Glutamaterginio perdavimo dopaminu moduliavimas: dėmesys Parkinsono, Huntingtono ir priklausomybės ligoms (2015)

Eiti į:

Abstraktus

Įvadas

Dopaminas (DA) yra katecholaminas, kuris veikia kaip neuromoduliatorius, vaidindamas svarbų vaidmenį motorinėse ir pažinimo funkcijose, taip pat apdorojant atlygį.

Mūsų pagrindinis supratimas apie DA perdavimą gaunamas iš vidurinės smegenų DA sistemos tyrimų, kurie apima ir Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9), ir ventralinę tegmentinę sritį (VTA-A10). Pirmasis yra nigrostrialinio kelio, kur DA neuronai projektuojasi į nugaros striaumą, ištakoje ir atlieka pagrindinį vaidmenį kontroliuojant smulkiąsias motorines funkcijas. Vietoj to VTA esantys DA neuronai sudaro mezostrialinį kelią ir projektuojasi į ventralinį striaumą (arba Nucleus accumbens, NaC), atlikdami svarbų vaidmenį apdorojant atlygį (Paillé ir kt., 2010; Tričas ir Sabatini, 2012). Hkaip DA formuoja visas šias skirtingas smegenų funkcijas? Abiejose grandinėse DA veikia kaip neuromoduliatorius, reguliuojantis glutamaterginius įėjimus į pagrindinius neuronus ir todėl valdantis striatalinį išėjimą. Daugiau nei 95% striatalinių neuronų atstovauja vidutiniai spygliuotieji neuronai (MSN; Kreitzer, 2009) kurios sudaro asimetrines sinapses su glutamaterginėmis projekcijomis ir simetriniais kontaktais DA įėjimuose. Todėl DA neuronų aktyvumas ir su tuo susijęs DA išsiskyrimas šalia sinapsinio plyšio greitai įtakoja sinapsinį perdavimą, vidinį jaudrumą ir dendritinę integraciją. (Tritschas ir Sabatini, 2012), iš dalies paaiškinantis skirtingas DA funkcijas smegenyse. Svarbu tai, kad DA gali moduliuoti glutamaterginį perdavimą konvergencijos efektu į MSN, veikdamas D2-R, esantį presinaptiškai glutamaterginiuose įėjimuose, arba moduliuodamas sužadinimo įvestis į GABAerginius ir cholinerginius interneuronus.

IĮdomu tai, kad kai kurie neurodegeneraciniai ir neuropsichiatriniai sutrikimai, įskaitant Parkinsono, Huntingtono ir su priklausomybe susijusias ligas, rodo glutamato ir DA signalizacijos sutrikimą striatumoje. Šioje apžvalgoje mes sutelksime dėmesį į mechanizmus, kuriais grindžiamas DA glutamaterginio perdavimo moduliavimas nigrostriatinėse ir mezostriatinėse grandinėse (Pav. (Pav .11).

  

1 pav

Nigrostriatalinės ir mezostriatinės grandinės. Sagitalinis sužadinimo įėjimų į nigrostriatinę ir mezostriatinę grandines vaizdas.

Nigrostrialinė grandinė

SNc DA neuronai projektuojasi į nugaros striaumą. Šioje struktūroje daugiausia gyvena MSN, kurie yra suskirstyti į dvi populiacijas pagal jų aksonines projekcijas ir DA receptorių ekspresiją.

• DA receptorių 1 tipo (D1R) turintys MSN sudaro tiesioginį kelią ir siunčia savo aksonus į bazinių ganglijų GABAerginius išvesties branduolius, tVidinis Globus Pallidus (GPi) ir Substantia Nigra pars reticulata (SNr) segmentas, kurie savo ruožtu siunčia savo aferencijas į motorinius talamo branduolius.
• DA receptorių 2 tipo (D2R) turintys MSN sudaro netiesioginį kelią ir siunčia savo aksonus į išorinį Globus Pallidus (GPe) segmentą, kuris savo ruožtu projektuojasi į subtalaminio branduolio (STN) glutamaterginius neuronus. Tada STN neuronai siunčia savo aksonus į bazinių ganglijų išvesties branduolius (GPi ir SNr), kur jie sudaro sužadinimo sinapses slopinančiuose išėjimo neuronuose.

Tiesioginio ir netiesioginio kelio aktyvinimas daro priešingą poveikį judėjimui:

1. Tiesioginio kelio aktyvavimas slopina talamokortikines projekcijas ir suaktyvina žievės premotorines grandines, palengvinančias judesius.
2. Vietoj to, netiesioginio kelio aktyvavimas slopina talamokortikinės projekcijos neuronus, sumažindamas premotorinį potraukį ir slopindamas judesius (Kreitzer ir Malenka, 2008).

• Įdomu tai, kad šis modelis neseniai buvo užginčytas ir buvo pasiūlyta, kad šie du keliai yra struktūriškai ir funkciškai susipynę (Dunah ir Standaert, 2001; Calabresi ir kt. 2014).

Veikdamas D1R arba D2R, DA skirtingai moduliuoja tiesioginio ir netiesioginio kelio aktyvumą, tiek kontroliuodamas MSN jaudrumą striatumoje, tiek valdydamas sinapsinį plastiškumą skirtingose ​​glutamaterginėse įvestise. Didžioji dalis glutamaterginių aferentų, esančių ant nugaros striatum, yra kilę iš žievės ir talamų. Nors kortikostriatalinės aferencijos gali nešti motorinę ir pažintinę informaciją, talamostriatalinės aferencijos perteikia informaciją apie atlygį ir budrumą. (Huerta-Ocampo ir kt., 2014). Nepaisant šio požiūrio, tiek kortikostriataliniai, tiek talamostriataliniai terminalai sudaro sinapsinius kontaktus su D1 ir D2 MSN, o jų įvesties konvergencija rodo, kad jie panašiai dalyvauja aktyvuojant MSN.

