Metabotropinio glutamato receptoriaus 5 vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir priklausomybės patogenezėje: ikiklinikinių įrodymų derinimas su žmogaus pozronų emisijos tomografijos (PET) tyrimais.

Priekiniai Neurosci. 2015 Mar 18, 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086. „eCollection 2015“.

Terbeck S1, Akkus F2, „Chesterman LP“3, Hasler G2.

Abstraktus

Šioje apžvalgoje pateikiame metabotropinio glutamato receptoriaus 5 (mGluR5) aktyvumo ir tankio dalyvavimo patologiniame nerime, nuotaikos sutrikimuose ir priklausomybėje apžvalgą. Tiksliau apibūdinsime mGluR5 tyrimus su žmonėmis, kurie naudojo pozitronų emisijos tomografiją (PET) ir sujungė išvadas su ikiklinikiniais gyvūnų tyrimais. Šis bendras skirtingų metodologinių požiūrių požiūris, pradedant nuo pagrindinių neurobiologinių metodų, atliekant tyrimus su žmonėmis, gali suteikti išsamesnį ir kliniškai reikšmingesnį vaizdą apie mGluR5 funkciją psichinėje sveikatoje, nei vien ikiklinikinių duomenų. Mes taip pat apžvelgsime dabartinius „mGluR5“ tyrimų duomenis pagal tyrimų srities kriterijus (RDoC). Pirma, mes radome nenormalaus glutamato aktyvumo, susijusio su teigiama ir neigiama valentine sistema, įrodymų, kurie leistų teigti, kad antagonistinis mGluR5 įsikišimas turi ryškų anti-priklausomybės, antidepresinį ir anksiolitinį poveikį. Antra, yra įrodymų, kad mGluR5 vaidina svarbų vaidmenį socialinio funkcionavimo ir reagavimo į socialinį stresą sistemose. Galiausiai, svarbus mGluR5 vaidmuo miego homeostazėje rodo, kad šis glutamato receptorius gali vaidinti svarbų vaidmenį RDoC sužadinimo ir moduliacinių sistemų srityje. Glutamatas anksčiau dažniausiai buvo tiriamas atliekant tyrimus ne su žmonėmis, tačiau pradiniai klinikiniai PET tyrimai taip pat patvirtina hipotezę, kad tarpininkaujant smegenų jaudrumui, neuroplastikai ir socialiniam pažinimui, nenormalus metabotropinis glutamato aktyvumas gali nulemti asmenų įvairias psichiatrines problemas.

Įvadas

Gliutamatas yra pagrindinis smegenų dirginantis neurotransmiteris, ir daugelis mokslininkų teigė, kad jis vaidina svarbų vaidmenį įvairiose psichikos sveikatos ir sveikatos sąlygose. Iš tiesų, mokslininkai dažnai paminėja, kad daugelyje psichikos sutrikimų gali atsirasti ionotropinio arba metabotropinio glutamato farmakologinio gydymo galimybė, arba agonistų, arba antagonistų pavidalu. Žinios apie glutamaterginę sistemą per pastarąjį dešimtmetį smarkiai pažengusios, atsiradusios dėl technologinių pažangos, susijusios su receptorių ir siųstuvų vaizdavimu žmonėms. Nors yra daug eksperimentinių tyrimų, susijusių su glutamato įsikišimu į įvairius psichikos sutrikimus, trūksta sistemingų peržiūrų, kuriose dėmesys sutelkiamas į ikiklinikinių gyvūnų tyrimų rezultatų derinimą su kitais neurologijos metodais, pvz., Žmogaus pozronų emisijos tomografija (PET). . Taigi, palyginti su ankstesnėmis apžvalgomis (Swanson ir kt., 2005; Pittenger ir kt., 2006; Kalivas, 2009; Brennan ir kt., 2012; Luykx ir kt., 2012; Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012), šioje apžvalgoje nagrinėjami žmogaus tyrimai, daugiausia PET tyrimai, ir šie rezultatai derinami su ikiklinikiniais duomenimis.

Pozitronų emisijos tomografija (PET)

PET yra branduolinė, jautri ir neinvazinė medicininė vizualizavimo technika, naudojama vaizdų receptorių pasiskirstymui, koncentracijai ir funkcijai. Norint nustatyti žmogaus smegenų receptorius, reikia sukurti radijo paženklintus receptorių ligandus (žymenis). Skaitytuvo įrenginys aptinka žymeklio skleidžiamą gama spindulius, kurie yra įvedami į kūną. MGluR5 PET žymeklį, tinkantį žmogiškiesiems tyrimams, sėkmingai sukūrė Paul Scherrer institute (PSI) Villigene (Šveicarija) ir Šveicarijos Federaliniame technologijos institute (ETH) Ciuriche, Šveicarijoje. ABP688 yra nekonkurencingas ir labai selektyvus antagonistas, kuris jungiasi prie mGluR5 allosterinės vietos. 11C-ABP688 parodė didelį selektyvumą mGluR5 ir didelį įsisavinimą receptorių turinčiuose smegenų regionuose. Pirmasis šių 11C-ABP688 savybių aprašymas gyvūnuose yra anksčiau paskelbtas (Ametamey ir kt., 2006). Mes matėme daug žadančių tyrimų, atliktų su žiurkėmis, kurios naudojo beta-zondą, kad įvertintų šio žymeklio kinetiką. Be to, atlikdami pirmąjį PET tyrimą su žmonėmis, siekiant įvertinti žmogaus kinetiką (Ametamey ir kt., 2006) nustatėme rezultatus, palyginamus su žiurkių tyrimų duomenimis (Soares ir teisė, 2009). Mes sėkmingai panaudojome sukurtą žymeklį mGluR5 tyrimams sveikiems savanoriams ir psichiatriniams pacientams. PET metodai pateikia informaciją apie santykinį tiriamųjų smegenų srities receptorių tankį. Nėra informacijos apie neurotransmiterio koncentraciją (ty, ar dėl didelio receptorių tankio gali atsirasti padidėjęs ar sumažėjęs neurotransmiterio poveikis). PET tyrimai leidžia gauti informaciją apie receptorių lygio pokyčius, susijusius su gyvais žmonėmis, ir tokiu būdu padeda įvertinti, kurie receptoriai turi būti skirti gydymui. Priešingai, numatyta magnetinio rezonanso spektroskopija (MRS) in vivo biocheminė informacija apie tiriamą audinį (Hasler ir kt., 2009) ir taip pateikiama informacija apie santykinį glutamato metabolito kiekį pacientų grupėse. PET ir MRS tyrimų rezultatai gali suteikti papildomų įrodymų prieš ikiklinikinius tyrimus su gyvūnais. Tyrimai su gyvūnais yra naujausias ikiklinikinių tyrimų metodas. Nustatyti įvairūs psichikos ligų gyvūnų modeliai. Tyrimai su gyvūnais leidžia išbandyti mechaninius modelius ir išbandyti naujus vaistus šiuose modeliuose, siekiant sumažinti galimą žalą žmonėms. Vis dėlto vienas iš trūkumų, susijusių su tyrimais su gyvūnais psichiatrijoje, gali būti tinkamų gyvūnų modelių kūrimas skirtingoms psichikos ligoms, ypač sąlygos, susijusios su vidiniais ar unikaliais žmogaus pažinimo aspektais, gali sukelti problemų. Taigi, naujas vaistas, kuris rodo gyvūnų elgesio pagerėjimą, gali nepadėti žmogaus psichologinių psichologinių aspektų.

Taigi šiame dokumente bus nagrinėjama, ar ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais rezultatai ir žmogaus psichiatriniai PET tyrimai yra nuoseklus požiūris į mGluR5 dalyvavimą psichikos sutrikimuose. Šioje apžvalgoje bus aptariamas tik mGluR5 aktyvumas, nes yra išsamių PET duomenų apie šį receptorių tipą. mGluR5 pateikia perspektyvų tikslą vaistų kūrimui, nes PET atsekamoji medžiaga gali matuoti mGluR5 surišimą žmonėms, tokiu būdu suteikdama daugiau informacijos apie jo funkcijas žmonėms. Iš tiesų, tyrimai parodė, kad vaistai, nukreipti į metabotropinių glutamato I grupės receptorius, yra tarp perspektyviausių veiksnių, šiuo metu kuriamų psichikos ligų gydymui.Krystal ir kt., 2010).

Šioje apžvalgoje mes pradėjome trumpai pristatyti glutamato sistemą ir mGluR5, o tada tęsti mGluR5 dalyvavimą nerimo ir nuotaikos sutrikimuose ir priklausomybę lyginant ankstesnius ikiklinikinius tyrimus su neseniai atliktais PET tyrimais. Tada aprašysime metodą, kaip mGluR5 pagrindu vykdomos intervencijos gali būti veiksmingos prisidedant prie mokymosi ir socialinio funkcionavimo pokyčių ir mažinant jaudrumą įvairiuose smegenų regionuose.

Glutamaterginės sistemos ir mGluR5

Glutamatas reguliuoja centrinės nervų sistemos funkciją, veikdamas jonotropinius ir metabotropinius receptorius. Intensyviai ištirtas glutamato dalyvavimas įvairiose psichikos ir sveikatos sąlygose. Tačiau ankstesnis darbas daugiausia susijęs su jonotropiniais glutamato receptoriais. Priešingai nei greitas ir tiesioginis jonotropinių receptorių poveikis, trys metabotropinių (mGlu) receptorių grupės modifikuoja neuroninį aktyvumą per G-baltymų prijungtą signalizaciją. MGluR grupėms būdingos farmakologinės ir intracelulinės signalizacijos savybės. mGluR5, kuris pirmą kartą klonuotas su gyvūnais 1992 ir po kelerių metų žmonėms, priklauso I grupės metabotropiniams receptoriams (Alyvuogių, 2005). Jos veiksmai daugiausia yra jaudinantys (Meldrum, 2000). Cleva ir Olive (2011) aprašytos stiprios sąsajos ir receptorių sąveikos tarp mGluR5 ir NMDA receptorių, o tai rodo, kad mGluR5 taip pat gali būti plačiai susijęs su neuronų plastiškumu, taip pat mokymosi ir atminties procesais. Be to, yra tam tikrų įrodymų, kad mGluR5 aktyvinimas padidina GABA, ypač branduolių accumbens (Hoffpauir ir Gleason, 2002). Taigi, siūloma, kad metabotropinis glutamato receptorių aktyvumas gali moduliuoti sužadinimo ir slopinimo (GABA) signalizacijos kelius. Didelis mGluR5 receptorių tankis pirmiausia buvo nustatytas priešakinių regionų, striatumo ir limbinių regionų, įskaitant amygdalą ir hipokampą, srityje.Swanson ir kt., 2005). Naudojant pažangius molekulinius biologinius metodus mGluR5 mRNR ekspresijos nustatymui graužikų smegenyse, tyrimai parodė, kad uoslės lemputės, nugaros striatumo, branduolių accumbens, šoninės pertvaros ir hipokampo regionai rodo didžiausią mGluR5 ekspresijos lygįAbe ir kt., 1992) (Žr. \ T 1).

1 pav

www.frontiersin.org

1 pav. MGluR5 mRNR lokalizacija suaugusiems ir 6 dienos žiurkių smegenims vietoje hibridizacija. Neigiami suaugusių žiurkių smegenų sagito sekcijos vaizdai () ir 6 dienos dienos žiurkių smegenys (B) rodomi. OB, pagrindinis uoslės branduolys; Ac, accumbens branduolys; Tu, uoslės tubercle; St, striatum; Hi, hipokampas; S, subiculum; Cx, smegenų žievės; LSšoninis pertvarinis branduolys; IC, prastesnės colliculus; Cbsmegenėlių žievė; Sp, stuburo trigemininis branduolys; T, talamus; VMH, ventromedialinis hipotalaminis branduolys. Skalės juosta, 4 mm. Nuo Abe ir kt. (1992). Pastaba: paveikslas ir jo legenda atkuriami leidimu.

Nustatyta, kad pre-sinaptiniai mGluR5 receptoriai dalyvauja reguliuojant sinaptinį plastiškumą ir pokyčius neuroninio sužadinimo sistemoje palaikant homeostazę (Schoepp, 2001). Svarbu tai, kad reikšminga mGluR5 ekspresija jau gali būti nustatyta 9 nėštumo savaitėje (GW) prieš gimdymą (Boer ir kt., 2010). Be to, nustatyta, kad jaunesnių gyvūnų mGluR5 ekspresija yra daug didesnė nei suaugusiems (Romano ir kt., 1996), rodo, kad ankstyvoji intervencija, nukreipta į mGluR5, gali turėti prevencinį poveikį neurologinio vystymosi sutrikimams.

