Branduolio accumbens vaidmuo glutamaterginis plastiškumas narkotikų priklausomybėje (2013)

  • Neuropsichiatrinis gydymas. 2013; 9: 1499 – 1512.
  • Paskelbta internete 2013 Sep 30. doi:  10.2147 / NDT.S45963
  • PMCID: PMC3792955

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Abstraktus

Priklausomybę nuo cheminės medžiagos apibūdina simptomų grupė pagal Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas, 4th Edition, teksto peržiūra (DSM-IV-TR). Šie simptomai apima toleranciją, pasitraukimą, narkotikų vartojimą, siekiant palengvinti pasitraukimą, pernelyg didelį vartojimą už pradinį ketinimą, nesugebėjimą sumažinti narkotikų vartojimą, ilgą laiką gauti arba atsigauti nuo medžiagos poveikio, nepaisyti pagrindinių gyvenimo aspektų (pvz., Šeima). ) ir narkotikų vartojimo palaikymas, nepaisant neigiamų pasekmių. Branduolys accumbens (NAc) yra smegenų struktūra, esanti bazinėje stuburinių gyvūnų priekinėje dalyje, ir ji buvo priklausomybę sukeliančių vaistų tikslas. Skirtingos neurotransmiterio sistemos NAc grandinės lygiu buvo susijusios su skirtingomis narkomanijos problemomis, pvz., Kompulsinis vartojimas ir atkrytis. Glutamato sistema daugiausia susijusi su atkryčiu po išnykimo iš narkotikų. Dopamino sistema daugiausia susijusi su narkotikų vartojimu. Glutamato homeostazės hipotezė orientuota į glutamato sinaptinių ir ekstrasynaptinių lygių dinamiką ir jų poveikį grandinėms nuo prefrontalinės žievės (PFC) iki NAc. Po pakartotinio vaisto vartojimo šio homeostazės reguliavimo panaikinimas padidina glutamato išsiskyrimą iš PFC į NAc narkotikų atkryčio metu. Šioje hipotezėje taip pat vaidina pagrindinės ląstelių ląstelės; gliuzinės ląstelės formuoja sąveiką tarp PFC ir NAc, keisdamos glutamato koncentraciją sinaptinėse ir ekstrasynaptinėse erdvėse. Kita vertus, kokaino savarankiškas vartojimas ir pašalinimas padidina alfa-amino-1-hidroksi-1-metil-3-izoksazolepropiono rūgšties (AMPA) receptorių subvieneto glutamato receptoriaus 5 (GluA4) paviršiaus ekspresiją. . Be to, kokaino savarankiškas vartojimas ir pašalinimas sukelia subvieneto glutamato receptoriaus 2 (GluA2) susidarymą, nesant Ca \ t2+galimi AMPA receptoriai (CP-AMPAR) NAc lygiu. CP-AMPAR antagonizmas mažina potraukį. Siekiant geriau suprasti glutamaterginius plastikinius pokyčius, būtina toliau tirti AMPA receptorių subvieneto sudėtį ir skirtumus NAc lygiu. Yra žinoma, kad kokainas ir morfinas gali sukelti dendritinių stuburo morfologijos pokyčius, modifikuodami aktino dviračius. Šie pokyčiai apima pradinį stuburo galvos skersmens padidėjimą ir AMPA receptorių ekspresijos padidėjimą, po to seka antrasis stuburo galvos skersmens atsitraukimas ir AMPA receptorių ekspresijos sumažinimas stuburuose. Be glutamato ir dopamino, kiti veiksniai, pvz., Smegenų neurotrofinis faktorius (BDNF), gali paveikti NAc aktyvumą ir sukelti dendritinių stuburo tankio pokyčius. BDNF taip pat skatina su narkotikais susijusį elgesį, pvz., Savęs administravimą ir atkrytį. Nei apoptozė, nei neurogenezė vaidina svarbų vaidmenį suaugusiems (graužikams ar žmonėms) priklausomiems kokaino priklausomybės neurobiologiniams procesams. Įvairūs gydomieji vaistai, tokie kaip N-acetilcisteinas (NAC), modafinilas, acamprosatas ir topiramatas, buvo tiriami ikiklinikinių ir (arba) klinikinių modelių, skirtų narkotikų atkryčio mažinimui. Be to, šie terapiniai vaistai nukreipti į glutamaterginę grandinę tarp PFC ir NAc. Klinikinių tyrimų metu NAC ir acamprosatas rodė nenuoseklius rezultatus. Modafinilas ir topiramatas parodė tam tikrą sėkmę, tačiau reikia daugiau klinikinių tyrimų. Remiantis dabartiniais peržiūros rezultatais, gali būti rekomenduojama ištirti terapinius metodus, apimančius įvairių vaistų ir neurotransmiterių sistemų sinergiją. Kai kurių gydomųjų vaistų rezultatų neatitikimas tarp ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų, siekiant sumažinti recidyvą ar priklausomybę nuo narkotikų, gali būti siejamas su retais ikiklinikinių modelių, kurie imituoja piktnaudžiavimo narkotikais modelius, pavyzdžiui, kokaino ir alkoholio, tyrimu. Klinikiniu lygmeniu daugiašalių narkotikų vartojimo modelis yra dažnas reiškinys. Galiausiai, kaip papildymas, įtraukta atnaujinta santrauka apie glutamato vaidmenį kitose neuropsichiatrinėse ligose (pvz., Nuotaikos sutrikimai, šizofrenija ir kt.).

Raktiniai žodžiai: glutamatas, narkomanija, branduolys accumbens

Glutamatas ir narkomanija

Glutamato vaidmens supratimas narkotikų atkūrimo procese yra naudingas siekiant suprasti, kodėl naudojami vaistai, nukreipti į glutamaterginę sistemą. Pripažįstama, kad dopaminerginės sistemos aktyvumas branduolio accumbens (NAc) lygiu tarpininkauja kompulsiniam vaisto vartojimui; kadangi glutamaterginės sistemos veikla NAc lygiu daugiausia kontroliuoja atkrytį po narkotikų išnykimo., Jau yra žinoma, kad su plovimu susijusiuose glutamato pokyčiuose grandinėje nuo prefrontalinės žievės (PFC) iki NAc yra būtinas narkotikų atkrytis; Glielio ląstelės moduliuoja šiuos grandinės formavimo glutamaterginius plastikinius pokyčius. Be to, astrocitai yra gliuzinės ląstelės, kurios daugiausia veikia glutamato dinamiką priklausomybėje, naudojant katalizinio cisteino-glutamato šilumokaičio (xCT) ir glutamato transporterio 1 (GLT-1) subvieneto veiklą.- Tačiau vis dar reikia tirti kitų gliuzinių ląstelių, pvz., Mikroglijos ir oligodendrocitų, vaidmenį narkomanijos procesuose.

Kita vertus, taip pat pripažįstama, kad kokaino savarankiškas vartojimas ir pašalinimas padidina alfa-amino-1-hidroksi-1-metil-3-izoksazolepropiono rūgšties (AMPA) receptorių glutamato receptorių subvieneto 5 (GluA4) paviršiaus ekspresiją. ir skatina subvieneto GluA2, kurio trūksta Ca, susidarymą2+AMC receptoriai (CP-AMPAR) NAc; blokuojant CP-AMPAR sumažina troškimo išraišką.- Vis dėlto naudinga toliau tirti AMPA receptorių subvieneto sudėtį ir modifikacijas įvairiais etapais (narkotikų vartojimas, narkotikų vartojimas, narkotikų vartojimas ir atkrytis), siekiant geriau suprasti glutamaterginius plastikinius pokyčius NAc.

Be to, įrodyta, kad kokaino savarankiškas vartojimas didina smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF) lygius NAc, ir šis BDNF padidėjimas lemia laikiną GluA1 paviršiaus ekspresijos padidėjimą NAc. Be to, BDNF gali pakeisti dendritinę ir stuburo morfologiją, remdamasi hipokampo kultūros tyrimais., Tačiau dar nėra ištirta, ar BDNF tarpininkavimas morfologiniuose pokyčiuose vyksta NAc lygiu.

Neseniai atliktas darbas prieštaravo AMPA receptorių subvienetų pasiskirstymui sinaptinėje, palyginti su NAc ekstrasynaptinėmis membranomis. Yra žinoma, kad ilgalaikis kokaino pasitraukimas padidina fosforilinto S845 GluA1 koncentraciją NAc ekstrapinicijose. Taip pat pripažįstama, kad NAc gali sukelti ekstrasynaptinių metabotropinių glutamato receptorių 2 (GRM2) ir metabotropinį glutamato receptorių 3 (GRM3). Vis dėlto dar reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima nustatyti ekstrapinaptinių AMPA receptorių (fosforilinto S845 GluA1), GRM2 ir GRM3 sąveiką NAc per kokaino vartojimo nutraukimą ir atkrytį.

Pripažįstama, kad dopamino agonizmas NAc indukuoja nepriklausomai nuo glutamato. Sąveika tarp glutamaterginių ir dopaminerginių sistemų NAc yra Ca2+/ kalmodulinu nuo baltymų kinazės 2 (CaMKII). Ateityje atliekami moksliniai tyrimai galėtų ištirti kombinuotus vaistų atkryčio gydymo būdus, kurie nukreipti į glutamato ir dopamino dinamiką NAc. CaMKII galėtų būti potencialus tikslas tolesniems tyrimams.

NAc yra stuburinių smegenų sritis, esanti bazinėje priekinėje smegenų dalyje, esanti priešiškoje zonoje. NAc taip pat randama ir kituose stuburiniuose gyvūnuose, pavyzdžiui, graužikuose. NAc yra pagrindinis priklausomybę sukeliančių narkotikų (pvz., Nikotino, kokaino ir amfetaminų) tikslas. Jis skirstomas į dvi pagrindines funkcines sritis: NAc apvalkalą (NAcs) ir NAc šerdį (NAcc). NAcs yra platus ryšys su limbine sistema ir hipotalamu. Be priklausomybės, NAc atlieka svarbų vaidmenį atlygio, baimės, placebo efekto, impulsyvumo, mokymosi ir agresijos srityse.,

Graužikų tyrimai, atliekami naudojant mikrodializę, rodo, kad po priklausomybę sukeliančių vaistų, pvz., Heroino, kokaino, nikotino ar alkoholio, injekcijos žiurkėms, padidėja dopamino kiekis NAc ekstraląstelinėje srityje. Šis dopamino padidėjimas buvo susijęs su stiprinančiu poveikiu, kuris vėliau skatina narkotikų vartojimą. Kita vertus, funkciniai vaizdavimo tyrimai su žmonėmis parodė, kad aplinkos užuominos, susijusios su priklausomybę sukeliančiais vaistais, NAc išleidžia dopaminą. Dabartinės peržiūros centre yra ryšys tarp glutamaterginės sistemos NAc lygiu ir narkotikų atkryčio; tačiau svarbu atskirti, kad dopamino dinamika NAc dažniausiai tarpininkauja smegenų pokyčius, susijusius su kompulsiniu vaisto vartojimu. Arba, glutamato dinamika NAc, daugiausia išnyksta narkotikų paieškai.