Buvo rasta didelių funkcinių skirtumų šiuose keliuose, tai rodo nuo įvesties priklausomus sinaptinių funkcijų skirtumus (Smeal ir kt., 2008). Būsimi tyrimai reikalingi siekiant ištirti įvesties atskyrimą į tiesioginius ir netiesioginius striatinius kelius ir jų funkcines pasekmes.

Mezostrialinė grandinė

Ši grandinė kilusi iš VTA, kur DA neuronai projektuojasi į ventralinio striatum D1 ir D2 MSN. Nors D1 ir D2 MSN buvimas ventraliniame striatum yra gerai nustatytas, yra keletas įrodymų, rodančių, kad projekcijos iš NAc gali būti ne taip atskirtos kaip nugaros striatum. Iš tiesų buvo įrodyta, kad tiek D1, tiek D2 MSN projektuojasi į pilvo blyškumą, o D1 MSN taip pat gali tiesiogiai projektuotis į VTA (Lu ir kt., 1998; Zhou ir kt. 2003; Smith et al., 2013). Nepaisant šių skirtumų, gerai žinoma, kad D1 ir D2 MSN NAc pasižymi skirtingomis elektrofiziologinėmis savybėmis (Paillé ir kt., 2010; Pascoli ir kt. 2011b, 2014b) ir skirtingai reaguoja į VTA stimuliaciją (Grueter ir kt., 2010; Paillé ir kt., 2010). Nepaisant šio aiškaus D1 ir D2, turinčio MSN, atskyrimo, reikėtų paminėti, kad egzistuoja nedidelė neuronų populiacija, kurioje yra ir D1R, ir D2R (Matamales ir kt., 2009).

Panašiai kaip nigrostrialinė grandinė, DA moduliuoja ir integruoja glutamaterginius sinapsinius įėjimus iš prefrontalinės žievės, migdolinio kūno ir hipokampo. Įdomu tai, kad skirtingos sinapsinio plastiškumo formos buvo aprašytos skirtinguose D1 ir D2 MSN sužadinimo įėjimuose, o tai rodo, kad specifiniams su atlygiu susijusiems elgesio rezultatams reikalingas specifinis neuronų aktyvumo modelis, sutampantis su DA signalu (Paillé ir kt., 2010; Pascoli ir kt. 2014b).

DA receptoriai ir signalizacijos keliai

DA perdavimą tarpininkauja guanino nukleotidus surišantys baltymai sujungti receptoriai (GPCR). Tai yra metabotropiniai receptoriai su septyniais transmembraniniais domenais, sujungtais su G baltymais, dėl kurių susidaro antrieji pasiuntiniai ir suaktyvina arba slopina vėlesnes signalizacijos kaskadas. Nors iki šiol buvo klonuoti penki skirtingi DA receptoriai, galima juos suskirstyti į dvi dideles populiacijas pagal jų struktūras ir farmakologines savybes: (a) į D1 panašius receptorius (D1 ir D5), kurie skatina cAMP gamybą; ir (b) į D2 panašius receptorius (D2, D3 ir D4), kurie sumažina viduląstelinį cAMP lygį. D1 ir D2 tipo receptorių gebėjimas moduliuoti priešingomis kryptimis cAMP koncentraciją, taigi ir signalo perdavimą pasroviui, priklauso nuo jų sąveikos su specifiniais G baltymais.

D1 tipo receptoriai yra labiausiai išreikšti DA receptoriai smegenyse, daugiausia lokalizuoti priekinėje smegenyse ir, palyginti su D2 tipo šeima, turi labai konservuotą seką. (Tritschas ir Sabatini, 2012). DA prisijungimas prie D1 tipo receptorių padidina adenililciklazės aktyvumą ir dėl to padidėja cAMP lygis. Šis kelias skatina baltymų kinazės A (PKA) aktyvavimą ir skirtingų substratų fosforilinimą, taip pat greitos ankstyvos genų ekspresijos indukciją, kuri prisideda prie bendro D1R atsako (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA ir cAMP reguliuojamas fosfoproteinas, 32 kDa) yra vienas iš labiausiai ištirtų PKA substratų, aktyvuojamų DA ir suteikia informacijos integravimo dopaminoreceptiniuose neuronuose mechanizmą (Svenningsson ir kt., 2004). Kontroliuodamas baltymo fosfatazę-1 (PP-1), DARPP-32 reguliuoja neuronų jaudrumą ir glutamaterginį perdavimą. cAMP/PKA/DARPP-32 kelio aktyvinimas iš tiesų padidina L tipo Ca2+ kanalų atsivėrimą, skatindamas MSN perėjimą į aukštesnį jaudrumo lygį (Vergara ir kt., 2003). Tuo pačiu metu šio kelio aktyvinimas skatina tiek AMPAR, tiek NMDAR fosforilinimą, suteikdamas mechanizmą, leidžiantį tiesiogiai valdyti glutamaterginį perdavimą DA signalizacija (Snyder ir kt., 1998, 2005).

Po D2R aktyvinimo atsiranda keli moduliaciniai efektai. Visų pirma, šie receptoriai yra susieti su Gi / o baltymais, o jų aktyvavimas neigiamai moduliuoja cAMP signalizaciją, sumažindamas pasroviui esančių baltymų (PKA taikinių), tokių kaip DARPP-32, fosforilinimą. Tuo pačiu metu D2R aktyvinimas per Gβγ subvienetus slopina L tipo Ca.²⁺ kanalus ir aktyvina su G baltymu susietą į vidų rektifikuojantį kalį (K⁺) kanalai (GIRK), dėl kurių sumažėja neuronų jaudrumas ir sumažėja DA sintezė bei išsiskyrimas (Kebabian ir Greengard, 1971). Be to, D2R taip pat yra presinatiškai ant sužadinimo įvesties, kurios turi įtakos glutamato išsiskyrimui, ir ChaT interneuronuose striatumoje, kurie prisideda prie Ach išsiskyrimo mažinimo (Surmeier ir kt., 2007).

