pat gali sukelti tyliosios sinapso kartos. Tylūs sinapsijos yra glutamaterginės sinapso, kuriose yra NMDAR, bet nėra funkcinių AMPAR (Isaac et al. 1995). Thomas et al. (2001) nerado kokaino sukeltų NMDAR perdavimo pokyčių, tačiau tai neužkerta kelio tam, kad kokaino ekspozicija padidintų tylaus sinapso skaičių. Iš tiesų, po pakartotinio nekontroliuojamo kokaino ekspozicijos, NAc lukšto MSNs buvo padidintas tylių sinapsijų skaičius (Huang ir kt., 2009). Šios naujos tylios sinapsijos palaipsniui susidarė, kai susidarė kokaino ekspozicija, ir nuo trečiojo gydymo kokainu dienos žymiai padidėjo tylių sinapsijų procentas. Kokaino sukeltą tylių sinapsių generaciją tarpininkauja naujų GluN2B turinčių NMDAR membranų įterpimas (Huang ir kt., 2009). GluN2B, bet ne GluN2A, paviršius ir bendras kiekis padidėjo kartu su padidėjusiu privalomų GluN1 subvienetų paviršiaus lygiu. Be to, selektyviai slopindami GluN2B turinčius NMDAR, neįmanoma nustatyti tylių sinapsių padidėjimo. Atsiėmimo metu tylių sinapsijų skaičius vėl sumažėjo (Huang ir kt., 2009). Tačiau tai nebūtinai reiškia, kad sugeneruotos sinapsės vėl išnyko. Tai taip pat gali reikšti, kad naujai sukurtos tylios sinapsės buvo nepatvirtintos sinchroniniu (GluA2 trūksta) AMPAR įrašu. Tai gali būti vienas iš mechanizmų, lemiančių didėjančią AMPAR subvienetų ląstelių paviršiaus ekspresiją ir padidėjusį AMPAR / NMDAR santykį NAc apvalkalo neuronuose po ilgesnio pasitraukimo. Taigi stebimi AMPAR / NMDAR santykio pokyčiai ir stebimi tylių sinapsių skaičiaus pokyčiai gali eiti kartu. Be to, tylių sinapsių generavimas gali palengvinti tolesnį sinaptinį plastiškumą.

AMPAR / NMDAR santykių sumažėjimo elgesio svarba ankstyvo pasitraukimo metu dar nėra aiški. Buvo pasiūlyta, kad vaisto sukeltas sinaptinis depresija gali sukelti NAc korpuso neuronų jautrumą natūraliems atlyginimo stimulams, kurie gali sukelti anhedonijos ir disforijos jausmus (Van den Oever ir kt., 2012). Tai gali padidinti narkotikų troškimą. Manoma, kad po vienos vaisto pakartotinės ekspozicijos atsiradusios sinapinės depresijos elgesio pasekmės yra ūminė elgesio jautrinimo išraiška (Brebner ir kt., 2005). Užblokavus sinaptinės depresijos indukciją per infuziją per membraną pralaidų peptidą, kuris sutrikdo GluA2 endocitozę, buvo užkirstas kelias padidėjusiam judrumo aktyvumui, kurį sukelia amfetamino pakartotinis poveikis.

Laipsniškas AMPAR transliacijos potencialas ilgą laiką nutraukus vaistų vartojimą gali paskatinti „narkotikų troškimo inkubaciją“, reiškinį, dėl kurio pirmuosius mėnesius po pasitraukimo iš piktnaudžiaujančių vaistų padaugėjo troškimas ir narkotikų ieškojimas (Grimm et al., 2001). AMPAR transmisijos stiprinimas didina NAc MSNS reakciją į vaistus, susijusius su narkotikais, todėl padidėja vaistų sukeltas potraukis ir vaistų ieškojimas. Sumažėjus kokaino vartojimui po kokaino savarankiško vartojimo, sumažėjo selektyvus GluA2 neturinčių AMPAR blokatorių įšvirkštimas į NAc (Conrad ir kt., 2008). Be to, „GluA2“ trūkstamų AMPAR į „amygdala-NAc“ sinapsių internalizavimas in vivo optogenetinė stimuliacija po ilgalaikio nutraukimo sumažino kokaino troškimo inkubaciją (Lee ir kt., 2013). Šio internalizavimo efektas buvo kai kurių nepatvirtintų sinapšų pakartotinis slopinimas, o tai rodo, kad tylių sinapsių brendimas taip pat prisideda prie kokaino troškimo inkubacijos.

Apibūdinti narkotikų sukeliami sinapiniai pokyčiai NAc lėmė Bellone ir Lüscher (2012) ir Dong ir Nestler (2014) pasiūlyti hipotezę dėl sinapcinio transmisijos atnaujinimo per kokaino priklausomybę, sukuriant tipų sinapses, kurios paprastai yra susijusios su ankstyvuoju smegenų vystymuisi (Bellone ir Lüscher, 2012; Dong ir Nestler, 2014). Pavyzdžiai yra tylių sinapšų generavimas ir GluA2 trūkstamų AMPARs sinaptinis įterpimas. Kokaino ekspozicija atsinaujina kritiniu sinokso vystymosi laikotarpiu mezokortikolimbinėje sistemoje. Jaunesniosios sinapsijos turi didesnį gebėjimą atlikti ilgalaikius patirties priklausančius plastikinius pokyčius. Manoma, kad tai paaiškina, kaip narkotikai gali sukelti tokius stiprius ir neįprastai ilgalaikius plastikinius pokyčius, dėl kurių atsiranda vienodai stiprios ir patvarios su narkotikais susijusios atminties (Dong ir Nestler, 2014). Atgimimo hipotezė taip pat apima ir sinaptinius VTA pokyčius, pvz., GluN3A turinčių NMDAR atsiradimą. Tai, kad jaunesniosios sinapsijos turi didesnį gebėjimą patirti priklausomybę nuo patirties, taip pat gali paaiškinti, kodėl jaunesni žmonės yra labiau pažeidžiami priklausomybei.

Glutamaterginis sinaptinis plastiškumas pasireiškia ne tik vaisto poveikio ir pasitraukimo metu. Jis taip pat pasitaiko, kai narkotikų ieškojimas gali sukelti recidyvą. Su kokainu susijusių kokainų pateikimas parodė, kad žiurkių, kurių anamnezėje buvo kokaino savęs įvedimo anamnezėje, NAc šerdyje atsirado greitas dendritinio stuburo dydžio ir AMPAR / NMDAR santykio padidėjimas (Gipson et al. , 2013a). Šie padidėjimai jau buvo pateikti 15 min. Po to, kai buvo pristatytas su kokainu susijęs tyrimas, o AMPAR / NMDAR santykio padidėjimas ir stuburo galvos skersmuo 15 min. Tai leidžia manyti, kad greitas dėmės sukeltas sinaptinis potencialas NAc branduoliuose gali būti mechanizmas, kuris sukelia atkrytį. Praėjus dviem valandoms po to, kai buvo pradėtas tyrimas, buvo nustatytas dendritinis stuburo dydis ir AMPAR / NMDAR santykis. Buvo įrodyta, kad aktyvumas prelimbinėje žievėje (PL), medialinio PFC (mPFC) subregionas, siunčiantis glutamatergines projekcijas į NAc šerdį, buvo labai svarbus, nes GABAR agonistų mikroprocesorius į PL neleido tiek cue sukeltų sinaptinių pokyčių ir narkotikų paieška (Gipson et al., 2013a). Ar glutamaterginių PL-to-NAc sinapsių sukeltas aktyvumas yra pakankamas, kad sukeltų faktinį recidyvą, ar reikia, kad būtų taip pat reikalingi sintetiniai pokyčiai, taip pat ir dėl atkryčio. Tačiau neseniai atliktas tyrimas patvirtina priežastinį ryšį tarp kokaino sukelto glutamaterginio mPFC-NAc sinapso plastikumo ir atkryčio (Pascoli ir kt., 2014).