Dėl savo funkcijų skirtinguose neuronų procesuose glutamato sistemos bruto anomalijos sukelia sunkius neurologinius sutrikimus (pvz., Traukulių sutrikimą), o mažesni pokyčiai gali prisidėti prie įvairių psichikos sutrikimų (Yüksel ir Öngür, 2010). Pastangos plėtoti vaistus, kurie selektyviai orientuojasi į mGluR5, prasidėjo vėlyvuoju 90s. Iki šiol buvo sukurti įvairūs mGluR5 agonistai ir antagonistai (žr Lea ir Faden, 2006 papildomos informacijos apie specifinį vaistų kūrimą). Pavyzdžiui, 3- [2-metil-1,3-tiazol-4yl] etinil] piridinas (MTEP) yra labai selektyvus ir stiprus nekonkurencinis mGluR5 receptorių antagonistas, kuris pasiekia pilną receptorių įsisavinimą 1 h po injekcijos žiurkėms su 10 doze mg / kg (Anderson ir kt., 2003). Lentelė 1 apžvelgiami kai kurie mGluR5 vaistai, vartojami gyvūnams, ir tie, kurie anksčiau buvo naudojami atliekant pradinius klinikinius tyrimus.

LENTELĖ 1

www.frontiersin.org

1 lentelė. MGluR5 veikiančių vaistų pasirinkimas.

Psichikos sutrikimai ir glutamato pagrindu įsikišimas į žmones

Psichikos sutrikimai yra labai nevienalytės, o bendras sergamumas yra dažnas. Tačiau įprastiniai psichiatriniai farmakologiniai gydymo būdai yra pagrįsti santykinai nedaug patofiziologiniais mechanizmais, pvz., Didinant monoamino prieinamumą nerimo ir depresijos atvejais. Taigi, skubiai reikia tobulinti ir plėtoti psichiatrijos gydymą, o metabotropinis glutamato farmakologinis įsikišimas yra perspektyvus vystymasis šiuo atžvilgiu (Agid ir kt., 2007).

Dauguma žmonių tyrimų buvo atlikti su pažeidžiamu X sindromu (FXS). MGluR5 FXS teorija teigia, kad trapaus X psichikos atsilikimo baltymo (FMRP) stoka sukelia pernelyg glutamaterginį signalizavimą per mGluR5 (Bear et al., 2004). Tai sukelia padidėjusį vietinį mRNR vertimą sinapse, nes FMRP nėra, kad reguliuotų procesą. Galiausiai, tai silpnina sinapsę ir padidina ilgiau nesubrendusių dendritinių stuburų skaičių, kuris galėtų paaiškinti FXS sergančių pacientų intelektinę negalią. Ši negalia siejama su nuotaikos ir nerimo simptomais ir paprastai būdinga savybėms, kurios yra dažnai pasitaikančios autizmo spektro sutrikimuose, įskaitant kalbos ir kalbos vystymosi vėlavimus, sutrikusią proto teoriją ir sutrikusią socialinę bei emocinę apdorojimą, taip pat pasikartojančius elgesius (Garber ir kt., 2008). Preliminarūs ir netiesioginiai įrodymai, kad mGluR5 antagonistas gali pagerinti FXS sąveiką (Burket ir kt., 2014) tikisi, kad vaistai, skirti mGluR5, gali būti kliniškai naudojami vyraujančiose psichikos sąlygose, susijusiose su sutrikusiomis sistemomis socialiniuose procesuose, tokiuose kaip autizmas, šizofrenija ir depresija. Be to, FXS stebimas pasikartojančio elgesio fenotipas gali pasiūlyti bendrą patofiziologiją tarp kitų psichikos sutrikimų, tokių kaip obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OCD) ir priklausomybė.

Nors mGluR5 moksliniai duomenys ir moksliniai tyrimai didėjo, vaistų kūrimo pastangos buvo palyginti nesėkmingos (Agid ir kt., 2007). Vaistai, kurie yra nukreipti į jonotropinius receptorius, paprastai sukelia daugybę šalutinių poveikių, o dabartinės vaistų kūrimo strategijos dar nesukūrė selektyvių jonotropinių receptorių, kurie gali sumažinti galimus šalutinius poveikius. Pavyzdžiui, jonotropinių receptorių antagonistai žmogui sukelia šalutinį poveikį, įskaitant atminties sutrikimą, psichikos epizodus ir smūgius (Swanson ir kt., 2005). Nepageidaujamas šalutinis poveikis gali atsirasti dėl to, kad jonotropiniai glutamato receptoriai yra visur pasiskirstę, o metabotropiniai receptoriai yra netolygesni ir selektyviai paskirstyti (Krystal ir kt., 2010). Kaip rezultatas, naujausių vaistų kūrimas sutelkė dėmesį į junginius, nukreiptus į metabotropinius receptorius, darant prielaidą, kad tokie vaistai bus susiję su mažiau šalutinių poveikių nei tie, kurie jungiasi prie greitai veikiančių jonotropinių receptorių.

Kituose skyriuose apžvelgsime žmogaus PET tyrimų duomenis, susijusius su mGluR5 dalyvavimu nuotaikos sutrikimuose ir priklausomybėje, ir palyginsime šiuos duomenis su gyvūnais atliktais tyrimais. Be to, mes apibūdinsime kai kurias smegenų vietas mGluR5 aktyvumui žmonėms ir galiausiai siūlome požiūrį, kaip tiesioginis ir netiesioginis mGluR5 aktyvumas gali būti susijęs su žmogaus psichikos sindromais.

mGluR5, patologinis nerimas ir nuotaikos sutrikimai

Patologinis nerimas

Patologinis nerimas pasireiškia nerimo sutrikimuose, įskaitant generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą (labiausiai paplitusi psichikos būklė visame pasaulyje). Pirmasis ir Gibbonas, 1997), bet ir kitose paplitusiose psichikos ligose, tokiose kaip depresija ir obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OCD). Šios psichikos ligos labai pakenkia socialiniam ir profesiniam funkcionavimui, todėl atsiranda sveikatos išlaidų našta ir pacientų kančios (Pirmasis ir Gibbonas, 1997). Apskritai, nerimas gali būti susijęs su pernelyg dideliu smegenų sužadinimu (Harvey ir Shahid, 2012).

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

Daugelio ikiklinikinių bandymų rezultatai parodė, kad mGluR5 antagonisto gydymas veikia nerimą. Swanson ir kt. (2005) peržiūrėjo su narkotikais susijusius tyrimus su mGluR5 nerimo elgesiu. Jie padarė išvadą, kad mGluR5 antagonistinis gydymas dažniausiai sukėlė anksiolitinį atsaką į eksperimentinius gyvūnus. Visų pirma buvo pastebėtas poveikis, pvz., Sumažėjęs baimės sąlygotas užšalimas, padidėjęs šokas ir bausmės priėmimas bei padidėjusi socialinė sąveika. Pavyzdžiui, vienkartinė 2-metil-6- (feniletinil) piridino (MPEP) dozė padidino laiką, kurį žiurkės praleido atviroje eksperimentinės labirinto rankoje, nedarant įtakos planavimui ar motoriniam elgesiui (Tatarczyńska ir kt., 2001). Krystal et al. (2010) peržiūrėjo ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais, kuriuose buvo tiriami mGluR5 antagonistai (MTEP, MPEP, fenobamas) pelių nerimo modeliuose. Šiuose tyrimuose buvo naudojami skirtingi rezultato matavimai, pvz., Baimės kondicionavimo išnykimas ir atsakas į padidintą pliusą labirintą, siekiant įvertinti vaistų gydymo veiksmingumą. Iš tiriamų tyrimų 88.45% pranešė apie anksiolitinį poveikį su mGluR5 antagonistais (\ tKrystal ir kt., 2010). Visai neseniai buvo paskelbta dar viena nerimą keliančių tyrimų, susijusių su gyvūnų modeliais, kurie ištyrė jonotropinių ir metabotropinių glutamato receptorių antagonistų intervencijos poveikį, apžvalga.Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012). Kalbant apie mGluR5, autoriai išvardijo 43 gyvūnų nerimo tyrimus, o visi, išskyrus du, parodė anksiolitinį poveikį.

Žmogaus studijos

Pradiniai įrodymai apie hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormalūs nerimo sutrikimuose, kilo iš MRS tyrimų. Pavyzdžiui, naudojant vieno vokelio aukšto lauko 1H-magnetinio rezonanso spektroskopiją, tyrėjai nustatė, kad, palyginti su sveikomis kontrolėmis, pacientai, sergantys socialiniu nerimo sutrikimu, parodė žymiai aukštesnius glutamato kiekius priekinėje cingulinėje žievėje (ACC) (Phan ir kt., 2005). Be to, atlikus tyrimą nustatyta, kad 10 sergantiems pacientams, sergantiems socialine fobija, padidėjo glutamato koncentracija \ tPollack ir kt., 2008). Kaip minėta anksčiau, šie tyrimai negalėjo nustatyti, kurie glutamato receptoriai buvo susiję su per dideliu glutamato aktyvumu.

Naudojant PET tyrimo metodiką, mes neseniai buvome pirmieji, kurie parodė mGluR5 ir nerimo, didelio depresijos sutrikimo (MDD) ir OCD santykius. Viename tyrime tyrinėjome mGluR5 pasiskirstymo tūrio santykį (DVR) 10 sergantiems pacientams, sergantiems OCD ir 10 sveikais kontroliniais vaistais, naudojant [11C] ABP688 PET (Akkus ir kt., 2014). Mes naudojome Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) kaip klinikinį OCD simptomų sunkumo matą. Mes pastebėjome reikšmingą teigiamą koreliaciją tarp Y-BOCS obsesijos balų ir mGluR5 DVR amygdala, ACC ir medialinės orbitofrontalinės žievės regionuose (Akkus ir kt., 2014). Šios smegenų sritys anksčiau buvo susijusios su OCD patofiziologija. Iš tiesų, amygdalos, ACC ir orbitofrontalinės žievės struktūriniai smegenų pakitimai nuolat susiję su OCD (Rosenberg ir Keshavan, 1998; Szeszko ir kt., 2008; Van den Heuvel ir kt., 2009). Atsižvelgiant į tai, kad struktūriniai vaizdavimo tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp OCD sunkumo ir pilkosios medžiagos kiekio (Zarei ir kt., 2011), padidėjęs mGluR5 surišimas OCD gali atspindėti padidėjusį neuronų tankį. Nors DSM-5 OCD nebebus laikomas nerimo sutrikimu, dauguma OCD pacientų patiria nerimo simptomus. Palyginti dideliame klinikiniame mėginyje, mes anksčiau įrodėme, kad OCD sergantiems pacientams, sergantiems obsesijomis, yra ypač didelis nerimo simptomų ir sutrikimų paplitimas (Hasler ir kt., 2005). Šiame dokumente siūlėme, kad įtampos, susijusios su stresu, nerimu ar konfliktu, gali būti susijusios su padidėjusia glutamatergine neurotransmisija amygdaloje, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje.

Apibendrinant, neseniai atliktų tyrimų rezultatai, naudojant skirtingas tyrimo metodikas, patvirtina hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormali svarbiausiose limbinės sistemos srityse nuotaikų sutrikimuose, susijusiuose su nerimu. Nenormali funkcija taip pat gali būti susijusi su mGluR5 receptoriu. Kadangi ikiklinikinis ir PET tyrimas parodė nuoseklų rezultatų modelį, siūlome, kad antagonistinis gydymas mGluR5 sukeltų reikšmingą anksiolitinį poveikį pacientams, sergantiems patologiniu nerimu.

Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD)

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

Peržiūrėdami Krystal et al. (2010) aprašyti aštuonių tyrimų, kuriuose tiriami mGluR5 antagonistai MTEP ir MPEP, rezultatai, susiję su depresijos gyvūnų modeliais. Palyginti su gydymo sėkmės rodikliais nerimo sutrikimų atveju, autoriai pranešė, kad tik 62.5 – 75% nustatė aiškų antidepresantinį poveikį, nors pasirodė, kad gydymas jonotropiniu NMDA antagonistu ketaminu sukelia greitą antidepresantinį poveikį net ir gydant atspariems pacientams (Pittenger ir kt., 2006).

Žmogaus studijos

Neseniai apžvelgta 13 MRS nuotaikos sutrikimų tyrimai. Autoriai pranešė, kad šie tyrimai nuosekliai nustatė, jog MDD sumažėjo glutamatas (Hasler ir kt., 2007; Yüksel ir Öngür, 2010). Visų pirma, buvo nustatyti sumažėję glutamato kiekiai ACC, kairiojo dorsolaterinio prefrono žievės, dorsomedial prefrontalinės žievės, ventromedial prefrontalinės žievės, amygdalos ir hipokampo. Vėliau atlikus tyrimus, kuriuose MRS buvo tiriamas glutamatą MDD, patvirtinta, kad glutamato koncentracija ACC buvo nuolat mažinama (Luykx ir kt., 2012). Kaklutinės žievės metu kai kurie mokslininkai nustatė padidėjusį glutamatą, kuris buvo didžiausias melancholiškame MDD pogrupyje (Sanacora ir kt., 2008).