Įdomu tai, kad DA turi mažesnį afinitetą D1R, palyginti su D2R, o tai rodo skirtingą poveikį tiesioginiam ir netiesioginiam keliui toninio ar fazinio DA išsiskyrimo metu. Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad fazinis atpalaidavimas suaktyvina D1R, kad palengvintų limbinius įėjimus, o tonizuojantis dvikryptis aktyvina D2R PFC įėjimuose (Floresco ir kt., 2003; Goto ir Grace, 2005; Goto ir kt., 2007). Svarbu atsižvelgti į skirtingus DA padarinius, kurie keičia smegenų regionų, kurie gauna DA įvestis, funkcijas. Iš tiesų, pakitęs sužadinimo įvesties į šiuos regionus DA moduliavimas vaidina svarbų vaidmenį daugelio neurologinių sutrikimų patofiziologijoje (Goto ir kt., 2007).

NMDAR ir AMPAR DA moduliavimas

DA moduliuoja glutamaterginės sinapsės veikimą, veikdamas skirtingais lygiais. Klasikinis vaizdas rodo, kad DA gali reguliuoti jonotropinių glutamato receptorių aktyvumą, sumažindamas AMPAR sukeltus atsakus ir padidindamas NMDAR sukeltus atsakus. (Cepeda ir kt., 1993; Levine ir kt., 1996; Cepeda ir Levine, 1998; Graham ir kt. 2009). Visų pirma, D1R aktyvinimas paprastai sustiprina nuo NMDAR priklausančias sroves, o D2R aktyvinimas sumažina nuo AMPAR priklausomus atsakus. Šis vaizdas yra labai svarbus striatumui, kur dopaminerginiai terminalai sudaro sinaptinius kontaktus MSN stuburo kakle, o galva gauna įvestis iš glutamaterginių terminalų (Surmeier ir kt., 2007).

Įdomu tai, kad kortikostriatinės sinapsės NMDAR turi ypatingų savybių. Iš tiesų, net jei GluN2B yra vyraujantis reguliavimo subvienetas, išreikštas šioje smegenų srityje (Dunah ir Standaert, 2001), buvo pasiūlyta, kad GluN2A, bet ne GluN2B turintys NMDAR sukelia sinapsinio perdavimo slopinimą, kuris neapima kortikostriatinių neuronų aktyvavimo, bet yra veikiau tarpininkaujamas NMDAR MSN sinapsėse (Schotanus ir Chergui, 2008a). Įdomu tai, kad naujausiose ataskaitose teigiama, kad GluN2A ir GluN2B subvienetai skirtingai prisideda prie glutamaterginio perdavimo striataliniuose MSN (Paoletti ir kt., 2008; Jocoy ir kt., 2011). Nors genetinė GluN2A delecija arba farmakologinė blokada padidina D1R sukeltą nuo NMDAR priklausomų atsakų stiprinimą, GluN2B slopinimas sumažina šį stiprinimą, o tai rodo atitinkamų jų funkcijų atsvarą. Be to, paaiškėjo, kad GluN2A subvienetai daugiausia prisideda prie NMDA atsakų D1-MSN, tuo tarpu GluN2B subvienetai labiau dalyvauja NMDA atsakuose D2R ląstelėse (Paoletti ir kt., 2008; Jocoy ir kt., 2011).

Keletas tyrimų ištyrė D1R stimuliacijos poveikį NMDAR subvienetų judėjimui sinapsinėje membranoje. Farmakologinis D1R aktyvinimas padidina NMDAR paviršiaus lygį (Hallett ir kt., 2006; Paoletti ir kt., 2008) ir NMDAR lokalizacija sinaptosomų membranos frakcijoje stimuliuojant tirozino kinazę Fyn (Dunah ir kt., 2004; Tang ir kt. 2007). Išsamiau buvo įrodyta, kad gydymas D1R agonistu (SKF38393) žymiai sumažina GluN2A turinčių NMDAR ir kartu padidina stuburo galvos plotį (Vastagh ir kt., 2012). Įdomu tai, kad kartu apdorojant kortikostrialines skilteles GluN2A antagonistu (NVP-AAM077) ir D1R agonistu, padidėjo dendritinės stuburo galvos pločio padidėjimas, pastebėtas naudojant tik SKF38393. Ir atvirkščiai, GluN2B antagonistas (ifenprodilis) blokavo bet kokį morfologinį poveikį, kurį sukelia D1 aktyvacija (Vastagh ir kt., 2012). Tačiau vis dar reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima visapusiškai suprasti specifinį GluN2A vaidmenį. vs. GluN2B turintys NMDAR moduliuojant dendritinę stuburo morfologiją striataliniuose MSN.

BAC transgeninės pelės, ekspresuojančios EGFP D1R ir D2R teigiamose ląstelėse (Valjent ir kt., 2009) neseniai buvo naudojamas kruopščiai analizuoti nuo DA priklausomą MSN moduliavimą tiesioginiuose ir netiesioginiuose keliuose (Cepeda ir kt., 2008). Sutinkant su ankstesniais tyrimais, nuo D1R priklausomas glutamato sukeltų reakcijų moduliavimas buvo koreliuojamas su tiesioginio kelio neuronų aktyvavimu. Priešingai, nuo D2R priklausomas glutamato sukeltų reakcijų sumažėjimas buvo būdingas netiesioginiam keliui (André ir kt., 2010). Be to, naujausios ir pažangios priemonės, tokios kaip optogenetika ir sudėtingas Ca²⁺ vaizdavimas parodė, kad D2 receptorių aktyvavimas sumažina NMDAR sukeltą atsaką dėl presinapsinio glutamato išsiskyrimo moduliavimo (Higley ir Sabatini, 2010).