Pagal Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas, 4th Edition, teksto peržiūra (DSM-IV-TR), kai kurie simptomai, susiję su vaistų vartojimu, yra pažinimo ar nuotaikos, nerimo, haliucinacijų, apgaulės ir traukulių sutrikimas. Kita vertus, esminė priklausomybės nuo cheminės medžiagos savybė yra fiziologinių, laidžių ir pažintinių simptomų grupė, rodanti, kad, nepaisant susidūrimo su medžiagomis, individas ir toliau vartoja medžiagą. Be to, priklausomybę nuo cheminės medžiagos apibūdina pakartotinio savarankiško vartojimo modelis. Tai gali sukelti toleranciją, pasitraukimą ir kompulsinį vaistų vartojimą. DSM-IV-TR duomenimis, priklausomybę nuo cheminės medžiagos apibūdina septyni pagrindiniai kriterijai. 1 kriterijus yra tolerancija; tai apibrėžiama kaip būtinybė padidinti medžiagos kiekį norint pasiekti norimą cheminės medžiagos poveikį. Tolerancija įvairiose medžiagose skiriasi.

2a kriterijus yra atsisakymas. Jis susideda iš disfunkcinio elgesio pokyčio su kognityviniais ar fiziologiniais kartu, kurie atsiranda po to, kai subjekto nuolat suvartojama medžiaga sumažėja. Dėl aversinių abstinencijos simptomų pacientas gali vartoti medžiagą simptomams mažinti arba mažinti (2b kriterijus). Atsisakymo simptomai įvairioms medžiagoms skiriasi.

Kriterijus 3 yra priverstinio medžiagų naudojimo modelis. Objektas gali paimti medžiagą didesniais kiekiais arba ilgesnį laikotarpį, nei buvo numatyta iš pradžių. Kriterijus 4 yra susijęs su paciento nepakankamumu mažinant ar nutraukiant narkotikų vartojimą. Be to, subjektas gali praleisti daug laiko, kad gautų medžiagą, ją suvartotų arba palengvintų medžiagos poveikį (5 kriterijus). Kriterijus 6 gali būti paaiškintas kaip subjekto neatsižvelgimas į socialinę, pažįstamą ir su darbu susijusią veiklą, nes medžiaga tapo subjekto gyvenimo centru. Galiausiai 7 kriterijus yra tas, kad asmuo tęsia medžiagos naudojimą, nepaisant neigiamų pasekmių (psichologinių ar fizinių).

Pasak Kalivo ir O'Brieno, priklausomybė nuo narkotikų gali būti apibrėžiama kaip atsako į narkotikų stiprinimą kontrolės pakeitimas. Smegenų grandinės, labiausiai susijusios su ilgalaikiu narkotikų tyrimu, dažniausiai susideda iš PFC prognozių NAc, bet taip pat ir papildomų amygdala ir hipokampo prognozių prie NAc. Konkrečiai, tyrimai parodė, kad amygdala yra susijusi su kokaino atsiradimo priežastimi. Autoriai taip pat parodė, kad hippokampo elektrinė stimuliacija atkuria kokainą ieškantį elgesį.,

Gliutamatas yra pagrindinis ir gausiausias smegenų neurotransmiteris. Svarbu, kad būtų vykdomi sinaptiniai plastiškumo procesai, kurie leidžia organizmui reaguoti ir išgyventi aplinkoje., Šiuos sintetinius plastiškumo procesus išsamiai apžvelgė Kalivas ir kt. Synaptic plastiškumas, kurį skatina glutamaterginiai receptoriai, vaidina priklausomybę nuo narkotikų ir kitų sutrikimų, tokių kaip levodopos sukelta diskinezija, neuropatinis skausmas, šizofrenija ir demencija. Glutamato homeostazė smegenyse ir jos reguliavimas yra atitinkamai susiję su normaliais ir nenormaliais elgesio pritaikymais aplinkai. Be glutamato ir dopamino, kiti neurotransmiteriai, pvz., Norepinefrinas ir serotoninas, gali moduliuoti kokaino paieškos elgseną.,

Ląstelių lygmeniu priklausomybės nuo glutamato poveikis yra neuronų ir glialinių sąveikų rezultatas, daugiausia NAc lygiu. Lėtinis vaistų suvartojimas lemia glutamato išsiskyrimo iš PFC į NAc sutrikimą, kuris vėliau paveikia glutamato homeostazę NAc, todėl padidėja priklausomybę sukeliantis elgesys, daugiausia recidyvas., Konkrečiai, šis glutamato homeostazės sutrikimas susideda iš ekstrasynaptinių glutamato koncentracijų sumažėjimo, dėl kurio presinaptiniame GRM2 ir GRM3 atsiranda sumažėjęs presinaptinio tono tonas. Kadangi presinaptinis GRM2 ir GRM3 turi slopinamąjį poveikį glutamato presinaptiniam išsiskyrimui, sumažėjęs GRM2 ir GRM3 sumažėjimas dėl mažo glutamato perisynaptinių lygių išskiria GRM2 ir GRM3 slopinamąjį poveikį. Dėl to jis leidžia padidinti glutamato išsiskyrimą, kai PFC – NAc projekcijos yra aktyvuojamos vaistų paieškos metu.

Dėl pakartotinio vaistų vartojimo, glutamato lygio pokyčiai presinaptiniame terminale padidina postinaptinių galinių AMPA receptorių aktyvaciją; konkrečiai, buvo įrodyta, kad padidėja AMPA receptoriaus GluA1 paviršiaus ekspresija po kokaino savarankiško vartojimo ir pasitraukimo, taigi ir po sinapsinio galinio potencialo padidėjimo NAc., Be to, kitas susijęs tyrimas nustatė, kad kokaino atkūrimas buvo sumažintas, kai GluA1 turinčio AMPA receptorių transportą sutrikdė adeno sukeltas virusas 10 – GluA1-C99 infuzija. Kadangi kokaino atkūrimas yra susijęs su GluA1 turinčių AMPA receptorių ląstelių paviršiaus ekspresijos padidėjimu NAcs, tada adeno sukeltų virusų 10 – GluA1-C99 vektoriaus antagonistinis poveikis kokaino atkūrimui gali būti paaiškintas dėl sutrikimo transportuojant AMPA receptorius, turinčius GluA1.

Kokaino atkūrimas susijęs su 1 tipo dopamino receptoriais (D)1- nepriklausomas NAcs padidėjimas, CaMKII fosforilintas Thr286 ir GluA1 fosforilintas Ser831 (žinoma CaMKII fosforilinimo vieta), be to, padidėja GluA1 turinčių AMPA receptorių ląstelių paviršiaus ekspresija.

Kitas panašus tyrimas parodė, kad glutamato receptorių agonisto, AMPA, infuzija NAc sukeltame kokaino atstatyme; abipusiai, AMPA receptorių antagonisto 6-ciano-7-nitrohinoksalino-2,3-diono injekcija blokavo atsistatymą.

Gydymo sukeltas AMPA receptorių plastiškumas buvo plačiai ištirtas NAc., Pagrindinė funkcinė AMPA receptorių populiacija NAc susideda iš subvienetų glutamato receptorių 1 ir 2 (GluA1A2); taip pat yra subvieneto glutamato receptorių 2 ir 3 (GluA2A3) populiacija. Kita vertus, glutamato receptorių 4 (GluA4) subvienetų populiacija yra labai ribota. Manoma, kad dauguma AMPA receptorių transliacijų NAc yra tarpininkaujama GluA1A2 populiacijomis, bet GluA2A3 ir GluA1A3 taip pat vaidina svarbų vaidmenį receptorių transliacijoje, ir net kokaino savęs administravimas gali pakeisti GluA3 paviršiaus ekspresiją., Kai kurie autoriai nurodė, kad būtina išsiaiškinti AMPA receptorių subvieneto sudėtį NAc ir kitose smegenų srityse, susijusiose su priklausomybe įprastose smegenyse, kad būtų galima suprasti vėlesnius nenormalus šių regionų funkcionalumą.

Suaugusiems žiurkėms buvo įrodyta, kad pasitraukus iš ilgai vartojamo kokaino savarankiško vartojimo, NAc sudėtyje yra GluA2 trūkstamų CP-AMPAR; blokuojant šiuos CP-AMPAR mažina žiurkių inkubatoriaus sukeltą troškimą., Šis CP-AMPAR padidėjimas, pastebėtas tiek NAcc, tiek NAcs, priklauso nuo kokaino vartojimo nepastovumo modelio; jei kokainas yra skiriamas žiurkėms nepageidaujamo gydymo metu, CP-AMPAR nepadidėja. Atrodo, kad CP-AMPA receptorių susidarymą gali moduliuoti abu vaisto ekspozicijos modeliai ir pasitraukimas iš vaisto.

Kita tyrimo linija parodė, kad padidėjo NDN AMPA receptoriai, kuriuos sukelia BDNF. Konkrečiai, BDNF infuzija NAcc - bet ne žiurkių NAcs - sparčiai didėja (30 minutės) GluA1 paviršiaus ekspresija naudojant baltymų sintezę ir ekstraląstelinių receptorių kinazės priklausomus mechanizmus. Tačiau šis poveikis yra trumpalaikis, o tolesnių pokyčių nepastebėta. Tai rodo galimą ryšį tarp kokaino suvartojimo, endogeninio BDNF padidėjimo, sustiprinto AMPA receptorių perdavimo NAc ir galimo mechanizmo, kuriuo BDNF gali keisti kokaino vartojimą žiurkėms.

Be to, lėtinis stimuliatorių vartojimas sukelia dendritinių šakų ir stuburo tankio pokyčius, taip pat padidina BDNF lygį smegenų srityse, susijusiose su atlygiu., Apžvelgus skirtingus tyrimus, naudojant BDNF ir jo receptoriaus sąlyginius ištrynimo modelius, tirozino kinazę B (TrkB), buvo remiamas jų aktualumas stuburo tankio ir stuburo palaikymo pokyčiams vystymosi ir suaugusiųjų etapais. Be to, hipokampo kultūros tyrimai patvirtina BDNF vaidmenį priklausomai nuo baltymų sintezės priklausomų atskirų dendritinių stuburų padidėjimo. Tai rodo, kad BDNF kelias gali prisidėti prie stuburo tankio ir dendritinių šakų pokyčių, susijusių su stimuliatoriaus vartojimu. Tačiau turėtų būti tęsiami tolesni tyrimai, tiriantys tiesioginį BDNF kelio tarpininkavimą dėl morfologinių pokyčių NAc po vaisto vartojimo. BDNF administracija smegenų srityse, susijusiose su priklausomybe (ventralinė tegmentalinė zona arba NAc), padidina elgesio, susijusio su priklausomybe, pvz., Judėjimo, kokaino ieškojimo, kokaino savęs vartojimo ir recidyvo dažnį; abipusiškai, BDNF sumažėjimas yra susijęs su priešingu elgesiu.-

Kitas įdomus tyrimas išsiaiškino AMPA receptorių subvienetų pasiskirstymą sinaptinėje ir ekstrasynaptinėje membranoje NAc lygiu. Konkrečiai, GluA1 fosforilintas proteinų kinazės A (PKA) vietoje (-ose) 845 yra labai išreikštas ekstrasynaptinėmis membranomis. Be to, remiantis in vitro tyrimais, dinamiškas GluA1 turinčių AMPA receptorių įsisavinimas į sinapse vyksta pagal dviejų fazių procesą. Pirmasis etapas - tai GluA1 turinčių AMPA receptorių įterpimas ant ekstrasinaptinio paviršiaus, kurį daugiausia skatina GKAA1 fosforilinimas Serine 845 PKA. Antrasis etapas yra vėlesnis GluA1 turinčių AMPA receptorių perkėlimas į sinaptinę membranos paviršių, o jį perneša N-metil-D-asparato (NMDA) receptoriai., Šį įterpimo mechanizmą iš ekstrapinapsijų į sinapsią tarpininkauja PKA ir NMDA, ir tai taip pat gerai stebima kituose smegenų regionuose, kaip nurodė kai kurie autoriai.,- Pavyzdžiui, hippokampe buvo nustatyta, kad CP-AMPAR stabilizavimas ekstrasynapse yra tarpinis PKA fosforilinimas Ser845 GluA1; tada yra tikimybė, kad po ilgesnio pasitraukimo iš sekančio kokaino savarankiško vartojimo NAc padidėja CP-AMPAR kiekis, kurį sąlygoja tas pats PKA fosforilinimo mechanizmas.,- Iš tiesų, atlikus tyrimą nustatyta, kad fosforilintų S845 GluA1 koncentracijos padidėjimas NAc ekstrapinipse padidėjo po ilgos kokaino vartojimo nutraukimo.