Anksčiau atliktame tyrime gauta PET vaizdų apie mGluR5 receptorių prisijungimą 11 neprisijungusiems pacientams, sergantiems MDD ir 11 sveikomis kontrolėmis (Deschwanden ir kt., 2011). Mes nustatėme sumažėjusį regioninį mGluR5 surišimą prefrontalinėje žievėje, cinguliuoti žievę, insulą, talamą ir depresiją sergančių pacientų hipokampus. Be to, depresijos sunkumas neigiamai koreliavo su mGluR5 surišimu hipokampe. Mes siūlėme, kad šie duomenys parodytų sumažintą mGluR5 neurotransmisiją depresijoje, galbūt dėl ​​bazinių ar kompensuojančių glutamato sistemos aktyvumo pokyčių. Be to, ištyrėme mGluR5 ekspresijos kiekį 15 depresijos turinčių asmenų ir 15 suderintų kontrolinių preparatų post mortem smegenų mėginiuose.Deschwanden ir kt., 2011). Mes nustatėme sumažintą mGluR5 ekspresiją prefrontalinėje žievėje mėginiuose, gautuose iš depresinių asmenų. Taip pat buvo pranešta apie sumažintą NMDA receptorių ekspresiją depresinių pacientų post-mortem smegenyse (Feyissa ir kt., 2009). Iš tiesų anksčiau buvo teigiama, kad mGluR5 antagonistų antidepresantų savybės gali apimti NMDA receptorių slopinimą. Tai gali paskatinti neurotransmisiją ir / arba smegenų neurotropinio faktoriaus geno ekspresijos indukciją hipokampe (Legutko ir kt., 2006). Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad miego trūkumas didina mGluR5 prieinamumą sveikiems žmonėms (Hefti ir kt., 2013). Priekinės cingulinės žievės, insulos, vidurinės laikinosios skilties, parahipokampo žarnos, striatumo ir migdolinės žarnos šis padidėjimas reikšmingai koreliuoja su miego trūkumo efektyvumu, kurį atspindi padidėjęs subjektyvus mieguistumas. Šis tyrimas rodo, kad mGluR5 padidėjimas gali būti neurobiologinis mechanizmas, paaiškinantis didelį miego trūkumo antidepresantų veiksmingumą. Ikiklinikiniai tyrimai patvirtina mūsų hipotezinį ryšį tarp mGluR5, miego ir depresijos. Visų pirma, tyrimas su mGluR5 išjungtomis pelėmis pateikia svarbių įrodymų, kad mGluR5 dalyvauja formuojant NREM miego ir REM miego būsenų perėjimo stabilumą, NREM lėtos bangos aktyvumą ir homeostatinį atsaką į miego praradimą (Ahnaou ir kt., 2015).

Apibendrinant galima teigti, kad gyvūnų, postmortemo, MRS ir PET tyrimų duomenimis, centrinė glutamato sistema yra svarbi MDD patofiziologijoje. Tačiau įrodyta, kad mGluR5 antagonizmas negali tiesiogiai padėti pacientams, sergantiems MDD. Tai atitinka mūsų nustatytą mGluR5 ekspresijos sumažėjimą pacientams, sergantiems MDD. Galima spėlioti, kad vaistai, skirti mGluR5 sistemai, gali būti ypač naudingi depresija sergantiems pacientams, sergantiems sergančiais nerimo sutrikimais, priklausomybės sutrikimais ir (arba) sutrikusiais cirkadiniais ritmais. Be to, socialinių procesų sistemų sutrikimai paprastai yra susiję su MDD. Blogi socialiniai įgūdžiai pasirodė esąs svarbus depresijos rizikos veiksnys (Segrinas, 2000). Tokie trūkumai, įskaitant paralingvistinį ir lingvistinį elgesį, ir veido išraiškos, žvilgsnio, laikysenos ir gestų sutrikimai, panašūs į tuos, kurie pastebėti FXS ir autizmo spektro sutrikimuose. Be to, kalbant apie socialinius įgūdžius, eksperimentai su pelėmis, veikiančiomis lėtinį socialinį stresą, parodė, kad Homer1 / mGluR5 sukabinimas buvo sutrikdytas, o tai rodo, kad naktį mGluR5 mažina depresinį socialinį stresą (Wagner ir kt., Spaudoje). Be to, pelių socialinio deficito modeliuose mGluR5 slopinimas lėmė normalias socialines sąveikas (Chung ir kt., 2015). Šie tyrimai kartu parodo ikiklinikinius įrodymus, kad mGluR5 atlieka svarbų vaidmenį socialinėse depresijos priežastyse ir socialiniuose deficituose, kurie dažnai pastebimi depresija sergantiems pacientams. Dėl šios priežasties mGluR5 vartojantiems vaistams gali tekti svarbus vaidmuo užkirsti kelią depresijos vystymuisi jaunimo, turinčio socialinį deficitą, ir gali padėti gydyti socialinį deficitą ir mažą psichosocialinį funkcionavimą pacientams, sergantiems MDD.

mGluR5 ir priklausomybė

Priklausomybei būdingas nuolatinis narkotikų vartojimas, nepaisant neigiamų pasekmių, pakartotiniai nesėkmingi bandymai sustabdyti ar sumažinti narkotikų vartojimą ir tolerancijos bei pasitraukimo simptomai. Nors dopamino sistema atlieka pagrindinį vaidmenį ūminiame atlygio apdorojime (Kalivas ir Volkow, 2005), yra vis daugiau įrodymų, kad priklausomybėje yra glutamaterginio neurotransmisijos \ tKrystal ir kt., 2010).

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

2001 tyrime buvo paskelbtas mGluR5 ir priklausomybės tyrimas.Chiamulera ir kt., 2001). Autoriai parodė, kad pelėms, neturinčioms mGluR5 receptoriaus, nepavyko savarankiškai vartoti kokaino, nepaisant to, kad po ūminio injekcijos padidėjo ekstraląstelinė dopamino koncentracija branduolyje. Daugelis tolesnių gyvūnų tyrimų parodė, kad mGluR5 receptorių antagonistai MPEP ir MTEP mažina priklausomybę sukeliančių vaistų, pvz., Kokaino ir nikotino, savarankišką vartojimą (Kalivas, 2009). Alyvuogių (2005) peržiūrėjo su narkomanija susijusius tyrimus su gyvūnais ir pasiūlė, kad yra įrodymų, kad mGluR5 gali būti susijęs su narkotikų vartojimu, pvz., kokaino, morfino, nikotino ir etanolio vystymusi, atlygio suvokimu ir atkryčiu. Autoriai aprašė tyrimus su gyvūnais, kad mGluR5 antagonistai sumažino vaisto savarankišką vartojimą ir vėlesnį vaistų ieškojimą. Pavyzdžiui, pastaruoju metu buvo aptikta kūdikių kūdikio mitybos sutrikimo modelio MTEP sumažėjęs saldainių vartojimas nekeičiant saldainių ieškojimo elgesio (Bisaga ir kt., 2008). Tyrimai parodė, kad su mGluR5 receptorių antagonistų vartojimu susijęs maisto suvartojimas gali būti susijęs su pelningumo stiprinančių stimulų verte sumažėjimu (Bisaga ir kt., 2008). Be to, tyrimai parodė, kad po pakartotinio kokaino skyrimo eksperimentinėse žiurkėse atlikus tyrimą nustatyta, kad mGluR5 mRNR kiekis kraujyje yra padidėjęs.Bisaga ir kt., 2008).

Žmogaus studijos

Naudojant autoradiografiją, atliktą po mirties smegenų audinių mėginiuose, gautuose iš pacientų, sergančių alkoholio sutrikimais ir sveikomis kontrolėmis, nustatyta, kad pacientams, sergantiems alkoholio sutrikimais, 30 – 40% buvo didesnis mGluR1 / 5 surišimo tankis hipokampe ir striatume.Kupila ir kt., 2012). Šis atradimas parodė, kad kai kuriems alkoholio vartojančių pacientų smegenų plotams gali būti padidintas mGluR5 receptorių tankis. Neseniai mes naudojome PET, kad matuotume mGluR5 receptorių prisijungimą prie asmenų, priklausančių nuo nikotino, smegenys (Akkus ir kt., 2013). Mes nustatėme mGluR5 DVR visuotinį sumažėjimą 14 rūkančiųjų pilkojoje medžiagoje, palyginti su nerūkančiais (žr. Pav. 2). Didžiausi sumažinimai buvo rasti dešinėje ir kairėje medialinėje orbitofrontalinėje žievėje. Mes siūlėme, kad šis mGluR5 receptorių mažėjimas gali būti ilgalaikis prisitaikymas prie lėtinio glutamato padidėjimo, kurį sukelia lėtinis nikotino vartojimas. Šis prisitaikymas, atrodo, yra specifinis priklausomybei nuo nikotino, nes jis nebuvo nustatytas lėtiniuose nerūkančiuose kokaino vartotojams (Hulka ir kt., 2014).

2 pav

www.frontiersin.org

2 pav. Vaizde rodomas vidutinis smegenų įsisavinimas mGluR5 DVR trijose diagnostinėse grupėse. Smegenų įsisavinimas matomas mažinant rūkančiųjų ir buvusių rūkalių grupes. Vaizdai apskaičiuojami pagal PMOD programinės įrangos versiją 3 (PMOD Technologies). Nuo Akkus ir kt. (2013). Pastaba: paveikslas ir jo legenda atkuriami leidimu.

Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad mGluR5 sumažinimas yra kompensacinė neuroadaptacija (Kalivas, 2009), narkotikų sukelto atlygio stiprintojas (Rutten ir kt., 2011), arba veiksnys, skatinantis kontekstinių užuominų poveikį sąlyginiams elgesio atsakymams (Tronci ir kt., 2010). Pav 3 pateikia priklausomybės mGluR5 disfunkcijos metodą.

3 pav

www.frontiersin.org

3 pav. mGluR5 dalyvavimas priklausomybėje.

Kaip matyti paveikslėlyje 3ankstesni tyrimai remia idėją, kad mGluR5 dalyvauja trimis pagrindiniais priklausomybės etapais, vystant ir įsigyjant, stiprinant vaisto vertę, taip pat priklausomybės recidyvo metu. Galima teigti, kad kiekviena funkcija daugiausia apibūdinama skirtinguose smegenų regionuose, kurie taip pat rodo didelį mGluR5 receptorių tankį ir kurie parodė, kad mūsų PET tyrimuose yra sumažintas mGluR5 tankis.Deschwanden ir kt., 2011). Kalivas (2009) sukūrė išsamų glutamato priklausomybės modelį. Autorius teigė, kad priklausomybė buvo susijusi su glutamato homeostazės disfunkcija tarp pagrindinių smegenų grandinės kortikoskopinės smegenų grandinės sričių, įskaitant amygdala, branduolį accumbens (NA), prefrontalinę žievę ir motorinę žievę. Kaip siūlome pav 3Pirma („Motyvacijos komponentas“), prefrontalinė žievė gali paskatinti motyvaciją ir pažinimo kontrolę pradinio narkomanijos vystymosi fazėje. Ikiklinikinis tyrimas Chiamulera et al. (2001) siūlo, kad mGluR5 yra reikalingas šiame narkomanijos vystymosi etape, tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikų savybėmis. Antra („Atlygio komponentas“), Nucleus Accumbens (NA) įrodė, kad tai daro įtaką ne tik dopamino, bet ir mGluR5 veiklai (Bisaga ir kt., 2008). Visų pirma, buvo pasiūlyta glutamato transmisijos sutrikimas tarp pregimbinės žievės ir NA, todėl, kad vaistų ieškojimas buvo pradėtas labiau pasitelkiant išmintingą elgesį, susijusį su NMDA / mGluR5 receptorių sistema (Kalivas, 2009). Trečia („Narkotikų paieškos komponentas“), kai kurie tyrimai patvirtina, kad mGluR5 dalyvauja labiau priklausant nuo motorinių procesų - mažinant pažinimo kontrolę per striatumą (Kupila ir kt., 2012). Mūsų pačių paskelbti ir nepublikuoti tyrimai rodo, kad mGluR5 sumažėjimas yra susijęs su padidėjusia recidyvo rizika buvusiuose rūkaliuose (Akkus, PNAS). Tai gali būti patogeninis arba nepakankamas kompensacinis pokytis. Apskritai, dabartiniai tyrimai rodo, kad vaistai, skirti mGluR5, gali pagerinti priklausomybės sutrikimų gydymą įvairiuose jų vystymosi etapuose.

Diskusija

Apžvelgiami įrodymai rodo didelį mGluR5 dalyvavimą nerimo sutrikimuose, OCD, MDD, taip pat priklausomybėje ir kad gydymas mGluR5 vaistais gali būti naudingas ir žmonėms. Tačiau nuotaikos ir nerimo simptomų, susijusių su OCD, patogenezė gali skirtis nuo nuotaikos ir nerimo simptomų, nesusijusių su OCD. Todėl obsesinių-kompulsinių simptomų buvimas gali būti svarbus antidepresantų ir anksiolitinio atsako į vaistus, nukreiptus į mGluR5, prognozė. Be to, siūlėme, kad vaistai, skirti mGluR5 sistemai, gali padėti didinti atsparumą socialiniam stresui ir pagerinti socialinius trūkumus depresijoje. Kadangi socialinis stresas yra pats svarbiausias ne genetinis depresijos rizikos veiksnys ir socialiniai trūkumai yra glaudžiai susiję su socialinio funkcionavimo ir gyvenimo kokybės mažinimu, šie tyrimai su gyvūnais turi didelę mokslinę ir klinikinę reikšmę.