Pažymėtina, kad keli tyrimai, apibūdinantys D1R ir NMDAR sambūvį striatalinėse MSN sinapsėse, rodo galimą tiesioginę molekulinę sąveiką tarp dviejų receptorių sistemų (Kung ir kt., 2007; Hengas ir kt., 2009; Kruusmägi ir kt., 2009; Jocoy ir kt., 2011; Vastagh ir kt., 2012). Tiesioginę šių dviejų receptorių sąveiką iš pradžių pasiūlė Lee ir kt. (2002), kurie parodė bendrą D1R imunoprecipitaciją su NMDAR GluN1 / GluN2A subvienetais. Ši sąveika nėra statiška, ją sumažina D1R aktyvacija (Lee ir kt., 2002; Luscheris ir Bellone, 2008). Be to, trukdančiais peptidais sutrikdyti D1R sąveiką su GluN2A turinčiais NMDAR pakanka, kad sukeltų NMDAR srovių moduliavimą, o tai rodo tiesioginį šio receptorių ir receptorių surišimo vaidmenį perduodant NMDA (Lee ir kt., 2002; Brown et al., 2010). Tačiau problema yra sudėtingesnė, nes tiek striataliniuose neuronuose, tiek transfekuotose HEK293 ląstelėse D1R tiesiogiai sąveikauja su GluN1 subvienetu, sudarydamas konstitucinį oligomerinį kompleksą, kuris, esant GluN2B subvienetui, įtraukiamas į plazmos membraną (Fiorentini ir kt., 2003). Be to, ši sąveika panaikina D1R internalizaciją – esminį adaptacinį atsaką, kuris paprastai atsiranda stimuliuojant agonistu (Fiorentini ir kt., 2003).

Naujausiuose tyrimuose buvo taikomi didelės skiriamosios gebos vienos nanodalelės tiesioginio vaizdo gavimo metodai, siekiant ištirti dinaminės sąveikos tarp D1R ir NMDAR vaidmenį hipokampo sinapsėse (Ladepeche ir kt., 2013a). Fizinės sąveikos tarp D1R ir GluN1 prevencija trukdant peptidui gali visiškai panaikinti sinapsinį D1R stabilizavimą, todėl galima daryti prielaidą, kad D1R dinamiškai išlaikomi glutamaterginėse sinapsėse per mechanizmą, kuriam reikalinga sąveika su NMDAR (Ladepeche ir kt., 2013a). Be to, D1R/NMDAR komplekso sutrikimas padidina NMDAR sinapsinį kiekį dėl greito receptorių perskirstymo į šoną ir skatina ilgalaikį sinapsinį potenciją (Ladepeche ir kt., 2013b). Visų pirma, D1R aktyvinimas sumažina D1R / GluN1 sąveiką perisinapsinėse vietose ir leidžia NMDAR skleisti iš šono į postsinapsinį tankį, kur jie palaiko ilgalaikio stiprinimo indukciją (LTP; Argilli ir kt., 2008; Ladepeche ir kt., 2013b).

D2 tipo DA receptoriai taip pat sąveikauja su NMDAR. Esant postsinapsiniam tankiui, D2R sudaro specifinį kompleksą su NMDAR per GluN2B subvieneto C-galinį domeną (Liu ir kt., 2006). Įdomu tai, kad DA stimuliacija kokainu (i) sustiprina D2R/GluN2B sąveiką; (ii) sumažina CaMKII ryšį su GluN2B; (iii) sumažina nuo CaMKII priklausomą GluN2B (Ser1303) fosforilinimą; ir (iv) slopina NMDA receptorių sukeltas sroves MSN (Liu ir kt., 2006).

DA taip pat gali moduliuoti AMPAR aktyvumą, todėl sumažėja AMPAR sukeltos reakcijos (Cepeda ir kt., 1993; Levine ir kt., 1996; Cepeda ir Levine, 1998; Bellone ir Lüscheris, 2006; Engblom ir kt. 2008; Mameli ir kt. 2009; Brown et al., 2010). Ankstyvieji kultivuotų neuronų tyrimai parodė, kad D1R aktyvinimas striataliniuose MSN skatina AMPAR fosforilinimą PKA ir sustiprėja srovės amplitudė (Price ir kt., 1999). D2Rs antagonistai padidina GluR1 fosforilinimą Ser845, nepaveikdami fosforilinimo ties Ser831 (Håkansson ir kt., 2006). Tas pats poveikis pastebimas naudojant etiklopridą, selektyvų D2R antagonistą. Priešingai, D2R agonistas chinpirolis sumažino GluR1 fosforilinimą Ser845 (Håkansson ir kt., 2006). DA receptorių moduliavimas taip pat gali reguliuoti AMPAR judėjimą sinaptinėse membranose. Visų pirma, gydymas D1R agonistu padidina AMPA receptorių subvienetų paviršiaus ekspresiją (Snyder ir kt., 2000; Gao ir kt. 2006; Vastagh ir kt., 2012).

DA sinapsinio plastiškumo moduliavimas

DA vaidina svarbų vaidmenį moduliuojant ilgalaikius sinapsinės jėgos pokyčius. Viena iš geriausiai apibūdintų sinapsinio plastiškumo formų striatumoje yra ilgalaikė depresija (LTD). Nugarinėje ir ventralinėje striatumoje ši plastiškumo forma reikalauja kartu aktyvuoti mGluR5 ir nuo įtampos priklausomus kalcio kanalus, o tai išreiškiama endokanabinoidų (eCB) išsiskyrimu. eCB retrogradiškai veikia savo CB receptorius ir sumažina glutamato išsiskyrimo tikimybę (Robbe ir kt., 2002; Kreitzer ir Malenka, 2005).

Įdomu tai, kad tjo LTD forma priklauso nuo D2R aktyvavimo, bet ar ginčytina, ar jis išreiškiamas tik glutamaterginėmis įvestimis į netiesioginio nugaros striatum kelio MSN. Iš tiesų, nors eCB-LTD pirmą kartą buvo apibūdintas nugaros striatum D2R MSN (Kreitzer ir Malenka, 2007), ši plastiškumo forma buvo aprašyta tiek D1R, tiek DR2 striataliniuose neuronuose, esančiuose tiesioginiuose ir netiesioginiuose BAC transgeninių pelių keliuose (Wang ir kt., 2006). Vienas iš galimų šios formos LTD ekspresijos MNS sinapsėse, kurios neišreiškia D2R, paaiškinimų yra tas, kad abiejų tipų ląstelėse LTD indukcijos priklausomybė nuo D2R nėra tiesioginė, o veikiau priklauso nuo D2R aktyvacijos cholinerginiuose interneuronuose. Wang ir kt., 2006).