Poveikio, susijusio su glutamaterginiu PL-to-NAc sinapsiu, sukelto aktyvumo įtaką didina bazinių ekstraląstelinių glutamato kiekių sumažėjimas NAc, susijęs su pašalinimu iš priklausomybę sukeliančių vaistų (Gipson ir kt., 2014). Baziniai ekstraląsteliniai glutamato kiekiai NAc sumažėja tiek po kontingentinio, tiek nekontroliuojamo kokaino ir nikotino poveikio dėl sumažėjusio glialistinio cistino-glutamato šilumokaičio, kuris transportuoja glutamatą į ekstraląstelinę erdvę (Kalivas, 2009). Tai lemia sumažėjusį glutamato toną presinaptinių inhibitorių mGluR2 ir mGluR3 receptorių, kurie savo ruožtu mažina presinaptinio glutamato išsiskyrimo slopinimą (Gipson et al., 2014). Dėl to padidėja sinaptinis glutamato išsiskyrimas, reaguojant į su narkotikais susijusius rodiklius. Be to, išsiskyręs glutamatas nėra veiksmingai pašalintas iš sinapso, nes glialamato transporterio 1 (GLT-1) ekspresija, kuri tarpininkauja glutamato įsisavinimui, sumažėja po to, kai veikia vaistai (Knackstedt et al., 2010; Shen ir kt. 2014). Taigi, su narkotikais susijusios žymės sukelia pernelyg daug glutamato NAc glutamaterginiuose sinapse, o tai gali paaiškinti, kodėl šie ženklai gali turėti tokį stiprų elgesio efektą.

Taip pat manoma, kad piktnaudžiavimo vaistai, be tiesioginio sinchroninio stiprumo NAc modifikavimo, taip pat keičia NAc sinapsių gebėjimą atlikti tolesnį sinaptinį plastiškumą. Kokaino priklausomybė yra susijusi su NMDAR priklausomu LTP ir LTD sutrikimu glutamaterginių sinapsų metu NAc šerdyje (Martin et al., 2006; Moussawi ir kt. 2009; Kasanetz ir kt. 2010). LTD buvo sutrikusi NAc šerdyje, bet ne NAc apvalkale, po 21 dienų po abstinencijos žiurkėms, kurios patys vartojo kokainą (Martin et al., 2006). Narkotikų sukeltas sinapsinio plastiškumo sutrikimas gali prisidėti prie nelankstumo, priklausomybės būdingo elgesio ir gali paaiškinti narkotikų vartojimą, nepaisant neigiamų pasekmių žmonėms. Nepakankamos priklausomybės nuo NMDAR priklausomybės nuo priklausomybės nuo kokaino aktualumą pabrėžė faktas, kad tik kokaino savarankiškai vartojančios žiurkės, kurios sukėlė priklausomybės požymius, parodė nuolatinį sutrikimą LTD, o LTD buvo atgauta gyvūnuose, kurie palaikė kontroliuojamą narkotikų vartojimą (Kasanetz et al., 2010). Panašūs rezultatai buvo nustatyti po savanoriško etanolio vartojimo. Nuo ilgos pasitraukimo iš etanolio jautrių pelių NMDAR priklausomas LTD buvo žymiai sumažintas, tačiau ne etanoliu apdorotose pelėse, kurios nepavyko sukurti šio elgesio adaptacijos (Abrahao et al., 2013). D-serinas, NMDAR bendras agonistas, gali atlikti vaidmenį, susijusį su narkotikų sukeliamu NMDAR priklausomo sinaptinio plastiškumo sutrikimu (D'Ascenzo et al., 2014). D-serinas yra būtinas nuo NMDAR priklausomam LTP ir LTD NAc šerdyje ir D-serino koncentracija sumažėja kokaino gydytų žiurkių NAc branduolyje (Curcio ir kt., 2013). Iš kokaino apdorotų žiurkių gabaliukais, perfuzija su D-serine visiškai atkurta LTP ir LTD indukcija. Taigi, kokaino sukeltas NMDAR priklausomo sinaptinio plastiškumo trūkumas NAc, bent iš dalies, priklauso nuo sumažėjusio D-serino kiekio.

Kaip ir VTA, yra tam tikrų įrodymų, kad vaistai ne tik sukelia pasaulinius sinapinius pokyčius NAc, bet taip pat gali skirtingai paveikti skirtingas MSN subpopuliacijas (Wolf ir Ferrario, 2010; Creed ir Lüscher, 2013). Manoma, kad narkotikų vartojimo nutraukimo metu atsirandantis sinapsinis potencialas NAc apvalkale pasireiškia sinapsėse ant D1 receptorių ekspresuojančių MSNs, o ne sinapsėse ant D2 receptorių ekspresuojančių MSNs (Pascoli ir kt., 2012). Neseniai buvo nustatyta, kad šis sinapsinis potencialas sinapsėse ant D1 receptorių ekspresuojančių MSN priklauso nuo D1R / GluN1 kompleksų susidarymo (Cahill et al., 2014). D1R / GluN1 asociacijos blokavimas, išsaugant individualų D1R ir nuo NMDAR priklausomą signalizavimą, neleido ERK aktyvacijai, kuris reikalingas sinaptiniam potencialui.

Synaptic plastiškumas medialinėje prefrontalinėje žievėje

Kitas pagrindinis VTA kilusių DA projekcijų tikslas yra medialinė prefrontinė žievė (mPFC). MPFC piramidiniai neuronai gauna glutamatergines projekcijas iš daugelio skirtingų smegenų sričių, įskaitant bazolaterinį amygdalos branduolį (BLA), ir siunčia glutamatergines projekcijas į VTA, NAc ir atgal į BLA (Gabbott ir kt., 2005; Hoover ir Vertes, 2007; Van den Oever ir kt. 2010). Priklausomybė yra susijusi su sumažėjusiu baziniu PFC neuroniniu aktyvumu arba „hipofrontalumu“ (Volkow ir kt., 2003), kuris taip pat gali būti pastebėtas žiurkėms po pakartotinio kokaino savęs vartojimo (Sun ir Rebec, \ t 2006). MPFC gali būti suskirstytas į nugaros (įskaitant PL) ir ventralinę dalį (įskaitant infralimbinę žievę), turinčias skirtingas anatomines ir funkcines savybes (Van den Oever ir kt., 2012). Manoma, kad anatomiškai dorsalinis mPFC dominuoja NAc branduolį, o ventralinis mPFC siunčia projekcijas į NAc apvalkalą (Heidbreder ir Groenewegen, 2003). Manoma, kad nugaros ir ventralinė mPFC atlieka skirtingus priklausomybės vaidmenis. Manoma, kad aktyvumas nugaros mPFC inicijuoja narkotikų paiešką ir yra labai svarbus norint paskatinti gydymą narkotikais (Gipson ir kt., 2013b). Kita vertus, aktyvumas ventraliniame mPFC gali slopinti vaistų ieškančius atsakymus (Peters et al., 2008; LaLumiere ir kt. 2012). Todėl manoma, kad mPFC vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant atkryčio elgesį.