Neseniai Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (NIMH) inicijavo naują, moderniausią projektą „Mokslinių tyrimų srities kriterijai“. Tai atspindi „NIMH strategijos 1.4“ įgyvendinimą „Plėtoti mokslinių tyrimų tikslais naujus psichikos sutrikimų klasifikavimo būdus, pagrįstus stebimojo elgesio ir neurobiologinės priemonės matmenimis.“ (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ši iniciatyva buvo pertvarkyta dėl standžiųjų DSM kategorijų, kurių dauguma taip pat buvo sukurtos prieš atliekant neurologijos tyrimus (Morris ir Cuthbert, 2012). RDoC aprašo penkis domenus arba konstrukcijas; Neigiamos valentinės sistemos, teigiamos valentinės sistemos, kognityvinės sistemos, socialinės procesų sistemos, pasikartojimo / reguliavimo sistemos. Remiantis apžvelgtais įrodymais apie mGluR5 dalyvavimą MDD ir OCD, siūlome, kad mGluR5 aktyvumas galėtų būti tiesiogiai susijęs su neigiama valentų sistema, kuri apima pastebimus baimės, grėsmės, ilgalaikės grėsmės, praradimo ir nusivylusių nefaktorių veiksnius. atlygis. Taigi, kaip peržiūrėtos studijos rodo, antagonistinis gydymas mGluR5 turėtų sumažinti šiuos pastebimus simptomus. Be to, mes rekomenduojame, kad gydymas mGluR5 taip pat gali būti naudingas „teigiamo valenso sutrikimams“, pvz., Priklausomybei ir depresijai, per nenormalų mGluR5 aktyvumą smegenų struktūrai ir funkcijai, susijusiai su glutamaterginiu NMDA receptoriu, kuris yra funkcionaliai susijęs su mGluR5 ir svarbus dalyvavimui mokant už atlygį . Pavyzdžiui, Simonyi et al. (2010) peržiūrėjo daugybę gyvūnų tyrimų, kuriuose buvo panaudotos mGluR5 receptorių antagonistai, siekiant nustatyti mGluR5 vaidmenį mokymosi procese ir atmintyje. Slopinamasis mokymasis, pvz., Pasyvus vengimas mokytis, yra nusistovėjęs gyvūnų modelių uždavinys, naudojamas tyrinėti hipokampo mokymosi procesus, ir buvo įrodyta, kad daugelyje tyrimų jis priklauso nuo mGluR5 receptoriaus (Simonyi ir kt., 2010). Pavyzdžiui, tyrimai parodė, kad trumpalaikis ir CA5 ilgalaikis potencialus stiprinimas žiurkėms padidino mGluR3 baltymo ekspresiją CA1 \ tRiedel ir kt., 2000). Hyman (2005) pristatė biologinį priklausomybės modelį, apimantį nenormalius mokymosi ir atminties neuroninius procesus, sudarančius pagrindinius priklausomybės elementus. Autoriai pasiūlė ilgalaikį potencialą, kuris apima glutamato receptorių prieinamumo pokyčius ir genų ekspresijos reguliavimą kaip potencialiai svarbius narkotikų sukeltų pokyčių, atsirandančių dėl narkomanijos atsirandančių nenormalių grandinių, pokyčius. Galiausiai, mGluR5 ir miego homeostazės tyrimai (\ tHefti ir kt., 2013; Ahnaou ir kt., 2015) rodo svarbų mGluR5 vaidmenį RDoC sužadinimo ir moduliacinių sistemų srityje.

Pav. 4 apibendrina procesus, siūlomus tarpininkauti mGluR5 veiklai nuotaikų sutrikimuose ir priklausomybėje. Pav. Viršus 4 vaizduoja didelio tankio mGluR5 smegenų regionus; amygdala, hippocampus, striatum, NA ir prefrontalinė žievė. Psichiatriniai sindromai atitinka šiuos regionus. mGluR5 aktyvumas, pasiūlęs amygdaloje, gali sukelti pagrindinį emocinį susijaudinimą, pvz., nerimą ir depresiją. Mes aprašėme, kaip du galimi keliai; socialinis veikimas ir mokymasis gali tarpininkauti kitais procesais. Taigi, parodė, kad mGluR5 aktyvumas yra susijęs su mokymusi, taigi, per aktyvumą hipokampe, NA ir striatum gali būti įtraukti į atmintį ir atlygį, pažinimo kontrolę ir motyvaciją, taip pat kaip ir priklausomybę (taip pat žr. 3). Galiausiai, siūlėme, kaip mGluR5 gali būti susijęs su socialiniu streso atsaku ir socialiniu deficitu, kuris gali būti svarbus įvairioms psichikos ligoms. Lentelė 2 apžvelgiama RDoC zona, kurioje yra sutrikimų, susijęs klinikinis vaizdas ir mGluR5 dalyvavimas.

4 pav

www.frontiersin.org

4 pav. MGluR5 mechanizmų santrauka.

LENTELĖ 2

www.frontiersin.org

2 lentelė. RDoC ir mGluR5.

Baigiamosios pastabos

Šioje apžvalgoje aprašytas mGluR5 dalyvavimas nuotaikos sutrikimuose, OCD ir priklausomybėje, ir palyginta ikiklinikinė su žmogaus tyrimais, ypač PET tyrimais. Mes lyginome įvairius metodinius metodus, tokius kaip gyvūnų tyrimai, MRS ir PET tyrimai. Manoma, kad, jei mGluR5 antagonistinis gydymas būtų pradėtas klinikinių klinikinių tyrimų metu (RDoC), būtų ryškus tiesioginis anksiolitinis poveikis. MGluR5 per didelis aktyvumas taip pat buvo pastebėtas FXS, kuriam būdingas didelis socialinis deficitas. Kaip rezultatas, mGluR5 aktyvumas gali ne tik normalizuoti aktyvumą neigiamų valentų sistemose ir susijaudinimo sistemose, bet ir susilpninti socialinių procesų sistemų (RDoC) sutrikimus. Tai labai didelė klinikinė reikšmė, nes blogas socialinis funkcionavimas yra svarbus psichikos sutrikimų, tokių kaip OCD, depresija ir priklausomybė, rezultatas, dėl kurio visuomenei patiriamos didžiulės asmeninės kančios ir svarbios netiesioginės išlaidos. Galiausiai, buvo įrodyta, kad mGluR5 taip pat turi didelę įtaką priklausomybei nuo narkotikų, ir pasiūlė, kad jį daugiausia sukelia vaisto atlygio vertė. Todėl mGluR5 antagonistinė intervencija būtų veiksmingiausia gydant patologinį nerimą ir priklausomybę, taip pat pagerintų socialinį streso atsparumą ir socialinį funkcionavimą.

Interesų konflikto pareiškimas

Terbeck, dr. Chesterman ir dr. Akkus neturi interesų konflikto. Dr. Hasler gavo finansavimą iš Novartis, kuris gamina ir išbando mGluR5 narkotikus.

Nuorodos

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. ir Nakanishi, S. (1992). Naujo metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5, susieto su inozitolio fosfato / Ca2 + signalo transdukcija, molekulinis apibūdinimas. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Kaip pagerinti vaistų atradimą psichikos sutrikimams? Nat. Dr. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Pažymėtas pasaulinis mGluR5 receptorių jungimosi su rūkančiais ir buvusiais rūkančiais sumažėjimas, nustatytas pagal [11C] ABP688 pozronų emisijos tomografiją. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropinis glutamato receptorius 5 jungiasi pacientams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). 11CABP688 radijo sintezė ir ikiklinikinis įvertinimas kaip metabotropinio glutamato receptoriaus potipio 5 vaizdavimo zondas. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorių užimamas mGlu5 receptorių antagonistų panaudojimas naudojant naują radioligandą [3 H] 3-metoksi-5- (piridin-2-iletinil) piridiną). Euras. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. ir Drinkenbrug, WHIM (2015). Metabotropinio glutamato receptoriaus (mGluR5) svarba reguliuojant NREM-REM miego ciklą ir homeostazę: mGluR5 (- / -) pelių įrodymai. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Bear, MF, Huber, KM ir Warren, ST (2004). MGluR trapios X psichikos atsilikimo teorija. Tendencijos Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 gydymas levodopos sukeltomis diskinezijomis: 2 atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Atviras bandomasis tyrimas su vienkartine fenobamo doze suaugusiems su silpnu X sindromu. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Bisaga, A., Danysz, W. ir Foltin, RW (2008). Glutamaterginių NMDA ir mGluR5 receptorių antagonizmas mažina maisto vartojimą kūdikių valgymo sutrikimų pavidalu. Euras. Neuropsychopharmacol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. ir Aronica, E. (2010). I grupės metabotropinių glutamato receptorių diferencinis pasiskirstymas vystant žmogaus žievę. Smegenų raiška. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE ir popiežius, HG (2012). Kritiškai apžvelgti obsesinio-kompulsinio sutrikimo magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimus. Biol. Psichiatrija 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH ir Deutsch, SI (2014). Rapamycin gerina BTBR pelės modelio autizmo spektro sutrikimų socialumą. Brain Res. Bull. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). MGluR5 nulinės mutacijos pelėse nėra kokaino stiprinimo ir judesio stimuliuojančio poveikio. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). IRSp53 mutantų pelių socialiniai trūkumai pagerėjo NMDAR ir mGluR5 slopinimo būdu. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Cleva, RM ir Olive, MF (2011). Pozityvūs 5 metabotropinių glutamato receptorių (mGluR5) alosteriniai moduliatoriai ir jų terapinis potencialas CNS sutrikimų gydymui. Molekulės 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekulės16032097

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Sumažintas metabotropinio glutamato receptoriaus 5 tankis didžiojoje depresijoje, nustatytas pagal [(11) C] ABP688 PET ir postmorteminį tyrimą. Esu. J. Psichiatrija 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Erickson, CA, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2009). Atviras memantinas, esantis trapiame X sindrome. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2011). Atviras naturalistinis bandomasis akamprosato tyrimas jaunuoliams, sergantiems autizmo sutrikimu. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pirma, MB ir Gibbon, M. (1997). DSM-IV I ašies sutrikimų struktūrinio klinikinio interviu vartotojo vadovas SCID-I: kliniko versija. Niujorkas, NY: American Psychiatric Pub.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA ir Karolewicz, B. (2009). Sumažinti NMDA receptorių ir PSD-2 NR2A ir NR95B subvienetai prefrontalinėje žievėje didelės depresijos metu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Garber, KB, Visootsak, J. ir Warren, ST (2008). Silpnas X sindromas. Euras. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL ir Olive, MF (2009). mGluR5 antagonizmas silpnina metamfetamino sustiprėjimą ir neleidžia žiurkėms atsinaujinti metamfetamino. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Harvey, BH ir Shahid, M. (2012). Metabotropiniai ir ionotropiniai glutamato receptoriai, kaip nervų ir streso sutrikimų neurobiologiniai tikslai: sutelkti dėmesį į farmakologinius ir ikiklinikinius transliacijos modelius. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsesiniai-kompulsiniai sutrikimų simptomai rodo specifinius ryšius su psichikos ligomis. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. ir Drevets, WC (2007). Sumažėjusi prefrontalinė glutamato / glutamino ir γ-aminobutirūgšties koncentracija didžiojoje depresijoje, nustatyta naudojant protonų magnetinio rezonanso spektroskopiją. Arch. Psichiatrija 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. ir Drevets, WC (2009). Išankstinio žievės gama-aminobutirūgšties koncentracija panikos sutrikime, nustatyta protonų magnetinio rezonanso spektroskopija. Biol. Psichiatrija 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Padidėjęs metabotropinio glutamato receptorių potipis 5 prieinamumas žmogaus smegenyse po vienos nakties be miego. Biol. Psichiatrija 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hyman, SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hoffpauir, BK ir Gleason, EL (2002). MGluR5 aktyvinimas moduliuoja GABAA receptorių funkciją tinklainės amakrino ląstelėse. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rūkymas, bet ne kokaino vartojimas yra susijęs su mažesniu smegenų metabotropiniu glutamato receptorių 5 tankiu žmonėms. Mol. Psichiatrija 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kalivas, PW ir Volkow, ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kalivas, PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. ir Charney, DS (2010). Galimi psichiatriniai metabotropinių glutamato receptorių agonistų ir antagonistų taikymai. CNS vaistai 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. ir Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 receptorių tankis alkoholinių subjektų smegenyse: viso pusrutulio autoradiografijos tyrimas. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. ir Sams-Dodd, F. (2007). Selektyvus mGlu5 receptorių antagonistas MTEP, panašus į NMDA receptorių antagonistus, sukelia socialinę izoliaciją žiurkėms. Neuropsychopharmacology 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Lea, PM ir Faden, AI (2006). Metabotropinis glutamato receptorių potipis 5 antagonistai MPEP ir MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. ir Pilc, A. (2006). MPEP gydymo poveikis smegenų neurotrofinio faktoriaus genų ekspresijai. Pharmacol. Rep. 58, 427 – 430.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS ir kt. (2012). Regionas ir specifinis glutamato slopinimas didžiojo depresijos sutrikimo metu: (1) H-MRS nustatymų metaanalizė. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Meldrum, BS (2000). Glutamatas kaip neurotransmiteris smegenyse: fiziologijos ir patologijos peržiūra. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Morris, SE ir Cuthbert, BN (2012). Tyrimo srities kriterijai: pažinimo sistemos, nervinės grandinės ir elgesio matmenys. Dialogai Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Alyvuogių, MF (2005). mGlu5 receptoriai: neuroanatomija, farmakologija ir vaidmuo narkomanijoje. Curr. Psichiatrijos rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME ir Moore, GJ (2005). Anteriorinė cingulinė neurochemija socialinio nerimo sutrikime: 1H-MRS 4 Tesla. Neuroreportas 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pittenger, C., Krystal, JH ir Coric, V. (2006). Glutamato moduliuojantys vaistai yra nauji farmakoterapiniai vaistai obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE ir Renshaw, PF (2008). GABA, glutamato ir glutamino MRS tyrimas, susijęs su socialiniu nerimo sutrikimu ?: atsakas į gydymą levetiracetamu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. ir Baca-Garcia, E. (2012). Naujos glutamato ir nerimo perspektyvos. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM ir Nicoletti, F. (2000). MGlu5 receptorių baltymo ekspresijos su žiurkėmis hipokampu metu baimės kondicionavimo sukeltas laiko ir subregiono padidėjimas. Neurofarmakologija 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. ir Tzschentke, TM (2011). NOP receptorių farmakologinė blokada arba genetinė išstūmimas padidina morfino poveikį žiurkėms. Priklauso nuo alkoholio. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Romano, C., van den Pol, AN ir O'Malley, KL (1996). Sustiprinta ankstyvoji metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5 raiška žiurkių smegenyse: baltymai, mRNR sujungimo variantai ir regioninis pasiskirstymas. J. Compar. Neurolis. 367, 403 – 412.

"Google Scholar"

Rosenberg, DR ir Keshavan, MS (1998). Obsesinio - kompulsinio sutrikimo neurodevelopmentalinio modelio link. Biol. Psichiatrija 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH ir Manji, HK (2008). Taikant glutamaterginę sistemą, sukurti naujus, patobulintus nuotaikų sutrikimų gydymo būdus. Nat. Dr. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Schoepp, DD (2001). Prezaptapinių metabotropinių glutamato receptorių funkcijų atskleidimas centrinėje nervų sistemoje. J. Pharmacol. Gal. Ther. 299, 12 – 20.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Segrinas, C. (2000). Su depresija susiję socialiniai įgūdžiai. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Simonyi, A., Schachtman, TR ir Christoffersen, GR (2010). Metabotropinis glutamato receptorių potipis 5 antagonizmas mokantis ir atmintyje. Euras. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Soares, DP ir Law, M. (2009). Smegenų magnetinio rezonanso spektroskopija: metabolitų ir klinikinių pritaikymų apžvalga. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA ir Schoepp, DD (2005). Metabotropiniai glutamato receptoriai kaip nauji tikslai nerimo ir streso sutrikimams. Nat. Dr. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Pilkosios medžiagos struktūriniai pokyčiai psichotropinių vaistinių preparatų, kurie yra nežinomi, obsesinis-kompulsinis sutrikimas: optimizuotas vokselio pagrindu atliktas morfometrijos tyrimas. Esu. J. Psichiatrija 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potencialus anksiolitinis ir antidepresantas panašus MPEP, stiprus, selektyvus ir sistemiškai aktyvus mGlu5 receptorių antagonistas. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. ir Balfour, DJK (2010). MGluR5 receptoriaus antagonisto 6-metil-2- (feniletinil) -piridino (MPEP) poveikis elgesio atsakams į nikotiną. Psichofarmakologija 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM ir kt. (2009). Svarbiausius obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomus lemia iš dalies skirtingos nervinės sistemos. Smegenys 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / smegenys / awn267

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (spaudoje). Homer1 / mGluR5 aktyvumas mažina jautrumą lėtiniam socialiniam stresui. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Yüksel, C. ir Öngür, D. (2010). Magnio rezonanso spektroskopijos tyrimai, susiję su nuotaikos sutrikimų su glutamatu susijusiais sutrikimais. Biol. Psichiatrija 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Pilkųjų medžiagų kiekio ir baltosios medžiagos mikrostruktūros pokyčiai paaugliams, kuriems yra obsesinis-kompulsinis sutrikimas. Biol. Psichiatrija 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Raktažodžiai: mGluR5, PET, nuotaikos sutrikimai, priklausomybė, nerimas

Citavimas: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP ir Hasler G (2015) Metabotropinio glutamato receptoriaus 5 vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir priklausomybės patogenezėje: ikiklinikinių įrodymų derinimas su žmogaus pozronų emisijos tomografijos (PET) tyrimais. Priekyje. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Gauta: 07 Sausis 2015; Priimta: 27 Vasaris 2015;
Paskelbta: 18 kovas 2015.

Redagavo:

Ashok KumarFloridos universitetas, JAV

Peržiūrėjo:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham medicinos tyrimų institutas, JAV
Amber M. MuehlmannFloridos universitetas, JAV

Autorinės teisės © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman ir Hasler. Tai atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons“ priskyrimo licencija (CC BY). Leidimas naudoti, platinti ar atgaminti kituose forumuose yra leidžiamas, jei originalus autorius (-iai) arba licencijos išdavėjas yra įskaitytas (-i) ir kad originalus leidinys šiame žurnale yra cituojamas pagal priimtą akademinę praktiką. Negalima naudoti, platinti ar atgaminti, kuri neatitinka šių sąlygų.

* Korespondencija: Sylvia Terbeck, Plymouth universiteto Sveikatos ir humanitarinių mokslų fakulteto Psichologijos mokykla, PL4 8AA, Plimutas, Jungtinė Karalystė [apsaugotas el. paštu]

 

Psichikos sutrikimai ir glutamato pagrindu įsikišimas į žmones

Psichikos sutrikimai yra labai nevienalytės, o bendras sergamumas yra dažnas. Tačiau įprastiniai psichiatriniai farmakologiniai gydymo būdai yra pagrįsti santykinai nedaug patofiziologiniais mechanizmais, pvz., Didinant monoamino prieinamumą nerimo ir depresijos atvejais. Taigi, skubiai reikia tobulinti ir plėtoti psichiatrijos gydymą, o metabotropinis glutamato farmakologinis įsikišimas yra perspektyvus vystymasis šiuo atžvilgiu (Agid ir kt., 2007).

Dauguma žmonių tyrimų buvo atlikti su pažeidžiamu X sindromu (FXS). MGluR5 FXS teorija teigia, kad trapaus X psichikos atsilikimo baltymo (FMRP) stoka sukelia pernelyg glutamaterginį signalizavimą per mGluR5 (Bear et al., 2004). Tai sukelia padidėjusį vietinį mRNR vertimą sinapse, nes FMRP nėra, kad reguliuotų procesą. Galiausiai, tai silpnina sinapsę ir padidina ilgiau nesubrendusių dendritinių stuburų skaičių, kuris galėtų paaiškinti FXS sergančių pacientų intelektinę negalią. Ši negalia siejama su nuotaikos ir nerimo simptomais ir paprastai būdinga savybėms, kurios yra dažnai pasitaikančios autizmo spektro sutrikimuose, įskaitant kalbos ir kalbos vystymosi vėlavimus, sutrikusią proto teoriją ir sutrikusią socialinę bei emocinę apdorojimą, taip pat pasikartojančius elgesius (Garber ir kt., 2008). Preliminarūs ir netiesioginiai įrodymai, kad mGluR5 antagonistas gali pagerinti FXS sąveiką (Burket ir kt., 2014) tikisi, kad vaistai, skirti mGluR5, gali būti kliniškai naudojami vyraujančiose psichikos sąlygose, susijusiose su sutrikusiomis sistemomis socialiniuose procesuose, tokiuose kaip autizmas, šizofrenija ir depresija. Be to, FXS stebimas pasikartojančio elgesio fenotipas gali pasiūlyti bendrą patofiziologiją tarp kitų psichikos sutrikimų, tokių kaip obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OCD) ir priklausomybė.

Nors mGluR5 moksliniai duomenys ir moksliniai tyrimai didėjo, vaistų kūrimo pastangos buvo palyginti nesėkmingos (Agid ir kt., 2007). Vaistai, kurie yra nukreipti į jonotropinius receptorius, paprastai sukelia daugybę šalutinių poveikių, o dabartinės vaistų kūrimo strategijos dar nesukūrė selektyvių jonotropinių receptorių, kurie gali sumažinti galimus šalutinius poveikius. Pavyzdžiui, jonotropinių receptorių antagonistai žmogui sukelia šalutinį poveikį, įskaitant atminties sutrikimą, psichikos epizodus ir smūgius (Swanson ir kt., 2005). Nepageidaujamas šalutinis poveikis gali atsirasti dėl to, kad jonotropiniai glutamato receptoriai yra visur pasiskirstę, o metabotropiniai receptoriai yra netolygesni ir selektyviai paskirstyti (Krystal ir kt., 2010). Kaip rezultatas, naujausių vaistų kūrimas sutelkė dėmesį į junginius, nukreiptus į metabotropinius receptorius, darant prielaidą, kad tokie vaistai bus susiję su mažiau šalutinių poveikių nei tie, kurie jungiasi prie greitai veikiančių jonotropinių receptorių.

Kituose skyriuose apžvelgsime žmogaus PET tyrimų duomenis, susijusius su mGluR5 dalyvavimu nuotaikos sutrikimuose ir priklausomybėje, ir palyginsime šiuos duomenis su gyvūnais atliktais tyrimais. Be to, mes apibūdinsime kai kurias smegenų vietas mGluR5 aktyvumui žmonėms ir galiausiai siūlome požiūrį, kaip tiesioginis ir netiesioginis mGluR5 aktyvumas gali būti susijęs su žmogaus psichikos sindromais.

mGluR5, patologinis nerimas ir nuotaikos sutrikimai

Patologinis nerimas

Patologinis nerimas pasireiškia nerimo sutrikimuose, įskaitant generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą (labiausiai paplitusi psichikos būklė visame pasaulyje). Pirmasis ir Gibbonas, 1997), bet ir kitose paplitusiose psichikos ligose, tokiose kaip depresija ir obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OCD). Šios psichikos ligos labai pakenkia socialiniam ir profesiniam funkcionavimui, todėl atsiranda sveikatos išlaidų našta ir pacientų kančios (Pirmasis ir Gibbonas, 1997). Apskritai, nerimas gali būti susijęs su pernelyg dideliu smegenų sužadinimu (Harvey ir Shahid, 2012).

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

Daugelio ikiklinikinių bandymų rezultatai parodė, kad mGluR5 antagonisto gydymas veikia nerimą. Swanson ir kt. (2005) peržiūrėjo su narkotikais susijusius tyrimus su mGluR5 nerimo elgesiu. Jie padarė išvadą, kad mGluR5 antagonistinis gydymas dažniausiai sukėlė anksiolitinį atsaką į eksperimentinius gyvūnus. Visų pirma buvo pastebėtas poveikis, pvz., Sumažėjęs baimės sąlygotas užšalimas, padidėjęs šokas ir bausmės priėmimas bei padidėjusi socialinė sąveika. Pavyzdžiui, vienkartinė 2-metil-6- (feniletinil) piridino (MPEP) dozė padidino laiką, kurį žiurkės praleido atviroje eksperimentinės labirinto rankoje, nedarant įtakos planavimui ar motoriniam elgesiui (Tatarczyńska ir kt., 2001). Krystal et al. (2010) peržiūrėjo ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais, kuriuose buvo tiriami mGluR5 antagonistai (MTEP, MPEP, fenobamas) pelių nerimo modeliuose. Šiuose tyrimuose buvo naudojami skirtingi rezultato matavimai, pvz., Baimės kondicionavimo išnykimas ir atsakas į padidintą pliusą labirintą, siekiant įvertinti vaistų gydymo veiksmingumą. Iš tiriamų tyrimų 88.45% pranešė apie anksiolitinį poveikį su mGluR5 antagonistais (\ tKrystal ir kt., 2010). Visai neseniai buvo paskelbta dar viena nerimą keliančių tyrimų, susijusių su gyvūnų modeliais, kurie ištyrė jonotropinių ir metabotropinių glutamato receptorių antagonistų intervencijos poveikį, apžvalga.Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012). Kalbant apie mGluR5, autoriai išvardijo 43 gyvūnų nerimo tyrimus, o visi, išskyrus du, parodė anksiolitinį poveikį.

Žmogaus studijos

Pradiniai įrodymai apie hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormalūs nerimo sutrikimuose, kilo iš MRS tyrimų. Pavyzdžiui, naudojant vieno vokelio aukšto lauko 1H-magnetinio rezonanso spektroskopiją, tyrėjai nustatė, kad, palyginti su sveikomis kontrolėmis, pacientai, sergantys socialiniu nerimo sutrikimu, parodė žymiai aukštesnius glutamato kiekius priekinėje cingulinėje žievėje (ACC) (Phan ir kt., 2005). Be to, atlikus tyrimą nustatyta, kad 10 sergantiems pacientams, sergantiems socialine fobija, padidėjo glutamato koncentracija \ tPollack ir kt., 2008). Kaip minėta anksčiau, šie tyrimai negalėjo nustatyti, kurie glutamato receptoriai buvo susiję su per dideliu glutamato aktyvumu.

Naudojant PET tyrimo metodiką, mes neseniai buvome pirmieji, kurie parodė mGluR5 ir nerimo, didelio depresijos sutrikimo (MDD) ir OCD santykius. Viename tyrime tyrinėjome mGluR5 pasiskirstymo tūrio santykį (DVR) 10 sergantiems pacientams, sergantiems OCD ir 10 sveikais kontroliniais vaistais, naudojant [11C] ABP688 PET (Akkus ir kt., 2014). Mes naudojome Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS) kaip klinikinį OCD simptomų sunkumo matą. Mes pastebėjome reikšmingą teigiamą koreliaciją tarp Y-BOCS obsesijos balų ir mGluR5 DVR amygdala, ACC ir medialinės orbitofrontalinės žievės regionuose (Akkus ir kt., 2014). Šios smegenų sritys anksčiau buvo susijusios su OCD patofiziologija. Iš tiesų, amygdalos, ACC ir orbitofrontalinės žievės struktūriniai smegenų pakitimai nuolat susiję su OCD (Rosenberg ir Keshavan, 1998; Szeszko ir kt., 2008; Van den Heuvel ir kt., 2009). Atsižvelgiant į tai, kad struktūriniai vaizdavimo tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp OCD sunkumo ir pilkosios medžiagos kiekio (Zarei ir kt., 2011), padidėjęs mGluR5 surišimas OCD gali atspindėti padidėjusį neuronų tankį. Nors DSM-5 OCD nebebus laikomas nerimo sutrikimu, dauguma OCD pacientų patiria nerimo simptomus. Palyginti dideliame klinikiniame mėginyje, mes anksčiau įrodėme, kad OCD sergantiems pacientams, sergantiems obsesijomis, yra ypač didelis nerimo simptomų ir sutrikimų paplitimas (Hasler ir kt., 2005). Šiame dokumente siūlėme, kad įtampos, susijusios su stresu, nerimu ar konfliktu, gali būti susijusios su padidėjusia glutamatergine neurotransmisija amygdaloje, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje.

Apibendrinant, neseniai atliktų tyrimų rezultatai, naudojant skirtingas tyrimo metodikas, patvirtina hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormali svarbiausiose limbinės sistemos srityse nuotaikų sutrikimuose, susijusiuose su nerimu. Nenormali funkcija taip pat gali būti susijusi su mGluR5 receptoriu. Kadangi ikiklinikinis ir PET tyrimas parodė nuoseklų rezultatų modelį, siūlome, kad antagonistinis gydymas mGluR5 sukeltų reikšmingą anksiolitinį poveikį pacientams, sergantiems patologiniu nerimu.

Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD)

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

Peržiūrėdami Krystal et al. (2010) aprašyti aštuonių tyrimų, kuriuose tiriami mGluR5 antagonistai MTEP ir MPEP, rezultatai, susiję su depresijos gyvūnų modeliais. Palyginti su gydymo sėkmės rodikliais nerimo sutrikimų atveju, autoriai pranešė, kad tik 62.5 – 75% nustatė aiškų antidepresantinį poveikį, nors pasirodė, kad gydymas jonotropiniu NMDA antagonistu ketaminu sukelia greitą antidepresantinį poveikį net ir gydant atspariems pacientams (Pittenger ir kt., 2006).

Žmogaus studijos

Neseniai apžvelgta 13 MRS nuotaikos sutrikimų tyrimai. Autoriai pranešė, kad šie tyrimai nuosekliai nustatė, jog MDD sumažėjo glutamatas (Hasler ir kt., 2007; Yüksel ir Öngür, 2010). Visų pirma, buvo nustatyti sumažėję glutamato kiekiai ACC, kairiojo dorsolaterinio prefrono žievės, dorsomedial prefrontalinės žievės, ventromedial prefrontalinės žievės, amygdalos ir hipokampo. Vėliau atlikus tyrimus, kuriuose MRS buvo tiriamas glutamatą MDD, patvirtinta, kad glutamato koncentracija ACC buvo nuolat mažinama (Luykx ir kt., 2012). Kaklutinės žievės metu kai kurie mokslininkai nustatė padidėjusį glutamatą, kuris buvo didžiausias melancholiškame MDD pogrupyje (Sanacora ir kt., 2008).

Anksčiau atliktame tyrime gauta PET vaizdų apie mGluR5 receptorių prisijungimą 11 neprisijungusiems pacientams, sergantiems MDD ir 11 sveikomis kontrolėmis (Deschwanden ir kt., 2011). Mes nustatėme sumažėjusį regioninį mGluR5 surišimą prefrontalinėje žievėje, cinguliuoti žievę, insulą, talamą ir depresiją sergančių pacientų hipokampus. Be to, depresijos sunkumas neigiamai koreliavo su mGluR5 surišimu hipokampe. Mes siūlėme, kad šie duomenys parodytų sumažintą mGluR5 neurotransmisiją depresijoje, galbūt dėl ​​bazinių ar kompensuojančių glutamato sistemos aktyvumo pokyčių. Be to, ištyrėme mGluR5 ekspresijos kiekį 15 depresijos turinčių asmenų ir 15 suderintų kontrolinių preparatų post mortem smegenų mėginiuose.Deschwanden ir kt., 2011). Mes nustatėme sumažintą mGluR5 ekspresiją prefrontalinėje žievėje mėginiuose, gautuose iš depresinių asmenų. Taip pat buvo pranešta apie sumažintą NMDA receptorių ekspresiją depresinių pacientų post-mortem smegenyse (Feyissa ir kt., 2009). Iš tiesų anksčiau buvo teigiama, kad mGluR5 antagonistų antidepresantų savybės gali apimti NMDA receptorių slopinimą. Tai gali paskatinti neurotransmisiją ir / arba smegenų neurotropinio faktoriaus geno ekspresijos indukciją hipokampe (Legutko ir kt., 2006). Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad miego trūkumas didina mGluR5 prieinamumą sveikiems žmonėms (Hefti ir kt., 2013). Priekinės cingulinės žievės, insulos, vidurinės laikinosios skilties, parahipokampo žarnos, striatumo ir migdolinės žarnos šis padidėjimas reikšmingai koreliuoja su miego trūkumo efektyvumu, kurį atspindi padidėjęs subjektyvus mieguistumas. Šis tyrimas rodo, kad mGluR5 padidėjimas gali būti neurobiologinis mechanizmas, paaiškinantis didelį miego trūkumo antidepresantų veiksmingumą. Ikiklinikiniai tyrimai patvirtina mūsų hipotezinį ryšį tarp mGluR5, miego ir depresijos. Visų pirma, tyrimas su mGluR5 išjungtomis pelėmis pateikia svarbių įrodymų, kad mGluR5 dalyvauja formuojant NREM miego ir REM miego būsenų perėjimo stabilumą, NREM lėtos bangos aktyvumą ir homeostatinį atsaką į miego praradimą (Ahnaou ir kt., 2015).

Apibendrinant galima teigti, kad gyvūnų, postmortemo, MRS ir PET tyrimų duomenimis, centrinė glutamato sistema yra svarbi MDD patofiziologijoje. Tačiau įrodyta, kad mGluR5 antagonizmas negali tiesiogiai padėti pacientams, sergantiems MDD. Tai atitinka mūsų nustatytą mGluR5 ekspresijos sumažėjimą pacientams, sergantiems MDD. Galima spėlioti, kad vaistai, skirti mGluR5 sistemai, gali būti ypač naudingi depresija sergantiems pacientams, sergantiems sergančiais nerimo sutrikimais, priklausomybės sutrikimais ir (arba) sutrikusiais cirkadiniais ritmais. Be to, socialinių procesų sistemų sutrikimai paprastai yra susiję su MDD. Blogi socialiniai įgūdžiai pasirodė esąs svarbus depresijos rizikos veiksnys (Segrinas, 2000). Tokie trūkumai, įskaitant paralingvistinį ir lingvistinį elgesį, ir veido išraiškos, žvilgsnio, laikysenos ir gestų sutrikimai, panašūs į tuos, kurie pastebėti FXS ir autizmo spektro sutrikimuose. Be to, kalbant apie socialinius įgūdžius, eksperimentai su pelėmis, veikiančiomis lėtinį socialinį stresą, parodė, kad Homer1 / mGluR5 sukabinimas buvo sutrikdytas, o tai rodo, kad naktį mGluR5 mažina depresinį socialinį stresą (Wagner ir kt., Spaudoje). Be to, pelių socialinio deficito modeliuose mGluR5 slopinimas lėmė normalias socialines sąveikas (Chung ir kt., 2015). Šie tyrimai kartu parodo ikiklinikinius įrodymus, kad mGluR5 atlieka svarbų vaidmenį socialinėse depresijos priežastyse ir socialiniuose deficituose, kurie dažnai pastebimi depresija sergantiems pacientams. Dėl šios priežasties mGluR5 vartojantiems vaistams gali tekti svarbus vaidmuo užkirsti kelią depresijos vystymuisi jaunimo, turinčio socialinį deficitą, ir gali padėti gydyti socialinį deficitą ir mažą psichosocialinį funkcionavimą pacientams, sergantiems MDD.

mGluR5 ir priklausomybė

Priklausomybei būdingas nuolatinis narkotikų vartojimas, nepaisant neigiamų pasekmių, pakartotiniai nesėkmingi bandymai sustabdyti ar sumažinti narkotikų vartojimą ir tolerancijos bei pasitraukimo simptomai. Nors dopamino sistema atlieka pagrindinį vaidmenį ūminiame atlygio apdorojime (Kalivas ir Volkow, 2005), yra vis daugiau įrodymų, kad priklausomybėje yra glutamaterginio neurotransmisijos \ tKrystal ir kt., 2010).

Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai

2001 tyrime buvo paskelbtas mGluR5 ir priklausomybės tyrimas.Chiamulera ir kt., 2001). Autoriai parodė, kad pelėms, neturinčioms mGluR5 receptoriaus, nepavyko savarankiškai vartoti kokaino, nepaisant to, kad po ūminio injekcijos padidėjo ekstraląstelinė dopamino koncentracija branduolyje. Daugelis tolesnių gyvūnų tyrimų parodė, kad mGluR5 receptorių antagonistai MPEP ir MTEP mažina priklausomybę sukeliančių vaistų, pvz., Kokaino ir nikotino, savarankišką vartojimą (Kalivas, 2009). Alyvuogių (2005) peržiūrėjo su narkomanija susijusius tyrimus su gyvūnais ir pasiūlė, kad yra įrodymų, kad mGluR5 gali būti susijęs su narkotikų vartojimu, pvz., kokaino, morfino, nikotino ir etanolio vystymusi, atlygio suvokimu ir atkryčiu. Autoriai aprašė tyrimus su gyvūnais, kad mGluR5 antagonistai sumažino vaisto savarankišką vartojimą ir vėlesnį vaistų ieškojimą. Pavyzdžiui, pastaruoju metu buvo aptikta kūdikių kūdikio mitybos sutrikimo modelio MTEP sumažėjęs saldainių vartojimas nekeičiant saldainių ieškojimo elgesio (Bisaga ir kt., 2008). Tyrimai parodė, kad su mGluR5 receptorių antagonistų vartojimu susijęs maisto suvartojimas gali būti susijęs su pelningumo stiprinančių stimulų verte sumažėjimu (Bisaga ir kt., 2008). Be to, tyrimai parodė, kad po pakartotinio kokaino skyrimo eksperimentinėse žiurkėse atlikus tyrimą nustatyta, kad mGluR5 mRNR kiekis kraujyje yra padidėjęs.Bisaga ir kt., 2008).

Žmogaus studijos

Naudojant autoradiografiją, atliktą po mirties smegenų audinių mėginiuose, gautuose iš pacientų, sergančių alkoholio sutrikimais ir sveikomis kontrolėmis, nustatyta, kad pacientams, sergantiems alkoholio sutrikimais, 30 – 40% buvo didesnis mGluR1 / 5 surišimo tankis hipokampe ir striatume.Kupila ir kt., 2012). Šis atradimas parodė, kad kai kuriems alkoholio vartojančių pacientų smegenų plotams gali būti padidintas mGluR5 receptorių tankis. Neseniai mes naudojome PET, kad matuotume mGluR5 receptorių prisijungimą prie asmenų, priklausančių nuo nikotino, smegenys (Akkus ir kt., 2013). Mes nustatėme mGluR5 DVR visuotinį sumažėjimą 14 rūkančiųjų pilkojoje medžiagoje, palyginti su nerūkančiais (žr. Pav. 2). Didžiausi sumažinimai buvo rasti dešinėje ir kairėje medialinėje orbitofrontalinėje žievėje. Mes siūlėme, kad šis mGluR5 receptorių mažėjimas gali būti ilgalaikis prisitaikymas prie lėtinio glutamato padidėjimo, kurį sukelia lėtinis nikotino vartojimas. Šis prisitaikymas, atrodo, yra specifinis priklausomybei nuo nikotino, nes jis nebuvo nustatytas lėtiniuose nerūkančiuose kokaino vartotojams (Hulka ir kt., 2014).

2 pav

www.frontiersin.org

2 pav. Vaizde rodomas vidutinis smegenų įsisavinimas mGluR5 DVR trijose diagnostinėse grupėse. Smegenų įsisavinimas matomas mažinant rūkančiųjų ir buvusių rūkalių grupes. Vaizdai apskaičiuojami pagal PMOD programinės įrangos versiją 3 (PMOD Technologies). Nuo Akkus ir kt. (2013). Pastaba: paveikslas ir jo legenda atkuriami leidimu.

Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad mGluR5 sumažinimas yra kompensacinė neuroadaptacija (Kalivas, 2009), narkotikų sukelto atlygio stiprintojas (Rutten ir kt., 2011), arba veiksnys, skatinantis kontekstinių užuominų poveikį sąlyginiams elgesio atsakymams (Tronci ir kt., 2010). Pav 3 pateikia priklausomybės mGluR5 disfunkcijos metodą.

3 pav

www.frontiersin.org

3 pav. mGluR5 dalyvavimas priklausomybėje.

Kaip matyti paveikslėlyje 3ankstesni tyrimai remia idėją, kad mGluR5 dalyvauja trimis pagrindiniais priklausomybės etapais, vystant ir įsigyjant, stiprinant vaisto vertę, taip pat priklausomybės recidyvo metu. Galima teigti, kad kiekviena funkcija daugiausia apibūdinama skirtinguose smegenų regionuose, kurie taip pat rodo didelį mGluR5 receptorių tankį ir kurie parodė, kad mūsų PET tyrimuose yra sumažintas mGluR5 tankis.Deschwanden ir kt., 2011). Kalivas (2009) sukūrė išsamų glutamato priklausomybės modelį. Autorius teigė, kad priklausomybė buvo susijusi su glutamato homeostazės disfunkcija tarp pagrindinių smegenų grandinės kortikoskopinės smegenų grandinės sričių, įskaitant amygdala, branduolį accumbens (NA), prefrontalinę žievę ir motorinę žievę. Kaip siūlome pav 3Pirma („Motyvacijos komponentas“), prefrontalinė žievė gali paskatinti motyvaciją ir pažinimo kontrolę pradinio narkomanijos vystymosi fazėje. Ikiklinikinis tyrimas Chiamulera et al. (2001) siūlo, kad mGluR5 yra reikalingas šiame narkomanijos vystymosi etape, tarpininkaujant piktnaudžiavimo narkotikų savybėmis. Antra („Atlygio komponentas“), Nucleus Accumbens (NA) įrodė, kad tai daro įtaką ne tik dopamino, bet ir mGluR5 veiklai (Bisaga ir kt., 2008). Visų pirma, buvo pasiūlyta glutamato transmisijos sutrikimas tarp pregimbinės žievės ir NA, todėl, kad vaistų ieškojimas buvo pradėtas labiau pasitelkiant išmintingą elgesį, susijusį su NMDA / mGluR5 receptorių sistema (Kalivas, 2009). Trečia („Narkotikų paieškos komponentas“), kai kurie tyrimai patvirtina, kad mGluR5 dalyvauja labiau priklausant nuo motorinių procesų - mažinant pažinimo kontrolę per striatumą (Kupila ir kt., 2012). Mūsų pačių paskelbti ir nepublikuoti tyrimai rodo, kad mGluR5 sumažėjimas yra susijęs su padidėjusia recidyvo rizika buvusiuose rūkaliuose (Akkus, PNAS). Tai gali būti patogeninis arba nepakankamas kompensacinis pokytis. Apskritai, dabartiniai tyrimai rodo, kad vaistai, skirti mGluR5, gali pagerinti priklausomybės sutrikimų gydymą įvairiuose jų vystymosi etapuose.

Diskusija

Apžvelgiami įrodymai rodo didelį mGluR5 dalyvavimą nerimo sutrikimuose, OCD, MDD, taip pat priklausomybėje ir kad gydymas mGluR5 vaistais gali būti naudingas ir žmonėms. Tačiau nuotaikos ir nerimo simptomų, susijusių su OCD, patogenezė gali skirtis nuo nuotaikos ir nerimo simptomų, nesusijusių su OCD. Todėl obsesinių-kompulsinių simptomų buvimas gali būti svarbus antidepresantų ir anksiolitinio atsako į vaistus, nukreiptus į mGluR5, prognozė. Be to, siūlėme, kad vaistai, skirti mGluR5 sistemai, gali padėti didinti atsparumą socialiniam stresui ir pagerinti socialinius trūkumus depresijoje. Kadangi socialinis stresas yra pats svarbiausias ne genetinis depresijos rizikos veiksnys ir socialiniai trūkumai yra glaudžiai susiję su socialinio funkcionavimo ir gyvenimo kokybės mažinimu, šie tyrimai su gyvūnais turi didelę mokslinę ir klinikinę reikšmę.

Neseniai Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (NIMH) inicijavo naują, moderniausią projektą „Mokslinių tyrimų srities kriterijai“. Tai atspindi „NIMH strategijos 1.4“ įgyvendinimą „Plėtoti mokslinių tyrimų tikslais naujus psichikos sutrikimų klasifikavimo būdus, pagrįstus stebimojo elgesio ir neurobiologinės priemonės matmenimis.“ (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ši iniciatyva buvo pertvarkyta dėl standžiųjų DSM kategorijų, kurių dauguma taip pat buvo sukurtos prieš atliekant neurologijos tyrimus (Morris ir Cuthbert, 2012). RDoC aprašo penkis domenus arba konstrukcijas; Neigiamos valentinės sistemos, teigiamos valentinės sistemos, kognityvinės sistemos, socialinės procesų sistemos, pasikartojimo / reguliavimo sistemos. Remiantis apžvelgtais įrodymais apie mGluR5 dalyvavimą MDD ir OCD, siūlome, kad mGluR5 aktyvumas galėtų būti tiesiogiai susijęs su neigiama valentų sistema, kuri apima pastebimus baimės, grėsmės, ilgalaikės grėsmės, praradimo ir nusivylusių nefaktorių veiksnius. atlygis. Taigi, kaip peržiūrėtos studijos rodo, antagonistinis gydymas mGluR5 turėtų sumažinti šiuos pastebimus simptomus. Be to, mes rekomenduojame, kad gydymas mGluR5 taip pat gali būti naudingas „teigiamo valenso sutrikimams“, pvz., Priklausomybei ir depresijai, per nenormalų mGluR5 aktyvumą smegenų struktūrai ir funkcijai, susijusiai su glutamaterginiu NMDA receptoriu, kuris yra funkcionaliai susijęs su mGluR5 ir svarbus dalyvavimui mokant už atlygį . Pavyzdžiui, Simonyi et al. (2010) peržiūrėjo daugybę gyvūnų tyrimų, kuriuose buvo panaudotos mGluR5 receptorių antagonistai, siekiant nustatyti mGluR5 vaidmenį mokymosi procese ir atmintyje. Slopinamasis mokymasis, pvz., Pasyvus vengimas mokytis, yra nusistovėjęs gyvūnų modelių uždavinys, naudojamas tyrinėti hipokampo mokymosi procesus, ir buvo įrodyta, kad daugelyje tyrimų jis priklauso nuo mGluR5 receptoriaus (Simonyi ir kt., 2010). Pavyzdžiui, tyrimai parodė, kad trumpalaikis ir CA5 ilgalaikis potencialus stiprinimas žiurkėms padidino mGluR3 baltymo ekspresiją CA1 \ tRiedel ir kt., 2000). Hyman (2005) pristatė biologinį priklausomybės modelį, apimantį nenormalius mokymosi ir atminties neuroninius procesus, sudarančius pagrindinius priklausomybės elementus. Autoriai pasiūlė ilgalaikį potencialą, kuris apima glutamato receptorių prieinamumo pokyčius ir genų ekspresijos reguliavimą kaip potencialiai svarbius narkotikų sukeltų pokyčių, atsirandančių dėl narkomanijos atsirandančių nenormalių grandinių, pokyčius. Galiausiai, mGluR5 ir miego homeostazės tyrimai (\ tHefti ir kt., 2013; Ahnaou ir kt., 2015) rodo svarbų mGluR5 vaidmenį RDoC sužadinimo ir moduliacinių sistemų srityje.

Pav. 4 apibendrina procesus, siūlomus tarpininkauti mGluR5 veiklai nuotaikų sutrikimuose ir priklausomybėje. Pav. Viršus 4 vaizduoja didelio tankio mGluR5 smegenų regionus; amygdala, hippocampus, striatum, NA ir prefrontalinė žievė. Psichiatriniai sindromai atitinka šiuos regionus. mGluR5 aktyvumas, pasiūlęs amygdaloje, gali sukelti pagrindinį emocinį susijaudinimą, pvz., nerimą ir depresiją. Mes aprašėme, kaip du galimi keliai; socialinis veikimas ir mokymasis gali tarpininkauti kitais procesais. Taigi, parodė, kad mGluR5 aktyvumas yra susijęs su mokymusi, taigi, per aktyvumą hipokampe, NA ir striatum gali būti įtraukti į atmintį ir atlygį, pažinimo kontrolę ir motyvaciją, taip pat kaip ir priklausomybę (taip pat žr. 3). Galiausiai, siūlėme, kaip mGluR5 gali būti susijęs su socialiniu streso atsaku ir socialiniu deficitu, kuris gali būti svarbus įvairioms psichikos ligoms. Lentelė 2 apžvelgiama RDoC zona, kurioje yra sutrikimų, susijęs klinikinis vaizdas ir mGluR5 dalyvavimas.

4 pav

www.frontiersin.org

4 pav. MGluR5 mechanizmų santrauka.

LENTELĖ 2

www.frontiersin.org

2 lentelė. RDoC ir mGluR5.

Baigiamosios pastabos

Šioje apžvalgoje aprašytas mGluR5 dalyvavimas nuotaikos sutrikimuose, OCD ir priklausomybėje, ir palyginta ikiklinikinė su žmogaus tyrimais, ypač PET tyrimais. Mes lyginome įvairius metodinius metodus, tokius kaip gyvūnų tyrimai, MRS ir PET tyrimai. Manoma, kad, jei mGluR5 antagonistinis gydymas būtų pradėtas klinikinių klinikinių tyrimų metu (RDoC), būtų ryškus tiesioginis anksiolitinis poveikis. MGluR5 per didelis aktyvumas taip pat buvo pastebėtas FXS, kuriam būdingas didelis socialinis deficitas. Kaip rezultatas, mGluR5 aktyvumas gali ne tik normalizuoti aktyvumą neigiamų valentų sistemose ir susijaudinimo sistemose, bet ir susilpninti socialinių procesų sistemų (RDoC) sutrikimus. Tai labai didelė klinikinė reikšmė, nes blogas socialinis funkcionavimas yra svarbus psichikos sutrikimų, tokių kaip OCD, depresija ir priklausomybė, rezultatas, dėl kurio visuomenei patiriamos didžiulės asmeninės kančios ir svarbios netiesioginės išlaidos. Galiausiai, buvo įrodyta, kad mGluR5 taip pat turi didelę įtaką priklausomybei nuo narkotikų, ir pasiūlė, kad jį daugiausia sukelia vaisto atlygio vertė. Todėl mGluR5 antagonistinė intervencija būtų veiksmingiausia gydant patologinį nerimą ir priklausomybę, taip pat pagerintų socialinį streso atsparumą ir socialinį funkcionavimą.

Interesų konflikto pareiškimas

Terbeck, dr. Chesterman ir dr. Akkus neturi interesų konflikto. Dr. Hasler gavo finansavimą iš Novartis, kuris gamina ir išbando mGluR5 narkotikus.

Nuorodos

Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. ir Nakanishi, S. (1992). Naujo metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5, susieto su inozitolio fosfato / Ca2 + signalo transdukcija, molekulinis apibūdinimas. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A., et al. (2007). Kaip pagerinti vaistų atradimą psichikos sutrikimams? Nat. Dr. Drug Discov. 6, 189 – 201. doi: 10.1038 / nrd2217

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D., et al. (2013). Pažymėtas pasaulinis mGluR5 receptorių jungimosi su rūkančiais ir buvusiais rūkančiais sumažėjimas, nustatytas pagal [11C] ABP688 pozronų emisijos tomografiją. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C., et al. (2014). Metabotropinis glutamato receptorius 5 jungiasi pacientams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Vid. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S., et al. (2006). 11CABP688 radijo sintezė ir ikiklinikinis įvertinimas kaip metabotropinio glutamato receptoriaus potipio 5 vaizdavimo zondas. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J., et al. (2003). In vivo receptorių užimamas mGlu5 receptorių antagonistų panaudojimas naudojant naują radioligandą [3 H] 3-metoksi-5- (piridin-2-iletinil) piridiną). Euras. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. ir Drinkenbrug, WHIM (2015). Metabotropinio glutamato receptoriaus (mGluR5) svarba reguliuojant NREM-REM miego ciklą ir homeostazę: mGluR5 (- / -) pelių įrodymai. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Bear, MF, Huber, KM ir Warren, ST (2004). MGluR trapios X psichikos atsilikimo teorija. Tendencijos Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A., et al. (2011). AFQ056 gydymas levodopos sukeltomis diskinezijomis: 2 atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J., et al. (2009). Atviras bandomasis tyrimas su vienkartine fenobamo doze suaugusiems su silpnu X sindromu. J. Med. Genet. 46, 266 – 271. doi: 10.1136 / jmg.2008.063701

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Bisaga, A., Danysz, W. ir Foltin, RW (2008). Glutamaterginių NMDA ir mGluR5 receptorių antagonizmas mažina maisto vartojimą kūdikių valgymo sutrikimų pavidalu. Euras. Neuropsychopharmacol. 18, 794 – 802. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2008.05.004

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. ir Aronica, E. (2010). I grupės metabotropinių glutamato receptorių diferencinis pasiskirstymas vystant žmogaus žievę. Smegenų raiška. 1324, 24 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.02.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE ir popiežius, HG (2012). Kritiškai apžvelgti obsesinio-kompulsinio sutrikimo magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimus. Biol. Psichiatrija 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH ir Deutsch, SI (2014). Rapamycin gerina BTBR pelės modelio autizmo spektro sutrikimų socialumą. Brain Res. Bull. 100, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S., et al. (2001). MGluR5 nulinės mutacijos pelėse nėra kokaino stiprinimo ir judesio stimuliuojančio poveikio. Nat. Neurosci. 4, 873 – 874. doi: 10.1038 / nn0901-873

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H., et al. (2015). IRSp53 mutantų pelių socialiniai trūkumai pagerėjo NMDAR ir mGluR5 slopinimo būdu. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Cleva, RM ir Olive, MF (2011). Pozityvūs 5 metabotropinių glutamato receptorių (mGluR5) alosteriniai moduliatoriai ir jų terapinis potencialas CNS sutrikimų gydymui. Molekulės 16, 2097 – 2106. doi: 10.3390 / molekulės16032097

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A., et al. (2011). Sumažintas metabotropinio glutamato receptoriaus 5 tankis didžiojoje depresijoje, nustatytas pagal [(11) C] ABP688 PET ir postmorteminį tyrimą. Esu. J. Psichiatrija 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Erickson, CA, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2009). Atviras memantinas, esantis trapiame X sindrome. J. Autism Dev. Disord. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2011). Atviras naturalistinis bandomasis akamprosato tyrimas jaunuoliams, sergantiems autizmo sutrikimu. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 21, 565 – 569. doi: 10.1089 / cap.2011.0034

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pirma, MB ir Gibbon, M. (1997). DSM-IV I ašies sutrikimų struktūrinio klinikinio interviu vartotojo vadovas SCID-I: kliniko versija. Niujorkas, NY: American Psychiatric Pub.

Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA ir Karolewicz, B. (2009). Sumažinti NMDA receptorių ir PSD-2 NR2A ir NR95B subvienetai prefrontalinėje žievėje didelės depresijos metu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Garber, KB, Visootsak, J. ir Warren, ST (2008). Silpnas X sindromas. Euras. J. Hum. Genet. 16, 666 – 672. doi: 10.1038 / ejhg.2008.61

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL ir Olive, MF (2009). mGluR5 antagonizmas silpnina metamfetamino sustiprėjimą ir neleidžia žiurkėms atsinaujinti metamfetamino. Neuropsychopharmacology. 34, 820 – 833. doi: 10.1038 / npp.2008.140

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Harvey, BH ir Shahid, M. (2012). Metabotropiniai ir ionotropiniai glutamato receptoriai, kaip nervų ir streso sutrikimų neurobiologiniai tikslai: sutelkti dėmesį į farmakologinius ir ikiklinikinius transliacijos modelius. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D., et al. (2005). Obsesiniai-kompulsiniai sutrikimų simptomai rodo specifinius ryšius su psichikos ligomis. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. ir Drevets, WC (2007). Sumažėjusi prefrontalinė glutamato / glutamino ir γ-aminobutirūgšties koncentracija didžiojoje depresijoje, nustatyta naudojant protonų magnetinio rezonanso spektroskopiją. Arch. Psichiatrija 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. ir Drevets, WC (2009). Išankstinio žievės gama-aminobutirūgšties koncentracija panikos sutrikime, nustatyta protonų magnetinio rezonanso spektroskopija. Biol. Psichiatrija 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM, et al. (2013). Padidėjęs metabotropinio glutamato receptorių potipis 5 prieinamumas žmogaus smegenyse po vienos nakties be miego. Biol. Psichiatrija 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hyman, SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Hoffpauir, BK ir Gleason, EL (2002). MGluR5 aktyvinimas moduliuoja GABAA receptorių funkciją tinklainės amakrino ląstelėse. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR, et al. (2014). Rūkymas, bet ne kokaino vartojimas yra susijęs su mažesniu smegenų metabotropiniu glutamato receptorių 5 tankiu žmonėms. Mol. Psichiatrija 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kalivas, PW ir Volkow, ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kalivas, PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. ir Charney, DS (2010). Galimi psichiatriniai metabotropinių glutamato receptorių agonistų ir antagonistų taikymai. CNS vaistai 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J. ir Storvik, M. (2012). mGluR1 / 5 receptorių tankis alkoholinių subjektų smegenyse: viso pusrutulio autoradiografijos tyrimas. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. ir Sams-Dodd, F. (2007). Selektyvus mGlu5 receptorių antagonistas MTEP, panašus į NMDA receptorių antagonistus, sukelia socialinę izoliaciją žiurkėms. Neuropsychopharmacology 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Lea, PM ir Faden, AI (2006). Metabotropinis glutamato receptorių potipis 5 antagonistai MPEP ir MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. ir Pilc, A. (2006). MPEP gydymo poveikis smegenų neurotrofinio faktoriaus genų ekspresijai. Pharmacol. Rep. 58, 427 – 430.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS ir kt. (2012). Regionas ir specifinis glutamato slopinimas didžiojo depresijos sutrikimo metu: (1) H-MRS nustatymų metaanalizė. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Meldrum, BS (2000). Glutamatas kaip neurotransmiteris smegenyse: fiziologijos ir patologijos peržiūra. J. Nutr. 130, 1007.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Morris, SE ir Cuthbert, BN (2012). Tyrimo srities kriterijai: pažinimo sistemos, nervinės grandinės ir elgesio matmenys. Dialogai Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Alyvuogių, MF (2005). mGlu5 receptoriai: neuroanatomija, farmakologija ir vaidmuo narkomanijoje. Curr. Psichiatrijos rev. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME ir Moore, GJ (2005). Anteriorinė cingulinė neurochemija socialinio nerimo sutrikime: 1H-MRS 4 Tesla. Neuroreportas 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pittenger, C., Krystal, JH ir Coric, V. (2006). Glutamato moduliuojantys vaistai yra nauji farmakoterapiniai vaistai obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui. NeuroRx 3, 69 – 81. doi: 10.1016 / j.nurx.2005.12.006

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE ir Renshaw, PF (2008). GABA, glutamato ir glutamino MRS tyrimas, susijęs su socialiniu nerimo sutrikimu ?: atsakas į gydymą levetiracetamu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. ir Baca-Garcia, E. (2012). Naujos glutamato ir nerimo perspektyvos. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM ir Nicoletti, F. (2000). MGlu5 receptorių baltymo ekspresijos su žiurkėmis hipokampu metu baimės kondicionavimo sukeltas laiko ir subregiono padidėjimas. Neurofarmakologija 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. ir Tzschentke, TM (2011). NOP receptorių farmakologinė blokada arba genetinė išstūmimas padidina morfino poveikį žiurkėms. Priklauso nuo alkoholio. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Romano, C., van den Pol, AN ir O'Malley, KL (1996). Sustiprinta ankstyvoji metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5 raiška žiurkių smegenyse: baltymai, mRNR sujungimo variantai ir regioninis pasiskirstymas. J. Compar. Neurolis. 367, 403 – 412.

"Google Scholar"

Rosenberg, DR ir Keshavan, MS (1998). Obsesinio - kompulsinio sutrikimo neurodevelopmentalinio modelio link. Biol. Psichiatrija 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH ir Manji, HK (2008). Taikant glutamaterginę sistemą, sukurti naujus, patobulintus nuotaikų sutrikimų gydymo būdus. Nat. Dr. Drug Discov. 7, 426 – 437. doi: 10.1038 / nrd2462

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Schoepp, DD (2001). Prezaptapinių metabotropinių glutamato receptorių funkcijų atskleidimas centrinėje nervų sistemoje. J. Pharmacol. Gal. Ther. 299, 12 – 20.

PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"

Segrinas, C. (2000). Su depresija susiję socialiniai įgūdžiai. Clin. Psychol. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Simonyi, A., Schachtman, TR ir Christoffersen, GR (2010). Metabotropinis glutamato receptorių potipis 5 antagonizmas mokantis ir atmintyje. Euras. J. Pharmacol. 639, 17 – 25. doi: 10.1016 / j.ejphar.2009.12.039

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Soares, DP ir Law, M. (2009). Smegenų magnetinio rezonanso spektroskopija: metabolitų ir klinikinių pritaikymų apžvalga. Clin. Radiol. 64, 12 – 21. doi: 10.1016 / j.crad.2008.07.002

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA ir Schoepp, DD (2005). Metabotropiniai glutamato receptoriai kaip nauji tikslai nerimo ir streso sutrikimams. Nat. Dr. Drug Discov. 4, 131 – 144. doi: 10.1038 / nrd1630

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP, et al. (2008). Pilkosios medžiagos struktūriniai pokyčiai psichotropinių vaistinių preparatų, kurie yra nežinomi, obsesinis-kompulsinis sutrikimas: optimizuotas vokselio pagrindu atliktas morfometrijos tyrimas. Esu. J. Psichiatrija 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R., et al. (2001). Potencialus anksiolitinis ir antidepresantas panašus MPEP, stiprus, selektyvus ir sistemiškai aktyvus mGlu5 receptorių antagonistas. Br. J. Pharmacol. 132, 1423 – 1430. doi: 10.1038 / sj.bjp.0703923

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. ir Balfour, DJK (2010). MGluR5 receptoriaus antagonisto 6-metil-2- (feniletinil) -piridino (MPEP) poveikis elgesio atsakams į nikotiną. Psichofarmakologija 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM ir kt. (2009). Svarbiausius obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomus lemia iš dalies skirtingos nervinės sistemos. Smegenys 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / smegenys / awn267

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D., et al. (spaudoje). Homer1 / mGluR5 aktyvumas mažina jautrumą lėtiniam socialiniam stresui. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038 / npp.2014.308

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Yüksel, C. ir Öngür, D. (2010). Magnio rezonanso spektroskopijos tyrimai, susiję su nuotaikos sutrikimų su glutamatu susijusiais sutrikimais. Biol. Psichiatrija 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016

„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L., et al. (2011). Pilkųjų medžiagų kiekio ir baltosios medžiagos mikrostruktūros pokyčiai paaugliams, kuriems yra obsesinis-kompulsinis sutrikimas. Biol. Psichiatrija 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032

PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"

Raktažodžiai: mGluR5, PET, nuotaikos sutrikimai, priklausomybė, nerimas

Citavimas: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP ir Hasler G (2015) Metabotropinio glutamato receptoriaus 5 vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir priklausomybės patogenezėje: ikiklinikinių įrodymų derinimas su žmogaus pozronų emisijos tomografijos (PET) tyrimais. Priekyje. Neurosci. 9: 86. doi: 10.3389 / fnins.2015.00086

Gauta: 07 Sausis 2015; Priimta: 27 Vasaris 2015;
Paskelbta: 18 kovas 2015.

Redagavo:

Ashok KumarFloridos universitetas, JAV

Peržiūrėjo:

Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham medicinos tyrimų institutas, JAV
Amber M. MuehlmannFloridos universitetas, JAV

Autorinės teisės © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman ir Hasler. Tai atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal „Creative Commons“ priskyrimo licencija (CC BY). Leidimas naudoti, platinti ar atgaminti kituose forumuose yra leidžiamas, jei originalus autorius (-iai) arba licencijos išdavėjas yra įskaitytas (-i) ir kad originalus leidinys šiame žurnale yra cituojamas pagal priimtą akademinę praktiką. Negalima naudoti, platinti ar atgaminti, kuri neatitinka šių sąlygų.

* Korespondencija: Sylvia Terbeck, Plymouth universiteto Sveikatos ir humanitarinių mokslų fakulteto Psichologijos mokykla, PL4 8AA, Plimutas, Jungtinė Karalystė [apsaugotas el. paštu]