Ilgalaikis stiprinimas (LTP) sužadinimo įvesties į MSN nugariniame ir ventraliniame striatum yra mažiau apibūdintas, o iki šiol turima informacija yra dar prieštaringesnė. palyginti su striatal LTD, nes įvairiose laboratorijose naudojami įvairūs protokolai, skatinantys šią plastiškumo formą. Nugaros striatumoje LTP indukcija į D1 MSN priklauso nuo D1R, o D2 MSN dėl tos pačios formos sinapsinio plastiškumo reikia aktyvuoti adenoziną A2R (Shen ir kt., 2008; Pascoli ir kt. 2014a). Tiek tiesioginiu, tiek netiesioginiu keliu D1R ir A2R aktyvinimas bei kartu suaktyvėjęs NMDAR sukelia DARPP-32 ir MAPK, kurie dalyvauja LTP ekspresijoje, fosforilinimą (Calabresi ir kt., 1992, 2000; Kerr ir Wickens, 2001; Surmeier ir kt. 2014). Ventriniame striatumoje aukšto dažnio stimuliacijos (HFS) protokolas sukelia LTP formą, kuri priklauso nuo D1R, bet ne D2R aktyvavimo (Schotanus ir Chergui, 2008b). Įdomu tai, kad ankstesnis darbas parodė, kad LTP sutrikdo ir D1, ir D2 antagonistai, o tai rodo, kad ši LTP forma priklauso nuo DA koncentracijos (Li ir Kaueris, 2004). Neseniai atliktas tyrimas, naudojant ląstelių identifikavimą, pranešė, kad nors HFS-LTP yra indukuojamas tiek D1, tiek D2 MSN, ši LTP forma yra blokuojama gydant kokainu tik tiesioginiu būdu (Pascoli ir kt., 2011b). Autoriai apibūdino šio LTP indukcijos ir ekspresijos mechanizmus, kurie, kaip pranešta, priklauso nuo NMDA ir ERK kelio. Būsimi tyrimai reikalingi siekiant ištirti LTP pagrindus netiesioginiame kelyje ir apibūdinti šią sinapsinio plastiškumo formą specifiniu įvesties būdu.

DA vaidmuo valdant striatalinį plastiškumą buvo sprendžiamas analizuojant nugaros striatumo nuo smaigalio laiko priklausomo plastiškumo (STDP) mechanizmus. Tiek D1, tiek D2 MSN sinapsinis plastiškumas atitinka Hebbian taisykles. LTP iš tikrųjų sukeliamas, kai po sinapsinio aktyvumo atsiranda postsinapsinis šuolis (teigiamas laikas), o LTD pirmenybė teikiama, kai tvarka pakeičiama (neigiamas laikas). Palyginti su kitomis sinapsėmis, nugaros striatumoje DA vaidina svarbų vaidmenį nustatant sinapsinio plastiškumo požymį. Tiesioginiame kelyje teigiamas laikas sukelia LTP tik tada, kai stimuliuojamas D1, kitaip jis veda į LTD. Vietoj to, neigiamas laikas sukelia LTD, kai D1R nėra stimuliuojami. Netiesioginiame kelyje D2 signalas yra būtinas LTD, kai po postsinapsinio padidėjimo seka sinapsinė stimuliacija. Kai D2R blokuojami ir A2R stimuliuojami, tas pats poravimo protokolas sukelia LTP (Shen ir kt., 2008). Todėl DA moduliacija nugaros striatumoje užtikrina, kad dvikryptis sinapsinis plastiškumas atitiktų Hebbian taisykles. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant nustatyti, ar šios taisyklės taikomos visoms glutamaterginėms įvestims ir ventraliniam striatumui.oo.

Parkinsono liga

Parkinsono ligos (PD) fiziopatologija yra susijusi su plačiai paplitusiu Substantia Nigra pars compacta (SNpc) DA atpalaiduojančių neuronų degeneracija, kai DA praradimas pasiekia striatalinius išsikišusius neuronus (Obeso ir kt., 2010). Nigrostrialinio dopaminerginio kelio degeneracija lemia reikšmingus morfologinius ir funkcinius pokyčius striatalinėje neuronų grandinėje, įskaitant kortikostriatinės glutamaterginės sinapsinės architektūros modifikacijas (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012; Mellone ir Gardoni, 2013) ir dėl to prarandamas striatalinis sinapsinis plastiškumas (Calabresi ir kt., 2014). Labai elegantiškas tyrimas parodė DA denervacijos poveikio striatonigrinių ir striatopallidalinių MSN sujungimui asimetriją (Day ir kt., 2006). Visų pirma, DA išeikvojimas lemia didelį dendritinių spyglių ir glutamaterginių sinapsių sumažėjimą striatopallidaliniuose MSN, bet ne striatonigraliniuose MSN (Day ir kt., 2006).