Transmembraniniai AMPA receptorių reguliavimo baltymai (TARPs) yra dar viena baltymų grupė, reguliuojanti glutamato afinitetą, kanalo savybes ir AMPA receptorių prekybą. NAc lygiu TARPs vaidmuo išsiaiškintas Ferrario et al darbe; Konkrečiai, šis darbas parodė, kad TARP γ-2 buvo praturtintos sinaptinėmis membranomis, o TARP γ-4 daugiausia buvo ekstrasynaptinėse membranose. Tai rodo santykinai didesnį jonų srautą per extrasynaptinius AMPA receptorius. Didesnis jonų srautas per extrasynaptic AMPA receptorius (TARP γ-4), palyginti su sinaptiniais AMPA receptoriais (TARP γ-2), paaiškinamas, nes TARP γ-4 turi tvirtesnį AMPA receptorių perdavimo pagerėjimą, palyginti su TARP γ-2 .

Kitas tyrimas nustatė skirtumus tarp AMPA receptorių paviršiaus ekspresijos tarp vienos ir kelių kokaino injekcijų žiurkėms. Viena kokaino injekcija padidina AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją 24 valandomis, bet ne 2 valandomis. Kita vertus, paviršiaus AMPA receptoriai padidėjo po to, kai buvo atsiimtas kokaino jautrinimas, bet vėliau jautrių žiurkių 24 valandos sumažėjo. Be to, šiame tyrime nustatyta, kad D2 receptorių selektyvus agonizmas, naudojant chinpirolio intraperitoninę (ip), mažina AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją NAc; tačiau, D1 selektyvus receptorių agonizmas po oda SKF-81297 ir sumaišytas D1+D2 agonizmas po oda apomorfinu nesukėlė GluA1 ir GluA2 mobilizavimo iš paviršiaus į NAc intracelulinius baseinus.

Svarbi AMPA receptorių ir NAc apžvalga parodė, kad AMPA receptorių perdavimo NAc po kokaino vartojimo pokyčiai priklauso nuo įvairių veiksnių, pvz., Poveikio sąlyga, pasitraukimo trukmė, išnykimo mokymas arba netgi egzistavimas. užuominos suporuotos su kokainu. Akivaizdu, kad AMPA receptorių transliacijos pokyčiai NAc priklauso nuo tiek ankstesnio kokaino poveikio, tiek ir pasitraukimo. Be to, ši peržiūra parodė, kad reikia daryti prielaidą, jog kokainas ir metamfetaminai turi tokį patį poveikį AMPA receptorių plastiškumui NAc lygiu.

GluA2 AMPA receptoriai, esantys NAc šerdyje arba korpuse, taip pat tarpininkauja kokaino pradžioje pradėjus vartoti kokainą. Konkrečiai, Famous et al pranešė, kad 6-ciano-7-nitrochinoksalino-2,3-diono AMPA / kainato receptorių antagonizmas NAcc arba NAcs dozėmis priklausomai nuo to sumažino kokaino grįžimą į žiurkes. Be to, tame pačiame tyrime nustatyta, kad Pluxnumx-EVKI sukeltas GluA2 prekybos sutrikimas į NAcc arba NAcs susilpnintą kokainą sukėlė narkotikų paieškos elgsenos atkūrimą.

Be to, tyrimas pranešė, kad metabotropinis glutamato receptorius 5 (GRM5) postinaptinio terminalo lygmenyje dalyvauja stiprinant kokainą ir atkuriant jį. Konkrečiai, GRM5 antagonisto, 2-metil-6- (feniletinil) piridino (MPEP) (1 μg / 0.5 μL) infuzija į NAcs sumažina kokaino priminimo sukeltą vaisto paieškos atkūrimą. Šis tyrimas taip pat pranešė, kad MPEP ir 3 - ((2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil) piridinas (MTEP), vartojamas intraperitoniniu būdu, priklausomai nuo dozės, sumažino kokaino įkvėpimo sukeltą atstatymą.

Pripažįstama, kad be glutamato, dopamino kiekio padidėjimas NAc taip pat yra susijęs su kokaino paieška, remdamasi gyvūnų atkryčio modeliu. Tiek neurotransmiteriai - glutamatas, tiek dopaminas - gali savarankiškai sukelti recidyvą. Be to, elegantiškas Anderson et al paaiškėjo, kad abiejų neurotransmiterių sąveika NAc buvo tarpininkaujama CaMKII. Toks tyrimas parodė, kad kokaino atkūrimas buvo susijęs su D padidėjimu1- panaši dopamino receptorių stimuliacija NAc, o vėliau, NAcs padidėjęs CaMKII fosforilintas Thr286 ir L tipo Ca2+ kanalo aktyvinimas; nuosekliai, CaMKII ir L tipo Ca2+ kanalo padidėjusi GluA1 AMPA receptorių ląstelių ekspresija ląstelėje, naudojant GluA1 fosforilinimą Ser831 (CaMKII fosforilinimo tikslinė vieta).

Kiti tyrimai parodė, kad NMDA prieštaravimas konkurencinio antagonisto AP5 infuzijai į NAcc arba NAcs galėjo sukelti kokaino ieškojimo elgsenos atkūrimą; tačiau AP5 antagonizmas turi stipresnį poveikį korpusui, palyginti su šerdimi. Papildomas tyrimas rasti panašūs rezultatai - tai, kad NMDA receptorių antagonizmas, priklausomai nuo dozės, priklausė nuo kokaino paieškos; tačiau kitas tyrimas pranešė, kad NMDA receptorių antagonisto CPP mikroinfuzija į NAc neturėjo įtakos kokaino sukeltam vaistų ieškojimui.,

Kaip matyti, AMA, GRM ir NMDA receptorių vaidmuo kokaino atkūrimo metu yra sudėtingas. Kai kurie autoriai netgi pranešė apie priešingą AMPA ir NMDA receptorių poveikį kokaino atkūrimui.

Sintezėje, kaip pasikartojančio elgesio su kokainu ir savęs administravimo pasekmė, vėlesni glutamato lygių homeostazės pokyčiai yra NAc ekstrapinizacijose ir dėl to yra per didelis glutamato išsiskyrimas ir sinaptinis perpildymas perstatymo metu. Glialinės ląstelės taip pat vaidina svarbų vaidmenį aprašytame atkūrimo reiškinyje, o jų vaidmuo glutamato plastiškumo srityje toliau bus aptariamas kitame skyriuje.

Glialinis vaidmuo glutamaterginiame plastikume

Gliautinių ląstelių vaidmenį priklausomybėje pripažino įvairūs autoriai.,, Astrocitai yra gliuzinės ląstelės, kurios daugiausia kontroliuoja ląstelių įsisavinimą ir glutamato išsiskyrimą, įtakojantį priklausomybės elgesį. Tačiau mažiau žinoma apie mikroglijos ir oligodendrocitų vaidmenį piktnaudžiavimu narkotikais. Astrocitai yra labai paveikti etanolio ir kitų piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu.

Tyrimai parodė, kad xCT ir didelio afiniteto GLT-1 vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant glutamato lygį NAc.,, XCT daugiausia išreiškiama gliuzinėse ląstelėse., GLT-1, atsakingas už didžiausią glutamato įsisavinimą smegenyse, daugiausia išreiškiamas gliuzinėse ląstelėse.

NAc lygiu glutamato lygio pokyčiai, pastebėti po vaisto savarankiško vartojimo ir išnykimo, yra paaiškinti glial xCT disfunkcija arba sutrikusi ekspresija.,, XCT katalizuoja 1: 1 stechiometrinį glutamato išsiskyrimą mainais į cisteino įsisavinimą. Tyrimai rodo, kad XCT baltymų kiekis po 2 sumažėja iki 3 savaičių, kai vartojamas kokainas arba nikotinas. Normaliomis sąlygomis xCT palaiko pastovius perisynaptinius glutamato lygius; glutamatą aptinka GRM2 ir GRM3, kurie slopina glutamato presinaptinį išsiskyrimą. Tačiau narkotikų atkryčio metu xCT koncentracija yra maža, o glutamato perisynaptinė koncentracija mažėja. Šis glutamato koncentracijos sumažėjimas sukelia glutamaterginio tono sumažėjimą per GRM2 ir GRM3, ir vėliau išskiria GRM2 ir GRM3 slopinamąjį poveikį; dėl to jis leidžia padidinti glutamato presinaptinį išsiskyrimą vaistų paieškos metu.

NAC yra aminorūgščių cisteino provaistas, skatinantis glutationo sintezę. Graužikams sisteminis NAC vartojimas neleidžia grįžti prie kokaino ir heroino, atkuriant glutamato koncentraciją., (S) -4-karboksifenilglicinas, xCT inhibitorius, blokuoja NAC poveikį narkotikų atstatymui po to, kai jis buvo švirkščiamas į mikroschemą, įrodant, kad NAC poveikis narkotikų atstatymui yra tarpininkaujamas xCT. NAC poveikis glutamaterginiam sinaptiniam transliavimui taip pat gali būti netiesioginis, atleidžiant glutamatą per sisteminį xCT, siekiant paskatinti ekstrasynaptines GRM. GRM2 ir GRM3 inhibitoriai blokuoja NAC gebėjimą slopinti kokaino grąžinimą, o tai rodo, kad NAC poveikis atsinaujinimui yra susijęs su poveikiu presinaptiniams II grupės receptoriams. NAC poveikis atstatymui yra presinaptinio GRM2 ir GRM3, o ne postinaptinių galinių receptorių ar glijos receptorių.

Glial GLT-1 taip pat padeda kontroliuoti glutamato kiekį ekstraląstelinėje erdvėje, ribojant neuronų eksitotoksiškumą ir receptorių aktyvacijos kinetiką., GLT-1 veikia glutamato koncentraciją ir moduliuoja glutamaterginį ekstrasinaptinį išsiskyrimą iš xCT. Be to, GLT-1 pašalina glutamatą iš perisynaptinės erdvės; tokiu būdu ji valdo dvigubą kontrolę dėl preextrasynaptic ir postextrasynaptic GRM aktyvavimo. Preextrasynaptic GRM moduliuoja presinaptinį glutamato išsiskyrimą, o postextrasynaptic GRM moduliuoja sinaptinį plastiškumą. GLT-1 reikšmingumas priklausomybei nuo narkotikų buvo įrodyta atlikus tyrimus, kuriuose GLT-1 sumažėjo NAcc po nikotino arba kokaino savarankiško vartojimo.,, Be to, gydymas ceftriaksonu atstatė GLT-1 koncentraciją žiurkių, kurie buvo apmokyti savarankiškai vartoti kokainą, NAcc lygiu, ir nutraukė kokaino sukeltą kokaino ir kokaino sukeltą atstatymą.

Galima pastebėti, kad glia vaidina pagrindinį vaidmenį padidėjusiam sinaptinio glutamato kiekiui NAc gydymo metu. Glial įtaka atstatymui susideda iš masinio glutamato išsiskyrimo iš anksto sinaptinio terminalo, nes glia yra sumažėjęs xCT ir GLT-1 lygis. Kitas glia poveikis pakartotinai atsiranda dėl glutamato klirenso sumažėjimo postinaptinėje ekstraląstelinėje erdvėje dėl GLT-1 koncentracijos sumažėjimo glia.

Su apoptoze ir neurogeneze susijusių pokyčių įtaka narkomanijos procesams

Žmonių ir gyvūnų tyrimai rodo, kad piktnaudžiavimas kokainu skatina procesų ir genų ekspresijos pokyčius, susijusius su apoptoze, ląstelių mirtimi ir mitochondrijų funkcija., Kokainas taip pat sukelia smegenų apoptozę, paremtą kultūros ląstelėmis ir vystydamas smegenų tyrimus; tačiau nebuvo nustatyta, kad kokainas sukelia ryškius su apoptoze susijusius pokyčius suaugusiųjų smegenyse. Konkrečiai, neseniai atliktas tyrimas žmogaus ir žiurkių kokaino narkomanų smegenų žievėje nepastebėta išorinių ir vidinių apoptotinių takų. Kokaino pažeidėjų smegenyse nustatyta FS7 susijusių ląstelių paviršiaus antigeno (Fas) receptoriaus, su Fas susijusio mirties domeno (FADD) adapterio ir mitochondrijų citochromo c sumažėjimas. Šie pokyčiai yra neapoptotinių (neuroplastinių pokyčių) požymiai. Tačiau padidėja branduolinės poli (ADP-ribozės) polimerazės 1 - galimų apoptozės ląstelių mirties įrodymų \ t - buvo rastas. Panašūs rezultatai aptikti ir žiurkių smegenų žievėje, kuri buvo priklausoma nuo kokaino; ypač buvo pastebėtas Fas – FADD receptorių komplekso, mitochondrijų citochromo c, kaspazės-3 / fragmentų, apoptozės indukcijos faktoriaus ir poli (ADP-ribozės) polimerazės 1 skilimo trūkumas. Tačiau žiurkėms, veikiančioms lėtinį kokainą ir abstinenciją, smegenų žievėje padidėjo dopamino ir ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) reguliuojamo fosfoproteino (t-DARPP) sutrumpinta forma.

Kitas tyrimas su žiurkėmis rodo, kad neurogenezė nėra būtina kokaino sukeltų sąlyginių vietų pirmenybei išreikšti. Šis tyrimas parodė, kad po smegenų X švitinimo, kuris mažina progenitorinių ląstelių proliferaciją šoniniuose skilveliuose ir dentate gyrus, kokaino sukeltos sąlyginės vietos pirmenybės skirtumai nerasta.

Plastikinių pokyčių ryšys tarp vidutinio smailių neuronų (MSN), stuburo morfologijos ir glutamaterginių receptorių

Dendritinių spyglių morfologija iš esmės priklauso nuo veiksnių, skatinančių arba sustabdančių monomerinio globulinio aktino ciklą, sąveikos. Buvo įrodyta, kad kokainas ir morfinas gali sukelti dendritinių stuburo morfologijos pokyčius, nutraukus chronišką nepageidaujamą kokaino (arba morfino) vartojimą, veikiant aktino dviračiu., Lėtinis kokaino ekspozicija, po to nutraukus vartojimą ir vėliau sukėlus ūminį kokaino vartojimą, sukelia dviejų fazių modifikavimo procesą, kurį sudaro pradinis stuburo galvos skersmens padidėjimas (45 minutės po injekcijos), po to antrasis stuburo galvos atsitraukimo etapas minučių). Pradiniame etape didėja F-aktino šakojimas ir stuburo AMPA receptorių aukštesnis lygis; kita vertus, antrajame etape yra išplėstas F-aktino gijų išardymas ir AMPA receptorių ekspresijos sumažinimas stuburuose.,, Be to, svarbu pridurti, kad - po 24 valandų, kai vartojamas kokaino vartojimas (lėtinis nekontroliuojantis paradigma) - sumažėja GluA1 subvieneto paviršiaus ekspresija, o tai prieštarauja pradiniam greitam AMPA receptorių padidėjimui.,

Molekuliniu lygmeniu aktinas išlaiko ciklinį procesą, kuriame gijinis aktinas depolimerizuojamas į atskirą globulinį aktiną viename kaitinimo siūlo gale ir pailginamas įterpiant aktino monomerus į kitą kaitinamojo siūlo galą. Tyrimai parodė, kad kokaino ir morfino pašalinimo mechanizmas moduliuoja aktino ciklo dinamiką. Konkrečiai, po kokaino pasitraukimo sumažėja LIM kinazė - kinazė, kuri inaktyvuoja cofiliną - aktino surišantį baltymą, kontroliuojantį aktino gijų išardymą., Tada, po lėtinio kokaino vartojimo, cofilinas išsiskiria nuo slopinančios LIM kinazės kontrolės ir gali skatinti aktino filamentų išardymą atskiruose monomeruose. Dabar, kad aktino monomerai agreguotų ir formuotų aktino šakas, būtina, kad kokainu būtų naudojamas ankstesnis Ena ir vazodilatatorių stimuliuojamų fosfoproteinų (VASP) baltymų fosforilinimas. Ena ir VASP baltymai yra aktino-reguliuojančių baltymų grupė, susijusi su aktino pagrindu veikiančiais procesais, tokiais kaip fibroblastų migracija ir axono orientacija. Konkrečiai kalbant, Ena ir VASP baltymai susieja su aktino filamentų spygliuotais galais ir antagonizuoja gijų ribojimo procesus. Reikia atkreipti dėmesį į tai, kad kokainas taip pat turi priešingą poveikį (šaknies slopinimą), kurį skatina su aktinu susijusių baltymų 3 (ARP 3) sumažėjimas ir padidėjęs kortikos aktino prisijungimo baltymo fosforilinimas ( cortactin), kurie abu trukdo cofilino sužadinimui. Tada, kadangi kokainas turi priešingą poveikį šakojimui, daroma prielaida, kad Ena ir VASP fosforilinimo sukeltas šakotuvo palengvinimo poveikis viršija šakotosios šakos slopinamąjį poveikį, kurį sukelia ARP 3 slopinimas ir cortactin fosforilinimas.

Įvairių požiūrių integravimas

Įvairūs autoriai,- bandė integruoti pagrindines teorijas apie glutamatergines neuroadaptacijas kokaino administravimo sukeltos NAc lygiu. Tai apima sinaptinių AMPA receptorių lygio pokyčius, ekstraląstelinių nonsinaptinių glutamato koncentracijų pokyčius ir MSN vidinės membranos sužadinimo pokyčius.,- Be to, buvo pasiūlyta, kad tolesni tyrimai galėtų ištirti presinaptinių įnašų į NAc pakeitimus.

Svarbi žinia apie tai, kad didelis kokaino suvartojimas gali sukelti CP-AMPAR formavimąsi, taip pat jo įterpimą sinapse, ir šis CP-AMPAR padidėjimas gali ištverti netgi normalizavus glutamato lygį. Ši sąlyga galėtų sustiprinti postinaptinį termininį atsaką į tolesnį kokaino vartojimą, nepriklausomai nuo presinaptinio glutamato išsiskyrimo. Tada postinaptinis galutinis atsakas NAc MSNs yra presinaptinio išsiskyrimo, gauto iš ekstrasynaptinių glutamato lygių (Kalivo hipotezė), integracija ir AMPA receptorių lygių padidėjimas (CP-AMPAR; Wolf grupės atradimai)., Be to, trečiasis MSN atsako veiksnys yra vidinės membranos sužadinimo sumažėjimas dėl kokaino pasitraukimo; šis sumažėjimas atsiranda dėl Na sumažėjimo+ ir Ca2+ laidumas ir K padidėjimas+ laidumas.,- Svarbus veiksnys yra tai, kad šis vidinio sužadinimo sumažėjimas yra antrinis dėl homeostatinio sinapso sukelto membranos plastiškumo ir baltymų kinazės bei fosfatazės kaskadų pokyčių., Homeostatinis sinapso valdomas membranos plastiškumas yra nauja homeostatinio plastiškumo forma, kurią sudaro kompensaciniai vidinio sužadinimo pokyčiai po ilgalaikių NMDA receptorių perdavimo pokyčių; Konkrečiai kalbant, jame yra SK tipo Ca2+-aktyvintas K+ kanalus. Kai MSN yra padidėję eksitaciniai įėjimai, homeostatinis sinapso sukeltas membranos plastiškumas skatina SK kanalo padidėjimą, kurį sąlygoja po poliarizacijos potencialo.

Santykį tarp vidinio sužadinimo ir kokaino elgesio koreliacijų sumažėjo tyrimas su žiurkėmis, kurios pernelyg išreiškė K \ t+ kanalo subvienetas Kir2.1, kuris reiškė padidėjusį lokomotyvo atsaką į kokaino problemą (jautrinimas). Kir2.1 yra į vidų nukreipiantis K+ kanalo subvienetas, kuris patikimai slopina kelių skirtingų neuronų ląstelių tipų jaudrumą, kai jis eksperimentiškai pernelyg išreiškiamas. Be to, kitas tyrimas palyginus žiurkių padermes su dideliu ir mažu MSN vidinio sužadinimo lygiu, nustatyta, kad žiurkės, turinčios mažai erzinančio kamieno, žymėjo padidėjusį kokaino savęs vartojimą ir lokomotorinį atsaką, lyginant su aukšto lygio grupe. Kita vertus, lėtinis vaistų poveikis taip pat susijęs su cAMP kelio padidėjimu ir PKA signalizacija NAc., Šios neuroadaptacijos NAc paveikia MSN elektrofiziologines savybes; konkrečiai, visi šie cAMP kelio padidėjimai ir PKA signalizacija sumažina MSN sužadinamumą tiesioginiu PKA poveikiu jonų kanalams. Tačiau cAMP ir PKA taip pat suaktyvina cAMP atsako elemento surišimo baltymą (CREB) NAc, o vėliau susilpnina šio sužadinimo sumažėjimo mastą.

Tai rodo, kad MSN sužadinimo sumažėjimas lėmė kokaino paieškos ir jautrumo padidėjimą, kuris gali pasirodyti prieštaringas. Galimas integracinis paaiškinimas, kad MSN vidinio sužadinimo sumažėjimas didina su kokainu susijusių stimulų signalo ir triukšmo santykį. Tada šis sumažėjęs MSN vidinis sužadinimas, kurį sukelia kokaino vartojimas, galėtų paaiškinti mažą elgsenos atsaką į normalų atlygį, (stimulas, nesusijęs su kokainu), ir šis stimulas sukelia nedidelį sužadinimą. Be to, šis sumažėjęs MSN vidinis sužadinimas, kurį sukelia kokaino vartojimas, taip pat galėtų paaiškinti sustiprintą elgesio reakciją į kokainą ir su juo susijusius stimulus (kurie susiję su stipresniais eksitaciniais įėjimais). Kitas galimas kitų autorių paaiškinimas yra tas, kad kokaino pasitraukimo metu sužadinamumo sumažėjimas sukelia subalansuotą sinaptinių AMPA receptorių lygio padidėjimą, kuris yra atsakingas už atsako į kokainą ir su kokainu susijusius stimulus didinimą.

Dabartinė narkotikų, pagrįstų glutamato plastiškumu, būklė žmogaus bandymuose

Kai kurie autoriai pastaruoju metu nurodė, kad, be kita ko, gydymo nuo narkotikų priklausomybe gydant glutamatą svarba., Gliutamato plastiškumas ištirtas ikiklinikinių recidyvų modeliuose ir bandomuosiuose klinikiniuose tyrimuose; Kalivas ir Volkow pasiūlė gydyti kokaino priklausomybę, integruojančią presinaptinį terminalą, post-sinaptinį terminalą ir glialinius mechanizmus. Pavyzdžiui, kaip aprašyta anksčiau, po chroniško narkotikų vartojimo xCT yra pakeistas, o bandymas ištirti šį baltymą gydymui vaistais iš pradžių buvo sėkmingas. NAC yra aminorūgšties cisteino provaistas, kuris padidina xCT ir GLT-1 lygį ir skatina glutationo sintezę., Nustatyta, kad ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų metu NAC sumažino narkotikų atkrytį. Graužikų savarankiško atkryčio modelio metu NAC sisteminis vartojimas neleido kokaino ir heroino gruntuoti grįžti į ligonį, atkuriant glutamato koncentraciją., Be to, lėtinis NAC vartojimas po heroino savarankiško vartojimo gali užkirsti kelią pakartotiniam gydymui po 6 gydymo savaitės.,

Tačiau klinikiniai tyrimai su NAC parodė priešingus rezultatus. JAV nacionalinis sveikatos institutas - Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas internetewww.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-efect-limits-efficacy) teigiama, kad NAC turi tik vidutinį veiksmingumą užkertant kelią narkotikų recidyvui. Kita vertus, kiti tyrimai palankiai vertina NAC modulinį poveikį narkotikų atkryčiui. Konkrečiai, tyrimas rodo, kad NAK mažina narkotikų norą po kokaino injekcijos. Dvigubai aklas tyrimas patvirtina, kad NAC (1,200 mg arba 2,400 mg) viršija placebą, kad sumažintų kokaino atkrytį, jei pacientai prieš gydymą buvo susilaikę. Be to, žmogaus vaizdavimo tyrimai patvirtina, kad NAC gali modifikuoti glutamato kiekius priklausomybės nuo kokaino smegenims., Tai atveria galimybę, kad NAC gali sumažinti kokaino atkrytį, keisdamas glutamato koncentraciją. Konkrečiai, Nyderlandų tyrimas pranešė, kad NAC normalizuoja glutamato kiekį kokaino priklausomiems pacientams. Tolesnis tyrimas būtų naudingas siekiant sustiprinti NAC naudojimą narkotikų atkryčio gydymui. Kitas vaizdavimo tyrimas (magnetinio rezonanso spektroskopija) nurodo, kad narkomanai, vartojantys kokainą, po unikalaus NAC vartojimo patiria glutamato kiekio sumažėjimą priekinėje cingulinėje žievėje.

Modafinilas, alfa-adrenerginis / glutamato agonistas, yra dar vienas perspektyvus gydymas nuo kokaino priklausomybės, pagrįstas glutamato moduliacija; jis parodė tam tikrą sėkmę klinikiniuose tyrimuose., Nepaisant to, jo pasviręs mechanizmas nėra visiškai priklausomas nuo glutamato ir gali būti paaiškinamas skirtingų neurotransmiterių (dopamino, glutamato, gama aminobutirūgšties [GABA], noradrenalino ir hipokretino / oreksino sistemos sinergizmu); jo veikimo mechanizmas turi būti išaiškintas. Modafinilas turi veikimo mechanizmą, panašų į NAC; jis didina ekstraląstelinį glutamato lygį, skatindamas glutamaterginio tono padidėjimą presinaptiniame GRM2 ir GRM3. Kaip jau buvo aprašyta, GRM2 ir GRM3 turi slopinamąjį poveikį presinaptiniam glutamato išsiskyrimui, leidžiantį sumažinti glutamato išsiskyrimą, kai PFC-NAc projekcijos yra aktyvuojamos vaistų paieškos metu. Modafinilą mažinančio kokaino atstatymo veiksmingumą patvirtino įvairūs tyrimai.-

Topiramatas yra dar vienas puikus vaistas atkryčio profilaktikai, remiantis jo moduliuojančiu poveikiu GABA ir glutamato neurotransmisijoms. Konkrečiai, NAc lygiu buvo įrodyta, kad topiramatas blokuoja AMPA / kainato receptorius ir apsaugo nuo kokaino atkryčio žiurkėms. Tai paaiškinama dėl to, kad kokaino ar glutamato receptorių agonisto, AMPA, infuzija į NAc sukelia atstatymą; tada AMA receptoriaus antagonizmas topiramatu NAc blokuoja pakartotinį atkūrimą. Klinikiniai tyrimai taip pat padėjo sumažinti kokaino priklausomybę po gydymo topiramatu.

Acamprosate yra JAV maisto ir vaistų administracijos patvirtintas vaistas priklausomybės nuo alkoholio gydymui. Spėjama, kad akamprosato veikimo mechanizmas remiasi glutamaterginio tono mažinimu, antagonizuodamas NMDA receptorius arba GRM5. Nepaisant to, acamprosato poveikis glutamato receptoriams gali priklausyti nuo atpalaiduojančio NMDA receptorių aktyvumo; todėl acamprosatas gali būti geriau laikomas NMDA daliniu agonistu. Acamprosato poveikis žmogaus alkoholio atkryčiui yra nenuoseklus; kai kurie autoriai praneša, kad mažėja, o kiti praneša apie nedidelį poveikį alkoholio atkryčio prevencijai.-

Kita vertus, vyrų ir moterų priklausomybės nuo kokaino tyrimas parodė, kad akamprosatas nebuvo geresnis už placebą mažinant kokaino troškimą ir mažinant kokaino pasitraukimo simptomus. Apibūdinama diagrama, kurioje pateikiami pagrindiniai gydomųjų vaistų tikslai NAc lygiu, siekiant sumažinti narkotikų atkrytį 1 pav.

1 pav 

Pagrindiniai gydomųjų vaistų tikslai NAc lygiu mažinant narkotikų atkrytį.

Recidyvo ir priklausomybės nuo narkotikų reiškiniai, be dopamino ir glutamato, apima skirtingas neurotransmiterių sistemas. Ateityje būtų naudinga ištirti daugiau strategijų, pagrįstų sinergija. Taikant skirtingas neurotransmiterių sistemas (pvz., Glutamatą + GABA; hipokretiną + GABA) su mažesnėmis dozėmis, gali sumažėti nepageidaujamo šalutinio poveikio rizika. Tuo pačiu metu, atsižvelgiant į skirtingą neurotransmiterių sistemą, galbūt būtų galima nukreipti skirtingus mechanizmus, mažinančius priklausomybę nuo narkotikų ir recidyvą. NAC, nepaisant daug žadančių ikiklinikinių rezultatų, žmogaus klinikinių tyrimų metu gavo nenuoseklių rezultatų.www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2013/01/n-acetylcysteine-postsynaptic-efect-limits-efficacy).,,,

Be to, svarbu atsižvelgti į tai, kad žmonių narkomanai gali būti narkotikų vartotojai (asmenys, vartojantys du ar daugiau skirtingų vaistų). Galutinis klausimas galėtų būti, ar būtų galima paaiškinti, kokie neatitikimai tarp ikiklinikinių ir žmogaus tyrimų, kuriuose tiriami gydomieji vaistai (nukreipti į glutamaterginius ar kitokias sistemas), nes ikiklinikiniai modeliai sutelkti į vieną piktnaudžiavimo narkotiką, tačiau žmogaus narkotikų problemos yra susijusios su daugialypės narkotikų vartojimo modeliais. Gali būti tikslinga peržiūrėti skirtingus gydomuosius vaistus, atsižvelgiant į ikiklinikinius polidrugus.

Glutamato vaidmuo kituose neuropsichiatriniuose sutrikimuose

Be narkotikų priklausomybės problemų, glutamaterginės sistemos pakeitimai buvo susiję su kitų neuropsichiatrinių ligų pakitimais. Kai kurios iš šių ligų yra nuotaikos sutrikimai, šizofrenija, depresija, Alzheimerio liga, autizmo spektro sutrikimai, lupus neuropsichiniai komponentai, neuropsijos komponentai Fragile X sindromui (FXS), Parkinsono liga, obsesinis-kompulsinis sutrikimas ir epilepsija.-

Konkrečiai, šizofrenijos atveju, glutamaterginės sistemos dalyvavimas buvo paremtas duomenimis, kurie apibūdina šizofrenijos tipo simptomų atsiradimą po NMDA receptorių antagonizmo fenciklidino ir ketamino vaistais; be to, papildomi įrodymai apie ryšį tarp glutamaterginės sistemos ir šizofrenijos gaunami iš ataskaitų, kuriose aprašomi genų ekspresijos ir metabolinių takų pokyčiai, susiję su šizofrenikų NMDA receptoriais.,,

Kai kurie mutantų pelių modeliai pasiūlė ryšį tarp NMDA receptoriaus ir šizofrenijos. Pavyzdys galėtų būti pelės mutantas su NMDA receptoriaus 90% sumažinimu, o kitas mutantas pelė su taškinėmis mutacijomis NMDA receptoriaus glicino vietoje.,

Lupus neuropsichiatriniai simptomai yra susiję su glutamaterginės sistemos pokyčiais. Maždaug pusė pacientų, sergančių raudonąja vilklige, turi neuropsichiatrinius simptomus; be to, lupus sergantiems pacientams yra patogeninių autoantikūnų, kurie nukreipia NMDA receptorių NR2A ir NR2B subvienetus. Iš tiesų maždaug 50% pacientų, sergančių neurolupu, turi šiuos antikūnus savo smegenų skystyje.