Atlikti tik keli tyrimai, kuriais buvo tiriamas narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas mPFC. Todėl mes turime tik ribotas žinias apie narkotikų sukelto sinaptinio plastiškumo vaidmenį mPFC. In vitro tyrimai parodė, kad nikotinas gali padidinti slenkstį nuo spindulio priklausomo potencialaus potencialo indukcijos glutamaterginių sinapsių ant pelės mPFC sluoksnio V piramidinių neuronų, stiprindamas GABAerginius įėjimus šiems neuronams (Couey et al., 2007). Priešingai, 5 dienos po pasitraukimo iš pakartotinio nepageidaujamo kokaino poveikio (septynios kasdieninės injekcijos), LTP indukcija buvo palengvinta eksitacinių sinapsijų metu dėl žiurkių mPFC sluoksnio V piramidinių neuronų dėl sumažinto GABA įvesties (Lu et al., 2010). Tai sąlygojo smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) sukeliamas GABA paviršiaus ekspresijos sumažėjimas.A mPFC receptorių, sukeliančių GABAerginio slopinimo slopinimą. Nors šio padidinto plastiškumo elgesio aktualumas nebuvo plačiai ištirtas, yra keletas netiesioginių įrodymų, kad LTP indukcijos palengvinimas mPFC gali prisidėti prie elgesio jautrumo po kokaino pasitraukimo (Lu et al., 2010).

Nepaisant to, kad mPFC LTP sumažėjo ūmaus nikotino vartojimo metu, sinaptinio potencialo indukcija mPFC palengvina nikotino pašalinimą, panašų į kokainą. Per ir nedelsiant in vivo gydymas nikotinu, paauglių žiurkių mPFC sumažėjo glutamaterginis sinaptinis potencialas, o suaugusiųjų žiurkių 5 mPFC reikšmingai padidėjo praėjus kelioms savaitėms po to, kai paaugliai gavo nikotino (Goriounova ir Mansvelder, 2012). Dvikryptį poveikį nikotino ekspozicijai paauglystės metu sinapsiniam potencialui greičiausiai sąlygoja dvipusiai keičiantys inhibicinio metabotropinio glutamato receptoriaus 2 (mGluR2) sinaptiniai lygiai. Po nikotino ekspozicijos paauglystėje, mGluR2 baltymų kiekis žiurkių mPFC sinaptinėse membranose buvo padidintas pirmąją nutraukimo dieną, tačiau sumažėjo 5 savaitės po nikotino poveikio (Counotte ir kt., 2011). Naudojant mGluR2 agonistus, gali būti blokuojamas nikotino sukeltas sinaptinio potencialo padidėjimas, o mGluR2 antagonistai palengvino sinaptinį potencialą (Goriounova ir Mansvelder, 2012).

Tikėtina, kad trumpalaikis LTP indukcijos blokas atsiranda dėl trumpalaikio nAChR, turinčio α4 ir β2 subvienetų, ekspresijos padidėjimo mPFC aktyviai po nikotino poveikio paauglystėje, o tai yra mechanizmas, sustiprinantis GABAerginį slopinimą, kuris sukelia LTP blokas (Counotte et al., 2012). Įdomu tai, kad nAChR, turinčių α4 ir β2 subvienetų, ekspresijos padidėjimas žiurkės mPFC buvo rastas tik po nikotino ekspozicijos paauglystės metu, o ne po nikotino ekspozicijos suaugusiųjų amžiuje (Counotte et al., 2012). Panašiai ir Goriounovos ir Mansvelderio tyrimas (2012) parodė skirtumą tarp nikotino poveikio paauglystės metu ir suaugusiems. Nikotino ekspozicija suaugusiaisiais nesukėlė ilgalaikių LTP pokyčių. Atsižvelgiant į tai, paauglių nikotino ekspozicija, bet ne postadolescentinis nikotino poveikis, mažina dėmesio savybes ir padidina impulsinį poveikį 5 savaites po gydymo žiurkėmis (Counotte et al., 2009, 2011). Nikotino ekspozicija paauglystėje sukelia ilgalaikį sinaptinių mGluR2 koncentracijų sumažėjimą ir laiko priklausomo ilgalaikio potencialo padidėjimą žiurkių mPFC, kuris suaugusiųjų amžiuje gali sukelti pažinimo trūkumus. Iš viso šie tyrimai rodo, kad paauglystė yra kritinis ilgalaikio nikotino poveikio PFC laikotarpis.

Po ilgesnio nutraukimo glutamato receptorių subvieneto pasiskirstymas buvo pastebėtas keliuose tyrimuose. Pavyzdžiui, padidėjusi GluA2 / 3, GluA4 ir GluN2B ekspresija mPFC buvo pranešta po 2 savaičių abstinencijos nuo vartojančio kokaino savarankiško vartojimo (Tang et al., 2004). Tačiau po heroino savarankiško įvedimo nebuvo nustatyta ilgalaikio poveikio glutamato receptorių subvienetų sinaptinei membranai ekspresijai (Van den Oever ir kt., 2008). Gali būti, kad glutamato receptorių subvieneto pasiskirstymo pokyčiai po ilgesnio pasitraukimo atsiranda tik po išplėstinės prieigos prie vaistų. Tai patvirtina Ben-Shahar et al. (2009), kurie vėl nustatė padidėjusią GluN2B ekspresiją po 2 savaitės abstinencijos, bet tik žiurkėms, kurios turėjo didesnę kasdienę prieigą prie kokaino (Ben-Shahar et al., 2009).

Kadangi manoma, kad mPFC vaidina svarbų vaidmenį, susijusį su narkotikų ieškojimu, sukeltas recidyvas, taip pat buvo tiriama, ar mPFC sintetinis plastiškumas pasireiškia praeities sukeltos recidyvo metu. Heroino sukeltų užuominų pakartotinis ekspozicija po 3 savaičių susilaikymo nuo heroino savarankiško vartojimo sukėlė greitą sinaptinę depresiją žiurkių mPFC (Van den Oever ir kt., 2008). Sumažėjo AMPAR subvienetų GluA2 ir GluA3 sinaptinė membraninė ekspresija mPFC, ir padidėjo klatrin-sluoksnio surinkimo baltymo AP2m1, kuris dalyvauja priklausomai nuo klatrino priklausomybės endocitozės, ekspresija. Tai rodo, kad pakartotinis ekspozicija, susijusi su heroino susijusiais užuominomis, sukelia GluA2 / GluA3 AMPARs endotenziją. Be to, sumažėjo AMPAR / NMDAR santykis ir padidėjęs rektifikacijos indeksas mPFC piramidiniuose neuronuose, patvirtinantis GluA2 turinčių AMPAR endocitozės atsiradimą. Šiuose vertinimuose nebuvo atliktas disociacijos tarp nugaros ir ventralinio mPFC. Todėl nėra žinoma, ar cue indukuota sinaptinė depresija atsiranda visame mPFC arba tik viename iš subregionų. Tačiau abiejų mPFC subregionų atskirai vertinamas GluA2 turinčių AMPARs blokuojančių cueindukuoto endocitozės elgesio poveikis. Įdomu tai, kad blokuojant GluA2 endocitozę specifiškai ventralinėje mPFC susilpnintoje cue-indukuoto atkryčio prie heroino paieškoje, blokuojant GluA2 endocitozę nugaros mPFC nebuvo (Van den Oever ir kt., 2008). Tai leidžia manyti, kad greita GluA2 susilpnėjusių AMPARs endocitozė ir dėl to atsirandanti sintetinė depresija ventralinėje mPFC yra labai svarbi norint paskatinti heroino ieškojimą. Tai atitinka idėją, kad ventralinis mPFC turi slopinančią kontrolę vaistų paieškai. Apskritai galima teigti, kad cue indukuota sinaptinė depresija ventraliniame mPFC slopina slopinančią narkotikų paieškos kontrolę, tokiu būdu tarpininkaujant heroino ieškojimui.

Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas žmogaus smegenyse

Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas graužikų mezokortikolimbinėje sistemoje prisideda prie priklausomybės vystymosi ir atkaklumo. Ar piktnaudžiavimo narkotikais žmogaus smegenys iš tikrųjų sukelia sinaptinį plastiškumą? Žmogaus vizualizavimo tyrimai parodė, kad žmonėms priklausomybė yra susijusi su aktyvumo pokyčiais tose pačiose smegenų srityse, kuriose gyvūnų priklausomybės modeliuose buvo parodyti sinapiniai pokyčiai (Van den Oever et al. 2012). Nors šiuose tyrimuose nebuvo tiesiogiai tiriamas sintetinis plastiškumas, jie rodo, kad priklausomybė sukelia ilgalaikius mezokortikolimbinės sistemos pritaikymus žmonėms. Tik keletas tyrimų tiesiogiai ištyrė glutamaterginių sinapščių plastiškumą žmogaus smegenyse, todėl vaisto sukeltos sinaptinės plastiškumo požymiai yra nedideli. Eksperimentiniu būdu varikliu sukeltų potencialų (MEPs) laikui priklausantis plastiškumas gali būti indukuotas žmogaus organizme, suporuojant periferinę nervų stimuliaciją (PNS, analogišką presinaptinei stimuliacijai) su transkranijine magnetine stimuliacija (TMS) motorinėje žievėje (Stefan et al. , 2000, 2002; Wolters ir kt. 2003; De Beaumont ir kt. 2012; Lu ir kt. 2012). Tokia suporuota asociatyvinė stimuliacija (PAS) gali paskatinti tiek LTP panašius padidėjimus, tiek ir panašius į MEP amplitudę, priklausomai nuo susijusių stimulų santykinio laiko (Wolters ir kt., 2003, 2005; Thabit ir kt. 2010; De Beaumont ir kt. 2012; Lu ir kt. 2012; Conde ir kt. 2013; Koch ir kt. 2013). Synaptic lygyje nustatyta, kad chirurginiu būdu atstatytuose žmogaus smegenų audiniuose žievės glutamaterginės sinapsės gali vykti tiek LTP, tiek LTD per visą suaugusiųjų amžių, reaguojant į panašius laiko režimus, kaip ir vartojant PAS žmogui (Testa-Silva ir kt., 2010, 2014; Verhoog ir kt. 2013). Šis suaugusių žmonių sinapsių plastiškumas priklausė nuo postinaptinių NMDAR ir L tipo įtampos kalcio kanalų. Grundey et al. (2012) žmogaus organizme vartojo PAS ir nustatė, kad nikotino pasitraukimo metu rūkančiųjų LTP panašus plastinis plastiškumas, kurį sukėlė PAS, buvo panaikintas, tačiau jis gali būti išgelbėtas įvedant nikotino pleistrą (Grundey et al., 2012). Tai rodo, kad vaistų sukeltos sinaptinės plastiškumo mechanizmai taip pat gali turėti įtakos žmogaus smegenims. Akivaizdu, kad reikia daugiau tyrimų su žmonėmis ir chirurginiu būdu atstatytu gyvu žmogaus smegenų audiniu, kad būtų galima patikrinti, ar narkotikų sukeltas sinaptinis pokytis, randamas graužikams, iš tiesų taip pat vaidina žmogaus smegenis. Kai kurios sėkmės jau buvo pasiektos atliekant bandymus žmogaus priklausomybėje nuo gydymo, kurį įkvėpė graužikų tyrimai, kaip mes aptarsime toliau, palaikydami idėją, kad narkotikų sukeliami sinaptiniai pokyčiai ir jų elgesio pasekmės iš tiesų yra svarbios priklausomybės gydymui.

Nauji galimų priklausomybės gydymo strategijų tikslai

Ar narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas gali tapti potencialiu žmogaus priklausomybės gydymo tikslu? Mes aptarsime kai kurias idėjas, grindžiamas graužikų priklausomybės tyrimais, kodėl plastiškumas gali iš tikrųjų pasiūlyti perspektyvius tikslus. Kadangi vaistų sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA yra pirmasis žingsnis, kai mesokortikolimbinėje sistemoje vyksta sinaptinių pokyčių kaskada, ankstyvoji intervencija VTA lygiu gali užkirsti kelią sintetiniams pokyčiams pasroviui smegenų regionuose, tokiuose kaip NAc. Graužikams kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas VTA gali būti pakeistas aktyvuojant mGluR1 receptorius (Bellone ir Lüscher, 2006). MGluR1 receptorių stimuliavimas sukuria nuo mGluR priklausomą LTD formą, kuri susideda iš GluA2 trūkstamų AMPARS pakeitimų su žemesnėmis laidumo GluA2 turinčiomis AMPARs (Mameli et al., 2007). Tai normalizuoja sinaptinį perdavimą. Be to, šis mGluR priklausomas LTD tipas taip pat pakeičia kokaino sukeltą NMDAR perskirstymą (Yuan ir kt., 2013). Pasirinktinai sintetinio plastiškumo prevencija VTA yra pakankama, kad būtų išvengta tolesnio sinaptinio plastiškumo NAc ir sušvelninti bičių sukeltą kokainą, kurio reikia po ilgai nutraukto pelių (Mameli et al., 2009), rodo, kad ši strategija gali būti veiksminga gydant priklausomybę nuo kokaino graužikų smegenyse. NAc, mGluR1 teigiami moduliatoriai taip pat gali pakeisti vaisto sukeltą sinaptinį plastiškumą, kuris matomas po ilgesnio pasitraukimo (Wolf ir Tseng, 2012). Todėl mGluR1 gali būti ne tik galimas tikslas gydyti ankstyvąsias priklausomybės stadijas, bet taip pat gali veikti vėlesnėse ligos stadijose ir susilpninti narkotikų troškimą. Ar mGluR1 aktyvinimas faktiškai mažina narkotikų vartojimą, narkotikų troškimą ir atsinaujinimą graužikams, vis dar reikia tirti. Be to, ar mGluR1 aktyvinimas normalizuoja sintezės stiprumą VTA po to, kai kitų narkotikų vartojamas synaptic plastiškumas nėra žinomas, nei kokainas.

Kitas perspektyvus potencialus tikslas yra rūgšties jutimo jonų kanalas 1A (ASIC1A), kuris slopina kokaino sukeltą sinaptinį plastiškumą NAc (Kreple ir kt., 2014). ASIC1A veikla taip pat mažina priklausomybę. ASIC1A per didelė ekspresija žiurkių NAc sumažino kokaino savarankišką vartojimą, o ASIC1A sutrikimas pelėse padidino morfino-CPP ir kokaino-CPP (Kreple ir kt., 2014). Todėl ASIC1A funkcijos stiprinimas gali būti naudingas gydant priklausomybę. Manoma, kad ASIC1A funkcija sumažėja fermento karboanhidrazės IV (CA-IV), kuri yra svarbi reguliuojant ekstraląstelinį pH buferį smegenyse (Kreple ir kt., 2014). Todėl tokie junginiai kaip CA-IV inhibitorius acetazolamidas, kurie pagerina ASIC1A funkciją, gali būti perspektyvus pavyzdys.

Kitokia strategija, kuri gali būti naudinga gydant priklausomybę, yra gelbsti narkotikų sukeltą NMDAR priklausomo sinaptinio plastiškumo trūkumą NAc, kurie prisideda prie nelankstumo, kompulsinio elgesio, būdingo priklausomybei (D'Ascenzo et al., 2014). Kadangi manoma, kad NMDAR priklausomo sinaptinio plastiškumo trūkumas NAc yra bent iš dalies dėl sumažėjusių D-serino lygių, D-serino signalizavimas gali turėti pažadą gydyti narkomaniją. D-serino kiekį galima atstatyti, pavyzdžiui, įvedant D-amino rūgšties oksidazės inhibitorių, kuris degraduoja D-seriną (D'Ascenzo ir kt., 2014). Iki šiol D-serino vaidmuo buvo tiriamas tik atsižvelgiant į priklausomybę nuo kokaino. Nežinoma, ar D-serinas yra priklausomas nuo kitų piktnaudžiavimo narkotikų tipų.

Daugelis priklausomybės gydymo rezultatų yra ribotos dėl didelio atkryčio dažnio. Todėl terapinės strategijos, orientuotos į recidyvo mažinimą, būtų perspektyvios. Atsižvelgiant į mPFC vaidmenį kontroliuojant atkryčio elgesį, naujomis gydymo strategijomis galėtų būti siekiama sumažinti nugaros mPFC aktyvumą arba padidinti glutamaterginį transmisiją ventraliniame mPFC. Visų pirma, agentai, slopinantys GluA2 turinčių AMPAR, gali sukelti indukuotą endocitozę. Tai buvo padaryta žiurkės mPFC su TAT peptidu, TAT-GluR2 (Van den Oever ir kt., 2008), kuri neleido GluA2 turinčiai AMPAR endocitozei ir sumažėjusiam cueindukuotam heroinui ieškoti šių žiurkių.

Vietoj to, kad būtų sumažintas nugaros mPFC aktyvumas, kitas būdas užkirsti kelią cue'o sukeltam recidyvui galėtų būti sumažinti šios veiklos poveikį glutamaterginio mPFC-NAc sinapsėse NAc. Ištraukiant iš priklausomybę sukeliančių vaistų, sumažėja ekstraląstelinis glutamato kiekis NAc, kuris padidina glutamato kiekį, kuris atpalaiduoja mPFC-NAc sinapse po poveikio su vaistais susietų užuominų (Gipson ir kt., 2014). Be to, sumažėjęs GLT-1 kiekis mažina glutamato įsisavinimą iš sinapso. GLT-1 ir ekstraląstelinio glutamato kiekio atkūrimas galėtų būti būdas išvengti cue'o sukeltos recidyvo. Vienas iš junginių, atkuriančių GLT-1 ir ekstraląstelinio glutamato kiekį NAc, yra antioksidantas N-acetilcisteinas (NAC; Gipson et al., 2014). NAC gydymas jau buvo ištirtas žmonių, sergančių narkomanais, ir nustatyta, kad jis mažina narkotikų troškimą ir kokaino vartojimą (LaRowe ir kt., 2007; Mardikian ir kt. 2007).

Išvada ir būsimos kryptys

Narkotikų sukeltos sinaptinės modifikacijos prisideda prie priklausomybės vystymosi ir atkaklumo. Nors mūsų žinios apie narkotikų sukeltą sinaptinį plastiškumą toli gražu nėra baigtos, atsiranda vaizdas, kuriame glutamaterginis sinaptinis plastiškumas mezokortikolimbiniuose plotuose vaidina svarbų vaidmenį priklausomybėje nuo narkotikų (pav. (Figure1) .1). Iš pradžių priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis sukelia sinaptinius VTA pokyčius. VTA DA neuronuose vaisto ekspozicija sukelia didelio laidumo GluA2 trūkstamų AMPARs sinaptinį įterpimą mainais į žemesnius laidumo GluA2 turinčius AMPAR. Šis vaisto sukeltas sinaptinis potencialas VTA vėliau sukelia sintetinius mezokortikolimbinės sistemos (pvz., NAc, PFC ir amygdala) pokyčius tolimesnėje vaistų ekspozicijoje. Tuomet šie sinaptiniai pritaikymai tarpininkauja daugeliui priklausomybės požymių. Sumažėjęs AMPAR / NMDAR santykis NAc ankstyvo pasitraukimo metu gali paskatinti narkotikų jausmus, kad jie jaustųsi laimingi, nes neuronai yra mažiau jautrūs natūraliam atlygiui. Vėlesnis laipsniškas AMPAR transliacijos potencialas, palaipsniui tylus sinapso brandinimas ir sumažėjęs bazinis ekstraląstelinis glutamato lygis NAc visame tarpininkauja cue-indukuoto troškimo inkubacijos ekspresijai, didindami NAc MSN reakciją į vaistų sukeltus užuominas. Norint atskirti NAc branduolio ir apvalkalo vaidmenį šiame darbo modelyje, reikia atlikti būsimus tyrimus, kuriuose tiriami sinchroniniai modifikacijos (ir jų elgesio pasekmės) tiek NAc branduolyje, tiek lukštuose. Atliekant atkrytį svarbus vaidmuo tenka narkotikų sukeltoms sinchroninėms PFC adaptacijoms. Greitai sukeltas sinaptinis depresija ventraliniame mPFC slopina atsako slopinimą, kai jis veikia su narkotikais susijusiais užrašais, tokiu būdu tarpininkaujant atsinaujinimui į narkotikų paiešką. Narkotikų sukeltos neuroadaptacijos nugaros mPFC, kita vertus, sustiprina šio subregiono ekscentracinę išeigą į NAc branduolį, kuris skatina narkotikų paiešką.

1 pav   

Narkotikų sukeltos sinaptinės plastiškumo vaidmens mezokortikolimbinėje sistemoje priklausomybės nuo narkotikų srityje darbo modelis. Supaprastinta mezokortikolimbinių smegenų sričių, apie kurias žinoma, kad vaistas sukelia plastikumą, schema, svarbūs sinaptiniai modifikacijos ...

Reikia daugiau tyrimų, kad būtų galima patikrinti ir išplėsti šį darbo modelį, nes priklausomybę sukeliančių vaistų sukeltas sinaptinis pokytis yra daug ir sudėtingas. Keletas svarbių klausimų lieka neatsakyta. Pavyzdžiui, narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas daugiausia buvo tiriamas VTA ir NAc, tačiau mūsų žinios apie sinaptinius mPFC pokyčius ir jų elgesio pasekmes vis dar yra ribotos. Be to, kokios narkotikų sukeliamos neuroadaptacijos vyksta kitose smegenų srityse, kurios vaidina priklausomybę, pvz., Amygdala ir habenula (Maroteaux ir Mameli, 2012; Van den Oever ir kt. 2012; Lecca ir kt. 2014), kur plastiškumas taip pat gali būti labai ryškus? Dauguma šioje apžvalgoje aptartų tyrimų konkrečiai ištyrė kokaino sukeltą sinaptinį plastiškumą. Ar išvados apibendrinamos į kitus piktnaudžiavimo narkotikus? Tai ypač svarbu, nes skirtingi narkotikų tipai gali turėti skirtingą poveikį sinaptinei transmisijai (Wolf ir Ferrario, 2010). Kitas neišspręstas klausimas yra atskirų pažeidimų, susijusių su narkotikų priklausomybe, nervų pagrindas. Tyrimai, kuriais palyginamas priklausomybę sukeliančių vaistų poveikis gyvūnams, kurie sukelia priklausomybę sukeliantį elgesį su priklausomybę sukeliančių vaistų poveikiu gyvūnams, kurie negali prisidėti prie priklausomybės pažeidžiamumo sinaptinių koreliacijų nustatymo (Kasanetz et al., 2010; Abrahao ir kt. 2013). Galiausiai, piktnaudžiavimo vaistai gali skirtingai paveikti neuronų pogrupius konkrečiame smegenų regione (Wolf ir Ferrario, 2010; Creed ir Lüscher, 2013). Įdomu sužinoti, kaip nevienodos specifinių neuronų reakcijos į narkotikus ir su narkotikais susijusius žymenis įvairiuose mezokortikolimbiniuose plotuose sukelia įvairius priklausomybės aspektus.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos

  1. Abrahao KP, Ariwodola OL, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., et al. . (2013). Lokomotorinis jautrinimas etanoliui sumažina nuo NMDA receptorių priklausomą sinaptinį plastiškumą branduolyje ir padidina savarankišką etanolį. J. Neurosci. 33, 4834 – 4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  2. Amerikos psichiatrijos asociacija (2013). Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: Amerikos psichiatrijos leidyba.
  3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglija PM, Bonci A. (2008). Kokaino sukeltas ilgalaikis potencialas Ventral Tegmental srityje. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokaino sukeltas AMPA receptorių persiskirstymas in vivo pakeistas priklausomai nuo ilgalaikio mGluR depresijos. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Narkotikų sukeltas plastiškumas: ar priklausomybę sukeliantys vaistai atveria kritinį postnatalinio sinaptinio vystymosi laikotarpį? Priekyje. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  6. Ben-Shahar O., Obara I., Ary AW, Ma N., Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009). Išplėstinė kasdienė prieiga prie kokaino lemia aiškius Homero 1b / c ir NMDA receptorių subvieneto ekspresijos pokyčius medialinėje prefrontalinėje žievėje. „Synapse 63“, „598 – 609“. 10.1002 / syn.20640 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, DRC namas, Yvon C., de Roo M., et al. . (2013). Kokainas slopina dopamino neuronus, stiprindamas GABA transmisiją ventralinio tegmentalio srityje. Mokslas 341, 1521 – 1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Ūminis ir lėtinis kokaino sukeltas sinapsinio stiprumo stiprėjimas ventralinio tegmentalio srityje: elektrofiziologinės ir elgesio koreliacijos atskirose žiurkėse. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Elgesio jautrinimas kokainui yra susijęs su padidėjusiu AMPA receptorių paviršiaus ekspresija branduolyje accumbens. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. . (2005). Nucleus accumbens ilgalaikio depresijos ir elgesio jautrumo išraiška. Mokslas 310, 1340 – 1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Luscher C., et al. . (2014). D1R / GluN1 kompleksai striatume integruoja dopamino ir glutamato signalizaciją, kad kontroliuotų sinaptinius plastiškumą ir kokaino sukeltus atsakus. Mol. Psichiatrija 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM ir kt. . (2008). Kokainas, bet ne natūralus atlygis savarankiškai ir pasyvi kokaino infuzija VTA sukelia nuolatinį LTP. Neuronas 59, 288 – 297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A., ​​et al. . (2013). Interhemisferinės sąveikos metu žmogaus smegenų metu buvo pakeistas priklausomas nuo laiko priklausomas asociatyvumas. J. Neurophysiol. 109, 2260 – 2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). „Accumbens“ formavimas GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Gamta 454, 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  15. Kornvalio JL, Kalivas PW (2000). Glutamato perdavimas į branduolį accumbens sukelia kokaino priklausomybės atkrytį. J. Neurosci. 20, 1 – 5. [PubMed]
  16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB ir kt. . (2007). Pasiskirstę tinklo veiksmai nikotinu padidina spygliuočių laiko priklausomybės nuo plastiškumo ribą prefrontalinėje žievėje. Neuronas 54, 73 – 87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D., et al. . (2011). Nikotino ekspozicijos metu paauglystės metu atsirandančio dėmesio trūkumo priežastis yra ilgalaikiai sinapsiniai pokyčiai. Nat. Neurosci. 14, 417 – 419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F., et al. . (2012). Paauglių nikotino ekspozicija laikinai padidina didelio afiniteto nikotino receptorius ir moduliuoja žiurkės medialinio prefrontalinio žievės inhibicinį sinaptinį perdavimą. FASEB J. 26, 1810 – 1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ ir kt. . (2009). Ilgalaikiai pažinimo trūkumai, atsirandantys dėl paauglių nikotino poveikio žiurkėms. Neuropsichofarmakologija 34, 299 – 306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas: virš metaplastiškumo. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553 – 558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P. ir kt. . (2013). Sumažėjusi D-serino koncentracija kokaino gydytų žiurkių branduolyje užkerta kelią nuo NMDA receptorių priklausomo sinaptinio plastiškumo. Brain 136, 1216 – 1230. 10.1093 / smegenys / awt036 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). D-serino kaip NMDA receptorių bendro agonisto vaidmuo branduolyje accumbens: svarba priklausomybei nuo kokaino. Priekyje. Synaptic Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Pakeistas dvikryptis plastiškumas ir sumažėjęs netiesioginis motorinis mokymasis pasitelkiant sportininkus. Cereb. „Cortex 22“, 112 – 121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 85, 5274 – 5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Kokaino priklausomybės neuronų atjauninimo hipotezė. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374 – 383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  26. EMCDDA (2013). Europos narkotikų ataskaita 2013. Yra internete: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
  27. Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Glutamato receptoriai dopamino neuronuose kontroliuoja kokaino išlikimą. Neuronas 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). Piktnaudžiavimo ir streso vaistai padidina GluR1 ir NMDAR1 glutamato receptorių subvienetų ekspresiją žiurkių ventralinio tegmentalio srityje: bendrų adaptacijų tarp kryžminio jautrinimo agentų. J. Neurosci. 16, 274 – 282. [PubMed]
  29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Žiurkių žievės prieškaklė: projekcijos į subkortikinius autonominius, motorinius ir limbinius centrus. J. Comp. Neurolis. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014). Greitas, trumpalaikis priklausomybės sinaptinis plastiškumas. Neurofarmakologija 76 (Pt. B), 276 – 286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Recidyvas, kurį sukelia kokaino prognozės, priklauso nuo greito, trumpalaikio sinaptinio potencialo. Neuronas 77, 867 – 872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankevičiūtė N., Hensley-Simon ME ir kt. . (2013b). Nikotino paieškos atkūrimą skatina glutamaterginis plastiškumas. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 110, 9124 – 9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Nikotino ekspozicija paauglystės metu lemia trumpalaikius ir ilgalaikius priklausomybės nuo plastiškumo pokyčius žiurkių prefrono žievėje. J. Neurosci. 32, 10484 – 10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001). Neuroadaptacija. Kokaino troškimo inkubacija po pašalinimo. Gamta 412, 141 – 142. 10.1038 / 35084134 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Ventralinių strialių įvesties ir išvesties konvergencija ir atskyrimas. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49 – 63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N. ir kt. . (2012). Neuroplastiškumas cigarečių rūkaliuose keičiamas ir iš dalies atkuriamas nikotino ekspozicija. J. Neurosci. 32, 4156 – 4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Medialinė prefrontinė žievė žiurkėse: įrodymas, kad dorso-ventralinis skirtumas yra pagrįstas funkcinėmis ir anatominėmis savybėmis. Neurosci. Biobehav. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  38. Hoover W., Vertes R. (2007). Anatominė afferentinių projekcijų į medialinę prefrontalinę žievę analizė žiurkėse. Smegenų struktūra. Veikia. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). Kokaino patirtis in vivo sukelia tylias sinapses. Neuronas 63, 40 – 47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2 subvieneto vaidmuo AMPA receptorių funkcijoje ir sinaptinis plastiškumas. Neuronas 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Tylios sinapso įrodymai: pasekmės LTP išraiškai. Neuronas 15, 427 – 434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  42. Johnson SW, Šiaurės RA (1992). Opioidai sužadina dopamino neuronus vietinių interneuronų hiperpoliarizacija. J. Neurosci. 12, 483 – 488. [PubMed]
  43. Kalivas PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA ir enkefalino projekcija nuo branduolio accumbens ir ventralinio paladžio iki ventralinio tegmentalės. Neurologija 57, 1047 – 1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Perėjimas prie priklausomybės yra susijęs su nuolatiniu sinapsinio plastiškumo sutrikimu. Mokslas 328, 1709 – 1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriaksonas atstato glutamato homeostazę ir neleidžia atsinaujinti kokaino. Biol. Psichiatrija 67, 81 – 84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  47. Koch G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). Žmogaus kortikos ir žievės sąnarių plastikumas, priklausantis nuo hebbo ir anti-akmenų. J. Neurosci. 33, 9725 – 9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, et al. . (2012). Tyliai sinapsijos selektyviai aktyvuotuose branduoliuose accumbens neuronuose po kokaino jautrumo. Nat. Neurosci. 15, 1556 – 1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Tikslus kokaino aktyvuotų branduolių akumbensų neuronų sutrikimas neleidžia specifiniam jautrumui. Nat. Neurosci. 12, 1069 – 1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M., et al. . (2014). Rūgščių jutimo jonų kanalai prisideda prie sinaptinės transmisijos ir slopina kokaino sukeltą plastiškumą. Nat. Neurosci. 17, 1083 – 1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Neuroninės grandinės konkurencija kokaino paieškoje: infralimbinės žievės ir branduolio akumbenso liemens vaidmuo. Euras. J. Neurosci. 35, 614 – 622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Specifinis dopamino neuronų sinapso moduliacijos moduliavimas taikant aversyvius ir naudingus stimulus. Neuronas 70, 855 – 862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Atlygis ir pasipiktinimas heterogeniškoje vidurinio smegenų dopamino sistemoje. Neurofarmakologija 76, 351 – 359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Konkretus atlygio ir pasipriešinimo ventraliniam tegmentaliniam plotui kontrolė. Gamta 491, 212 – 217. 10.1038 / nature11527 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). Ar kokaino noras sumažėja N-acetilcisteino? Esu. J. Psichiatrija 164, 1115 – 1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Šalutinė priklausomybės ir depresijos habenula: anatominė, sinaptinė ir elgesio apžvalga. Euras. J. Neurosci. 39, 1170 – 1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  58. Lee BR, Ma Y.-Y, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Tylios sinapso brandinimas amygdala-accumbens projekcijoje prisideda prie kokaino troškimo inkubacijos. Nat. Neurosci. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  59. Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Pakartotinis kokaino poveikis in vivo palengvina LTP indukciją vidurinio smegenų dopamino neuronuose. Gamta 437, 1027 – 1031. 10.1038 / nature04050 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Padidėjęs BDNF po kokaino išėmimo palengvina LTP medialiniame prefrontaliniame žieve, slopindamas GABA slopinimą. Neuronas 67, 821 – 833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  61. Lu M.-K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Smegenys į motorinių žievės suporuotą asociatyviąją stimuliaciją sukelia dvipusį STDP panašų plastiškumą žmogaus motorinėje žievėje. Priekyje. Hum. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  62. Lüscher C. (2013). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas, sukeliantis priklausomybę. J. Neurosci. 33, 17641 – 17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  63. Lüscher C., Malenka RC (2011). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas priklausomybėje: nuo molekulinių pokyčių iki grandinės rekonstrukcijos. Neuronas 69, 650 – 663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  64. Luu P., Malenka RC (2008). Pagal Ventral Tegmental srities dopamino ląstelių ilgio priklausomybę nuo pikio laiko reikia PKC. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  65. Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). GluR2 greita sintezė ir sinaptinis įterpimas į mGluR-LTD ventralinio apvalkalo srityje. Mokslas 317, 530 – 533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokainas invertuoja glutamato transliacijos sintetinio plastiškumo taisykles ventraliniame apatiniame plote. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas: išlikimas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Synaptic mechanizmai remia smegenų atlygio sričių nikotino sukeltą jaudrumą. Neuronas 33, 905 – 919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Ilgalaikis stimuliacinių įnašų stiprinimas smegenų atlyginimų zonose nikotinu. Neuronas 27, 349 – 357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotinas stiprina eksitacinius įterpimus į ventralinį tegmentalinės srities dopamino neuronus. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Atviras N-acetilcisteino tyrimas, skirtas gydyti kokaino priklausomybę: bandomasis tyrimas. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psichiatrija 31, 389 – 394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokainas sukelia specifinį šoninių habenulų neuronų sinaptinį plastiškumą. J. Neurosci. 32, 12641 – 12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaino savarankiškas administravimas selektyviai panaikina LTD branduolio accumbens branduolyje. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Nikotino sustiprinimas ir pažinimas atkuriami tiksline nikotino receptorių ekspresija. Gamta 436, 103 – 107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Viena in vivo ekspozicija delta 9THC blokuoja endokannabinoidų sukeltą sinaptinį plastiškumą. Nat. Neurosci. 7, 585 – 586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. . (2009). N-acetilcisteinas sukelia kokaino sukeltą metaplastiškumą. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. 10.1038 / nn.2250 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Piktnaudžiavimo ir streso vaistai slopina LTP slopinančiose sinapse ventralinio tegmentalio srityje. Euras. J. Neurosci. 32, 108 – 117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kokaino sukeltos plastikumo kontrolės komponentų kontrastingos formos. Gamta 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Kokaino sukeltų sinaptinių potencialų atstatymas atstato vaisto sukeltą adaptyvų elgesį. Gamta 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbic prefrontalinė žievė yra atsakinga už kokaino slopinimą išnykusiose žiurkėse. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). Branduolio accumbens branduolio ir lukšto GluR1, kurių sudėtyje yra AMPA receptorių, įnašai į AMPA ir kokainą pradėjusio kokaino paieškos elgesio atkūrimo. Brain Res. 1215, 173 – 182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  82. Robinson TE, Kolb B. (2004). Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimu narkotikais. Neurofarmakologija 47 (Suppl. 1), 33 – 46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Piktnaudžiavimo ir streso sukeliami vaistai sukelia bendrą sinapinį prisitaikymą prie dopamino neuronų. Neuronas 37, 577 – 582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Kokaino savarankiškas vartojimas mažina pelių branduolio akumuliuotų lukštų eksitacinį atsaką. Neuropsichofarmakologija 31, 1444 – 1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  85. Schultz W. (1998). Nuspėjamasis dopamino neuronų atlygio signalas. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
  86. Shen H.-W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Synaptic glutamato išsiliejimas dėl sumažėjusio glutamato įsisavinimo tarpininkauja heroino recidyvui. J. Neurosci. 34, 5649 – 5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). Žmogaus motorinių žievės sužadinimo stiprinimo mechanizmai, kuriuos sukelia intervencinė suporuota asociacija. J. Physiol. 543, 699 – 708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Plastikumo indukcija žmogaus motorinėje žievėje, susieta su asociatyvia stimuliacija. Brain 123, 572 – 584. 10.1093 / smegenys / 123.3.572 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). GABAerginių neuronų elektrofiziologinis apibūdinimas ventralinio tegmentalio srityje. J. Neurosci. 18, 8003 – 8015. [PubMed]
  90. Sun W., Rebec GV (2006). Pakartotinis kokaino savęs administravimas keičia su kokainu susijusią informaciją žiurkių prefrono žievėje. J. Neurosci. 26, 8004 – 8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  91. Swanson LW (1982). Ventralinio tegmentalinio ploto ir gretimų regionų projekcijos: kombinuotas fluorescencinis retrogradinis žymeklis ir imunofluorescencinis tyrimas su žiurkėmis. Brain Res. Bull. 9, 321 – 353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). GABAerginio neurotransmisijos slopinimas vateralinio tegmentalio srityje, naudojant kanabinoidus. Euras. J. Neurosci. 15, 2057 – 2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Benzodiazepinų priklausomybės savybių neuroninės bazės. Gamta 463, 769 – 774. 10.1038 / nature08758 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). Ionotropinių glutamato receptorių subvienetų pokyčiai, kai vartojama kokaino savarankiškai ir nutraukiama žiurkėms. J. Neurochem. 89, 1021 – 1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). Žmogaus sinapse rodomas platus laikinas langas, priklausantis nuo plastiškumo. Priekyje. Synaptic Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM ir kt. . (2014). Didelis pralaidumo sinaptinis ryšys ir dažnio sekimas žmogaus neocortex. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Su judėjimu susijęs žievės stimuliavimas gali sukelti žmogaus motorinį plastiškumą. J. Neurosci. 30, 11529 – 11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Ilgalaikė branduolio depresija: nervų sąveika su elgesio jautrinimu kokainui. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  99. Tolu S., Eddinas R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). Bendras VTA DA ir GABA neuronų aktyvavimas skatina nikotino sustiprinimą. Mol. Psichiatrija 18, 382 – 393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  100. Nieko MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Vieno kokaino ekspozicija in vivo sukelia ilgalaikį dopamino neuronų potencialą. Gamta 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  101. Jungtinių Tautų Narkotikų ir nusikalstamumo tarnyba (2014). Pasaulio narkotikų ataskaita 2014. Herndon, VA: Jungtinių Tautų leidinys.
  102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM ir kt. . (2008). Priešpriešinis žievės AMPA receptorių plastiškumas yra labai svarbus norint paskatinti heroino ieškojimą. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M., et al. . (2010). Extracelulinė matricos plastiškumas ir GABAerginis prefrontalinės žievės piramidės slopinimas palengvina atkrytį į heroiną. Neuropsichofarmakologija 35, 2120 – 2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). „Narkomanijos sinaptinė patologija“, sintetinė plastiškumo pažanga eksperimentinėje medicinoje ir biologijoje, redaktoriai Kreutz MR, Sala C. (Viena: Springer Viena;), 469 – 491.
  105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroeder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G. ir kt. . (2013). Mechanizmai, kuriais grindžiamos asociatyvaus plastiškumo taisyklės suaugusiųjų žmogaus neokortikinių sinapsijų metu. J. Neurosci. 33, 17197 – 17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Priklausomas žmogaus smegenys: vaizdavimo tyrimų įžvalgos. J. Clin. Invest. 111, 1444 – 1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Priklausomybės neurologija. Nat. Neurosci. 8, 1429 – 1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgšties (AMPA) receptorių blokavimas poliaminais ir poliamino toksinais. J. Pharmacol. Gal. Ther. 278, 669 – 678. [PubMed]
  109. Williams JM, Galli A. (2006). Dopamino transporteris: budrus pasienio kontrolė psichostimuliantams. Rank. Gal. Pharmacol. 175, 215 – 232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  110. Išminčius RA (2004). Dopaminas, mokymasis ir motyvacija. Nat. Neurosci. 5, 483 – 494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). AMPA receptorių plastiškumas branduolyje accumbens po pakartotinio sąlyčio su kokainu. Neurosci. Biobehav. 35, 185 – 211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalcio pralaidūs AMPA receptoriai VTA ir branduolys accumbens po kokaino poveikio: kada, kaip ir kodėl? Priekyje. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG, et al. . (2003). Laikinai asimetriška Hebbian taisyklė, reglamentuojanti plastiškumą žmogaus motorinėje žievėje. J. Neurophysiol. 89, 2339 – 2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). Laiko priklausomybė nuo plastikumo žmogaus pirminėje somatosensorinėje žievėje. J. Physiol. 565, 1039 – 1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  115. Pasaulio sveikatos organizacija (2008). Pasaulinė ligų našta: 2004 atnaujinimas. Ženeva: Pasaulio sveikatos organizacijos spauda.
  116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). Kokaino sukeltos sinaptinės plastiškumo išraiška GluN3A turinčiais NMDA receptoriais. Neuronas 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). NMDA receptorių vaidmuo dopamino neuronuose plastikumui ir priklausomybei. Neuronas 59, 486 – 496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]