Neseniai buvo įrodyta, kad skirtingi DA denervacijos laipsniai skirtingai veikia dviejų skirtingų ir priešingų kortikostriatinio sinapsinio plastiškumo formų indukciją ir palaikymą (Paillé ir kt., 2010). Neužbaigta (apie 75%) nigrinė denervacija neturi įtakos MSN kortikostriatinei LTD, tačiau ją panaikina visiškas pažeidimas. Šis rezultatas rodo, kad šiai sinapsinio plastiškumo formai reikalingas žemas, nors ir kritinis DA lygis. Ir atvirkščiai, neišsami DA denervacija dramatiškai pakeičia LTP palaikymą MSN, parodydama lemiamą šios formos sinapsinio plastiškumo vaidmenį ankstyvuose motoriniuose parkinsonizmo simptomuose (Paillé ir kt., 2010). Dviejuose skirtinguose PD modeliuose Shen ir kt. (2008) parodė, kad D2R ekspresuojančiuose MSN LTP buvo sukeltas ne tik įprastu poravimo protokolu, bet ir patvirtintu protokolu, kuris, kaip žinoma, sukelia LTD. Ir atvirkščiai, D1R ekspresuojančiuose MSN protokolas, paprastai sukeliantis LTP, sukuria tvirtą LTD formą, kuri buvo jautri CB1 receptorių blokavimui (Shen ir kt., 2008). Nervų aktyvumo disbalansas tiesioginiame ir netiesioginiame kelyje buvo nurodytas kaip pagrindinis įvykis, sukeliantis sunkų motorinį nepakankamumą, pastebėtą sergant PD (Calabresi ir kt., 2014). PD modeliuose eCB tarpininkaujamo LTD nėra, bet jis išgelbėtas gydant D2R receptorių agonistu arba eCB degradacijos inhibitoriais (Kreitzer ir Malenka, 2007), tai rodo eCB tarpininkaujantį netiesioginio kelio sinapsių slopinimą, kaip svarbų žaidėją kontroliuojant motorinį elgesį sergant PD.

Buvo pranešta, kad NMDAR subvienetų sudėties pokyčiai MSN sinapsėse palaiko šią pakitusią plastiškumo išraišką (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012; Mellone ir Gardoni, 2013). Yra žinoma, kad NMDAR būdingi GluN2A ir GluN2B reguliavimo subvienetai MSN, kurie yra gausiausi GluN2B (Dunah ir Standaert, 2001). Pažymėtina, kad sinapsinio NMDAR GluN2A / GluN2B subvienetų santykio pokyčiai striataliniuose MSN koreliuoja su motorinio elgesio sutrikimais, pastebėtais žiurkių PD modelyje (Picconi ir kt., 2004; Gardoni ir kt., 2006; Mellone ir Gardoni, 2013). Visų pirma, GluN2B lygis buvo specialiai sumažintas visiškai pažeistų 6-OHDA žiurkių sinaptinėse frakcijose, palyginti su fiktyviai operuotomis žiurkėmis, nes tuose pačiuose mėginiuose nebuvo GluN2A pakitimų (Picconi ir kt., 2004; Gardoni ir kt., 2006; Paillé ir kt., 2010). Be to, 6-OHDA PD modelyje žiurkėms, turinčioms dalinį nigrostrialinio kelio pažeidimą (apie 75%), labai padidėjo GluN2A imuninis dažymas sinapsėje be jokių GluN2B modifikacijų (Paillé ir kt., 2010). Apskritai šie duomenys rodo padidėjusį GluN2A / GluN2B santykį MSN sinapsėse skirtinguose DA denervacijos etapuose eksperimentiniuose PD žiurkių modeliuose. Atitinkamai, ląstelėms pralaidus peptidas, trukdantis sąveikai tarp GluN2A ir pastolių baltymo PSD-95, gali sumažinti GluN2A turinčių NMDAR sinapsinius lygius ir išgelbėti fiziologinę NMDAR sudėtį ir sinapsinį plastiškumą MSN (Paillé ir kt. , 2010). Be to, D1R stimuliavimas sisteminiu SKF38393 skyrimu normalizuoja NMDAR subvienetų sudėtį ir pagerina motorinį elgesį ankstyvojo PD modelyje, sukuriant kritinį ryšį tarp specifinio DA receptorių pogrupio ir NMDAR bei motorinių savybių (Paillé ir kt., 2010).

Iš viso atsirandantis patofiziologinis vaizdas rodo, kad glutamaterginių signalų iš žievės į striatumą stiprumą gali dinamiškai reguliuoti skirtingas DA denervacijos laipsnis ligos progresavimo metu (Pav. (Figure2) .2). Tiesą sakant, dvikrypčius kortikostrialinio sinapsinio plastiškumo pokyčius kritiškai kontroliuoja nigrinės denervacijos laipsnis, turintis įtakos endogeniniams DA lygiams ir striatalinių NMDAR (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012).

  

2 pav

Molekuliniai ir funkciniai pokyčiai glutamaterginėje sinapsėje sergant Parkinsono ir Hantingtono ligomis. Karikatūra iliustruoja fiziologinę glutamaterginę kortikostriatinę sinapsę (kairysis skydelis) ir molekulinius bei funkcinius pokyčius DA ir NMDA ...

Huntingtono liga

Huntingtono liga (HD) yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, kuriai būdinga chorėja, pažinimo nuosmukis ir psichikos sutrikimai. DA ir DA receptorių lygio pokyčiai smegenyse prisideda prie klinikinių HD simptomų (stipinai, 1980; Richfield ir kt., 1991; Garrettas ir Soares-da-Silva, 1992; van Oostromas ir kt., 2009). Visų pirma, nuo laiko priklausomos DA signalizacijos modifikacijos yra koreliuojamos su dvifaziais glutamaterginės sinapsės aktyvumo pokyčiais (Cepeda ir kt., 2003; Joshi ir kt., 2009; André ir kt., 2011a). Sutikdami su šia dvifaze veikla, Graham ir kt. (2009) parodė, kad jautrumas nuo NMDAR priklausomam eksitotoksiškumui HD pelių modeliuose buvo susijęs su jų simptominės stadijos sunkumu. Viena vertus, HD pelės ankstyvame amžiuje rodo didesnį jautrumą eksitotoksiniams NMDAR priklausomiems įvykiams, palyginti su laukinio tipo gyvūnais. Kita vertus, senos simptominės HD pelės yra atsparesnės nuo NMDA priklausomam neurotoksiškumui (Graham ir kt., 2009).

Disfunkcija ir striatalinių MSN praradimas yra pagrindinis neuropatologinis ligos požymis (Martin ir Gusella, 1986). Nors mechanizmai, paaiškinantys selektyvią HD MSN degeneraciją, nebuvo išnagrinėti, keli pranešimai koreliavo nenormalų dopaminerginio ir glutamaterginio perdavimo veikimą su striatalinės MSN mirties indukcija (Charvin ir kt., 2005; Fanas ir Raimondas, 2007; Tang ir kt. 2007).