FXS yra neurologinio vystymosi liga, kurią sukelia trapios X psichikos retardacijos baltymo (FMRP) veikimo sutrikimas. FMRP deficitas veikia metabotropinį glutamato receptorių (grupės 1) funkcionavimą, kuris gali būti neuropologinis FXS neuropsihinių savybių substratas. Be to, daugiau įrodymų apie ryšį tarp glutamato ir FXS gaunama atlikus FXS mutantinių pelių modelių tyrimus ir klinikinius FXS pacientų tyrimus, kurie rodo, kad pagerėjo būklė po gydymo metabotropinių glutamaterginių receptorių allosteriniais moduliatoriais.

Kita vertus, Parkinsono ligos pokyčius paaiškina ne tik dopaminerginės sistemos pokyčiai, bet ir glutamaterginės sistemos pokyčiai. Pozitrono emisijos tomografijos tyrimai su 6-hidroksi-dopamino (6-OHDA) pažeistomis žiurkėmis parodė žymeklio, susijusio su GRM5 ligandu ([11C] -MPEP), įsisavinimą denervuotame striatume, hipokampe ir smegenų žievėje. Tai patvirtina abipusio dopamino ir glutamato santykio įtaką bazinio ganglio ir smegenų žievės Parkinsono ligos patologijoje. Taip pat yra įrodymų, kad GRM5 (MPEP) antagonizmas mažina 6-OHDA pažeistų žiurkių motorinius trūkumus. Be to, mutantų pelėms, neturinčioms GRM5 receptorių (knockouts), po 6-OHDA pažeidimų, motorinių disfunkcijų ir neurocheminių pokyčių nebuvo.

Epilepsija taip pat buvo siejama su glutamaterginės sistemos, ypač kainato receptorių, pokyčiais.- Ištirtas graužikų epilepsijos modelis, kurį sudarė GluR6 receptorių tipo sumažėjimas; šis graužikų modelis parodė sumažėjusį jautrumą kazeino sukeltiems priepuoliams. Be to, dar vienas graužikų tyrimas parodė, kad GluK1 receptorių antagonizmas stabdo pilokarpino sukeltus priepuolius, palaikant ryšį tarp kainato receptorių ir epilepsijos. Nepaisant to, kainetinių receptorių reikšmė žmogaus epilepsijoje nėra tokia aiški.

Obsesinis-kompulsinis sutrikimas taip pat buvo siejamas su glutamaterginės sistemos pokyčiais, konkrečiai su kainato tipo receptoriais., Ypač glutamato receptorius, jonotropinis kainatas 2 (GRIK2), buvo susijęs su obsesiniu kompulsiniu sutrikimu tyrimuose, kuriuose naudojamas vienas nukleotidų polimorfizmas.

Padėka

Dėka SENACYT-IFARHU stipendijos (SENACYT - Nacionalinė mokslo žinyba, Tecnología e Innovación; IFARHU: Instituto para la Formación y Aprovechamiento de Recursos Humanos), Programos de Becado de Doctorado y Post-Doctorado ir SNI (Sistema Nacional de Investigació) ) (SENACYT – Panama) suteikta GCQ. Ačiū Peteriui W Kalivasui (MUSC) už laboratorijos patalpas ir palaikymą.

Išnašos

 

atskleidimas

Autorius nerodo jokio interesų konflikto šiame darbe.

 

Nuorodos

1. Carlson NR. Elgesio fiziologija. 11th ed. Bostonas: Pearsonas; 2013.
2. Kalivas PW, Volkow ND. Nauji vaistai nuo narkomanijos, slepiantys nuo glutamaterginio neuroplastizmo. Mol Psichiatrija. 2011; 16 (10): 974 – 986. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
3. Haugeto O, Ullensvang K, Levy LM, et al. Smegenų glutamato transporterio baltymai sudaro homomultimerius. J Biol Chem. 1996; 271 (44): 27715 – 27722. [PubMed]
4. Mohan A, Pendyam S, Kalivas PW, Nair SS. Neurotransmiterio homeostazės molekulinė difuzijos modelis aplink sinapsių palaikančius gradientus. Neural Comput. 2011; 23 (4): 984 – 1014. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
5. Reissner KJ, Kalivas PW. Naudojant glutamato homeostazę kaip tikslą gydyti priklausomybę sukeliančius sutrikimus. Behav Pharmacol. 2010; 21 (5 – 6): 514 – 522. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, et al. „Accumbens“ formavimas GluR2 trūksta AMPA receptorių medijuoja kokaino troškimą. Gamta. 2008; 454 (7200): 118 – 121. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
7. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, et al. N-acetilcisteinas atstato kokaino sukeltą metaplastiškumą. Nat Neurosci. 2009; 12 (2): 182 – 189. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
8. McCutcheon JE, Wang X, Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. Kieto pralaidumo AMPA receptoriai yra branduolio accumbens sinapsėse po ilgai pasitraukus iš kokaino savarankiško vartojimo, bet ne eksperimento metu vartojamo kokaino. J Neurosci. 2011; 31 (15): 5737 – 5743. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
9. Li X, Wolf ME. Smegenų kilmės neurotrofinis faktorius greitai padidina AMPA receptorių paviršiaus ekspresiją žiurkių branduoliuose. Eur J Neurosci. 2011; 34 (2): 190 – 198. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
10. Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. Neurotrofiniai veiksniai ir struktūrinis plastiškumas priklausomybėje. Neurofarmakologija. 2009; 56 (Suppl 1): 73 – 82. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
11. Tanaka J, Horiike Y, Matsuzaki M, Miyazaki T, Ellis-Davies GC, Kasai H. Baltymų sintezė ir neurotropino priklausomas struktūrinis plastikumas vieno dendritinio stuburo. Mokslas. 2008; 319 (5870): 1683 – 1687. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
12. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Wang X, Wolf ME. AMPA receptorių subvienetų ir TARP pasiskirstymas suaugusių žiurkių branduolių accumbens sinapsinėse ir ekstrasynaptinėse membranose. Neurosci Lett. 2011; 490 (3): 180 – 184. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
13. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, et al. AMPA receptorių subvienetų ir TARP pokyčiai žiurkių branduolyje accumbens, susiję su Ca formavimu2+galimi AMPA receptoriai inkubuojant kokaino troškimą. Neurofarmakologija. 2011; 61 (7): 1141 – 1151. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
14. Kalivas PW. Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (8): 561 – 572. [PubMed]
15. Anderson SM, Famous KR, Sadri-Vakili G, et al. CaMKII: biocheminis tiltas, jungiantis accumbens dopamino ir glutamato sistemas kokaino paieškoje. Nat Neurosci. 2008; 11 (3): 344 – 353. [PubMed]
16. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM. Neurologijos mokslo principai. 4th ed. NY, NY: McGraw Hill; 2000.
17. Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU. Laikinas branduolio accumbens inaktyvavimas sutrikdo žiurkių baimės potencialo sužadinimo įgijimą ir ekspresiją. Brain Res. 2004; 1027 (1 – 2): 87 – 93. [PubMed]
18. Basar K, Sesia T, Groenewegen H, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V, Temel Y. Nucleus accumbens ir impulsyvumas. Prog Neurobiol. 2010; 92 (4): 533 – 557. [PubMed]
19. Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas - DSM-IV-TR. 4th ed. Arlingtonas, VA: Amerikos psichiatrijos asociacija; 2000.
20. Kalivas PW, O'Brien C. Narkomanijos priklausomybė, kaip patologija palaipsniui. Neuropsychopharmacolog y. 2008; 33 (1): 166 – 180. [PubMed]
21. Grimm JW, Žr. Pirminių ir antrinių atlyginimams svarbių limbinių branduolių skaidymas gyvūnų atkryčio modelyje. Neuropsichofarmakologija. 2000; 22 (5): 473 – 479. [PubMed]
22. Vorel SR, Liu X, Hayes RJ, Spector JA, Gardner EL. Atgimimas į kokainą ieškant po hipokampo teta sprogimo stimuliacijos. Mokslas. 2001; 292 (5519): 1175 – 1178. [PubMed]
23. Benarroch EE. NMDA receptoriai: neseniai įžvalgos ir klinikinės koreliacijos. Neurolog y. 2011; 76 (20): 1750 – 1757. [PubMed]
24. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L, Shen H. Glutamato perdavimas priklausomybėje. Neurofarmakologija. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 173. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
25. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2 adrenerginių receptorių agonistai blokuoja streso sukeltą kokaino paieškos atkūrimą. Neuropsichofarmakologija. 2000; 23 (2): 138 – 150. [PubMed]
26. Tran-Nguyen LT, Baker DA, Grote KA, Solano J, Neisewander JL. Serotonino išeikvojimas mažina žiurkių elgesį su kokainu. Psychopharmacolog y (Berl) 1999, 146 (1): 60 – 66. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Kalivas PW. Norint gauti heroiną, būtina išleisti glutamatą į branduolį. J Neurosci. 2008; 28 (12): 3170 – 3177. [PubMed]
28. Madayag A, Lobner D, Kau KS ir kt. Pakartotinis N-acetilcisteino vartojimas pakeičia nuo kokaino priklausomybę. J Neurosci. 2007; 27 (51): 13968 – 13976. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
29. Kornvalio JL, Kalivas PW. Glutamato perdavimas į branduolį accumbens sukelia kokaino priklausomybės atkrytį. J Neurosci. 2000, 20 (15): RC89. [PubMed]
30. Bowers MS, Chen BT, Bonci A. AMPA receptorių sinaptinis plastiškumas, kurį sukelia psichostimuliantai: praeitis, dabartis ir terapinė ateitis. Neuronas. 2010; 67 (1): 11 – 24. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
31. Wolf ME, Ferrario CR. AMPA receptorių plastiškumas branduolyje accumbens po pakartotinio sąlyčio su kokainu. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35 (2): 185 – 211. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
32. Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. AMPA receptorių subvieneto sudėties kiekybinė analizė priklausomybės smegenų regionuose. Brain Res. 2011: 1367: 223 – 233. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Ląstelių paviršiaus AMPA receptoriai žiurkių branduolyje didėja, kai vartojamas kokaino vartojimas, tačiau po kokaino poveikio jis internalizuojamas kartu su pakeistu mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių aktyvavimu. J Neurosci. 2007; 27 (39): 10621 – 10635. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
34. Robinson TE, Kolb B. Struktūrinis plastiškumas, susijęs su piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu. Neurofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
35. Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. Neuroplastiškumas mezolimbinės dopamino sistemos ir priklausomybės nuo kokaino srityje. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 342. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y. Vienintelė smegenų neurotrofinio faktoriaus infuzija į ventralinį tegmentalą sukelia ilgalaikį kokaino potencialą, kurio reikia po pasitraukimo. J Neurosci. 2004; 24 (7): 1604 – 1611. [PubMed]
37. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR. Lokomotyvinio aktyvumo didinimas ir kokaino atlyginimas sąlygoja smegenų neurotrofinį faktorių. J Neurosci. 1999; 19 (10): 4110 – 4122. [PubMed]
38. FS salė, Drgonova J, Goeb M, Uhl GR. Sumažėjęs kokaino elgesio poveikis heterozigotinių smegenų neurotrofinių faktorių (BDNF) pelių, kurios buvo išnaikintos, metu. Neuropsichofarmakologija. 2003; 28 (8): 1485 – 1490. [PubMed]
39. Graham DL, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW. Dinaminis BDNF aktyvumas branduolių accumbens su kokaino vartojimu padidina savęs vartojimą ir atkrytį. Nat Neurosci. 2007; 10 (8): 1029 – 1037. [PubMed]
40. Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf ME. Ūminis ir lėtinis dopamino receptorių stimuliavimas moduliuoja AMPA receptorių prekybą branduolių accumbens neuronuose, kurie auginami su prefrono žievės neuronais. J Neurosci. 2008; 28 (16): 4216 – 4230. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
41. Heine M, Groc L, Frischknecht R, et al. Postinaptinių AMPAR paviršiaus mobilumas suderina sinaptinį perdavimą. Mokslas. 2008; 320 (5873): 201 – 205. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
42. Makino H, Malinow R. AMPA receptorių jungimasis į sinapses LTP metu: šoninio judėjimo ir eksocitozės vaidmuo. Neuronas. 2009; 64 (3): 381 – 390. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
43. Yang Y, Wang XB, Frerking M, Zhou Q. AMPA receptorių pristatymas perisynaptinėms vietoms yra prieš visą ilgalaikio potencialo išraišką. Proc Natl Acad Sci US A. 2008, 105 (32): 11388 – 11393. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
44. Vyras HY, Sekine-Aizawa Y, Huganir RL. {Alfa} -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiono rūgšties receptorių prekybos reguliavimas per Glu receptoriaus 1 subvieneto PKA fosforilinimą. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104 (9): 3579 – 3584. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
45. Guire ES, Oh MC, Soderling TR, Derkach VA. Kalcio pralaidumo AMPA receptorių priėmimą sinaptinio potencialo metu reguliuoja CaM-kinazė I. J Neurosci. 2008; 28 (23): 6000 – 6009. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. Yang Y, Wang XB, Zhou Q. Perisynaptiniai GluR2 trūkstantys AMPA receptoriai kontroliuoja sinaptinių ir stuburo modifikacijų grįžtamumą. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107 (26): 11999 – 12004. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
47. Mameli M, Halbout B, Creton C, et al. Kokaino sukeltas sinaptinis plastiškumas: išlikimas VTA sukelia adaptacijas NAc. Nat Neurosci. 2009; 12 (8): 1036 – 1041. [PubMed]
48. Kato AS, Gill MB, Yu H, Nisenbaum ES, Bredt DS. TARP skirtingai papuošia AMPA receptorius, nurodydami neurofarmakologiją. Tendencijos Neurosci. 2010; 33 (5): 241 – 248. [PubMed]
49. Ferrario CR, Li X, Wolf ME. Ūminio kokaino ar dopamino receptorių agonistų poveikis AMPA receptorių pasiskirstymui žiurkių branduolyje accumbens. Sinapsija. 2011; 65 (1): 54 – 63. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. Famous KR, Kumaresan V, Sadri-Vakili G, et al. Fluorilinimo priklausoma GluR2 turinčių AMPA receptorių prekyba branduolio accumbens vaidina svarbų vaidmenį atkuriant kokaino paiešką. J Neurosci. 2008; 28 (43): 11061 – 11070. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
51. Kumaresan V, Yuan M, Ye e J, et al. Metabotropinių glutamato receptorių 5 (mGluR5) antagonistai susilpnina kokaino pradžią ir sukelia kokaino atkūrimą. Behav Brain Res. 2009; 202 (2): 238 – 244. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
52. Įžymūs KR, Schmidt HD, Pierce RC. Kai NMDA receptorių antagonistas AP-5 vartojamas į branduolį accumbens branduolį arba lukštą, žiurkių organizme vėl pradeda vartoti kokainą. Neurosci Lett. 2007; 420 (2): 169 – 173. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Parkas WK, Bari AA, Jey AR ir kt. Kokainas, įvedamas į medialinę prefrontalinę žievę, atkuria kokainą ieškantį elgesį, didindamas AMPA receptorių sukeltą glutamato perdavimą transplantato branduolyje. J Neurosci. 2002; 22 (7): 2916 – 2925. [PubMed]
54. Vijayaraghavan S. Glialinės neuronų sąveikos - pasekmės plastiškumui ir narkomanijai. AAPS J. 2009; 11 (1): 123 – 132. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
55. Miguel-Hidalgo JJ. Glialinių ląstelių vaidmuo piktnaudžiavime narkotikais. Curr Drug Abuse Rev. 2009; 2 (1): 72 – 82. [PubMed]
56. Knackstedt LA, Moussawi K, Lalumiere R, Schwendt M, Klugmann M, Kalivas PW. Išnykimo mokymas po kokaino savarankiško vartojimo sukelia glutamaterginį plastiškumą, kad slopintų kokaino vartojimą. J Neurosci. 2010; 30 (23): 7984 – 7992. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
57. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P et al. Cistino-glutamato mainų vaidmuo priklausomybėje nuo nikotino žiurkėms ir žmonėms. Biol psichiatrija. 2009; 65 (10): 841 – 845. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
58. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW. Ceftriaksonas atstato glutamato homeostazę ir neleidžia atsinaujinti kokaino. Biol psichiatrija. 2010; 67 (1): 81 – 84. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
59. Zhou W, Kalivas PW. N-acetilcisteinas mažina išnykimą, reaguoja ir skatina ilgalaikį vaistų ir heroino sukeltų vaistų paieškos sumažėjimą. Biol psichiatrija. 2008; 63 (3): 338 – 340. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
60. Murray JE, Everitt BJ, Belin D. N-acetilcisteinas mažina ankstyvą ir vėlyvą kokaino vartojimą, nedarant įtakos kokaino vartojimui žiurkėms. Addict Biol. 2012; 17 (2): 437 – 440. [PubMed]
61. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR, Grier MD, Abdulhameed O, Baker DA. Blunted cistino-glutamato antihipertenzijos funkcija branduolyje accumbens skatina kokaino sukeltą narkotikų paiešką. Neurologija. 2008; 155 (2): 530 – 537. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
62. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cistino / glutamato mainai reguliuoja metabotropinį glutamato receptorių presinaptinį eksitacinio perdavimo slopinimą ir pažeidžiamumą kokaino paieškai. J Neurosci. 2005; 25 (27): 6389 – 6393. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
63. Danbolt NC. Glutamato įsisavinimas. Prog Neurobiol. 2001; 65 (1): 1 – 105. [PubMed]
64. Pendyam S, Mohan A, Kalivas PW, Nair SS. Kompiuterinis ekstraląstelinio glutamato modelis branduolyje accumbens apima lėtinio kokaino neuroadaptacijas. Neurologija. 2009; 158 (4): 1266 – 1276. [PubMed]
65. Lull ME, Freeman WM, Vrana KE, Mash DC. Atitinka žmogaus ir gyvūnų tyrimus, susijusius su piktnaudžiavimu kokainu ir genų ekspresija. Ann NY Acad Sci. 2008: 1141: 58 – 75. [PubMed]
66. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, susiję su opioidų ir psichostimuliatorių neurotoksiškumu. Brain Res Rev. 2008; 58 (1): 192 – 208. [PubMed]
67. Alvaro-Bartolomé M, La Harpe R, Callado LF, Meana JJ, García-Sevilla JA. Žmogaus kokaino narkomanų ir gydytų žiurkių smegenų žievės apoptotinių takų ir signalizacijos partnerių molekuliniai pritaikymai. Neurologija. 2011: 196: 1 – 15. [PubMed]
68. Ruda TE, Lee BR, Ryu V, Herzog T, Czaja K, Dong Y. Hipokampo ląstelių proliferacijos mažinimas suaugusiems žiurkėms netrukdo kokaino sukeltų sąlyginių vietų pirmenybės. Neurosci Lett. 2010; 481 (1): 41 – 46. [PubMed]
69. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW. Kokainas didina dviračių aktyvumą: poveikis narkotikų paieškos modeliui. J Neurosci. 2006; 26 (5): 1579 – 1587. [PubMed]
70. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ. Kokaino patirtis kontroliuoja dvipusį sinaptinį plastiškumą branduolyje accumbens. J Neurosci. 2007; 27 (30): 7921 – 7928. [PubMed]
71. „Cingolani LA“, „Goda Y“, veikiantis aktinas: sąveika tarp aktino citoskeleto ir sinaptinio veiksmingumo. Nat Rev Neurosci. 2008; 9 (5): 344 – 356. [PubMed]
72. „Ono S.“ Aktino gijų dinamikos reguliavimas pagal aktino depolimerizacijos faktorių / kofilino ir aktino sąveikaujantį baltymą 1: nauji ašmenys susuktiems siūlams. Biochemija. 2003; 42 (46): 13363 – 13370. [PubMed]
73. Krause M, Dent EW, Bear JE, Loureiro JJ, Gertler FB. Ena / VASP baltymai: aktino citoskeleto ir ląstelių migracijos reguliatoriai. Annu Rev Cell Dev Biol. 2003: 19: 541 – 564. [PubMed]
74. Gegužė RC. Arp2 / 3 kompleksas: centrinis aktino citoskeleto reguliatorius. Cell Mol Life Sci. 2001; 58 (11): 1607 – 1626. [PubMed]
75. Wolf ME. Kokaino sukeltų neuroadaptacijų Bermudų trikampis. Tendencijos Neurosci. 2010; 33 (9): 391 – 398. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
76. Ishikawa M, Mu P, Moyer JT, et al. Homeostatinis sinapso sukeltas membranos plastiškumas branduolių accumbens neuronuose. J Neurosci. 2009; 29 (18): 5820 – 5831. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
77. Mu P, Moyer JT, Ishikawa M, et al. Kokaino ekspozicija dinamiškai reguliuoja branduolių accumbens neuronų vidinį membraninį sužadinimą. J Neurosci. 2010; 30 (10): 3689 – 3699. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
78. Kourrich S, Thomas MJ. Panašūs neuronai, priešingi pritaikymai: psichostimuliantų patirtis diferencijuotai keičia ugnies savybes „accumbens“ šerdyje, palyginti su lukštais. J Neurosci. 2009; 29 (39): 12275 – 12283. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
79. Zhang XF, Hu XT, Baltas FJ. Viso ląstelių plastiškumas kokaino pasitraukimo metu: sumažėjusi natrio srovė branduolių accumbens neuronuose. J Neurosci. 1998; 18 (1): 488 – 498. [PubMed]
80. Hu XT, Ford K, White FJ. Pakartotinis kokaino vartojimas sumažina kalcineurino (PP2B) kiekį, tačiau padidina DARPP-32 moduliavimą natrio srovėms žiurkių branduoliuose. Neuropsichofarmakologija. 2005; 30 (5): 916 – 926. [PubMed]
81. Hu XT. Kokaino pašalinimas ir neuro adaptacija jonų kanalo funkcijoje. Mol Neurobiol. 2007; 35 (1): 95 – 112. [PubMed]
82. Dong Y, Green T, Saal D, et al. CREB moduliuoja branduolių accumbens neuronų sužadinimą. Nat Neurosci. 2006; 9 (4): 475 – 477. [PubMed]
83. „Self DW“, „Nestler EJ“. Atsinaujinimas į narkotikų vartojimą: nerviniai ir molekuliniai mechanizmai. Priklauso nuo alkoholio. 1998; 51 (1 – 2): 49 – 60. [PubMed]
84. „Self DW“, „Genova LM“, „Hope BT“, „Barnhart WJ“, „Spencer JJ“, „Nestler EJ“. CAMP priklausomo baltymų kinazės įtraukimas į branduolį accumbens kokaino savarankiško vartojimo metu ir kokaino paieškos elgesio atkrytis. J Neurosci. 1998; 18 (5): 1848 – 1859. [PubMed]
85. Kalivas PW, Hu XT. Įspūdingas psichostimuliatoriaus priklausomybės slopinimas. Tendencijos Neurosci. 2006; 29 (11): 610 – 616. [PubMed]
86. Karila L, Reynaud M, Aubin HJ, et al. Kokaino priklausomybės farmakologinis gydymas: ar yra kažkas naujo? Curr Pharm Des. 2011; 17 (14): 1359 – 1368. [PubMed]
87. V. Kokaino priklausomybės gydymas, siekiant pagerinti kontrolę ir sumažinti žalą (CATCH): naujos farmakologinio gydymo galimybės, susijusios su kreko-kokaino priklausomybe Nyderlanduose. BMC psichiatrija. 2011: 11: 135. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
88. Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME ir kt. Pakartotinis N-acetilo cisteinas mažina kokaino vartojimą graužikams ir troškimui nuo kokaino priklausomų žmonių. Neuropsichofarmakologija. 2011; 36 (4): 871 – 878. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
89. Larowe SD, Kalivas PW, Nicholas JS, Randall PK, Mardikian PN, Malcolm RJ. Dvigubai aklas placebu kontroliuojamas N-acetilcisteino tyrimas gydant kokaino priklausomybę. Aš J Addict. 2013; 22 (5): 443 – 452. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
90. Schmaal L, Veltman DJ, Nederveen A, van den Brink W, Goudriaan AE. N-acetilcisteinas normalizuoja glutamato kiekius nuo kokaino priklausomiems pacientams: atsitiktinių imčių kryžminio magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimas. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (9): 2143 – 2152. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
91. Yang S, Salmeron BJ, Ross TJ, Xi ZX, Stein EA, Yang Y. Mažesni glutamato lygiai lėtinio kokaino vartotojų rostraliajame priešingame cingulate. strategija. Psychiatry Res. 1; 3 (2009): 174 – 3. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
92. Andersonas AL, Reid MS, Li SH, et al. Modafinilas, skirtas priklausomybės nuo kokaino gydymui. Priklauso nuo alkoholio. 2009; 104 (1 – 2): 133 – 139. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
93. Martinez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: naudingas vaistas nuo kokaino priklausomybės? Atlikus neurofarmakologinių, eksperimentinių ir klinikinių tyrimų duomenis. Curr Drug Abuse Rev. 2008; 1 (2): 213 – 221. [PubMed]
94. Dackis CA. Neseniai pasiekta kokaino priklausomybės nuo farmakoterapijos pažanga. Curr Psychiatry Rep. 2004, 6 (5): 323 – 331. [PubMed]
95. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, et al. Modafinilo ir kokaino sąveika. Aš J piktnaudžiavimas narkotikais. 2006; 32 (4): 577 – 587. [PubMed]
96. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW. Modafinilas sumažina rūkyto kokaino savarankišką vartojimą. Neuropsychopharmacolog y. 2008; 33 (4): 761 – 768. [PubMed]
97. Kampman KM. Kas naujo dėl priklausomybės nuo kokaino gydymo? Curr Psychiatry Rep. 2010, 12 (5): 441 – 447. [PubMed]
98. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG ir kt. Bandomasis topiramato tyrimas dėl priklausomybės nuo kokaino gydymo. Priklauso nuo alkoholio. 2004; 75 (3): 233 – 240. [PubMed]
99. Kampman KM, Dackis C, Pettinati HM, Lynch KG, Sparkman T, O'Brien CP. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas acamprosato bandomasis tyrimas dėl kokaino priklausomybės gydymo. Addict Behav. 2011; 36 (3): 217 – 221. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
100. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Narkotikų atkryčio modelio: pakartotinio atkūrimo procedūros galiojimo įvertinimas. Psichofarmakologija (Berl) 2006, 189 (1): 1 – 16. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
101. Tempesta E, Janiri L, Bignamini A, Chabac S, Potgieter A. Acamprosate ir recidyvo prevencija priklausomybės nuo alkoholio gydyme: placebu kontroliuojamas tyrimas. Alkoholio alkoholis. 2000; 35 (2): 202 – 209. [PubMed]
102. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgänsberger W. Acamprosate prevencijos prevencija. Placebo kontroliuojamo alkoholio priklausomybės tyrimo rezultatai. Arch Gen Psychiatry. 1996; 53 (8): 673 – 680. [PubMed]
103. Moghaddam B, Javitt D. Nuo revoliucijos iki evoliucijos: šizofrenijos glutamato hipotezė ir jos įtaka gydymui. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (1): 4 – 15. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
104. Cohen-Solal JFG, Diamond B. Neuropsijos lupus ir autoantikūnai prieš jonotropinį glutamato receptorių (NMDAR) Rev Med Interne. 2011; 32 (2): 130 – 132. Prancūzų kalba [su anglų kalba] [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
105. Rangovas A, Mulle C, Swanson GT. Kainato receptorių atsiradimas: dviejų dešimtmečių tyrimų etapai. Tendencijos Neurosci. 2011; 34 (3): 154 – 163. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
106. Gross C, Berry-Kravis EM, Bassell GJ. Frakto X sindromo terapinės strategijos: reguliuojama mGluR signalizacija ir už jos ribų. Neuropsychopharmacolog y. 2012; 37 (1): 178 – 195. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
107. Jamain S, Betancur C, Quach H, et al. Paryžiaus autizmo tyrimų tarptautinė „Sibpair“ (PARIS) studijų sąsaja ir glutamato receptorių 6 geno susiejimas su autizmu. Mol Psichiatrija. 2002; 7 (3): 302 – 310. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
108. Shuang M, Liu J, Jia MX, et al. Šeimos pagrindu sudarytas asociacijos tyrimas tarp autizmo ir glutamato receptorių 6 geno Kinijos Han triose. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2004; 131B (1): 48 – 50. [PubMed]
109. Kim SA, Kim JH, Park M, Cho IH, Yo o HJ. Šeimos šeimų asociacijos tyrimas tarp GRIK2 polimorfizmų ir autizmo spektro sutrikimų Korėjos triose. Neurosci Res. 2007; 58 (3): 332 – 335. [PubMed]
110. Dutta S, Das S, Guhathakurta S, et al. Glutamato receptorių 6 geno (GLuR6 arba GRIK2) polimorfizmai Indijos populiacijoje: genetinės asociacijos tyrimas dėl autizmo spektro sutrikimų. Cell Mol Neurobiol. 2007; 27 (8): 1035 – 1047. [PubMed]
111. Sampaio AS, Fagerness J, Crane J, et al. GRIK2 geno polimorfizmų ir obsesinio-kompulsinio sutrikimo asociacija: šeimos tyrimas. CNS Neurosci Ther. 2011; 17 (3): 141 – 147. [PubMed]
112. Delorme R, Krebs MO, Chabane N, et al. Glutamato receptorių GRIK2 ir GRIK3 polimorfizmų dažnis ir perdavimas pacientams, sergantiems obsesiniu kompulsiniu sutrikimu. Neuroreportas. 2004; 15 (4): 699 – 702. [PubMed]
113. Schiffer HH, Heinemann SF. Žmogaus kainato receptoriaus GluR7 geno (GRIK3) ir pasikartojančio didelio depresijos sutrikimo asociacija. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007; 144B (1): 20 – 26. [PubMed]
114. Mulle C, Sailer A, Pérez-Otaño I, et al. Pakeista sinaptinė fiziologija ir sumažėjęs jautrumas kazeino sukeltiems priepuoliams GluR6 trūkumų turinčiose pelėse. Gamta. 1998; 392 (6676): 601 – 605. [PubMed]
115. Vissel B, Royle GA, Christie BR ir kt. Razino receptorių redagavimo vaidmuo sinaptiniame plastikume ir priepuoliuose. Neuronas. 2001; 29 (1): 217 – 227. [PubMed]
116. Smolder I, Bortolotto ZA, Clarke VR ir kt. GLU (K5) turinčių kainatų receptorių antagonistai užkerta kelią pilokarpino sukeltiems limbiniams priepuoliams. Nat Neurosci. 2002; 5 (8): 796 – 804. [PubMed]
117. Pickard BS, Malloy MP, Christoforou A ir kt. Citogenetiniai ir genetiniai įrodymai palaiko kainatinio tipo glutamato receptorių geno, GRIK4, vaidmenį šizofrenijoje ir bipoliniuose sutrikimuose. Mol Psichiatrija. 2006; 11 (9): 847 – 857. [PubMed]
118. Moghaddam B, Jackson ME. Šizofrenijos gyvūnų glutamaterginiai modeliai. Ann NY Acad Sci. 2003: 1003: 131 – 137. [PubMed]
119. Goff DC, Coyle JT. Naujasis glutamato vaidmuo šizofrenijos patofiziologijoje ir gydyme. Aš esu psichiatrija. 2001; 158 (9): 1367 – 1377. [PubMed]
120. Mohn AR, Gainetdinov RR, Caron MG, Koller BH. Pelės su sumažinta NMDA receptorių ekspresija rodo elgesį, susijusį su šizofrenija. Ląstelė. 1999; 98 (4): 427 – 436. [PubMed]
121. Ballard TM, Pauly-Evers M, Higgins GA, et al. Sunkus NMDA receptorių funkcijos sutrikimas pelėms, turinčioms tikslinių mutacijų glicino surišimo vietoje, sukelia vaistui atsparų hiperaktyvumą. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6713 – 6723. [PubMed]
122. Pellegrino D, Cicchetti F, Wang X et al. Dopaminerginės ir glutamaterginės smegenų funkcijos moduliavimas: PET tyrimai su parkinsono žiurkėmis. J Nucl Med. 2007; 48 (7): 1147 – 1153. [PubMed]
123. Phillips JM, Lam HA, Ackerson LC, Maidment NT. MGluR glutamato receptorių blokada subalamo branduolyje pagerina motorinę asimetriją Parkinsono ligos gyvūnų modelyje. Eur J Neurosci. 2006; 23 (1): 151 – 160. [PubMed]
124. Ambrosi G, Armentero MT, Levandis G, Bramanti P, Nappi G, Blandini F. Ankstyvojo ir vėlesnio gydymo mGluR5 antagonistu poveikis motorinio sutrikimo, nigrostriatinio pažeidimo ir neuroinflammacijos atveju, naudojant Parkinsono ligos graužikų modelį. Brain Res Bull. 2010; 82 (1 – 2): 29 – 38. [PubMed]
125. Juodosios JD, Xiao D, Pellegrino D, Kachroo A, Brownell AL, Schwarzschild MA. Apsauginis metabotropinio glutamato mGluR5 receptorių pašalinimas 6-hidroksidopamino modelyje Parkinsono liga. Neurosci Lett. 2010; 486 (3): 161 – 165. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]