Glutamaterginio perdavimo dopaminu moduliavimas: dėmesys Parkinsono, Huntingtono ir priklausomybės ligoms (2015)

Priekinė ląstelė Neurosci. 2015; 9: 25.

Paskelbta internete 2015 Mar 2. doi:  10.3389 / fncel.2015.00025

PMCID: PMC4345909

Eiti į:

Abstraktus

Dopaminas (DA) atlieka svarbų vaidmenį motorinių ir kognityvinių funkcijų, taip pat atlygio apdorojimo srityje, reguliuojant glutamaterginius įėjimus. Ypač striatume DA atpalaidavimas greitai veikia sinaptinę transmisiją, moduliuojančią tiek AMPA, tiek NMDA receptorius. Keletas neurodegeneracinių ir neuropsichiatrinių sutrikimų, įskaitant Parkinsono, Huntingtono ir su priklausomybe susijusias ligas, pasireiškia glutamato ir DA signalizacijos sutrikimu. Čia mes sutelksime dėmesį į mechanizmus, kuriais grindžiamas DA glutamaterginio perdavimo moduliavimas striatrijos grandinėse.

Raktiniai žodžiai: Dopamino, NMDA receptorių, AMPA receptorių, priklausomybės, Parkinsono ligos, Huntingtono ligos

Įvadas

Dopaminas (DA) yra katecholaminas, kuris veikia kaip neuromoduliatorius, atliekant svarbų vaidmenį motorinių ir kognityvinių funkcijų bei atlygio apdorojimo srityje.

Mūsų pagrindinis DA transliacijos supratimas kyla iš vidurinio smegenų DA sistemos tyrimų, kurie suvokia tiek Substantia Nigra pars compacta (SNc-A9), tiek Ventral Tegmental Area (VTA-A10). Pirmoji yra nigrostrialios kelio, kuriame DA neuronai projektuojasi į nugaros striatumą ir yra pagrindinis vaidmuo kontroliuojant smulkias motorines funkcijas, pradžioje. Vietoj DA V neuronų VTA formuoja mezostrialią kelią ir projektuoja į ventralinę striatumą (arba Nucleus accumbens, NaC), kurie atlieka svarbų vaidmenį atlygio apdorojime (Paillé et al., 2010; Tritsch ir Sabatini, 2012). Har DA formuoja visas šias skirtingas smegenų funkcijas? Abiejose grandinėse DA veikia kaip neuromoduliatorius, reguliuojantis glutamaterginius įėjimus į pagrindinius neuronus ir todėl kontroliuojant striatą. Daugiau nei 95% striatalų neuronų yra vidutinio dydžio smilkalai (MSN; Kreitzer, 2009) kurios sudaro asimetrines sinapses su glutamaterginėmis projekcijomis ir simetriniais kontaktais DA įvestyse. Todėl DA neuronų aktyvumas ir dėl to atsiradęs DA išsiskyrimas artimoje sinapinio skiltyje greitai veikia sinaptinę transliaciją, vidinį sužadinamumą ir dendritinę integraciją. (Tritsch ir Sabatini, 2012), iš dalies paaiškinant skirtingas DA funkcijas smegenyse. Svarbu, kad DA gali moduliuoti glutamaterginį transliavimą pagal konvergencijos efektą MSN, veikdama D2-R, esančių presynaptcally ant glutamaterginių įėjimų, arba moduliuojant eksitacinius įėjimus į GABAerginius ir cholinerginius interneuronus.

IBe to, keletas neurodegeneracinių ir neuropsichiatrinių sutrikimų, įskaitant Parkinsono, Huntingtono ir su priklausomybe susijusias ligas, pasireiškia glutamato ir DA signalizacijos sutrikimu striatume. Šioje apžvalgoje dėmesį sutelksime į mechanizmus, kuriais grindžiamas DA glutamaterginio perdavimo moduliavimas nigrostriatal ir mesostriatal grandinėse (pav. (Pav .11).

1 pav  

Nigrostriatal ir Mesostriatal grandinės. Išsiskyrinėjančių įėjimų į nigrostrialiąsias ir mezostriatines grandines vaizdas.

Nigrostriatalo grandinė

SNc projekto DA neuronai į nugaros striatumą. Šią struktūrą daugiausia sudaro MSN, kurie pagal jų ašines projekcijas ir DA receptorių išraišką klasifikuojami dviejose populiacijose.

  • DA receptorių tipas 1 (D1R), turintys MSN, sudaro tiesioginį kelią ir siunčia jų ašis prie GABAerginių bazinių ganglių išėjimo branduolių, tjis yra „Globus Pallidus“ (GPi) ir Substantia Nigra pars reticulata (SNr) vidinis segmentas, kuris savo ruožtu atsiunčia į talamo motorinius branduolius.
  • DA receptorių tipas 2 (D2R), turintys MSN, sudaro netiesioginį kelią ir siunčia savo ašis į išorinį Globus Pallidus (GPe) segmentą, kuris savo ruožtu projektuoja į subalaminio branduolio (STN) glutamaterginius neuronus. STN neuronai tada išsiunčia savo axonus į bazinius ganglijų išėjimo branduolius (GPi ir SNr), kur jie sukelia eksitacines sinapsines slopinančio išėjimo neuronuose.

Tiesioginio ir netiesioginio kelio įjungimas daro priešingą poveikį judėjimui:

  1. tiesioginio kelio įjungimas slopina talamokortikines projekcijas ir veda prie kortikos premotorinių grandinių aktyvinimo, palengvinančio judesius.
  2. Netiesioginio kelio aktyvinimas slopina talamokortikinius projekcinius neuronus, mažinančius premotorinį variklį ir slopindamas judesius (Kreitzer ir Malenka, 2008).
  • Įdomu tai, kad šis modelis neseniai buvo užginčytas, ir buvo pasiūlyta, kad šie du keliai yra struktūriškai ir funkcionaliai susipynę (Dunah ir Standaert, 2001; Calabresi ir kt. 2014).

Dirbdamas D1R arba D2R, DA skirtingai moduliuoja tiesioginio ir netiesioginio kelio aktyvumą tiek kontroliuodamas MSN aktyvumą striatume, tiek valdydamas sinaptinį plastiškumą skirtingose ​​glutamaterginėse įvestyse. Dauguma glutamaterginių afferentų ant nugaros striatum kilo iš žievės ir talamo. Nors kortikoskopinės afferencijos gali turėti motorinės ir kognityvinės informacijos, talamostriatai perduoda informaciją už atlyginimų lygį ir budrumą (Huerta-Ocampo ir kt., 2014). Nepaisant šio požiūrio, tiek kortikostriatyviniai, tiek talamostriataliniai terminalai sudaro sinaptinius kontaktus su D1 ir D2 MSN, o jų įvesties konvergencija rodo, kad jie panašiai dalyvauja MSN aktyvavime.

Nustatyti gilūs funkciniai šių krypčių skirtumai, pasižymi priklausomais nuo sinchroninių funkcijų skirtumais (Smeal ir kt., 2008). Būtina atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima ištirti įvesties atskyrimą į tiesioginius ir netiesioginius striatrijos kelius ir jų funkcinius padarinius.

Mesostriatalinė grandinė

Ši grandinė kilo iš VTA, kur DA neuronų projektas vyksta į ventralinės stiatos D1 ir D2 MSN. Nors D1 ir D2 MSN buvimas ventraliniame stiatume yra gerai žinomas, yra keletas įrodymų, rodančių, kad NAc projekcijos gali būti ne tokios atskirtos, kaip ir nugaros striatum. Iš tiesų, buvo įrodyta, kad ir D1, ir D2 MSNs projektuoja ventralinį paladį, o D1 MSN taip pat gali tiesiogiai projektuoti į VTA (Lu et al., 1998; Zhou ir kt. 2003; Smith et al., 2013). Nepaisant šių skirtumų, gerai nustatyta, kad DKNUMX ir D1 MSN NAc turi skirtingas elektrofiziologines savybes. (Paillé et al., 2010; Pascoli ir kt. 2011b, 2014b) ir skirtingai reaguoja į VTA stimuliaciją (Grueter et al., 2010; Paillé ir kt. 2010). Nepaisant aiškios D1 ir D2, turinčios MSN, atskyrimo, reikėtų paminėti, kad yra maža neuronų, turinčių tiek D1R, tiek D2R, populiacija (Matamales ir kt., 2009).

Panašiai kaip ir nigrostriatalinė grandinė, DA moduliuoja ir integruoja glutamaterginius sinaptinius įėjimus iš prefrontalinės žievės, amygdalos ir hipokampo. Įdomu tai, kad skirtingos sinaptinės plastiškumo formos buvo aprašytos skirtingose ​​eksitacinėse įvestyse į D1 ir D2 MSN, o tai leidžia manyti, kad specifinis atlyginimams būdingas elgesio rezultatas yra specifinis neuronų aktyvumo modelis, sutampa su DA signalu (Paillé et al. 2010; Pascoli ir kt. 2014b).

DA receptoriai ir signalizacijos keliai

DA perdavimas yra tarpininkaujamas guanino nukleotidų jungiančiais baltymų susietais receptoriais (GPCR). Jie yra metabotropiniai receptoriai, turintys septynis transmembraninius domenus, prijungtus prie G-baltymų, kurie lemia antrinių pasiuntinių susidarymą ir vėlesnių signalizavimo kaskadų aktyvavimą arba slopinimą. Nors iki šiol buvo klonuoti penki skirtingi DA receptoriai, juos galima klasifikuoti dviejose pagrindinėse populiacijose pagal jų struktūrą ir jų farmakologines savybes: a) D1 tipo receptoriai (D1 ir D5), kurie stimuliuoja cAMP gamybą; ir (b) D2 tipo receptoriai (D2, D3 ir D4), kurie mažina intracelulinį cAMP lygį. D1 tipo ir D2 tipo receptorių gebėjimas moduluoti priešingomis kryptimis cAMP koncentracija, taigi ir pasrovio signalo transdukcija, priklauso nuo jų sąveikos su specifiniais G proteinais.

D1 tipo receptoriai yra labiausiai išreikšti DA receptoriai smegenyse, daugiausia lokalizuoti priešakyje ir, palyginti su D2 panašia šeima, turi labai konservuotą seką (Tritsch ir Sabatini, 2012). DA prisijungimas prie panašių į D1 receptorių lemia adenililo ciklazės aktyvumo padidėjimą ir dėl to padidėjusį cAMP lygį. Šis kelias sukelia baltymų kinazės A (PKA) aktyvavimą ir skirtingų substratų fosforilinimą, taip pat tiesioginės ankstyvosios geno ekspresijos indukciją, kuri prisideda prie bendro D1R atsako (Beaulieu ir Gainetdinov, 2011). DARPP-32 (DA ir cAMP reguliuojamas fosfoproteinas, 32kDa) yra vienas iš labiausiai tiriamų PKA substratų, aktyvuojamų DA, ir mechanizmas informacijos integravimui į dopaminoceptinius neuronus (Svenningsson ir kt., 2004). Kontroliuojant baltymų fosfatazę-1 (PP-1), DARPP-32 reguliuoja neuroninį jaudrumą ir glutamaterginę transmisiją. CAMP / PKA / DARPP-32 kelio aktyvinimas iš tiesų padidina L tipo Ca2 + kanalų atidarymą, skatinantį MSN perėjimą į aukštesnį sužadinimo lygį (Vergara et al., 2003). Tuo pačiu metu šio kelio aktyvinimas skatina tiek AMPAR, tiek NMDAR fosforilinimą, suteikiantį mechanizmą tiesioginiam glutamaterginio perdavimo valdymui DA signalais (Snyder ir kt., 1998, 2005).

Po D2R aktyvacijos yra daug moduliavimo efektų. Visų pirma, šie receptoriai yra susieti su Gi / o proteinais ir jų aktyvacija neigiamai moduliuoja cAMP signalizaciją, mažindamas tolesnių baltymų fosforilinimą (PKA taikinius), pvz., DARPP-32. Tuo pačiu metu D2R aktyvavimas per Gβγ subvienetus slopina L tipo Ca2+ kanalų ir aktyvuoja G-baltymų sujungtą į vidų gerinamą kalį (K+) kanalai (GIRK), sukeliantys neuronų susijaudinimo sumažėjimą ir DA sintezės bei atpalaidavimo sumažėjimą (Kebabian ir Greengard, 1971). Be to, D2R taip pat yra presynatyviai ant eksitacinių įėjimų, turinčių įtakos glutamato išsiskyrimui ir ChaT interneuronams striatume, kur prisideda prie Ach išsiskyrimo mažinimo (Surmeier ir kt., 2007).

Įdomu tai, kad DA turi mažesnį afinitetą D1R, lyginant su D2Rs, nukreipdamas į kitokį poveikį tiesioginiam ir netiesioginiam maršrutui toninio ar fazinio DA išskyrimo metu. Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad fazinis išsiskyrimas aktyvuoja D1R, kad palengvintų limbinius įėjimus, o toninis išskyrimas dvikryptis aktyvuoja D2R į PFC įėjimus (Floresco ir kt., 2003; Goto ir Grace, 2005; Goto ir kt. 2007). Svarbu apsvarstyti skirtingus DA padarinius keičiant DA įvestį gaunančių smegenų regionų funkcijas. Iš tiesų, kintamas DA moduliavimas šiems regionams turi didelį vaidmenį daugelio neurologinių sutrikimų patofiziologijoje (Goto ir kt., 2007).

NMDAR ir AMPAR DA moduliavimas

DA moduliuoja glutamaterginės sinapso veikimą veikdama skirtingais lygiais. Klasikinis vaizdas rodo, kad DA gali reguliuoti jonotropinių glutamato receptorių aktyvumą sumažindama AMPAR sukeltus atsakymus ir padidindama NMDAR sukeltus atsakus (Cepeda ir kt., 1993; Levine ir kt. 1996; Cepeda ir Levine 1998; Graham ir kt. 2009). Konkrečiai, D1R aktyvacija paprastai skatina nuo NMDAR priklausančių srovių potencialą, o D2R aktyvinimas sukelia priklausomybės nuo AMPAR priklausomybės sumažėjimą. Šis požiūris yra labai svarbus striatum, kur dopaminerginiai terminalai sudaro sinaptinius kontaktus MSN stuburo kakle, o galva gauna įėjimus iš glutamaterginių terminalų (Surmeier ir kt., 2007).

Įdomu tai, kad corticostriatal sinapse esantys NMDAR rodo savitas savybes. Iš tiesų, net jei GluN2B yra dominuojantis reguliavimo subvienetas, išreikštas šioje smegenų srityje (Dunah ir Standaert, 2001), buvo pasiūlyta, kad GluN2A-, bet ne GluN2B turintys NMDAR sukelia sinaptinės transmisijos depresiją, nesusijusį su kortikoskopinių neuronų aktyvavimu, bet tai yra gana tarpininkaujama NMDAR MSN sinapse (Schotanus ir Chergui, 2008a). Įdomu tai, kad naujausiose ataskaitose teigiama, kad GluN2A ir GluN2B subvienetai skirtingai prisideda prie glutamaterginio transliavimo striatriuose MSN (Paoletti et al., 2008; Jocoy ir kt. 2011). Nors GluN2A genetinė delecija arba farmakologinė blokada didina D1R tarpininkaujantį NMDAR priklausomų atsakų potencialą, GluN2B slopinimas sumažina šį potencialą, o tai rodo jų atitinkamų funkcijų pusiausvyrą. Be to, parodė, kad GluN2A subvienetai daugiausia prisideda prie NMDA atsako į D1-MSN, o GluN2B subvienetai labiau dalyvauja NMDA atsakuose D2R ląstelėse (Paoletti et al., 2008; Jocoy ir kt. 2011).

Keli tyrimai ištyrė D1R stimuliacijos poveikį NMDAR subvieneto prekybai sinapsinėje membranoje. Farmakologinis D1R aktyvinimas padidina NMDAR paviršiaus lygį (Hallett et al., 2006; Paoletti ir kt. 2008) ir NMDAR lokalizacija sinaptosominėje membraninėje frakcijoje stimuliuojant tirozino kinazę Fyn (Dunah et al., 2004; Tang ir kt. 2007). Išsamiau, buvo įrodyta, kad gydymas D1R agonistu (SKF38393) žymiai sumažina GluN2A turinčių NMDAR ir kartu padidina stuburo galvos plotį (Vastagh et al., 2012). Įdomu tai, kad kartu vartojant kortikostrinę skiltelę su GluN2A antagonistu (NVP-AAM077) ir D1R agonistu, padidėjo dendritinių stuburo galų pločio padidėjimas, pastebėtas vien SKF38393. Priešingai, GluN2B antagonistas (ifenprodilas) blokavo bet kokį morfologinį poveikį, kurį sukėlė D1 aktyvacija (Vastagh et al., 2012). Tačiau tolesniems tyrimams vis dar reikalingas išsamus GluN2A- \ t vs. GluN2B turintys NMDAR, susiję su dendritinių stuburo morfologijos moduliavimu striatriuose MSN.

BAC transgeninės pelės, ekspresuojančios EGFP D1R ir D2R-teigiamose ląstelėse (Valjent ir kt., 2009) neseniai buvo naudojamas kruopščiai išanalizuoti DA-priklausomą MSN moduliavimą tiesioginiuose ir netiesioginiuose keliuose (Cepeda ir kt., 2008). Kartu su ankstesniais tyrimais, priklausomai nuo glutamato sukeltų reakcijų, D1R priklausomas moduliavimas buvo koreliuojamas su tiesioginių neuronų aktyvavimu. Atvirkščiai, nuo glutamato sukeltų reakcijų, priklausančių nuo D2R, priklausomas nuo netiesioginio kelio (Andr. Et al., 2010). Be to, naujausi ir pažangūs įrankiai, pavyzdžiui, optogenetika ir sudėtingas Ca2+ vaizdavimas parodė, kad D2 receptorių aktyvinimas mažina NMDAR sukeltus atsakus, kai presinuaptinis glutamato išsiskyrimo moduliavimas (Higley ir Sabatini, 2010).

Pažymėtina, kad keli tyrimai, apibūdinantys D1R ir NMDAR sambūvį striatrijos MSN sinapse, rodo galimą tiesioginę molekulinę sąveiką tarp dviejų receptorių sistemų (Kung ir kt., 2007; Heng et al., 2009; Kruusmėgi ir kt. 2009; Jocoy ir kt. 2011; Vastagh ir kt. 2012). Tiesioginę šių dviejų receptorių sąveiką iš pradžių pasiūlė Lee et al. (2002), kuris parodė D1R bendro imunoprecipitaciją su NMDAR GluN1 / GluN2A subvienetais. Ši sąveika nėra statinė, bet sumažėja, kai aktyvuojama D1R (Lee et al., 2002; Luscher ir Bellone, 2008). Be to, D1R sąveikos su GluN2A turinčiais NMDAR trikdančiais peptidais nutraukimas yra pakankamas, kad sukeltų NMDAR srovių moduliavimą, o tai rodo tiesioginį šio receptoriaus-receptoriaus prisijungimo vaidmenį NMDA transliacijoje (Lee et al., 2002; Brown et al., 2010). Tačiau problema yra sudėtingesnė, nes abiejuose striatų neuronuose ir transfekuotose HEK293 ląstelėse D1R tiesiogiai sąveikauja su GluN1 subvienetu, kad sudarytų konstitutyvų oligomerinį kompleksą, kuris įdarbinamas į plazmos membraną dalyvaujant GluN2B subvienetui (Fiorentini et al., 2003). Be to, ši sąveika panaikina D1R internalizaciją, tai yra esminis adaptyvus atsakas, kuris paprastai pasireiškia po agonistų stimuliacijos (Fiorentini et al., 2003).

Naujausi tyrimai pritaikė didelės skiriamosios gebos vieno nanodalelių gyvų vaizdavimo metodus, kad ištirtų dinaminės sąveikos tarp D1R ir NMDAR vaidmenį hipokampo sinapse (Ladepeche et al., 2013a). Fizinės sąveikos tarp D1R ir GluN1, trukdančio peptidui, prevencija gali visiškai panaikinti D1R sinaptinę stabilizaciją, todėl galima teigti, kad D1R yra dinamiškai išlaikyti glutamaterginiuose sinapse per mechanizmą, reikalaujančią sąveikos su NMDAR (Ladepeche et al., 2013a). Be to, D1R / NMDAR komplekso trikdymas padidina NMDAR sinaptinį turinį greitai persiunčiant receptorius, ir skatina ilgalaikį sinaptinį potencialą (Ladepeche et al., 2013b). Konkrečiai, D1R aktyvacija sumažina D1R / GluN1 sąveiką perisynaptinėse vietose ir leidžia NMDAR difuziją į šoną į postinaptinį tankį, kai jie palaiko ilgalaikio potencialo indukciją (LTP; Argilli ir kt., 2008; Ladepeche ir kt. 2013b).

D2 tipo DA receptoriai taip pat sąveikauja su NMDAR. Postinaptinio tankio D2Rs sudaro specifinį kompleksą su NMDAR per GluN2B subvieneto C-galinį domeną (Liu ir kt., 2006). Įdomu tai, kad kokaino DA stimuliavimas (i) pagerina D2R / GluN2B sąveiką; (ii) mažina CaMKII susiejimą su GluN2B; (iii) mažina nuo GluN2B (Ser1303) CaMKII priklausomą fosforilinimą; ir (iv) slopina NMDA receptorių sukeltas sroves MSNs (Liu ir kt., 2006).

DA taip pat gali moduliuoti AMPAR aktyvumą, dėl kurio sumažėja AMPAR sukeltas atsakas (Cepeda ir kt., 1993; Levine ir kt. 1996; Cepeda ir Levine 1998; Bellone ir Lüscher, 2006; Engblom ir kt. 2008; Mameli ir kt. 2009; Brown et al., 2010). Ankstyvieji tyrimai, atliekami kultivuojamuose neuronuose, parodė, kad D1R aktyvinimas striatriuose MSN skatina AMPAR fosforilinimą PKA, taip pat srovės amplitudės potencialą (Price et al., 1999). D2R antagonistai padidina GluR1 fosforilinimą Ser845, nepaveikdami fosforilinimo Ser831 (Håkansson et al., 2006). Tas pats poveikis pasireiškia naudojant selektyvų D2R antagonistą etiklopridu. Priešingai, D2R agonistų chinpirolis sumažino GluR1 fosforilinimą Ser845 (Håkansson ir kt., 2006). DA receptorių moduliavimas taip pat gali reguliuoti AMPAR prekybą sinapsinėse membranose. Visų pirma, gydymas D1R agonistu sukelia AMPA receptorių subvienetų paviršiaus ekspresijos padidėjimą (Snyder ir kt., 2000; Gao ir kt. 2006; Vastagh ir kt. 2012).

Synaptic plastiškumo DA moduliavimas

DA vaidina svarbų vaidmenį keičiant ilgalaikius sinaptinės jėgos pokyčius. Vienas iš geriausiai apibūdintų striatumo sinaptinio plastiškumo formų yra ilgalaikė depresija (LTD). Nugaros ir ventralinės striatos atveju tokia plastiškumo forma reikalauja kartu suaktyvinti mGluR5 ir įtampos kalcio kanalus, ir tai išreiškiama išsiskiriant endokannabinoidais (eCBs). eCB veikia retrogradiškai į savo CB receptorius ir sumažina glutamato išsiskyrimo tikimybę (Robbe et al., 2002; Kreitzer ir Malenka, 2005).

Įdomu tai, kadjo formos forma priklauso nuo D2R aktyvavimo, bet ar tai prieštaringa, ar tik išreikšta glutamaterginių įėjimų ant MSN, bet ir netiesioginio nugaros striatumo kelio. Iš tiesų, nors „eCB-LTD“ pirmą kartą buvo apibūdinta D2R MSNs iš dorsalinės stiatos (Kreitzer ir Malenka, 2007), ši plastiškumo forma aprašyta tiek D1R, tiek DR2 striatų neuronuose, esančiuose tiesioginių ir netiesioginių BAC transgeninių pelių takuose (Wang et al., 2006). Vienas iš galimų šios formos formų išraiškos MNS sinapse, kurios neatsispindi D2R, paaiškinimas yra tas, kad abiejose ląstelių rūšyse D2R priklausomybė nuo LTD indukcijos nėra tiesioginė, bet ji priklauso nuo D2R aktyvinimo cholinerginiuose interneuronuose ( Wang et al. 2006).

Mažiau apibūdinamas ilgalaikis potencialas (LTP), kai ekspoziciniai įėjimai į MSN yra nugaros ir ventralinėje stiatumoje, o iki šiol turima informacija yra dar prieštaringesnė palyginti su striatalu LTD dėl įvairių protokolų, naudojamų įvairioms laboratorijoms šios formos plastiškumo sukelti. Nugaros striatume LTP indukcija į D1 MSN priklauso nuo D1Rs, o D2 MSNs atveju tokia pati sinaptinio plastiškumo forma reikalauja adenozino A2R aktyvacijos (Shen ir kt., 2008; Pascoli ir kt. 2014a). Tiek tiesioginiuose, tiek netiesioginiuose keliuose D1R ir A2R aktyvavimas ir kartu su NMDAR aktyvacija sukelia DARPP-32 ir MAPK, kurie dalyvauja LTP ekspresijoje, fosforilinimą (Calabresi et al., 1992, 2000; Kerr ir Wickens, 2001; Surmeier ir kt. 2014). Ventralinėje stiatumoje aukšto dažnio stimuliavimo (HFS) protokolas sukelia LTP formą, kuri priklauso nuo D1R aktyvacijos, bet ne D2R (Schotanus ir Chergui, 2008b). Įdomu tai, kad ankstesnis darbas parodė, kad tiek D1, tiek D2 antagonistai gali sutrikdyti LTP. ši LTP forma priklauso nuo DA koncentracijos (Li ir Kauer, 2004). Neseniai atliktas tyrimas, naudojant ląstelių identifikavimą, pranešė, kad nors HFS-LTP yra indukuotas tiek D1, tiek D2 MSN, ši LTP forma blokuojama tik kokaino gydymu tik tiesioginiame kelyje (Pascoli ir kt., 2011b). Autoriai apibūdino šio LTP indukcijos ir ekspresijos mechanizmus, kurie, kaip pranešta, yra priklausomi nuo NMDA ir ERK kelio. Būsimieji tyrimai reikalingi siekiant ištirti netiesioginio kelio LTP pagrindu veikiančius mechanizmus ir apibūdinti šią sintetinio plastiškumo formą įvesties būdu.

DA vaidmuo valdant striatų plastiškumą sprendžiamas analizuojant „Spike Time Dependent Plasticity“ (STDP) mechanizmus nugaros striatume. Tiek D1, tiek D2 MSNs sinapcinis plastiškumas atitinka Hebbian taisykles. LTP yra iš tikrųjų paskatintas, kai postinaptinis spikavimas seka sinaptinį aktyvumą (teigiamas laikas), o LTD yra palankesnis, kai užsakymas yra atvirkščiai (neigiamas laikas). Palyginti su kitomis sinapsijomis, nugaros striatume DA vaidina svarbų vaidmenį nustatant sinaptinio plastiškumo požymį. Tiesioginiame kelyje teigiamas laikas suteikia LTP tik tada, kai D1 yra skatinamas, kitaip jis sukelia LTD. Vietoj to, kai D1R nėra stimuliuojami, neigiamas laikas sukelia LTD. Netiesioginio kelio atveju D2 signalas yra būtinas LTD, kai po postinaptinio spikavimo seka sinaptinė stimuliacija. Kai D2R blokuojami ir stimuliuojami A2R, tas pats suporavimo protokolas sukelia LTP (Shen ir kt., 2008). Todėl DA moduliavimas nugaros striatume užtikrina, kad dvipusis sinaptinis plastiškumas atitinka Hebbian taisykles. Reikia išsiaiškinti, ar šios taisyklės taikomos visoms glutamaterginėms medžiagoms ir ventraliniam striatumui.oo.

Parkinsono liga

Parkinsono ligos (PD) fiziopatologija siejama su plačiai paplitusiu DA-atpalaiduojančių neuronų, esančių Substantia Nigra pars compacta (SNpc), degeneravimu, prarandant DA pasiekiant striatūrinius neuronus (Obeso ir kt., 2010). Nigrostriali dopaminerginio kelio degeneracija sukelia reikšmingus morfologinius ir funkcinius pokyčius striatrijos neuroninėse grandinėse, įskaitant kortiztralinės glutamaterginės sinaptinės architektūros modifikacijas (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012; Mellone ir Gardoni, 2013) ir dėl to praradus striatalų sinaptinį plastiškumą (Calabresi et al., 2014). Labai elegantiškas tyrimas parodė DA denervacijos poveikio striatonigralinių ir striatopallidinių MSN jungčių asimetriją (Day et al., 2006). Konkrečiai, DA išeikvojimas sukelia didelį dendritinių stuburo ir glutamaterginių sinapšų sumažėjimą striatopallidiniuose MSN, bet ne striatonigraciniuose MSN (Day et al., 2006).

Neseniai buvo įrodyta, kad skirtingi DA denervacijos laipsniai skirtingai veikia dviejų skirtingų ir priešingų formų kortikosterrinės sinaptinės plastiškumo formų indukciją ir palaikymą (Paillé et al., 2010). Nepilna (apytiksliai 75%) nigralinė denervacija nedaro įtakos Corticostriatal LTD MSN, kuri vis dėlto panaikinama visiškai pažeidus. Šis rezultatas rodo, kad šiam sinapsiniam plastiškumui reikalingas žemas, nors kritinis DA lygis. Atvirkščiai, neišsami DA denervacija dramatiškai keičia LTP palaikymą MSN, parodydama, kad šio formų sintetinis plastiškumas yra labai svarbus ankstyvosiose motorinių parkinsono simptomų sąlygomis (Paillé et al., 2010). Dviejuose skirtinguose PD Shen ir kt. (2008) parodė, kad D2R ekspresuojančiose MSNs LTP sukėlė ne tik įprastą suporavimo protokolą, bet ir patvirtintą protokolą, kuris, kaip žinoma, sukelia LTD. Priešingai, D1R išreiškiančiuose MSNs protokolu, kuris paprastai skatina LTP, sukuria tvirtą LTD formą, kuri buvo jautri CB1 receptorių blokui (Shen ir kt., 2008). Nurodyta, kad tiesioginis ir netiesioginis takas tarp nervų aktyvumo yra pagrindinis įvykis, sukeliantis sunkius motorinio deficito atvejus, pastebėtus PD (Calabresi ir kt., 2014). PD modeliuose nėra eCB-medijuojamo LTD, tačiau jis išgelbėtas gydant D2R receptorių agonistu arba su eCB degradacijos inhibitoriais (Kreitzer ir Malenka, 2007), tai rodo, kad eCB-tarpininkauja netiesioginio kelio sinapsių depresija, kaip kritinis veiksnys, kontroliuojant motorinį elgesį PD.

Pranešta, kad NMDAR subvieneto sudėties pokyčiai MSN sinapsėse palaiko šią pakeistą plastiškumo išraišką (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012; Mellone ir Gardoni, 2013). Yra žinoma, kad NMDAR yra būdingi GluN2A ir GluN2B reguliavimo subvienetams MSN, ty GluN2B, kuris yra gausiausias (Dunah ir Standaert, 2001). Pažymėtina, kad sinaptinio NMDAR GluN2A / GluN2B subvieneto santykio pokyčiai striatriuose MSN koreliuoja su motorinio elgesio anomalijomis, pastebėtomis žiurkės PD modelyje (Picconi ir kt., 2004; Gardoni ir kt. 2006; Mellone ir Gardoni, 2013). Konkrečiai, GluN2B koncentracijos buvo specifiškai sumažintos sintetinėse frakcijose iš visiškai pažeistų 6-OHDA žiurkių, lyginant su apgaulėmis valdomomis žiurkėmis, nesant tų pačių mėginių GluN2A pakeitimų (Picconi et al., 2004; Gardoni ir kt. 2006; Paillé ir kt. 2010). Be to, 6-OHDA PD modelyje žiurkės, kurių dalinis pažeidimas buvo nigrostrialios trajektorijos (apie 75%), parodė dramatišką GluN2A imuninės spalvos padidėjimą sinapse be jokių GluN2B modifikacijų (Paillé et al., 2010). Apskritai šie duomenys rodo padidėjusį GluN2A / GluN2B santykį MSN sinapsėse skirtinguose DA denervavimo etapuose eksperimentiniuose žiurkių PD modeliuose. Atitinkamai, ląstelių pralaidus peptidas, kuris kišasi į sąveiką tarp GluN2A ir pastolių baltymo PSD-95, gali sumažinti GluN2A turinčių NMDAR sinaptinį lygį ir išgelbėti fiziologinę NMDAR kompoziciją ir sinaptinį plastiškumą MSNs (Paillé et al. , 2010). Be to, stimuliuojant D1R sisteminį vartojimą SKF38393 normalizuoja NMDAR subvieneto sudėtį ir pagerina variklio elgesį ankstyvosios PD modelio, nustatančio kritinį ryšį tarp konkretaus DA receptorių pogrupio ir NMDAR ir motorinių charakteristikų, modelyje (Paillé et al., 2010).

Iš viso atsirandantis patofiziologinis vaizdas rodo, kad glutamaterginių signalų stiprumas nuo žievės iki striatumo gali būti dinamiškai reguliuojamas skirtingu DA denervacijos laipsniu ligos progresavimo metu (žr. (Figure2) .2). Tiesą sakant, dvikrypčiai pokyčiai kortikostrialios sinaptinės plastiškumo atžvilgiu yra kritiškai kontroliuojami pagal nigralio denervacijos laipsnį, kuris turi įtakos endogeniniam DA lygiui ir striatalų NMDAR (Sgambato-Faure ir Cenci, 2012).

2 pav  

Molekuliniai ir funkciniai pokyčiai glutamaterginės sinapse Parkinsono ir Huntingtono ligos metu. Karikatūra iliustruoja fiziologinę glutamaterginę kortikostrinę sinapse (kairėje pusėje) ir molekulinius bei funkcinius pokyčius DA ir NMDA. ...

Huntingtono liga

Huntingtono liga (HD) yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, kuriai būdinga chorėja, pažinimo sutrikimas ir psichikos sutrikimai. DA ir DA receptorių lygio pokyčiai smegenyse prisideda prie klinikinių HD simptomų (stipinų, \ t 1980; Richfield ir kt. 1991; Garrett ir Soares-da-Silva, 1992; van Oostrom ir kt. 2009). Konkrečiai, laiko priklausomi DA signalizacijos pakeitimai yra susiję su dvifaziais glutamaterginio sinapso aktyvumo pokyčiais (Cepeda ir kt., 2003; Joshi ir kt. 2009; André ir kt. 2011a). Sutinku su šiuo dvifaziu aktyvumu, Graham et al. (2009) parodė, kad jautrumas NMDAR priklausomam eksitotoksiškumui HD pelės modeliuose buvo susijęs su jų simptominio etapo sunkumu. Viena vertus, HD pelės ankstyvame amžiuje turi didesnį jautrumą eksitotoksiniams NMDAR priklausomiems įvykiams, palyginti su laukiniais gyvūnais. Kita vertus, senos simptominės HD pelės yra labiau atsparios NMDA priklausomam neurotoksiškumui (Graham et al., 2009).

Smegenų MSN sutrikimas ir praradimas yra pagrindinė ligos neuropatologinė savybė (Martin ir Gusella, 1986). Nors mechanizmai, paaiškinantys MSNs selektyvų degeneraciją HD sistemoje, nebuvo sprendžiami, keliose ataskaitose koreliuoja nenormalus dopaminerginio ir glutamaterginio transliacijos veikimas iki striatrijos MSN mirties (Charvin et al., 2005; Fan ir Raymond, 2007; Tang ir kt. 2007).

D1R ir D2R sumažėjimas striatum'e po postemorteminių HD smegenų buvo pastebėtas keliuose tyrimuose (Joyce ir kt., 1988; Richfield ir kt. 1991; Turjanski ir kt. 1995; Suzuki ir kt. 2001). Be to, HD pelės modeliuose buvo aprašytas reikšmingas D1R ir D2R tankio ir funkcijos pokytis striatume (Bibb et al., 2000; Ariano et al. 2002; Paoletti ir kt. 2008; André ir kt. 2011b). Tyrimai, atlikti atliekant HD-striatūrines ląsteles, parodė, kad mutantinis huntingtinas padidina striatrijos ląstelių mirtį, aktyvuodamas D1R, bet ne D2R (Paoletti ir kt., 2008). Visų pirma, išankstinis apdorojimas su NMDA padidino D1R sukeltą mutantų, bet ne laukinių ląstelių ląstelių mirtį, o tai rodo, kad NMDAR stiprina HD striatalinių ląstelių pažeidžiamumą DA toksiškumui (Paoletti et al., 2008). Įdomu tai, kad pernelyg didelis Cdk5 aktyvumas yra susijęs su padidėjusiu HD striatų ląstelių jautrumu DA ir glutamato įvestims (Paoletti et al., 2008). Sutinku su šiais duomenimis, Tang et al. (2007) pranešė, kad glutamatas ir DA veikia sinergiškai, kad sukeltų padidėjusį Ca2+ signalus ir sukelia MSNs apoptozę HD pelėse. Vėlgi, šie efektai yra selektyviai tarpininkaujami D1R, o ne D2R (Tang et al., 2007). Tačiau buvo pateiktas D2R vaidmuo tarpininkaujant MSN degeneracijai (Charvin ir kt., 2005, 2008), taip padidinant hipotezę, kad tiek D1R, tiek D2R aktyvavimas gali prisidėti prie priklausomybės nuo glutamato / DA poveikio. Neseniai André ir kt. (2011b) parodė, kad ankstyvame etape glutamato išsiskyrimas buvo padidintas ant D1R ląstelių, kol jis nebuvo pakeistas į D2R ląsteles HD pelėse. Pažymėtina, kad vėlyvojo etapo metu glutamato perdavimas buvo sumažintas tik į D1R ląsteles. Apskritai, šis tyrimas rodo, kad D1R ląstelėse pasireiškia daugiau pokyčių nei D2R ląstelėse, tiek išreikštų, tiek simptominių amžių. Galiausiai, pritarus šiam tyrimui, Benn et al. (2007) parodė, kad D2R teigiamų ląstelių procentinė dalis nėra modifikuojama fenotipu ar amžiumi. Tačiau reikia atsižvelgti į tai, kad šie rezultatai yra aiškus neatitikimas ankstyviems tyrimams, rodantiems didesnį D2R pažeidžiamumą HD (Reiner ir kt., 1988; Albinas ir kt. 1992). Atitinkamai reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima išsamiai apibūdinti ir suprasti D1R ir D2R pokyčius HD.

NMAPP sinchroninio ir papildomo sinaptinio lokalizavimo pokyčiai taip pat yra svarbūs neuronų išgyvenimui HD (Levine et al., 2010). Konkrečiai, įvairiuose HD gyvūnų modeliuose aprašytas selektyvus striatų GluN2B turinčių NMDAR padidėjimas, susijęs su ankstyvu ekstrasinaptinio NMDAR signalizavimo padidėjimu (Zeron et al., 2004; Milnerwood ir kt. 2010). Be to, GluN2B turinčių NMDAR sukeltų eksitotoksiškumas sustiprino selektyvų MSN degeneraciją, kai buvo atliktas knockin HD modelis (Heng et al., 2009).

Atrodo, kad DA ir glutamato kryžminis pokalbis vaidina svarbų vaidmenį ir korupciniame sinaptiniame plastikume, kuris pastebimas HD gyvūnų modeliuose. DA priklausomas LTP, bet ne LTD, nugaros striatume yra sumažintas R6 / 2 pelės modelio HD (Kung ir kt., 2007; Pav Figure2) .2). Įdomu tai, kad LTP ir trumpalaikio plastiškumo trūkumai, pastebėti HD gyvūnų modeliuose, gydomi D1R agonistu SKF38393 (Dallérac et al., 2011).

Polinkis

Narkotikų sukeltas glutamaterginės sinapso sinaptinis plastiškumas mezokortikolimbinėje sistemoje daugiausia susijęs su priklausomybe. (Luscher ir Bellone, 2008)VD DA neuronai yra konvergencijos taškas, kuriame priklausomybę sukeliantys vaistai gali pakeisti smegenų grandines (Brown et al., 2010). Narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas buvo apibūdintas eksitaciniu įėjimu į DA neuronus VTA 24 h po vienkartinės priklausomybę sukeliančių vaistų injekcijos (Ungless ir kt., 2001; Bellone ir Lüscher, 2006; Mameli ir kt. 2007; Yuan ir kt. 2013). Įdomu tai, kad ją sukelia D1 / D5R ir NMDAR aktyvavimas (Ungless et al., 2001; Argilli ir kt. 2008) ir jis išreiškiamas įterpiant GluN3A turinčius NMDAR (Yuan ir kt., 2013) ir GluA2 trūksta AMPAR (Bellone ir Lüscher, 2006). Be to, buvo įrodyta, kad kokaino sukeltų glutamaterginių receptorių perskirstymas VTA priklauso nuo kokaino poveikio DA transporteriui (DAT) ir kad DA neuronų aktyvumas yra pakankamas, kad sukeltų narkotikų sukeltą sinaptinį plastiškumą glutamaterginiuose sinapse (Brown) et al., 2010). D1 signalizavimas VTA yra būtinas šiems pritaikymams, o tai reiškia, kad DAerginės / glutamaterginės signalizacijos konvergencija VTA modifikuoja grandinę sinaptiniu lygmeniu.

Įdomu tai, kad glutamaterginio transliavimo perskirstymas VTA yra tinkamas narkotikų sukeltos plastiškumo išraiška NAc ir vėlesnis priklausomybės elgesys. Iš tiesų, GluN1 išrinkimas VTA DA neuronuose panaikina tiek kokaino sukeltą plastiškumą NAc (Engblom et al., 2008) ir užkirsti kelią savigydos atkūrimui (Mameli et al., 2009).

NAc, DA ir glutamato konvergencija po kokaino ekspozicijos prisideda prie priklausomybę sukeliančio elgesio palengvinant AMPAR prekybą tam tikrais glutamaterginiais įėjimais. Ankstyvieji tyrimai parodė, kad D1R stimuliacija padidina GluA1 paviršiaus ekspresiją per PKA aktyvaciją, skatindama tolesnį NMDA priklausomą sinaptinį plastiškumą (Sun et al., 2005, 2008; Gao ir kt. 2006). Pastaruoju metu buvo įrodytas AMPAR prekybos narkotikais sukeltas sinaptinis plastiškumas ir jo ryšys su elgesio pritaikymu. Iš tiesų, GluA2 trūkstamų (GluA1 homomerinių) AMPAR įterpimas buvo parodytas tiek po kokaino troškimo ir savarankiško kokaino inkubacijos, kai NAc ekscentracinis įėjimas į MSN (Conrad et al., 2008; Lee ir kt. 2013; Ma et al. 2014; Pascoli ir kt. 2014b; Pav Figure3) .3). Nors šie tyrimai rodo kai kuriuos Ca ląstelių ir sąnaudų specifiškumo skirtumus2+ pralaidus AMPAR įterpimas, šių receptorių pašalinimas yra veiksmingas būdas atkurti priklausomybę sukeliantį elgesį (Loweth ir kt., 2014; Pascoli ir kt. 2014b). visi šie tyrimai rodo, kad priklausomybę sukeliančios elgsenos išraiška priklauso nuo DA / glutamato signalo konvergencijos ir su tuo susijusio eksitacinio sinaptinio perdavimo efektyvumo ir kokybės pokyčių.

3 pav  

Synaptic pokyčiai glutamaterginio sinapso metu, kai ieškoma kokaino. Paveikslėlis iliustruoja fiziologines glutamatergines kortikoskopinės ir hippokampastrinės sinapses (kairįjį skydelį) ir sinaptines permainas, kai eksitacinės sinapsės įjungiamos į MSN ...

Kokie yra mechanizmai, kuriais grindžiama sąveika tarp narkotikų priklausomybėje esančios glutamato ir DA sistemos? Daugelis tyrimų parodė, kad skirtingi elgesio ir molekuliniai atsakai, kuriuos sukelia kokainas, priklauso nuo D1R-NMDAR sąveikos, reguliuojančios ERK takų aktyvumą ir kontroliuoja geno ekspresiją, plastiškumą ir elgesį (Girault et al., 2007; Bertran-Gonzalez ir kt. 2008; Pascoli ir kt. 2014a). Įdomu tai, kad kokaino sukeltas ERK kelio aktyvavimas apsiriboja D1 MSN ir priklauso nuo to, ar kartu suaktyvinama D1 ir NMDAR. Be to, tiesioginis kokaino sukeltas ERK signalizacijos blokavimas neleidžia išreikšti sąlyginės vietovės pasirinkimo (CPP; Valjent et al., 2000), lokomotorinis jautrinimas (Valjent et al., \ t 2006) ir narkotikų sukeltas sinaptinis plastiškumas (Pascoli ir kt., 2011b; Cahill ir kt. 2014). Siekiant patvirtinti DA / glutamato sąveikos vaidmenį kokaino sukeltame ERK aktyvavime, taip pat buvo įrodyta, kad netiesioginis ERK kelio slopinimas blokuoja priklausomybę sukeliantį elgesį. Kokainas aktyvuoja tirozino kinazę „Fyn“, kuri per GluN2B fosforilinimą stiprina Ca2+ srautas per NMDAR ir aktyvuoja ERK signalizaciją. Įdomu tai, kad Fyn slopinimas slopina kokaino sukeltą ERK aktyvaciją, o GluN2B turinčių NMDAR slopinimas slopina lokomotorinį jautrinimą ir CPP (Pascoli ir kt., 2011a). Be to, D1 / GluN1 sluoksnių blokavimas, nors ir išsaugo individualų signalizavimą, blokuoja D1 sukeltą Ca potencialą.2+ srautas per NMDAR ir ERK aktyvavimą. Dėl to sumažėja elgesio jautrinimas (Cahill et al., 2014).

Išvados

Funkcinės sąveikos tarp DA ir glutamato receptorių moduliuoja neįtikėtiną smegenų funkcijų įvairovę ir, kai yra nenormalios, jos prisideda prie daugelio centrinės nervų sistemos sutrikimų. Konkrečiai kalbant, integruotas kryžminis pokalbis tarp DA ir glutamato receptorių vaidina pagrindinį vaidmenį variklio kontrolėje, pažinimo ir atminties, neurodegeneracinių sutrikimų, šizofrenijos ir priklausomybės elgesio srityse. Atitinkamai buvo atlikta daugybė šioje apžvalgoje aprašytų tyrimų, kuriais siekiama suprasti glutamato ir DA receptorių funkcijas koordinuojančius molekulinius ir funkcinius mechanizmus. Tikimės, kad išsami informacija apie glutamato ir DA signalizacijos reguliavimą, kaip ir Parkinsono, Huntingtono ir su priklausomybe susijusiomis ligomis, galėtų būti pirmasis žingsnis nustatant ir nustatant naujus terapinius metodus šiems smegenų sutrikimams.

Interesų konflikto pareiškimas

Autoriai teigia, kad tyrimas buvo atliktas nesant jokių komercinių ar finansinių santykių, kurie galėtų būti laikomi galimu interesų konfliktu.

Nuorodos

  • Albin RL, Reiner A., ​​Anderson KD, Dure LS, 4th, Handelin B., Balfour R. ir kt. . (1992). Pageidautinas striato-išorinių paletės projekcinių neuronų praradimas primptominėje Huntingtono ligoje. Ann. Neurolis. 31, 425 – 430. 10.1002 / ana.410310412 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • André VM, Cepeda C., Cummings DM, Jocoy EL, Fisher YE, William Yang X. et al. . (2010). Dirgikliuose eksitacinių srovių dopamino moduliavimą lemia D1 arba D2 receptorių ekspresija ir modifikuoti endokannabinoidai. Euras. J. Neurosci. 31, 14 – 28. 10.1111 / j.1460-9568.2009.07047.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • André VM, Cepeda C., Fisher YE, Huynh M., Bardakjian N., Singh S., et al. . (2011a). Diferenciniai elektrofiziologiniai pokyčiai strialo išeities neuronuose Huntingtono liga. J. Neurosci. 31, 1170 – 1182. 10.1523 / JNEUROSCI.3539-10.2011 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • André VM, Fisher YE, Levine MS (2011b). Tiesioginio ir netiesioginio Striatalo aktyvumo pusiausvyra Huntingtono ligos pelės modeliuose. Priekyje. Syst. Neurosci. 5: 46. 10.3389 / fnsys.2011.00046 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Anglija PM, Bonci A. (2008). Kokaino sukeltos ilgalaikės potencialo ventralinio tegmentalo srityje mechanizmas ir laikas. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ariano MA, Aronin N., Difiglia M., Tagle DA, Sibley DR, Leavitt BR ir kt. . (2002). Striataliniai neurocheminiai Huntingtono ligos transgeninių modelių pokyčiai. J. Neurosci. Res. 68, 716 – 729. 10.1002 / jnr.10272 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Beaulieu J.-M., Gainetdinov RR (2011). Dopamino receptorių fiziologija, signalizacija ir farmakologija. Pharmacol. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokaino sukeltas AMPA receptorių persiskirstymas in vivo pakeistas priklausomai nuo ilgalaikio mGluR depresijos. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Benn CL, Slow EJ, Farrell LA, Graham R., Deng Y., Hayden MR, et al. . (2007). Glutamato receptorių nukrypimai nuo YAC128 transgeninio pelės modelio Huntingtono liga. Neurologija 147, 354 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Atsparumas kokaino ir haloperidolio reakcijai į dopamino D1 ir D2 receptorių ekspresuojančius striatrijos neuronus. J. Neurosci. 28, 5671 – 5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Bibb JA, Yan Z., Svenningsson P., Snyder GL, Pieribone VA, Horiuchi A., et al. . (2000). Sunkūs dopamino signalizacijos trūkumai presimptomatinėse Huntingtono ligos pelėse. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 97, 6809 – 6814. 10.1073 / pnas.120166397 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouèbe G., Bocklisch C., Balland B., et al. . (2010). Narkotikų sukeltas AMPA receptorių persiskirstymas imituojamas selektyviu dopamino neurono stimuliavimu. PLoS One 5: e15870. 10.1371 / journal.pone.0015870 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappès V., Lüscher C., et al. . (2014). D1R / GluN1 kompleksai striatume integruoja dopamino ir glutamato signalus, kad kontroliuotų sinaptinius plastiškumą ir kokaino sukeltus atsakus. Mol. Psichiatrija 19, 1295 – 1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Calabresi P., Gubellini P., Centonze D., Picconi B., Bernardi G., Chergui K., et al. . (2000). Dopamino ir cAMP reguliuojamas fosfoproteinas 32 kDa kontroliuoja tiek striatalo ilgalaikę depresiją, tiek ilgalaikį potencialą, prieštaraujančias sinapsinio plastiškumo formoms. J. Neurosci. 20, 8443 – 8451. [PubMed]
  • Calabresi P., Picconi B., Tozzi A., Ghiglieri V., Di Filippo M. (2014). Tiesioginiai ir netiesioginiai bazinio ganglio keliai: kritinis pakartotinis įvertinimas. Nat. Neurosci. 17, 1022 – 1030. 10.1038 / nn.3743 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Calabresi P., Pisani A., Mercuri NB, Bernardi G. (1992). Ilgalaikis potencialas striatume yra atjungiamas pašalinant nuo NMDA receptorių kanalų įtampos priklausomą magnio bloką. Euras. J. Neurosci. 4, 929 – 935. 10.1111 / j.1460-9568.1992.tb00119.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cepeda C., André VM, Yamazaki I., Wu N., Kleiman-Weiner M., Levine MS (2008). Dopamino D1 ir D2 receptorių turinčių strialių vidutinio dydžio smailių neuronų diferencinės elektrofiziologinės savybės. Euras. J. Neurosci. 27, 671 – 682. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06038.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cepeda C., Buchwald NA, Levine MS (1993). Neuromoduliacinis dopamino poveikis neostriatume priklauso nuo sužadinamų aminorūgščių receptorių potipių aktyvinimo. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 90, 9576 – 9580. 10.1073 / pnas.90.20.9576 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Cepeda C., Hurst RS, Calvert CR, Hernández-Echeagaray E., Nguyen OK, Jocoy E., et al. . (2003). Pereinamieji ir progresyvūs elektrofiziologiniai pokyčiai kortikoskopinio kelio takuose Huntingtono ligos pelės modelyje. J. Neurosci. 23, 961 – 969. [PubMed]
  • Cepeda C., Levine MS (1998). Dopamino ir N-metil-D-aspartato receptorių sąveika neostriatume. Dev. Neurosci. 20, 1 – 18. 10.1159 / 000017294 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Charvin D., Roze E., Perrin V., Deyts C., Betuing S., Pagès C., et al. . (2008). Haloperidolis apsaugo striatrijos neuronus nuo disfunkcijos, kurią sukelia mutuotas huntingtinas in vivo. Neurobiol. Dis. 29, 22 – 29. 10.1016 / j.nbd.2007.07.028 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Charvin D., Vanhoutte P., Pagès C., Borrelli E., Borelli E., Caboche J. (2005). Dopamino vaidmens atskyrimas Huntingtono liga: dvigubas reaktyviųjų deguonies rūšių ir D2 receptorių stimuliacijos vaidmuo. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 102, 12218 – 12223. 10.1073 / pnas.0502698102 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. . (2008). „Accumbens“ formavimas GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Gamta 454, 118 – 121. 10.1038 / nature06995 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dallérac GM, Vatsavayai SC, Cummings DM, Milnerwood AJ, Peddie CJ, Evans KA ir kt. . (2011). Ilgalaikis potencialaus potencialo sumažėjimas Huntingtono ligos pelės modelių prefrontalinėje žievėje: gelbėjimas D1 dopamino receptorių aktyvavimu. Neurodegener. Dis. 8, 230 – 239. 10.1159 / 000322540 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Diena M., Wang Z., Ding J., An X., Ingham CA, Shering AF ir kt. . (2006). Selektyvus glutamaterginių sinapsų pašalinimas dėl striatopallidinių neuronų Parkinsono ligos modeliuose. Nat. Neurosci. 9, 251 – 259. 10.1038 / nn1632 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dunah AW, Sirianni AC, Fienberg AA, Bastia E., Schwarzschild MA, Standaert DG (2004). Dopamino D1 priklausomai nuo striatalų N-metil-D-aspartato glutamato receptorių prekybai reikia Fyn baltymų tirozino kinazės, bet ne DARPP-32. Mol. Pharmacol. 65, 121 – 129. 10.1124 / mol.65.1.121 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Dunah AW, Standaert DG (2001). Dopamino D1 receptorių priklausomybė nuo striatyvinių NMDA glutamato receptorių į postinaptinę membraną. J. Neurosci. 21, 5546 – 5558. [PubMed]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Glutamato receptoriai dopamino neuronuose kontroliuoja kokaino išlikimą. Neuronas 59, 497 – 508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fan MMY, Raymond LA (2007). N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių funkcija ir eksitotoksiškumas Huntingtono liga. Prog. Neurobiol. 81, 272 – 293. 10.1016 / j.pneurobio.2006.11.003 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Fiorentini C., Gardoni F., Spano P., Di Luca M., Missale C. (2003). Dopamino D1 receptorių neteisėtumo reguliavimas ir desensibilizavimas oligomerizuojant su N-metil-D-aspartato receptoriais. J. Biol. Chem. 278, 20196 – 20202. 10.1074 / jbc.m213140200 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Floresco SB, Vakarų AR, Ash B., Moore H., Grace AA (2003). Afropentinis dopamino neurono degimo moduliavimas reguliuoja toninį ir fazinį dopamino perdavimą. Nat. Neurosci. 6, 968 – 973. 10.1038 / nn1103 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gao C., Sun X., Wolf ME (2006). D1 dopamino receptorių aktyvinimas didina AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją ir palengvina jų sinaptinį įsitraukimą į kultūrinius hipokampo neuronus. J. Neurochem. 98, 1664 – 1677. 10.1111 / j.1471-4159.2006.03999.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Gardoni F., Picconi B., Ghiglieri V., Polli F., Bagetta V., Bernardi G., et al. . (2006). Kritinė NR2B ir MAGUK sąveika L-DOPA sukeltai diskinezijai. J. Neurosci. 26, 2914 – 2922. 10.1523 / jneurosci.5326-05.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Garrett MC, Soares-da-Silva P. (1992). Padidėjęs smegenų skysčio dopamino ir 3,4-dihidroksifenilacto rūgšties kiekis Huntingtono liga: pernelyg aktyvus dopaminerginis smegenų perdavimas. J. Neurochem. 58, 101 – 106. 10.1111 / j.1471-4159.1992.tb09283.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Girault JA, Valjent E., Caboche J., Hervé D. (2007). ERK2: loginis IR vartai, svarbūs narkotikų sukeliamam plastiškumui? Curr. Opin. Pharmacol. 7, 77 – 85. 10.1016 / j.coph.2006.08.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Goto Y., Grace AA (2005). Branduolinio akumbenso limbinio ir žievės pavojaus dopaminerginis moduliavimas tiksliniame elgesyje. Nat. Neurosci. 8, 805 – 812. 10.1038 / nn1471 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Goto Y., Otani S., Grace AA (2007). Dopamino išleidimo Yin ir Yang: nauja perspektyva. Neurofarmakologija 53, 583 – 587. 10.1016 / j.neuropharm.2007.07.007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Graham RK, Pouladi MA, Joshi P., Lu G., Deng Y., Wu N.-P., et al. . (2009). YAC128 Huntingtono ligos pelės modelių diferencinis jautrumas eksitotoksiniam stresui tarp ligos pradžios ir progresavimo. J. Neurosci. 29, 2193 – 2204. 10.1523 / JNEUROSCI.5473-08.2009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Grueter BA, Brasnjo G., Malenka RC (2010). Postsynaptic TRPV1 sukelia specifinę ląstelių tipo specifinę ilgalaikę depresiją. Nat. Neurosci. 13, 1519 – 1525. 10.1038 / nn.2685 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Håkansson K., Galdi S., Hendrick J., Snyder G., Greengard P., Fisone G. (2006). GluR1 AMPA receptoriaus fosforilinimo reguliavimas dopamino D2 receptoriais. J. Neurochem. 96, 482 – 488. 10.1111 / j.1471-4159.2005.03558.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Hallett PJ, Spoelgen R., Hyman BT, Standaert DG, Dunah AW (2006). Dopamino D1 aktyvinimas stiprina striatalų NMDA receptorius tirozino fosforilinimo priklausomu subvieneto prekyba. J. Neurosci. 26, 4690 – 4700. 10.1523 / jneurosci.0792-06.2006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Heng MY, Detloff PJ, Wang PL, Tsien JZ, Albin RL (2009). In vivo įrodymai apie NMDA receptorių sukeltą eksitotoksiškumą pelių genetiniame Huntingtono ligos modelyje. J. Neurosci. 29, 3200 – 3205. 10.1523 / JNEUROSCI.5599-08.2009 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Higley MJ, Sabatini BL (2010). D2 dopamino ir A2A adenozino receptorių sinaptinio Ca2 + srauto konkurencinis reguliavimas. Nat. Neurosci. 13, 958 – 966. 10.1038 / nn.2592 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Huerta-Ocampo I., Mena-Segovija J., Bolam JP (2014). Žievės ir talamo įvesties konvergencija į tiesioginius ir netiesioginius vidutinio nugaros neuronus striatume. Smegenų struktūra. Veikia. 219, 1787 – 1800. 10.1007 / s00429-013-0601-z [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Jocoy EL, André VM, Cummings DM, Rao SP, Wu N., Ramsey AJ ir kt. . (2011). Atskirų receptorių subvienetų indėlis į N-metil-d-aspartato srovių didėjimą dopamino D1 receptorių aktyvavimu striatume. Priekyje. Syst. Neurosci. 5: 28. 10.3389 / fnsys.2011.00028 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Joshi PR, Wu N.-P., André VM, Cummings DM, Cepeda C., Joyce JA ir kt. . (2009). YC128 pelės modelio Huntingtono ligos amžiaus priklausomybės nuo kortikoskopinio poveikio amžiaus pokyčiai. J. Neurosci. 29, 2414 – 2427. 10.1523 / JNEUROSCI.5687-08.2009 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Joyce JN, Lexow N., Bird E., Winokur A. (1988). Dopamino D1 ir D2 receptorių organizavimas žmogaus striatume: receptorių autoradiografiniai tyrimai su Huntingtono liga ir šizofrenija. „Synapse 2“, „546 – 557“. 10.1002 / syn.890020511 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kebabian JW, Greengard P. (1971). Dopamino jautrus adenilciklazė: galimas vaidmuo sinaptinėje transmisijoje. Mokslas 174, 1346 – 1349. 10.1126 / science.174.4016.1346 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kerr JN, Wickens JR (2001). Dopamino D-1 / D-5 receptorių aktyvacija reikalinga ilgalaikiam potencialiam žiurkių neostriatum in vitro aktyvavimui. J. Neurophysiol. 85, 117 – 124. [PubMed]
  • Kreitzer AC (2009). Striatų neuronų fiziologija ir farmakologija. Annu. Neurosci. 32, 127 – 147. 10.1146 / annurev.neuro.051508.135422 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2005). Dopamino moduliavimas pagal priklausomybę nuo endokannabinoidų išsiskyrimo ir ilgalaikio depresijos striatume. J. Neurosci. 25, 10537 – 10545. 10.1523 / jneurosci.2959-05.2005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2007). Endokannabinoidų sukeltas striatų LTD gelbėjimas ir motorinių trūkumų Parkinsono ligos modeliuose. Gamta 445, 643 – 647. 10.1038 / nature05506 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kreitzer AC, Malenka RC (2008). Striatų plastiškumas ir bazinė ganglio grandinės funkcija. Neuronas 60, 543 – 554. 10.1016 / j.neuron.2008.11.005 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kruusmägi M., Kumar S., Zelenin S., Brismar H., Aperia A., Scott L. (2009). Funkciniai skirtumai tarp D (1) ir D (5) atskleidžia didelės skiriamosios gebos vaizdą naudojant gyvus neuronus. Neurologija 164, 463 – 469. 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.052 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kung VWS, Hassam R., Morton AJ, Jones S. (2007). Dopamino priklausomas ilgalaikis potencialas dorsalinėje stiatumoje sumažėja Huntingtono ligos R6 / 2 pelės modelyje. Neurologija 146, 1571 – 1580. 10.1016 / j.neuroscience.2007.03.036 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ladepeche L., Dupuis JP, Bouchet D., Doudnikoff E., Yang L., Campagne Y. et al. . (2013a). Vienos molekulės vaizdinis funkcinis kryžminis pokytis tarp paviršinio NMDA ir dopamino D1 receptorių. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 110, 18005 – 18010. 10.1073 / pnas.1310145110 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ladepeche L., Yang L., Bouchet D., Groc L. (2013b). Dopamino D1 receptorių dinamikos reguliavimas hippokampo glutamato sinapso postinaptiniame tankyje. PLoS One 8: e74512. 10.1371 / journal.pone.0074512 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lee BR, Ma Y.-Y, Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Tylios sinapso brandinimas amygdala-accumbens projekcijoje prisideda prie kokaino troškimo inkubacijos. Nat. Neurosci. 16, 1644 – 1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lee FJS, Xue S., Pei L., Vukusic B., Chéry N., Wang Y., et al. . (2002). Dvigubas NMDA receptorių reguliavimas veikia tiesiogiai su baltymų-baltymų sąveika su dopamino D1 receptoriu. Ląstelė 111, 219 – 230. 10.1016 / s0092-8674 (02) 00962-5 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Levine MS, Cepeda C., André VM (2010). Vieta, vieta, vieta: kontrastingieji sinaptinių ir ekstrasynaptinių NMDA receptorių vaidmenys Huntingtono liga. Neuronas 65, 145 – 147. 10.1016 / j.neuron.2010.01.010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Levine MS, Li Z., Cepeda C., Cromwell HC, Altemus KL (1996). Neuromoduliuojantys dopamino veiksmai dėl sinapsės sukeltų neostriatalio atsakų griežinėliais. Sinapsė 24, 65–78. 10.1002 / (sici) 1098-2396 (199609) 24: 1 <60 :: aid-syn7> 3.0.co; 2-e [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Li Y., Kauer JA (2004). Pakartotinis amfetamino poveikis sutrikdo dopaminerginį stimuliacijos sinaptinės plastiškumo ir neurotransmisijos moduliavimą branduoliuose. „Synapse 51“, „1 – 10“. 10.1002 / syn.10270 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Liu X.-Y., Chu X.-P., Mao L.-M., Wang M., Lan H.-X., Li M.-H., et al. . (2006). D2R-NR2B sąveikos moduliavimas pagal kokainą. Neuronas 52, 897 – 909. 10.1016 / j.neuron.2006.10.011 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Loweth JA, Scheyer AF, Milovanovic M., LaCrosse AL, Flores-Barrera E., Werner CT ir kt. . (2014). Synaptic depresija per mGluR1 teigiamą allosterinį moduliavimą slopina kokaino sukeltą kokaino troškimą. Nat. Neurosci. 17, 73 – 80. 10.1038 / nn.3590 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW (1998). D1 receptorių, D2 receptorių, P medžiagos ir enkefalino pasiuntinių RNR ekspresija neuronuose, išsikišusiuose iš branduolio accumbens. Neurologija 82, 767 – 780. 10.1016 / s0306-4522 (97) 00327-8 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Luscher C., Bellone C. (2008). Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas - raktas į priklausomybę? Nat. Neurosci. 11, 737 – 738. 10.1038 / nn0708-737 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Ma Y.-Y., Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R. ir kt. . (2014). Kokaino troškimo inkubacijos dvikryptis moduliavimas, tylus sinapso pagrindu atliktas prefrontalinės žievės rekonstravimas į akumbenų projekcijas. Neuronas 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mameli M., Balland B., Luján R., Lüscher C. (2007). GluR2 greita sintezė ir sinaptinis įterpimas į mGluR-LTD ventralinio apvalkalo srityje. Mokslas 317, 530 – 533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas: išlikimas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Martin JB, Gusella JF (1986). Huntingtono liga. Patogenezė ir valdymas. N. Engl. J. Med. 315, 1267 – 1276. 10.1056 / NEJM198611133152006 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Matamales M., Bertran-Gonzalez J., Salomon L., Degos B., Deniau JM, Valjent E., et al. . (2009). Striatriški vidutinio dydžio smailiniai neuronai: identifikavimas pagal branduolinį dažymą ir neuronų subpopuliacijų tyrimas BAC transgeninėse pelėse. PLoS One 4: e4770. 10.1371 / journal.pone.0004770 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Mellone M., Gardoni F. (2013). NMDA receptorių moduliavimas sinapse: perspektyvios terapinės intervencijos nervų sistemos sutrikimams. Euras. J. Pharmacol. 719, 75 – 83. 10.1016 / j.ejphar.2013.04.054 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Milnerwood AJ, Gladding CM, Pouladi MA, Kaufman AM, Hines RM, Boyd JD, et al. . (2010). Ankstyvas extrasynaptic NMDA receptorių signalizacijos ir ekspresijos padidėjimas prisideda prie Huntingtono ligos pelių fenotipo atsiradimo. Neuronas 65, 178 – 190. 10.1016 / j.neuron.2010.01.008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C., Kordower JH, Rodriguez M., et al. . (2010). Trūksta Parkinsono ligos galvosūkio dalių. Nat. Med. 16, 653 – 661. 10.1038 / nm.2165 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Paillé V., Picconi B., Bagetta V., Ghiglieri V., Sgobio C., Di Filippo M., et al. . (2010). Skirtingi dopamino denervacijos lygiai skirtingai keičia striatalaus sinaptinį plastiškumą ir NMDA receptorių subvieneto sudėtį. J. Neurosci. 30, 14182 – 14193. 10.1523 / JNEUROSCI.2149-10.2010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Paoletti P., Vila I., Rifé M., Lizcano JM, Alberch J., Ginés S. (2008). Dopaminerginis ir glutamaterginis signalizacijos kryžminis pokytis Huntingtono ligos neurodegeneracijoje: p25 / ciklino priklausomos kinazės 5 vaidmuo. J. Neurosci. 28, 10090 – 10101. 10.1523 / JNEUROSCI.3237-08.2008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Besnard A., Hervé D., Pagès C., Heck N., Girault J.-A., et al. . (2011a). Cyclic adenozino monofosfato nepriklausomas tirozino fosforilinimas NR2B medijuoja kokaino sukeltą ekstraląstelinį signalo reguliuojamą kinazės aktyvavimą. Biol. Psichiatrija 69, 218 – 227. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.031 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Cahill E., Bellivier F., Caboche J., Vanhoutte P. (2014a). Ekstraceluliniai signalo reguliuojami baltymų kinazės 1 ir 2 aktyvavimas priklausomybę sukeliančiais vaistais: signalas į patologinį prisitaikymą. Biol. Psichiatrija 76, 917 – 926. 10.1016 / j.biopsych.2014.04.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014b). Kokaino sukeltos plastikumo kontrolės komponentų kontrastingos formos. Gamta 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2011b). Kokaino sukeltų sinaptinių potencialų atstatymas atstato vaisto sukeltą adaptyvų elgesį. Gamta 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Picconi B., Gardoni F., Centonze D., Mauceri D., Cenci MA, Bernardi G., et al. . (2004). Nenormalus Ca2+-kalmodulino priklausomas baltymų kinazės II funkcija tarpininkauja sinaptiniam ir motoriniam trūkumui eksperimentiniame parkinsonizme. J. Neurosci. 24, 5283 – 5291. 10.1523 / jneurosci.1224-04.2004 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Kaina CJ, Kim P., Raymond LA (1999). D1 dopamino receptorių sukeltas ciklinis AMP priklausomas baltymų kinazės fosforilinimas ir striatų glutamato receptorių stiprinimas. J. Neurochem. 73, 2441 – 2446. 10.1046 / j.1471-4159.1999.0732441.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Reiner A., ​​Albin RL, Anderson KD, D'Amato CJ, Penney JB, Young AB (1988). Diferencinis striatų projekcijos neuronų praradimas Huntingtono liga. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 85, 5733 – 5737. 10.1073 / pnas.85.15.5733 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Richfield EK, O'Brien CF, Eskin T., Shoulson I. (1991). Heterogeninės ligos pradžioje ir pabaigoje keičiasi heterogeniniai dopamino receptoriai. Neurosci. Lett. 132, 121 – 126. 10.1016 / 0304-3940 (91) 90448-3 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Robbe D., Kopf M., Remaury A., Bockaert J., Manzoni OJ (2002). Endogeniniai kanabinoidai tarpininkauja ilgalaikėje sinaptinėje depresijoje branduolyje. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 99, 8384 – 8388. 10.1073 / pnas.122149199 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008a). NR2A turintys NMDA receptoriai slopina glutamaterginį sinaptinį perdavimą ir sukelia dopamino išsiskyrimą pelės striatume. J. Neurochem. 106, 1758 – 1765. 10.1111 / j.1471-4159.2008.05512.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Schotanus SM, Chergui K. (2008b). Dopamino D1 receptoriai ir I grupės metabotropiniai glutamato receptoriai prisideda prie ilgalaikio potencialo branduolio accumbens atsiradimo. Neurofarmakologija 54, 837 – 844. 10.1016 / j.neuropharm.2007.12.012 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sgambato-Faure V., Cenci MA (2012). Glutamaterginiai mechanizmai, susiję su farmakologiniu dopamino pakeitimu ir giliu smegenų stimuliavimu Parkinsono ligos gydymui. Prog. Neurobiol. 96, 69 – 86. 10.1016 / j.pneurobio.2011.10.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Shen W., Flajolet M., Greengard P., Surmeier DJ (2008). Diatamininė dopaminerginė striatalo sinaptinio plastiškumo kontrolė. Mokslas 321, 848 – 851. 10.1126 / science.1160575 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Smeal RM, Keefe KA, Wilcox KS (2008). Skirtumai tarp talaminių ir kortikinių afferentų su žiurkės nugaros striatumo vieno spiny efferento neuronu. Euras. J. Neurosci. 28, 2041 – 2052. 10.1111 / j.1460-9568.2008.06505.x [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Smith RJ, Lobo MK, Spencer S., Kalivas PW (2013). Kokaino sukeltos adaptacijos D1 ir D2 patenka į projekcinius neuronus (dichotomija nebūtinai yra tiesioginių ir netiesioginių būdų sinonimas). Curr. Opin. Neurobiol. 23, 546 – 552. 10.1016 / j.conb.2013.01.026 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Snyder GL, Allen PB, Fienberg AA, Valle CG, Huganir RL, Nairn AC, et al. . (2000). GluR1 AMPA receptoriaus fosforilinimo reguliavimas dopamino ir psichostimuliatorių neostriatume in vivo. J. Neurosci. 20, 4480 – 4488. [PubMed]
  • Snyder GL, Fienberg AA, Huganir RL, Greengard P. (1998). Dopamino / D1 receptoriaus / baltymo kinazės A / dopamino ir cAMP reguliuojamas fosfoproteinas (Mr 32 kDa) / baltymų fosfatazės-1 kelias reguliuoja NMDA receptoriaus defosforilinimą. J. Neurosci. 18, 10297 – 10303. [PubMed]
  • Snyder EM, Nong Y., Almeida CG, Paul S., Moran T., Choi EY ir kt. . (2005). NMDA receptorių prekybos amiloidu-beta reguliavimas. Nat. Neurosci. 8, 1051 – 1058. 10.1038 / nn1503 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Spaudos EG (1980). Neurocheminiai Huntingtono choros pokyčiai: post-mortem smegenų audinio tyrimas. Smegenys 103, 179 – 210. 10.1093 / smegenys / 103.1.179 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Sun X., Milovanovic M., Zhao Y., Wolf ME (2008). Ūminis ir lėtinis dopamino receptorių stimuliavimas moduliuoja AMPA receptorių prekybą branduolių accumbens neuronuose, kurie auginami su prefrono žievės neuronais. J. Neurosci. 28, 4216 – 4230. 10.1523 / JNEUROSCI.0258-08.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Saulė X., Zhao Y., Wolf ME (2005). Dopamino receptorių stimuliacija moduliuoja AMPA receptorių sinaptinį įterpimą į prefrono žievės neuronus. J. Neurosci. 25, 7342 – 7351. 10.1523 / jneurosci.4603-04.2005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 ir D2 dopamino receptorių moduliavimas striatų glutamaterginiam signalizavimui striatrijoje vidutinio spygliuočio neuronuose. Tendencijos Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Surmeier DJ, Graves SM, Shen W. (2014). Stiatrijų tinklų dopaminerginis moduliavimas sveikatai ir Parkinsono ligai. Curr. Opin. Neurobiol. 29C, 109 – 117. 10.1016 / j.conb.2014.07.008 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Suzuki M., Desmond TJ, Albin RL, Frey KA (2001). Vesantiniai neurotransmiteriai transporteriai Huntingtono liga: pradiniai stebėjimai ir palyginimas su tradiciniais sinaptiniais žymenimis. „Synapse 41“, „329 – 336“. 10.1002 / syn.1089 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Svenningsson P., Nishi A., Fisone G., Girault J.-A., Nairn AC, Greengard P. (2004). DARPP-32: neurotransmisijos integratorius. Annu. Pharmacol. Toksikolis. 44, 269 – 296. 10.1146 / annurev.pharmtox.44.101802.121415 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tang T.-S., Chen X., Liu J., Bezprozvanny I. (2007). Dopaminerginė signalizacija ir striatalo neurodegeneracija Huntingtono liga. J. Neurosci. 27, 7899 – 7910. 10.1523 / jneurosci.1396-07.2007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Tritsch NX, Sabatini BL (2012). Dopaminerginis sinaptinės transplantacijos moduliavimas žievėje ir striatume. Neuronas 76, 33 – 50. 10.1016 / j.neuron.2012.09.023 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Turjanski N., savaitės R., Dolan R., Harding AE, Brooks DJ (1995). Striatalų D1 ir D2 receptorių prisijungimas pacientams, sergantiems Huntingtono liga ir kitais chorais. PET tyrimas. Smegenys 118, 689 – 696. 10.1093 / smegenys / 118.3.689 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Nieko MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Vieno kokaino ekspozicija in vivo sukelia ilgalaikį dopamino neuronų potencialą. Gamta 411, 583 – 587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Valjent E., Bertran-Gonzalez J., Hervé D., Fisone G., Girault J.-A. (2009). BAC ieškojimas striatų signalizacijoje: specifinė ląstelių analizė naujose transgeninėse pelėse. Tendencijos Neurosci. 32, 538 – 547. 10.1016 / j.tins.2009.06.005 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Valjent E., Corvol JC, puslapiai C., Besson MJ, Maldonado R., Caboche J. (2000). Ekstraląstelinio signalo reguliuojamo kinazės kaskados įtraukimas į kokaino naudingas savybes. J. Neurosci. 20, 8701 – 8709. [PubMed]
  • Valjent E., Corvol J.-C., Trzaskos JM, Girault J.-A., Hervé D. (2006). ERK kelio vaidmuo psichostimuliantų sukelto lokomotorinio jautrumo. BMC Neurosci. 7: 20. 10.1186 / 1471-2202-7-20 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • van Oostrom JCH, Dekker M., Willemsen bankomatas, de Jong BM, Roos RAC, Leenders KL (2009). Stiatrijos dopamino D2 receptorių jungimosi su ikiklinikine Huntingtono liga pokyčiai. Euras. J. Neurol. 16, 226 – 231. 10.1111 / j.1468-1331.2008.02390.x [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vastagh C., Gardoni F., Bagetta V., Stanic J., Zianni E., Giampà C., et al. . (2012). N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių kompozicija moduliuoja dendritinę stuburo morfologiją striatrijose vidutinio smailių neuronuose. J. Biol. Chem. 287, 18103 – 18114. 10.1074 / jbc.M112.347427 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Vergara R., Rick C., Hernández-López S., Laville JA, Guzman JN, Galarraga E., et al. . (2003). Spontaniškos įtampos svyravimai striatų projekcijos neuronuose žiurkės kortikoskopinio pjūvio metu. J. Physiol. 553, 169 – 182. 10.1113 / jphysiol.2003.050799 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Wang Z., Kai L., Day M., Ronesi J., Yin HH, Ding J., et al. . (2006). Kortikostriatos ilgalaikio sinaptinio depresijos dopaminerginę kontrolę vidutinio spiny neuronuose skatina cholinerginiai interneuronai. Neuronas 50, 443 – 452. 10.1016 / j.neuron.2006.04.010 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Yuan T., Mameli M., O'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). GluN3A turinčių NMDA receptorių kokaino sukeltos sinaptinės plastiškumo išraiška. Neuronas 80, 1025 – 1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zeron MM, Fernandes HB, Krebs C., Shehadeh J., Wellington CL, Leavitt BR ir kt. . (2004). YDA transgeninio pelės modelio Huntingtono liga modelio, susijusio su vidiniu apoptotiniu keliu, potencializavimas NMDA receptorių sukeltame eksitotoksiškume. Mol. Ląstelė. Neurosci. 25, 469 – 479. 10.1016 / j.mcn.2003.11.014 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]
  • Zhou L., Furuta T., Kaneko T. (2003). Projektavimo neuronų organizavimas žiurkių accumbens branduolyje ir uoslės tuberkle. Neurologija 120, 783 – 798. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00326-9 [PubMed] [Kryžiaus nuoroda]