Keliuose tyrimuose buvo pranešta apie D1R ir D2R sumažėjimą pomirtinių HD smegenų striatumoje (Joyce ir kt., 1988; Richfield ir kt., 1991; Turjanski ir kt., 1995; Suzuki ir kt., 2001). Be to, HD pelių modeliuose buvo aprašytas reikšmingas tiek D1R, tiek D2R tankio ir funkcijos pasikeitimas striatumoje (Bibb ir kt., 2000; Ariano ir kt., 2002; Paoletti ir kt., 2008; André ir kt., 2011b). Tyrimai, atlikti su HD striatalinėmis ląstelėmis, parodė, kad mutantas huntingtinas padidina juostelių ląstelių mirtį, aktyvuodamas D1R, bet ne D2R (Paoletti ir kt., 2008). Visų pirma, išankstinis gydymas NMDA padidino D1R sukeltą mutantinių, bet ne laukinio tipo ląstelių mirtį, o tai rodo, kad NMDAR sustiprina HD striatalinių ląstelių pažeidžiamumą DA toksiškumui (Paoletti ir kt., 2008). Įdomu tai, kad nenormalus Cdk5 aktyvumas yra susijęs su padidėjusiu HD striatalinių ląstelių jautrumu DA ir glutamato įvestims (Paoletti ir kt., 2008). Sutikdami su šiais duomenimis, Tang ir kt. (2007) pranešė, kad glutamatas ir DA veikia sinergiškai, kad sukeltų padidėjusį Ca²⁺ signalus ir sukelti MSN apoptozę HD pelėse. Vėlgi, šiuos efektus selektyviai tarpininkauja D1R, o ne D2R (Tang ir kt., 2007). Tačiau buvo pasiūlytas D2R vaidmuo tarpininkaujant MSN degeneracijai (Charvin ir kt., 2005, 2008), taip iškeliant hipotezę, kad tiek D1R, tiek D2R aktyvinimas gali prisidėti prie glutamato / DA priklausomo toksiškumo. Visai neseniai André ir kt. (2011b) parodė, kad ankstyvoje stadijoje glutamato išsiskyrimas padidėjo į D1R ląsteles, o HD pelių D2R ląstelėse jis nepakito. Pažymėtina, kad vėlyvoje stadijoje glutamato perdavimas sumažėjo tik D1R ląstelėse. Apskritai šis tyrimas rodo, kad D1R ląstelėse vyksta daugiau pokyčių nei D2R ląstelėse tiek ikisimptominiame, tiek simptominiame amžiuje. Galiausiai, sutikdami su šiuo tyrimu, Benn ir kt. (2007) parodė, kad D2R teigiamų ląstelių procentas nėra pakeistas atsižvelgiant į fenotipą ar amžių. Tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad šie rezultatai yra aiškus neatitikimas su ankstyvaisiais tyrimais, rodančiais didesnį D2R pažeidžiamumą sergant HD (Reiner ir kt., 1988; Albinas ir kt., 1992). Atitinkamai, norint visiškai apibūdinti ir suprasti HD D1R ir D2R pokyčius, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Sinapsinės ir ekstrasinapsinės NMDAR lokalizacijos pokyčiai taip pat yra labai svarbūs neuronų išgyvenimui sergant HD (Levine ir kt., 2010). Visų pirma, skirtinguose HD gyvūnų modeliuose buvo aprašytas selektyvus striatalinių GluN2B turinčių NMDAR padidėjimas, susijęs su ankstyvu ekstrasinapsinio NMDAR signalo padidėjimu (Zeron ir kt., 2004; Milnerwood ir kt., 2010). Be to, eksitotoksiškumas, kurį sukelia GluN2B turinčių NMDAR, padidino selektyvų MSN degeneraciją knockin HD modelyje (Heng ir kt., 2009).

Atrodo, kad DA ir glutamato kryžminis pokalbis taip pat vaidina svarbų vaidmenį nenormaliame sinaptiniame plastiškume, kuris stebimas HD gyvūnų modeliuose. Nuo DA priklausomas LTP, bet ne LTD, nugaros striatumoje yra sumažintas HD R6/2 pelės modelyje (Kung ir kt., 2007; Pav Figure2) .2). Įdomu tai, kad LTP trūkumas ir trumpalaikis plastiškumas, pastebėtas HD gyvūnų modeliuose, yra panaikinami gydant D1R agonistu SKF38393 (Dallérac ir kt., 2011).

Polinkis

Narkotikų sukeltas sinapsinis glutamaterginių sinapsių plastiškumas mezokortikolimbinėje sistemoje buvo daugiausia susijęs su priklausomybe (Luscher ir Bellone, 2008)VTA DA neuronai yra konvergencijos taškas, kuriame priklausomybę sukeliantys vaistai gali pakeisti smegenų grandines (Brown et al., 2010). Vaistų sukeltas sinapsinis plastiškumas buvo apibūdintas sužadinanti įvestis į VTA DA neuronus praėjus 24 valandoms po vienos priklausomybę sukeliančių vaistų injekcijos (Ungless ir kt., 2001; Bellone ir Lüscheris, 2006; Mameli ir kt. 2007; Yuan ir kt. 2013). Įdomu tai, kad jį sukelia D1 / D5R ir NMDAR aktyvavimas (Ungless ir kt., 2001; Argilli ir kt. 2008) ir jis išreiškiamas įterpiant GluN3A turinčius NMDAR (Yuan ir kt., 2013) ir AMPAR, kuriuose nėra GluA2 (Bellone ir Lüscher, 2006). Be to, buvo įrodyta, kad kokaino sukeltų glutamaterginių receptorių persiskirstymas VTA priklauso nuo kokaino poveikio DA transporteriui (DAT) ir kad paties DA neuronų aktyvumo pakanka, kad glutamaterginėse sinapsėse sukeltų vaistų sukeltą sinapsinį plastiškumą (Brown ir kt., 2010). D1 signalizacija VTA yra būtina šioms adaptacijoms, o tai rodo, kad DAerginio / glutamaterginio signalizacijos konvergencija VTA modifikuoja grandinę sinaptiniu lygiu.

Įdomu tai, kad glutamaterginio perdavimo perskirstymas VTA yra leistinas narkotikų sukelto plastiškumo NAc išraiškai ir vėlesniam priklausomybės elgesiui. Iš tiesų, selektyvus GluN1 ištrynimas VTA DA neuronuose panaikina tiek kokaino sukeltą NAc plastiškumą (Engblom ir kt., 2008) ir neleisti atkurti savarankiško vartojimo (Mameli ir kt., 2009).

NAc DA ir glutamato konvergencija po kokaino poveikio prisideda prie priklausomybės elgesio, palengvindama prekybą AMPAR tam tikromis glutamaterginėmis įvestimis. Ankstyvieji tyrimai parodė, kad D1R stimuliacija padidina GluA1 paviršiaus ekspresiją per PKA aktyvavimą ir skatina tolesnį nuo NMDA priklausomą sinapsinį plastiškumą (Sun ir kt., 2005, 2008; Gao ir kt. 2006). Pastaruoju metu buvo įrodytas prekybos AMPAR vaidmuo narkotikų sukeltame sinaptiniame plastiškyje ir jo ryšys su elgesio prisitaikymu. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad GluA2 neturinčių (GluA1 homomerinių) AMPAR įterpimas po kokaino troškimo inkubacijos ir kokaino savarankiško vartojimo sužadinimo įvesties metu į MSN NAc (Conrad ir kt., 2008; Lee ir kt. 2013; Ma et al. 2014; Pascoli ir kt. 2014b; Pav Figure3) .3). Nors šie tyrimai rodo tam tikrus neatitikimus dėl Ca ​​ląstelių ir įvesties specifiškumo²⁺ pralaidus AMPAR įterpimas, šių receptorių pašalinimas yra veiksmingas būdas atkurti priklausomybę sukeliantį elgesį (Loweth ir kt., 2014; Pascoli ir kt. 2014b). Visi šie tyrimai rodo, kad priklausomybę sukeliančio elgesio raiška priklauso nuo DA / glutamato signalo konvergencijos ir dėl to sužadinamojo sinapsinio perdavimo efektyvumo ir kokybės pokyčių.

  

3 pav

Sinapsiniai pokyčiai glutamaterginėse sinapsėse ieškant kokaino. Animacinis filmas iliustruoja fiziologines glutamatergines kortikostriatalines ir hipokampastrines sinapses (kairysis skydelis) ir sinaptinius pokyčius MSN sužadinimo sinapsėse. ...

Kokie yra mechanizmai, kuriais grindžiama glutamato ir DA sistemos sąveika NAc priklausomybės nuo narkotikų atveju? Daugelis tyrimų parodė, kad skirtingos kokaino sukeltos elgsenos ir molekulinės reakcijos priklauso nuo D1R-NMDAR sąveikos, kuri reguliuoja ERK takų aktyvumą ir kontroliuoja genų ekspresiją, plastiškumą ir elgesį. (Girault ir kt., 2007; Bertran-Gonzalez ir kt., 2008; Pascoli ir kt. 2014a). Įdomu tai, kad kokaino sukeltas ERK kelio aktyvavimas apsiriboja D1 MSN ir priklauso nuo tuo pačiu metu vykstančio D1 ir NMDAR aktyvavimo. Be to, tiesioginė ERK signalizacijos blokada, kurią sukelia kokainas, neleidžia išreikšti sąlyginės vietos pasirinkimo (CPP; Valjent ir kt., 2000), lokomotorinis jautrinimas (Valjent ir kt., 2006) ir narkotikų sukeltas sinapsinis plastiškumas (Pascoli ir kt., 2011b; Cahill ir kt., 2014). Siekiant patvirtinti DA / glutamato sąveikos vaidmenį kokaino sukeltame ERK aktyvavime, taip pat buvo įrodyta, kad netiesioginis ERK kelio slopinimas blokuoja priklausomybę sukeliantį elgesį. Kokainas aktyvuoja tirozino kinazę Fyn, kuri, fosforilinant GluN2B, stiprina Ca.²⁺ srautas per NMDAR ir aktyvuoja ERK signalizaciją. Įdomu tai, kad Fyn slopinimas slopina kokaino sukeltą ERK aktyvaciją, o GluN2B turinčio NMDAR slopinimas pablogina lokomotorinį jautrumą ir CPP (Pascoli ir kt., 2011a). Be to, D1 / GluN1 pasroviui skirtų takų blokada, nors ir išsaugo individualų signalizavimą, blokuoja tiek D1 sukeltą Ca potenciją.²+ antplūdis per NMDAR ir ERK aktyvavimą. Dėl to sutrinka elgesio jautrinimas (Cahill ir kt., 2014).

Išvados

Funkcinė sąveika tarp DA ir glutamato receptorių moduliuoja neįtikėtiną smegenų funkcijų įvairovę ir, kai yra nenormali, prisideda prie daugelio centrinės nervų sistemos sutrikimų. Visų pirma, integruotas kryžminis pokalbis tarp DA ir glutamato receptorių vaidina pagrindinį vaidmenį motorinės kontrolės, pažinimo ir atminties, neurodegeneracinių sutrikimų, šizofrenijos ir priklausomybės elgesio srityse. Atitinkamai, buvo atlikta daugybė šioje apžvalgoje aprašytų tyrimų, kuriais siekiama suprasti molekulinius ir funkcinius mechanizmus, koordinuojančius glutamato ir DA receptorių funkcijas. Tikimės, kad išsamios žinios apie glutamato ir DA signalizacijos disreguliavimą, kaip Parkinsono, Huntingtono ir su priklausomybe susijusių ligų atveju, galėtų būti pirmasis žingsnis nustatant ir nustatant naujus šių smegenų sutrikimų gydymo metodus.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos