Priekiniai Neurosci. 2015 m. kovo 18 d.;9:86. doi: 10.3389/fnins.2015.00086. eCollection 2015.
Terbekas S1, Akkusas F2, Chesterman LP3, Hasleris G2.
Abstraktus
Šioje apžvalgoje pateikiame metabotropinio glutamato receptoriaus 5 (mGluR5) aktyvumo ir tankio įtraukimo į patologinį nerimą, nuotaikos sutrikimus ir priklausomybę apžvalgą. Konkrečiai, mes apibūdinsime mGluR5 tyrimus su žmonėmis, kuriuose buvo naudojama pozitronų emisijos tomografija (PET), o rezultatai buvo sujungti su ikiklinikiniais tyrimais su gyvūnais. Šis skirtingų metodologinių požiūrių vaizdas – nuo pagrindinių neurobiologinių požiūrių iki žmogaus tyrimų – gali suteikti išsamesnį ir kliniškai reikšmingesnį vaizdą apie mGluR5 funkciją psichikos sveikatos srityje, nei vertinant vien tik ikiklinikinius duomenis. Taip pat apžvelgsime dabartinius mGluR5 tyrimų duomenis pagal tyrimų srities kriterijus (RDoC). Pirma, radome nenormalaus glutamato aktyvumo įrodymų, susijusių su teigiamomis ir neigiamomis valentinėmis sistemomis, o tai rodo, kad antagonistinė mGluR5 intervencija turi ryškų priklausomybę mažinantį, antidepresinį ir anksiolitinį poveikį. Antra, yra įrodymų, kad mGluR5 vaidina svarbų vaidmenį socialinio funkcionavimo ir atsako į socialinį stresą sistemose. Galiausiai, svarbus mGluR5 vaidmuo miego homeostazėje rodo, kad šis glutamato receptorius gali atlikti svarbų vaidmenį RDoC susijaudinimo ir moduliavimo sistemų srityje. Anksčiau glutamatas daugiausia buvo tiriamas atliekant tyrimus ne su žmonėmis, tačiau pradiniai klinikiniai PET tyrimai su žmonėmis dabar taip pat patvirtina hipotezę, kad, tarpininkaujant smegenų jaudrumui, neuroplastiškumui ir socialiniam pažinimui, nenormalus metabotropinis glutamato aktyvumas gali paskatinti asmenis susirgti įvairiomis psichikos problemomis.
Įvadas
Glutamatas yra pagrindinis sužadinantis neuromediatorius smegenyse, ir daugelis mokslininkų teigė, kad jis vaidina svarbų vaidmenį įvairiose psichinės sveikatos ir sveikatos būklėse. Iš tiesų, mokslininkai dažnai mini jonotropinio arba metabotropinio glutamato pagrindu pagaminto farmakologinio gydymo galimybes daugeliui psichikos sutrikimų agonistų arba antagonistų pavidalu. Žinios apie glutamaterginę sistemą per pastarąjį dešimtmetį labai pažengė į priekį, o tai atsirado dėl technologinės pažangos žmonių receptorių ir siųstuvų vaizdavimo srityje. Nors yra daug eksperimentinių glutamato intervencijos į įvairius psichikos sutrikimus tyrimų, trūksta sistemingų apžvalgų, kurios būtų sutelktos į ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais rezultatų derinimą su kitais neurologijos metodais, tokiais kaip žmogaus pozitronų emisijos tomografija (PET). . Taigi, palyginti su ankstesnėmis apžvalgomis (Swanson ir kt., 2005; Pittenger ir kt., 2006 m; Kalivas, 2009; Brennan ir kt., 2012; Luykx ir kt., 2012 m; Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012 m), šioje apžvalgoje nagrinėjami tyrimai su žmonėmis, daugiausia PET tyrimai, ir šie rezultatai derinami su ikiklinikinėmis išvadomis.
Pozitronų emisijos tomografija (PET)
PET yra branduolinis, jautrus ir neinvazinis medicininio vaizdo gavimo metodas, naudojamas receptorių pasiskirstymui, koncentracijai ir funkcijai vaizduoti. Norint nustatyti žmogaus smegenų receptorius, reikia sukurti radioaktyviai pažymėtus receptorių ligandus (atsekiklius). Skaitytuvo įrenginys aptinka gama spindulius, kuriuos skleidžia žymeklis, kuris patenka į kūną. Žmonių tyrimams tinkamas mGluR5 PET sekiklis buvo sėkmingai sukurtas Paulo Scherrer institute (PSI) Villigene (Šveicarija) ir Šveicarijos federaliniame technologijos institute (ETH) Ciuriche (Šveicarija). ABP688 yra nekonkurencinis ir labai selektyvus antagonistas, kuris jungiasi prie alosterinės mGluR5 vietos. 11C-ABP688 parodė didelį selektyvumą mGluR5 ir didelį įsisavinimą receptorių turtinguose smegenų regionuose. Pirmasis šių 11C-ABP688 savybių aprašymas gyvūnams buvo paskelbtas anksčiau (Ametamey ir kt., 2006 m). Matėme daug žadančius rezultatus iš tyrimų su žiurkėmis, kurios naudoja beta zondą šio žymeklio kinetikai įvertinti. Be to, kai atlikome pirmąjį PET tyrimą su žmonėmis, kad įvertintume kinetiką žmonėms (Ametamey ir kt., 2006 m) radome rezultatus, panašius į gautus tyrimus su žiurkėmis (Soaresas ir teisė, 2009 m). Dabar mes sėkmingai panaudojome sukurtą žymeklį mGluR5 tyrimams sveikiems savanoriams ir psichikos ligoniams. PET metodai suteikia informacijos apie santykinį receptorių tankį tiriamoje smegenų srityje. Nėra informacijos apie neurotransmiterio koncentraciją (ty, ar didelis receptorių tankis gali paskatinti arba būti jo pasekmė). PET tyrimai suteikia informacijos apie receptorių lygio anomalijas gyviems pacientams ir taip padeda įvertinti, kuriems receptoriams turėtų būti taikomas gydymas vaistais. Priešingai, magnetinio rezonanso spektroskopija (MRS) suteikia in vivo biocheminė informacija apie tiriamą audinįHasler ir kt., 2009) ir taip pateikiama informacija apie santykinį glutamato metabolito kiekį pacientų grupėse. PET ir MRS tyrimų rezultatai gali suteikti papildomų įrodymų ikiklinikiniams tyrimams su gyvūnais. Tyrimai su gyvūnais yra moderniausias ikiklinikinio tyrimo metodas. Buvo sukurti įvairūs psichikos būklių gyvūnų modeliai. Tyrimai su gyvūnais leidžia išbandyti mechaninius modelius ir šiuose modeliuose išbandyti naujus vaistus, siekiant sumažinti galimą žalą žmonėms. Tačiau vienas psichiatrijos tyrimų su gyvūnais trūkumas gali būti tinkamų gyvūnų modelių kūrimas įvairioms psichikos būklei, ypač, jei sąlygos, susijusios su vidiniais ar unikaliais žmogaus pažinimo aspektais, gali sukelti problemų. Taigi naujas vaistas, rodantis gyvūnų elgesio pagerėjimą, gali nepadėti žmogaus vidiniams psichologiniams psichikos būklės aspektams.
Taigi šiame darbe bus nagrinėjama, ar ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais ir žmonių psichiatrinių PET tyrimų išvados sudaro nuoseklų vaizdą apie mGluR5 dalyvavimą psichikos sutrikimuose. Šioje apžvalgoje bus aptariamas tik mGluR5 aktyvumas, nes apie šį receptorių tipą yra daug PET žmonių duomenų. mGluR5 yra perspektyvus vaistų kūrimo tikslas, nes PET žymeklis gali išmatuoti mGluR5 surišimą žmonėms, taip suteikiant daugiau informacijos apie jo funkcijas žmonėms. Iš tiesų, tyrimai parodė, kad vaistai, nukreipti į I grupės metabotropinius glutamato receptorius, yra vieni iš perspektyviausių šiuo metu kuriamų vaistų psichikos ligoms gydyti.Krystal ir kt., 2010 m).
Šioje apžvalgoje pradedame nuo trumpo glutamato sistemos ir mGluR5 įvado, o tada pradedame vertinti mGluR5 įsitraukimą į nerimo ir nuotaikos sutrikimus bei priklausomybę, lygindami ankstesnius ikiklinikinius tyrimus su naujausiais PET tyrimais. Tada apibūdinsime metodą, kaip mGluR5 pagrįstos intervencijos gali būti veiksmingos prisidedant prie mokymosi ir socialinio funkcionavimo pokyčių ir mažinant įvairių smegenų regionų jaudrumą.
Glutamatergic sistema ir mGluR5
Glutamatas reguliuoja centrinės nervų sistemos veiklą, veikdamas jonotropinius ir metabotropinius receptorius. Glutamato įtraukimas į įvairias psichikos ir medicinines sąlygas buvo intensyviai tiriamas. Tačiau ankstesniame darbe daugiausia dėmesio buvo skiriama jonotropiniams glutamato receptoriams. Priešingai nei greitas ir tiesioginis jonotropinių receptorių veikimas, trys metabotropinių (mGlu) receptorių grupės modifikuoja neuronų aktyvumą per G-baltymų susietą signalizaciją. mGluR grupės išsiskiria savo farmakologinėmis ir tarpląstelinėmis signalizacijos savybėmis. mGluR5, kuris pirmą kartą buvo klonuotas gyvūnams 1992 m., o po kelerių metų - žmonėms, priklauso I grupės metabotropiniams receptoriams.Alyvuogių, 2005). Jo veiksmai daugiausia sužadinami (Meldrumas, 2000 m). Cleva and Olive (2011 m.) aprašė stiprius ryšius ir receptorių sąveiką tarp mGluR5 ir NMDA receptorių, o tai rodo, kad mGluR5 taip pat gali būti plačiai susijęs su nervų plastiškumo tarpininkavimu, taip pat mokymosi ir atminties procesais. Be to, yra tam tikrų įrodymų, kad mGluR5 aktyvinimas sustiprina GABA, ypač nucleus accumbens (Hoffpauir ir Gleason, 2002 m). Taigi, manoma, kad metabotropinis glutamato receptorių aktyvumas gali moduliuoti sužadinimo ir slopinimo (GABA) signalizacijos kelius. Didelis mGluR5 receptorių tankis buvo nustatytas pirmiausia priekinės smegenų srityse, juostoje ir limbiniuose regionuose, įskaitant migdolą ir hipokampą.Swanson ir kt., 2005). Naudojant pažangias molekulines biologines metodikas mGluR5 mRNR ekspresijai graužikų smegenyse nustatyti, tyrimais nustatyta, kad uoslės lemputės, nugaros striatumo, nucleus accumbens, šoninės pertvaros ir hipokampo regionai rodo aukščiausią mGluR5 ekspresijos lygį.Abe ir kt., 1992 m) (Žr. pav 1).
1 pav
1 pav. mGluR5 mRNR lokalizacija suaugusiųjų ir 6 dienų amžiaus žiurkių smegenyse vietoje hibridizacija. Suaugusių žiurkių smegenų sagitalinės dalies neigiami filmai () ir 6 dienų žiurkės smegenys (B) rodomi. OB, pagrindinis uoslės branduolys; Ac, accumbens nucleus; Tu, uoslės gumbas; St, striatum; Hi, hipokampas; S, subiculum; Cx, smegenų žievės; LS, šoninis pertvaros branduolys; IC, apatinis kakliukas; Cb, smegenėlių žievė; Sp, stuburo trišakio branduolio; T, talamas; VMH, ventromedialinis pagumburio branduolys. Mastelio juosta, 4 mm. Nuo Abe ir kt. (1992 m.). Pastaba: figūra ir jos legenda atkuriama gavus leidimą.
Nustatyta, kad priešsinapsiniai mGluR5 receptoriai dalyvauja reguliuojant sinapsinį plastiškumą ir neuronų jaudrumo pokyčius, kad palaikytų homeostazę.Schoepp, 2001 m). Svarbu tai, kad reikšminga mGluR5 ekspresija gali būti nustatyta jau 9 nėštumo savaitę (GW) prieš gimdymą (Boer ir kt., 2010 m). Be to, nustatyta, kad mGluR5 ekspresija jaunesniems gyvūnams yra daug didesnė nei suaugusiųjų (Romano ir kt., 1996), o tai rodo, kad ankstyva intervencija, nukreipta į mGluR5, gali turėti prevencinį poveikį neurologinio vystymosi sutrikimams.
Dėl savo funkcijų skirtinguose neuronų procesuose dideli glutamato sistemos sutrikimai sukelia sunkius neurologinius sutrikimus (pvz., traukulių sutrikimą), o mažesni pokyčiai gali prisidėti prie įvairių psichikos būklių (Yüksel ir Öngür, 2010 m). Dešimtojo dešimtmečio pabaigoje prasidėjo pastangos sukurti vaistus, kurie selektyviai nukreiptų į mGluR5. Iki šiol buvo sukurti įvairūs mGluR90 agonistai ir antagonistai (žr Lea ir Fadenas, 2006 m Norėdami gauti daugiau informacijos apie konkrečių vaistų kūrimą). Pavyzdžiui, 3-[2-metil-1,3-tiazol-4il]etinil]piridinas (MTEP) yra labai selektyvus ir stiprus nekonkurencinis mGluR5 receptorių antagonistas, kuris pasiekia visą receptorių užimtumą praėjus 1 val. po injekcijos žiurkėms su doze. 10 mg/kg (Anderson ir kt., 2003). Lentelė 1 apžvelgiami kai kurie mGluR5 vaistai, naudojami gyvūnams, ir tie, kurie anksčiau buvo naudojami pradiniuose klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis.
LENTELĖ 1
1 lentelė. mGluR5 veikiančių vaistų pasirinkimas.
Psichikos sutrikimai ir glutamatu pagrįsta intervencija žmonėms
Psichikos sutrikimai yra labai nevienalyčiai ir dažnos gretutinės ligos. Tačiau įprasti psichiatriniai farmakologiniai gydymo būdai yra pagrįsti palyginti nedaug patofiziologinių mechanizmų, pavyzdžiui, padidina monoamino prieinamumą nerimo ir depresijos atveju. Taigi, reikia skubiai tobulinti ir tobulinti psichiatrinį gydymą, o metabotropinio glutamato farmakologinė intervencija šiuo atžvilgiu yra daug žadanti plėtra.Agid ir kt., 2007).
Dauguma bandymų su žmonėmis buvo atlikti su silpno X sindromo (FXS) atvejais. FXS mGluR5 teorija teigia, kad trapaus X protinio atsilikimo baltymo (FMRP) trūkumas sukelia pernelyg didelį glutamaterginį signalą per mGluR5 (Bear ir kt., 2004 m). Tai padidina vietinį mRNR transliaciją sinapsėje, nes FMRP nėra, kad reguliuotų procesą. Galiausiai tai susilpnina sinapsę ir padidina ilgesnių nesubrendusių dendritinių stuburų skaičių, o tai gali paaiškinti FXS pacientų intelekto negalią. Ši negalia yra susijusi su nuotaikos ir nerimo simptomais ir paprastai pasireiškia ypatybėmis, kurios būdingos autizmo spektro sutrikimui, įskaitant kalbos ir kalbos vystymosi vėlavimą, sutrikusią proto teoriją ir sutrikusį socialinį bei emocinį apdorojimą, taip pat pasikartojantį elgesį (Garber ir kt., 2008 m). Preliminarūs ir netiesioginiai įrodymai, kad mGluR5 antagonistas gali pagerinti FXS bendravimą (Burket ir kt., 2014 m) kelia viltį, kad vaistai, nukreipti į mGluR5, gali būti kliniškai naudojami esant vyraujančioms psichikos sąlygoms, susijusioms su sutrikusiomis socialinių procesų sistemomis, tokiomis kaip autizmas, šizofrenija ir depresija. Be to, stebimas pasikartojančio elgesio fenotipas FXS gali rodyti bendrą patofiziologiją tarp kitų psichikos sutrikimų, tokių kaip obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OKS) ir priklausomybė.
Nors padaugėjo mokslinių žinių ir tyrimų apie mGluR5, vaistų kūrimo pastangos buvo gana nesėkmingos.Agid ir kt., 2007). Vaistai, nukreipti į jonotropinius receptorius, paprastai sukelia daugybę šalutinių poveikių, o dabartinės vaistų kūrimo strategijos dar nesukūrė selektyvių jonotropinių receptorių taikinių, kurie galėtų sumažinti galimą šalutinį poveikį. Pavyzdžiui, jonotropinių receptorių antagonistai sukelia šalutinį poveikį žmonėms, įskaitant atminties sutrikimą, psichozės epizodus ir insultus.Swanson ir kt., 2005). Nepalankus šalutinis poveikis gali atsirasti dėl to, kad jonotropiniai glutamato receptoriai yra visur pasiskirstę, o metabotropiniai receptoriai yra netolygesni ir selektyviai pasiskirstę.Krystal ir kt., 2010 m). Dėl to pastaruoju metu kuriant vaistus daugiausia dėmesio buvo skiriama junginiams, nukreiptiems į metabotropinius receptorius, darant prielaidą, kad tokie vaistai bus susiję su mažiau šalutinių poveikių nei tie, kurie jungiasi prie greitai veikiančių jonotropinių receptorių.
Tolesniuose skyriuose apžvelgsime žmogaus PET tyrimų įrodymus, susijusius su mGluR5 dalyvavimu nuotaikos sutrikimais ir priklausomybe, ir palyginsime šias išvadas su tyrimais su gyvūnais. Be to, apibūdinsime kai kurias smegenų vietas mGluR5 aktyvumui žmonėms ir galiausiai pasiūlysime metodą, kaip tiesioginis ir netiesioginis mGluR5 aktyvumas gali būti susijęs su žmogaus psichikos sindromais.
mGluR5, patologinis nerimas ir nuotaikos sutrikimai
Patologinis nerimas
Patologinis nerimas pasireiškia esant nerimo sutrikimams, įskaitant generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą (labiausiai paplitusias psichikos ligas visame pasaulyje, Pirmasis ir Gibbonas, 1997 m), bet ir sergant kitomis paplitusiomis psichikos ligomis, tokiomis kaip depresija ir obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OKS). Dėl šių psichikos sutrikimų labai pablogėja tiek socialinis, tiek profesinis funkcionavimas, o tai lemia sveikatos priežiūros išlaidų naštą ir pacientų kančias (Pirmasis ir Gibbonas, 1997 m). Paprastai nerimas gali būti susijęs su per dideliu smegenų jaudrumu (Harvey ir Shahid, 2012 m).
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
Daugelio ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais išvados nustatė gydymo mGluR5 antagonistais poveikį nerimui. Swanson ir kt. (2005 m.) apžvelgė gyvūnų tyrimus, susijusius su vaistais, nukreiptais į mGluR5 į nerimą panašų elgesį. Jie padarė išvadą, kad mGluR5 antagonistinis gydymas dažniausiai sukėlė anksiolitinį atsaką eksperimentiniams gyvūnams. Visų pirma buvo pastebėti tokie efektai, kaip sumažėjęs baimės sąlygotas sustingimas, padidėjęs šoko ir bausmės priėmimas bei padidėjusi socialinė sąveika. Pavyzdžiui, vienkartinė 2-metil-6-(feniletinil)piridino (MPEP) dozė padidino laiką, kurį žiurkės praleido atviroje eksperimentinio labirinto rankoje, nepaveikdamos planavimo ar motorinio elgesio.Tatarczyńska ir kt., 2001 m). Krystal et al. (2010) apžvelgė ikiklinikinius tyrimus su gyvūnais, kuriuose buvo tiriami mGluR5 antagonistai (MTEP, MPEP, fenobamas) pelių nerimo modeliuose. Siekiant įvertinti gydymo vaistais veiksmingumą, šiuose tyrimuose buvo naudojamos skirtingos rezultatų priemonės, pvz., baimės sąlygojimo išnykimas ir atsakas padidintame ir labirinte. Iš ištirtų tyrimų 88.45 % pranešė apie anksiolitinį mGluR5 antagonistų poveikį (Krystal ir kt., 2010 m). Visai neseniai buvo paskelbta kita apžvalga apie nerimo tyrimus su gyvūnų modeliais, kuriuose buvo tiriamas jonotropinių ir metabotropinių glutamato receptorių antagonistų įsikišimo poveikis.Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012 m). Kalbant apie mGluR5, autoriai išvardijo 43 nerimo tyrimus su gyvūnais ir visi, išskyrus du, parodė anksiolitinį poveikį.
Žmogaus studijos
Pradiniai hipotezės, kad glutamato funkcija yra nenormali nerimo sutrikimų atveju, įrodymai buvo gauti iš MRS tyrimų. Pavyzdžiui, naudojant vieno vokselio didelio lauko 1H magnetinio rezonanso spektroskopiją, mokslininkai nustatė, kad, palyginti su sveikais kontroliniais pacientais, pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu, priekinėje cingulinėje žievėje (ACC) buvo žymiai didesnis glutamato kiekis.Phan ir kt., 2005). Be to, tyrimai parodė, kad 10 pacientų, sergančių socialine fobija, padidėjo pasaulinė glutamato koncentracija.Pollack ir kt., 2008 m). Tačiau, kaip minėta anksčiau, šie tyrimai negalėjo nustatyti, kurie glutamato receptoriai buvo susiję su pernelyg dideliu glutamato aktyvumu.
Naudodami PET tyrimo metodiką, neseniai buvome pirmieji, kurie parodė ryšį tarp mGluR5 ir nerimo, sergant didžiuoju depresiniu sutrikimu (MDD) ir OKS. Viename tyrime mes ištyrėme mGluR5 pasiskirstymo tūrio santykį (DVR) 10 pacientų, sergančių OKS, ir 10 sveikų kontrolinių asmenų, naudodami [11C]ABP688 PET (Akkus ir kt., 2014 m). Mes panaudojome Yale-Brown obsesinio-kompulsinę skalę (Y-BOCS) kaip klinikinį OKS simptomų sunkumo matą. Pastebėjome reikšmingas teigiamas koreliacijas tarp Y-BOCS obsesijos balų ir mGluR5 DVR migdolinio kūno, ACC ir medialinės orbitofrontalinės žievės srityse.Akkus ir kt., 2014 m). Šios smegenų sritys anksčiau buvo susijusios su OKS patofiziologija. Iš tiesų, struktūriniai smegenų anomalijos amygdaloje, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje nuolat buvo siejami su OKS.Rosenbergas ir Keshavanas, 1998 m; Szeszko ir kt., 2008 m; Van den Heuvel ir kt., 2009 m). Atsižvelgiant į tai, kad struktūriniai vaizdiniai tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp OKS sunkumo ir pilkosios medžiagos tūrio.Zarei ir kt., 2011 m), padidėjęs mGluR5 prisijungimas prie OKS gali atspindėti padidėjusį neuronų tankį. Nors pagal DSM-5 OKS nebelaikomas nerimo sutrikimu, dauguma OKS pacientų patiria nerimo simptomus. Palyginti didelėje klinikinėje imtyje mes anksčiau parodėme, kad obsesijos turintiems OKS pacientams būdingas ypač didelis nerimo simptomų ir sutrikimų paplitimas (Hasler ir kt., 2005). Šiame darbe mes pasiūlėme, kad įkyrybės, susijusios su stresu, nerimu ar konfliktais, gali būti susijusios su padidėjusia glutamatergine neurotransmisija migdoliniame kūne, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje.
Apibendrinant, naujausių tyrimų, naudojant skirtingas tyrimų metodikas, išvados patvirtina hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormali pagrindinėse limbinės sistemos srityse, kai yra nuotaikos sutrikimų, susijusių su nerimu. Tikėtina, kad nenormali funkcija taip pat yra susijusi su mGluR5 receptoriumi. Kadangi ikiklinikiniai ir PET tyrimai parodė nuoseklų rezultatų modelį, manome, kad antagonistinis gydymas mGluR5 sukeltų reikšmingą anksiolitinį poveikį pacientams, kenčiantiems nuo patologinio nerimo.
Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD)
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
Savo apžvalgoje Krystal et al. (2010) aprašė aštuonių tyrimų, tiriančių mGluR5 antagonistus MTEP ir MPEP depresijos gyvūnų modeliuose, rezultatus. Palyginti su nerimo sutrikimų gydymo sėkmės rodikliais, autoriai pranešė, kad tik 62.5–75% pacientų nustatė aiškų antidepresinį poveikį, nors buvo įrodyta, kad gydymas jonotropiniu NMDA antagonistu ketaminu sukelia greitą antidepresinį poveikį net ir gydymui atspariems pacientams.Pittenger ir kt., 2006 m).
Žmogaus studijos
Neseniai atlikta apžvalga apžvelgė 13 nuotaikos sutrikimų MRS tyrimų. Autoriai pranešė, kad šie tyrimai nuosekliai rado įrodymų, kad glutamato sumažėjo MDD (Hasler ir kt., 2007; Yüksel ir Öngür, 2010 m). Visų pirma, buvo rastas sumažėjęs glutamato kiekis ACC, kairiojoje dorsolaterinėje prefrontalinėje žievėje, dorsomedialinėje prefrontalinėje žievėje, ventromedialinėje prefrontalinėje žievėje, migdoliniame kūne ir hipokampe. Vėlesnė tyrimų, kuriuose buvo naudojamas MRS glutamatui MDD tirti, apžvalga patvirtino, kad glutamato koncentracija ACC buvo nuosekliai sumažinta.Luykx ir kt., 2012 m). Kai kurie mokslininkai nustatė padidėjusį glutamato kiekį pakaušio žievėje, kuris buvo didžiausias pacientų, sergančių MDD, pogrupyje.Sanacora ir kt., 2008 m).
Ankstesniame tyrime gavome mGluR5 receptorių prisijungimo PET vaizdus 11 negydytų asmenų, sergančių MDD, ir 11 sveikų kontrolinių asmenų.Deschwanden ir kt., 2011 m). Mes nustatėme sumažėjusį regioninį mGluR5 jungimąsi depresija sergančių pacientų prefrontalinėje žievėje, cingulinėje žievėje, izoliacijoje, talame ir hipokampe. Be to, depresijos sunkumas neigiamai koreliavo su mGluR5 prisijungimu hipokampe. Mes pasiūlėme, kad šie radiniai rodo sumažėjusį mGluR5 neurotransmisiją sergant depresija, galbūt dėl bazinių ar kompensuojamųjų glutamato sistemos aktyvumo pokyčių. Be to, ištyrėme mGluR5 ekspresijos kiekį pomirtiniuose smegenų mėginiuose iš 15 depresija sergančių asmenų ir 15 suderintų kontrolinių asmenų (Deschwanden ir kt., 2011 m). Mes stebėjome sumažėjusią mGluR5 ekspresiją prefrontalinėje žievėje mėginiuose, paimtuose iš depresija sergančių asmenų. Taip pat buvo pranešta apie sumažėjusią NMDA receptorių ekspresiją depresija sergančių pacientų pomirtinėse smegenyse.Feyissa ir kt., 2009 m). Iš tiesų, anksčiau buvo pasiūlyta, kad mGluR5 antagonistų antidepresinės savybės gali apimti NMDA receptorių slopinimą. Tai gali tarpininkauti neurotransmisijai ir (arba) smegenų kilmės neurotropinio faktoriaus geno ekspresijai hipokampe (Legutko ir kt., 2006 m). Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad miego trūkumas padidina mGluR5 prieinamumą sveikiems žmonėms.Hefti ir kt., 2013 m). Priekinėje cingulinėje žievėje, izoliacijoje, vidurinėje smilkininėje skiltyje, parahipokampinėje skiltyje, striatumoje ir migdoliniame kūne šis padidėjimas reikšmingai koreliavo su miego trūkumo veiksmingumu, kurį atspindi padidėjęs subjektyvus mieguistumas. Šis tyrimas rodo, kad mGluR5 padidėjimas gali būti neurobiologinis mechanizmas, paaiškinantis didelį miego trūkumo antidepresantų veiksmingumą. Ikiklinikiniai tyrimai patvirtina mūsų hipotezę tarp mGluR5, miego ir depresijos. Visų pirma, tyrimas su mGluR5 išmuštomis pelėmis pateikia svarbių įrodymų, kad mGluR5 dalyvauja formuojant NREM miego ir REM miego būsenų perėjimų stabilumą, NREM lėtos bangos aktyvumą ir homeostatinį atsaką į miego praradimą (Ahnaou ir kt., 2015 m).
Apibendrinant galima teigti, kad iš gyvūnų, pomirtinio, MRS ir PET tyrimų gauta nuoseklių įrodymų, kad centrinė glutamato sistema yra svarbi MDD patofiziologija. Tačiau įrodymai rodo, kad mGluR5 antagonizmas gali tiesiogiai nepadėti pacientams, sergantiems MDD. Tai atitinka mūsų atradimą dėl sumažėjusios mGluR5 ekspresijos MDD sergantiems pacientams. Galima spėti, kad vaistai, nukreipti į mGluR5 sistemą, gali būti ypač naudingi depresija sergantiems pacientams, kuriems yra gretutinis nerimas, priklausomybės sutrikimai ir (arba) sutrikęs cirkadinis ritmas. Be to, socialinių procesų sistemų sutrikimai dažniausiai siejami su MDD. Prasti socialiniai įgūdžiai pasirodė esąs svarbus depresijos rizikos veiksnys.Segrinas, 2000 m). Tokie trūkumai, įskaitant paralingvistinį ir kalbinį elgesį, veido išraiškos, žvilgsnio, laikysenos ir gestų sutrikimus, yra panašūs į tuos, kurie stebimi sergant FXS ir autizmo spektro sutrikimu. Be to, kalbant apie socialinius įgūdžius, eksperimentai su pelėmis, patiriančiomis lėtinį socialinį stresą, parodė, kad Homer1 / mGluR5 ryšys buvo sutrikdytas, o tai rodo, kad mGluR5 naktis sumažina depresinį pažeidžiamumą socialiniam stresui.Wagner ir kt., spaudoje). Be to, socialinio deficito pelių modeliuose mGluR5 slopinimas lėmė socialinės sąveikos normalizavimą (Chung ir kt., 2015). Kartu šie tyrimai pateikia ikiklinikinių įrodymų, kad mGluR5 vaidina svarbų vaidmenį socialinėse depresijos priežastyse ir socialiniuose deficituose, kurie dažnai stebimi depresija sergantiems pacientams. Dėl to vaistai, nukreipti į mGluR5, gali atlikti svarbų vaidmenį užkertant kelią depresijos vystymuisi jaunimo, turinčio socialinį deficitą, ir gali padėti gydyti socialinius trūkumus ir žemą psichosocialinį funkcionavimą pacientams, sergantiems MDD.
mGluR5 ir priklausomybė
Priklausomybei būdingas nuolatinis narkotikų vartojimas nepaisant neigiamų pasekmių, pasikartojantys nesėkmingi bandymai nutraukti ar sumažinti narkotikų vartojimą, tolerancijos ir abstinencijos simptomai. Nors dopamino sistema atlieka pagrindinį vaidmenį apdorojant atlygį (Kalivas ir Volkow, 2005), daugėja įrodymų, kad glutamaterginė neurotransmisija yra priklausomybė (Krystal ir kt., 2010 m).
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
2001 m. buvo paskelbtas esminis mGluR5 ir priklausomybės tyrimas (Chiamulera ir kt., 2001). Autoriai parodė, kad pelėms, kurioms trūksta mGluR5 receptorių, nepavyko savarankiškai leisti į veną kokaino, nepaisant to, kad po ūmios injekcijos padidėjo tarpląstelinio dopamino kiekis branduolyje. Daugybė tolesnių tyrimų su gyvūnais parodė, kad mGluR5 receptorių antagonistai MPEP ir MTEP sumažina priklausomybę sukeliančių vaistų, tokių kaip kokainas ir nikotinas, vartojimą.Kalivas, 2009). Alyvuogių (2005) apžvelgė tyrimus su gyvūnais, susijusius su priklausomybe nuo narkotikų, ir pasiūlė, kad yra įrodymų, kad mGluR5 gali būti susijęs su narkotikų, pvz., kokaino, morfino, nikotino ir etanolio, vartojimo vystymusi, atlygio suvokimu ir atkryčiu. Autoriai aprašė tyrimų su gyvūnais įrodymus, kad mGluR5 antagonistai sumažino savarankišką vaisto vartojimą ir vėlesnį narkotikų ieškojimo elgesį. Pavyzdžiui, neseniai babuino besaikio valgymo sutrikimo modelyje buvo atrasta, kad MTEP sumažino saldainių suvartojimą nepakeisdamas saldainių ieškojimo elgesio (Bisaga ir kt., 2008 m). Tyrimai parodė, kad su mGluR5 receptorių antagonistų vartojimu susijęs maisto suvartojimo sumažėjimas gali būti susijęs su stiprinančių dirgiklių naudingos vertės sumažėjimu.Bisaga ir kt., 2008 m). Be to, moksliniai tyrimai pranešė apie reikšmingą mGluR5 mRNR koncentracijos padidėjimą branduolio branduolyje ir dorsolateriniame striatum po pakartotinio kokaino vartojimo eksperimentinėms žiurkėms.Bisaga ir kt., 2008 m).
Žmogaus studijos
Naudojant autoradiografiją pomirtiniuose smegenų audinio mėginiuose, paimtuose iš pacientų, kenčiančių nuo alkoholio sutrikimų ir sveikų kontrolinių asmenų, tyrimai parodė 30–40 % didesnį mGluR1/5 surišimo tankį hipokampe ir striatum pacientams, kenčiantiems nuo alkoholio sutrikimų (Kupila ir kt., 2012 m). Šis atradimas rodo, kad mGluR5 receptorių tankis gali padidėti kai kuriose nuo alkoholio priklausomų pacientų smegenų srityse. Neseniai mes naudojome PET, norėdami išmatuoti mGluR5 receptorių surišimą asmenų, turinčių priklausomybę nuo nikotino, smegenyse.Akkus ir kt., 2013 m). Mes nustatėme visuotinį mGluR5 DVR sumažėjimą pilkojoje medžiagoje 14 rūkančiųjų, palyginti su nerūkančiaisiais (žr. 2). Ryškiausi sumažėjimai buvo nustatyti dešinėje ir kairėje medialinėje orbitofrontalinėje žievėje. Mes pasiūlėme, kad šis mGluR5 receptorių prisijungimo sumažėjimas gali būti ilgalaikis prisitaikymas prie lėtinio glutamato padidėjimo, kurį sukelia lėtinis nikotino vartojimas. Atrodo, kad ši adaptacija būdinga priklausomybei nuo nikotino, nes ji nebuvo nustatyta lėtiniams nerūkantiems kokaino vartotojams.Hulka ir kt., 2014 m).
2 pav
2 pav. Vaizdas rodo vidutinį mGluR5 DVR įsisavinimą smegenyse trijose diagnostinėse grupėse. Rūkančiųjų ir buvusių rūkalių grupėse pastebimas sumažėjęs įsisavinimas smegenyse. Vaizdai apskaičiuojami naudojant PMOD programinės įrangos versiją 3 (PMOD Technologies). Nuo Akkus ir kt. (2013 m.). Pastaba: figūra ir jos legenda atkuriama gavus leidimą.
Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad mGluR5 sumažėjęs reguliavimas yra kompensacinė neuroadaptacija (Kalivas, 2009), narkotikų sukelto atlygio stipriklis (Rutten ir kt., 2011 m) arba veiksnys, tarpininkaujantis kontekstinių užuominų poveikiui sąlygotoms elgesio reakcijoms (Tronci ir kt., 2010 m). Pav 3 pristato mGluR5 disfunkcijos priklausomybės požiūriu metodą.
3 pav
3 pav. mGluR5 įtraukimas į priklausomybę.
Kaip matyti paveiksle 3Ankstesni tyrimai patvirtina idėją, kad mGluR5 dalyvauja trijuose pagrindiniuose priklausomybės etapuose – kuriant ir įgijus, sustiprinant vaisto vertę, taip pat į priklausomybės atkrytį. Galima manyti, kad kiekvieną funkciją daugiausia apibūdina skirtingi smegenų regionai, kuriuose taip pat yra didelis mGluR5 receptorių tankis ir kurie, kaip buvo įrodyta, sumažina mGluR5 tankį mūsų PET tyrime.Deschwanden ir kt., 2011 m). Kalivas (2009 m.) sukūrė platų glutamato priklausomybės modelį. Autorius teigė, kad priklausomybė buvo susijusi su glutamato homeostazės disfunkcija tarp pagrindinių kortikostrialinės smegenų grandinės sričių, įskaitant migdolinį kūną, branduolį (NA), prefrontalinę žievę ir motorinę žievę. Kaip siūlome paveikslėlyje 3, pirma ("Motyvacijos komponentas"), prefrontalinė žievė gali tarpininkauti motyvacijai ir pažinimo kontrolei pradinėse priklausomybės nuo narkotikų vystymosi fazėse. Ikiklinikinis tyrimas, kurį atliko Chiamulera ir kt. (2001 m.) rodo, kad šiame priklausomybės vystymosi etape reikalingas mGluR5, nes jis yra naudingas piktnaudžiavimo narkotikais. Antra ("Atlygio komponentas"), buvo įrodyta, kad branduolys Accumbens (NA) daro įtaką vaisto naudingumui ne tik dėl dopamino, bet ir per mGluR5 aktyvumą.Bisaga ir kt., 2008 m). Visų pirma, buvo pasiūlytas glutamato perdavimo tarp prelimbinės žievės ir NA sutrikimas, todėl narkotikų paieška buvo pradėta dėl didesnio pasitikėjimo išmoktu elgesiu, susijusiu su NMDA / mGluR5 receptorių sistema.Kalivas, 2009). Ir trečia („Narkotikų ieškojimo komponentas“), kai kurie tyrimai patvirtina, kad mGluR5 yra labiau priklausomas nuo motorinių procesų – sumažina pažinimo kontrolę – per striatum.Kupila ir kt., 2012 m). Mūsų pačių paskelbti ir neskelbti tyrimai rodo, kad mGluR5 sumažėjęs reguliavimas yra susijęs su padidėjusia buvusių rūkalių atkryčio rizika (Akkus, PNAS). Šis reguliavimo sumažėjimas gali būti patogeninis arba nepakankamas kompensacinis pokytis. Apibendrinant, dabartiniai tyrimai rodo, kad vaistai, nukreipti į mGluR5, gali pagerinti priklausomybės sutrikimų gydymą įvairiais jų vystymosi etapais.
Diskusija
Apžvelgti įrodymai rodo, kad mGluR5 yra labai susijęs su nerimo sutrikimais, OKS, MDD, taip pat priklausomybe, ir kad gydymas mGluR5 skirtais vaistais gali būti naudingas ir žmonėms. Tačiau su OKS susijusių nuotaikos ir nerimo simptomų patogenezė gali skirtis nuo nuotaikos ir nerimo simptomų, nesusijusių su OKS. Dėl to obsesinių-kompulsinių simptomų buvimas gali būti svarbus antidepresantų ir anksiolitinio atsako į vaistus, nukreiptus į mGluR5, prognozuotojas. Be to, mes pasiūlėme, kad vaistai, nukreipti į mGluR5 sistemą, gali padėti padidinti atsparumą socialiniam stresui ir pagerinti socialinius depresijos trūkumus. Kadangi socialinis stresas yra neabejotinai svarbiausias negenetinis depresijos rizikos veiksnys, o socialiniai trūkumai yra glaudžiai susiję su socialinio funkcionavimo ir gyvenimo kokybės pablogėjimu, šie tyrimų su gyvūnais rezultatai yra labai moksliniai ir klinikiniai.
Neseniai Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (NIMH) inicijavo naują, moderniausią projektą: The Research Domain Criteria (RDoC). Tai atspindi NIMH strategijos 1.4 įgyvendinimą „Tyrimo tikslais sukurti naujus psichikos sutrikimų klasifikavimo būdus pagal stebimo elgesio matmenis ir neurobiologinius matavimus“. (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ši iniciatyva atsirado pertvarkant griežtas DSM kategorijas, kurių dauguma taip pat buvo sukurtos prieš neurologijos tyrimus.Morris ir Cuthbert, 2012). RDoC apibūdina penkis domenus arba konstrukcijas; Neigiamo valentingumo sistema, Teigiamo valentingumo sistema, Kognityvinės sistemos, Socialinių procesų sistemos, Sužadinimo/reguliavimo sistemos. Atsižvelgdami į peržiūrėtus įrodymus apie mGluR5 dalyvavimą MDD ir OKS, siūlome, kad mGluR5 aktyvumas galėtų būti tiesiogiai susijęs su neigiama valentingumo sistema, kuri apima stebimus baimės, grėsmės, nuolatinės grėsmės, praradimo ir nusivylimo veiksnius. atlygis. Taigi, kaip rodo peržiūrėti tyrimai, antagonistinis gydymas mGluR5 turėtų sumažinti tuos stebimus simptomus. Be to, mes manome, kad gydymas mGluR5 taip pat gali būti naudingas esant „teigiamiems valentingumo sutrikimams“, pvz., priklausomybei ir depresijai, dėl nenormalaus mGluR5 aktyvumo smegenų struktūroje ir funkcijoje, susijusioje su glutamaterginiu NMDA receptoriumi, kuris yra funkciškai susijęs su mGluR5 ir labai svarbus mokantis atlygio. . Pavyzdžiui, Simonyi ir kt. (2010 m.) apžvelgė daugybę tyrimų su gyvūnais, kuriuose buvo naudojami mGluR5 receptorių antagonistai išmuštose pelėse, siekiant nustatyti mGluR5 vaidmenį mokymuisi ir atmintyje. Slopinantis mokymasis, pvz., pasyvus mokymasis vengiant, yra nusistovėjusi užduotis gyvūnų modeliuose, kurie naudojami hipokampo mokymosi procesams tirti, ir daugelio tyrimų metu buvo įrodyta, kad jis priklauso nuo mGluR5 receptorių.Simonyi ir kt., 2010 m). Pavyzdžiui, tyrimai parodė hiperekspresiją mGluR5 baltymo CA3 žiurkių trumpalaikio ir ilgalaikio CA1 potencijos metu.Riedel ir kt., 2000). Hymanas (2005 m.) pristatė biologinį priklausomybės modelį, apimantį nenormalius neuroninius mokymosi ir atminties procesus, sudarančius pagrindinius priklausomybės elementus. Autoriai pasiūlė ilgalaikį stiprinimą, kuris apima glutamato receptorių prieinamumo pokyčius ir genų ekspresijos reguliavimą, kaip potencialiai svarbius narkotikų sukeltų pokyčių, aptinkamų nenormaliose grandinėse, susijusiose su priklausomybe nuo narkotikų, mechanizmus. Galiausiai, mGluR5 ir miego homeostazės tyrimai (Hefti ir kt., 2013 m; Ahnaou ir kt., 2015 m) rodo svarbų mGluR5 vaidmenį RDoC sužadinimo ir moduliavimo sistemų srityje.
Pav. 4 apibendrina procesus, siūlomus tarpininkauti mGluR5 veiksmams esant nuotaikos sutrikimams ir priklausomybei. Figūros viršus 4 vaizduoja didelio tankio mGluR5 smegenų sritis; migdolinis kūnas, hipokampas, striatum, NA ir prefrontalinė žievė. Psichikos sindromai priderinami prie tų regionų. mGluR5 aktyvumas, siūlomas migdoliniame kūne, gali tarpininkauti pirminiam emociniam susijaudinimui, pavyzdžiui, nerimui ir depresijai. Mes aprašėme, kaip du galimi būdai; socialinis funkcionavimas ir mokymasis gali tarpininkauti kitiems procesams. Taigi, įrodyta, kad mGluR5 aktyvumas yra susijęs su mokymusi, taigi per veiklą hipokampe, NA ir striatumas gali būti įtrauktas į atmintį ir atlygį, kognityvinę kontrolę ir motyvaciją, o tai taip pat yra susiję su priklausomybe (taip pat žr. 3). Galiausiai pasiūlėme, kaip mGluR5 gali būti susijęs su socialinio streso atsaku ir socialiniais trūkumais, kurie gali būti svarbūs įvairioms psichikos sąlygoms. Lentelė 2 apžvelgiama RDoC pažeidimo sritis, susijęs klinikinis vaizdas ir mGluR5 dalyvavimas.
4 pav
4 pav. mGluR5 mechanizmų santrauka.
LENTELĖ 2
2 lentelė. RDoC ir mGluR5.
Baigiamosios pastabos
Šioje apžvalgoje buvo aprašytas mGluR5 dalyvavimas gydant nuotaikos sutrikimus, OKS ir priklausomybę, o ikiklinikiniai tyrimai buvo lyginami su žmonių tyrimais, ypač PET tyrimais. Taigi palyginome skirtingus metodinius metodus, tokius kaip tyrimai su gyvūnais, MRS ir PET tyrimai. Manome, kad, atliekant klinikinius žmogaus tyrimus (RDoC), būtų pradėtas gydymas mGluR5 antagonistiniu poveikiu, būtų stiprus tiesioginis anksiolitinis poveikis. Taip pat buvo pranešta apie mGluR5 per didelį aktyvumą FXS, kuriam būdingi svarbūs socialiniai trūkumai. Dėl to mGluR5 aktyvumas gali ne tik normalizuoti aktyvumą neigiamose valentinėse sistemose ir susijaudinimo sistemose, bet ir susilpninti socialinių procesų sistemų (RDoC) sutrikimus. Tai turi didelę klinikinę reikšmę, nes prastas socialinis funkcionavimas yra svarbi paplitusių psichikos būklių, tokių kaip OKS, depresija ir priklausomybė, pasekmė, sukelianti didžiules asmenines kančias ir dideles netiesiogines išlaidas visuomenei. Galiausiai taip pat buvo įrodyta, kad mGluR5 reikšmingai prisidėjo prie priklausomybės nuo narkotikų, kurią, kaip manoma, daugiausia sukelia didėjanti vaisto atlygio vertė. Taigi mGluR5 antagonistinė intervencija būtų veiksmingiausia gydant patologinį nerimą ir priklausomybę bei gerinant socialinį atsparumą stresui ir socialinį funkcionavimą.
Interesų konflikto pareiškimas
Dr Terbeck, Dr Chesterman ir Dr Akkus neturi interesų konflikto. Dr. Hasleris gavo finansavimą iš Novartis, kuris gamina ir tiria vaistus, nukreiptus į mGluR5.
Nuorodos
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. ir Nakanishi, S. (1992). Naujo metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5, susieto su inozitolio fosfato / Ca2+ signalo perdavimu, molekulinis apibūdinimas. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A. ir kt. (2007). Kaip galima pagerinti vaistų, skirtų psichikos sutrikimams, atradimą? Nat. Drug Discov. 6, 189–201. doi: 10.1038/nrd2217
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D. ir kt. (2013). Ryškus visuotinis mGluR5 receptorių prisijungimo sumažėjimas rūkantiems ir buvusiems rūkantiems, nustatytas [11C] ABP688 pozitronų emisijos tomografija. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C. ir kt. (2014). Metabotropinis glutamato receptorių 5 prisijungimas pacientams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Tarpt. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S. ir kt. (2006). Radiosintezė ir ikiklinikinis 11CABP688, kaip zondo 5 metabotropinio glutamato receptorių potipio vaizdavimui, įvertinimas. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. ir kt. (2003). In vivo mGlu5 receptorių antagonistų receptorių užimtumas naudojant naują radioligandą [3H] 3-metoksi-5-(piridin-2-iletinil) piridiną). Euras. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. ir Drinkenbrug, WHIM (2015). Metabotropinio glutamato receptoriaus (mGluR5) svarba reguliuojant NREM-REM miego ciklą ir homeostazę: mGluR5 (-/-) pelių įrodymai. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Bear, MF, Huber, KM ir Warren, ST (2004). mGluR teorija apie trapų X protinį atsilikimą. Tendencijos Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. ir kt. (2011). AFQ056 levodopos sukeltų diskinezijų gydymas: 2 atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. ir kt. (2009). Bandomasis atviras vienos dozės fenobamo tyrimas suaugusiems, sergantiems trapiu X sindromu. J. Med. Genet. 46, 266–271. doi: 10.1136/jmg.2008.063701
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Bisaga, A., Danysz, W. ir Foltin, RW (2008). Glutamaterginių NMDA ir mGluR5 receptorių antagonizmas sumažina maisto suvartojimą babuinų persivalgymo sutrikimo modelyje. Euras. Neuropsichofarmakolas. 18, 794–802. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. ir Aronica, E. (2010). Diferencinis I grupės metabotropinių glutamato receptorių pasiskirstymas besivystančioje žmogaus žievėje. Smegenų raiška. 1324, 24–33. doi: 10.1016/j.brainres.2010.02.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE ir Pope, HG (2012). Kritinė obsesinio-kompulsinio sutrikimo magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimų apžvalga. Biol. Psichiatrija 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH ir Deutsch, SI (2014). Rapamicinas pagerina bendravimą BTBR pelės autizmo spektro sutrikimų modelyje. Brain Res. Bull. 100, 70–75. doi: 10.1016/j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S. ir kt. (2001). Sustiprinančio ir lokomotorinį stimuliuojantį kokaino poveikį pelėms mGluR5 nulinės mutacijos nėra. Nat. Neurosci. 4, 873–874. doi: 10.1038/nn0901-873
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H. ir kt. (2015). IRSp53 mutantų pelių socialiniai trūkumai pagerėjo dėl NMDAR ir mGluR5 slopinimo. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Cleva, RM ir Olive, MF (2011). 5 tipo metabotropinių glutamato receptorių (mGluR5) teigiami allosteriniai moduliatoriai ir jų terapinis potencialas gydant CNS sutrikimus. Molekulės 16, 2097–2106. doi: 10.3390 / molekulės16032097
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A. ir kt. (2011). Sumažėjęs metabotropinio glutamato receptorių 5 tankis esant didžiajai depresijai, nustatytas [(11)C]ABP688 PET ir pomirtiniu tyrimu. Esu. J. Psichiatrija 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Erickson, CA, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2009). Atviras memantinas sergant trapiojo X sindromu. J. Autizmo vystytojas. Sutrikimas. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2011). Atviras natūralistinis bandomasis acamprosate tyrimas jaunimui, turinčiam autizmo sutrikimą. J. Vaikas paauglys. Psichofarmakolas. 21, 565–569. doi: 10.1089 / kap. 2011.0034
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pirma, MB ir Gibbon, M. (1997). Struktūrinio klinikinio interviu dėl DSM-IV I ašies sutrikimų vartotojo vadovas SCID-I: klinikinė versija. Niujorkas, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA ir Karolewicz, B. (2009). Sumažėjęs NMDA receptorių ir PSD-2 NR2A ir NR95B subvienetų kiekis prefrontalinėje žievėje sergant didžiule depresija. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Garber, KB, Visootsak, J. ir Warren, ST (2008). Trapus X sindromas. Euras. J. Hum. Genet. 16, 666–672. doi: 10.1038/ejhg.2008.61
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL ir Olive, MF (2009). mGluR5 antagonizmas susilpnina metamfetamino sustiprinimą ir neleidžia atkurti metamfetamino ieškančio elgesio žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 34, 820–833. doi: 10.1038/npp.2008.140
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Harvey, BH ir Shahid, M. (2012). Metabotropiniai ir jonotropiniai glutamato receptoriai kaip neurobiologiniai nerimo ir su stresu susijusių sutrikimų taikiniai: sutelkite dėmesį į farmakologiją ir ikiklinikinius transliacijos modelius. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. ir kt. (2005). Obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomų matmenys rodo specifinį ryšį su gretutinėmis psichikos ligomis. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. ir Drevets, WC (2007). Sumažėjęs prefrontalinis glutamato / glutamino ir γ-aminosviesto rūgšties kiekis esant didžiajai depresijai, nustatytas naudojant protonų magnetinio rezonanso spektroskopiją. Arch. Psichiatrija 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. ir Drevets, WC (2009). Prefrontalinė žievės gama-aminosviesto rūgšties koncentracija panikos sutrikimo atveju, nustatyta protonų magnetinio rezonanso spektroskopija. Biol. Psichiatrija 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM ir kt. (2013). Padidėjęs metabotropinio glutamato 5 potipio receptorių prieinamumas žmogaus smegenyse po vienos nakties be miego. Biol. Psichiatrija 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hyman, SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hoffpauir, BK ir Gleason, EL (2002). mGluR5 aktyvinimas moduliuoja GABAA receptorių funkciją tinklainės amakrininėse ląstelėse. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR ir kt. (2014). Rūkymas, bet ne kokaino vartojimas, yra susijęs su mažesniu smegenų metabotropinio glutamato receptorių 5 tankiu žmonėms. Mol. Psichiatrija 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kalivas, PW ir Volkow, ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kalivas, PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. ir Charney, DS (2010). Galimi metabotropinių glutamato receptorių agonistų ir antagonistų psichiatriniai pritaikymai. CNS vaistai 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., and Storvik, M. (2012). mGluR1/5 receptorių tankis alkoholikų smegenyse: viso pusrutulio autoradiografijos tyrimas. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. ir Sams-Dodd, F. (2007). Selektyvus mGlu5 receptorių antagonistas MTEP, panašus į NMDA receptorių antagonistus, sukelia žiurkių socialinę izoliaciją. Neuropsychopharmacology 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Lea, PM ir Faden, AI (2006). Metabotropinių glutamato receptorių 5 potipio antagonistai MPEP ir MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. ir Pilc, A. (2006). MPEP gydymo poveikis smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus geno ekspresijai. Pharmacol. Rep. 58, 427 – 430.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS ir kt. (2012). Specifinis glutamato reguliavimas esant dideliam depresiniam sutrikimui regionui ir būsenai: (1)H-MRS išvadų metaanalizė. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Meldrum, BS (2000). Glutamatas kaip neurotransmiteris smegenyse: fiziologijos ir patologijos apžvalga. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Morris, SE ir Cuthbert, BN (2012). Tyrimo srities kriterijai: pažinimo sistemos, nervinės grandinės ir elgesio matmenys. Dialogai Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Olive, MF (2005). mGlu5 receptoriai: neuroanatomija, farmakologija ir vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų. Curr. Psichiatrijos kun. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME ir Moore, GJ (2005). Priekinė cingulinė neurochemija sergant socialinio nerimo sutrikimu: 1H-MRS esant 4 Tesla. Neuroreportas 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pittenger, C., Krystal, JH ir Coric, V. (2006). Glutamatą moduliuojantys vaistai kaip nauji farmakoterapiniai vaistai obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui. NeuroRx 3, 69–81. doi: 10.1016/j.nurx.2005.12.006
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE ir Renshaw, PF (2008). Aukšto lauko MRS tyrimas dėl GABA, glutamato ir glutamino sergant socialinio nerimo sutrikimu?: atsakas į gydymą levetiracetamu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. ir Baca-Garcia, E. (2012). Naujos glutamato ir nerimo perspektyvos. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM ir Nicoletti, F. (2000). Baimės sukeltas laiko ir subregiono specifinis mGlu5 receptoriaus baltymo ekspresijos padidėjimas žiurkės hipokampe. Neurofarmakologija 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. ir Tzschentke, TM (2011). Farmakologinė NOP receptorių blokada arba genetinis išjungimas sustiprina naudingą morfino poveikį žiurkėms. Priklauso nuo alkoholio. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Romano, C., van den Pol, AN ir O'Malley, KL (1996). Sustiprinta ankstyva metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5 ekspresija žiurkės smegenyse: baltymai, mRNR sujungimo variantai ir regioninis pasiskirstymas. J. Palyginti. Neurol. 367, 403 – 412.
Rosenberg, DR ir Keshavan, MS (1998). Obsesinio-kompulsinio sutrikimo neurologinio vystymosi modelio link. Biol. Psichiatrija 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH ir Manji, HK (2008). Nukreipti į glutamaterginę sistemą, kad būtų sukurtos naujos, patobulintos nuotaikos sutrikimų gydymo priemonės. Nat. Drug Discov. 7, 426–437. doi: 10.1038/nrd2462
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Schoepp, DD (2001). Presinaptinių metabotropinių glutamato receptorių funkcijų atskleidimas centrinėje nervų sistemoje. J. Pharmacol. Gal. Ther. 299, 12 – 20.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Segrin, C. (2000). Socialinių įgūdžių trūkumas, susijęs su depresija. Clin. Psichologas. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Simonyi, A., Schachtman, TR ir Christoffersen, GR (2010). Metabotropinio glutamato receptorių 5 potipio antagonizmas mokantis ir atmintyje. Euras. J. Pharmacol. 639, 17–25. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.12.039
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Soares, DP ir Law, M. (2009). Smegenų magnetinio rezonanso spektroskopija: metabolitų ir klinikinių pritaikymų apžvalga. Clin. Radiol. 64, 12–21. doi: 10.1016/j.crad.2008.07.002
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA ir Schoepp, DD (2005). Metabotropiniai glutamato receptoriai kaip nauji nerimo ir streso sutrikimų taikiniai. Nat. Drug Discov. 4, 131–144. doi: 10.1038/nrd1630
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP ir kt. (2008). Pilkosios medžiagos struktūriniai pokyčiai psichotropinių vaistų nevartotame vaikų obsesiniame-kompulsiniame sutrikime: optimizuotas vokseliu pagrįstas morfometrijos tyrimas. Esu. J. Psichiatrija 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. ir kt. (2001). Galimas anksiolitinis ir į antidepresantus panašus MPEP, stipraus, selektyvaus ir sistemiškai aktyvaus mGlu5 receptorių antagonisto, poveikis. Br. J. Pharmacol. 132, 1423–1430. doi: 10.1038/sj.bjp.0703923
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. ir Balfour, DJK (2010). mGluR5 receptorių antagonisto 6-metil-2-(feniletinil)-piridino (MPEP) poveikis elgsenos atsakams į nikotiną. Psichofarmakologija 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM ir kt. (2009). Pagrindinius obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomus lemia iš dalies skirtingos nervų sistemos. Smegenys 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / smegenys / awn267
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. ir kt. (spaudoje). Homer1 / mGluR5 aktyvumas sumažina pažeidžiamumą lėtiniam socialiniam stresui. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038/npp.2014.308
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Yüksel, C. ir Öngür, D. (2010). Magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimai, susiję su glutamatu susijusių nuotaikos sutrikimų anomalijų. Biol. Psichiatrija 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L. ir kt. (2011). Pilkosios medžiagos tūrio ir baltosios medžiagos mikrostruktūros pokyčiai paaugliams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Biol. Psichiatrija 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Raktažodžiai: mGluR5, PET, nuotaikos sutrikimai, priklausomybė, nerimas
Citata: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP ir Hasler G (2015) Metabotropinio glutamato receptoriaus 5 vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir priklausomybės patogenezėje: ikiklinikinių įrodymų derinimas su žmogaus pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimais. Priekyje. Neurosci. 9:86. doi: 10.3389/fnins.2015.00086
Gauta: 07-2015-27; Priimta: 2015 m. vasario XNUMX d.;
Paskelbta: 18 kovas 2015.
Redagavo:
Ashok KumarFloridos universitetas, JAV
Peržiūrėjo:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham medicinos tyrimų institutas, JAV
Gintaras M. MuehlmannasFloridos universitetas, JAV
Autoriaus teisės © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman ir Hasler. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal sąlygas „Creative Commons“ priskyrimo licencija (CC BY). Leidimas naudoti, platinti ar atgaminti kituose forumuose yra leidžiamas, jei originalus autorius (-iai) arba licencijos išdavėjas yra įskaitytas (-i) ir kad originalus leidinys šiame žurnale yra cituojamas pagal priimtą akademinę praktiką. Negalima naudoti, platinti ar atgaminti, kuri neatitinka šių sąlygų.
* Korespondencija: Sylvia Terbeck, Psichologijos mokykla, Sveikatos ir humanitarinių mokslų fakultetas, Plimuto universitetas, PL4 8AA, Plimutas, JK [apsaugotas el. paštu]
Psichikos sutrikimai ir glutamatu pagrįsta intervencija žmonėms
Psichikos sutrikimai yra labai nevienalyčiai ir dažnos gretutinės ligos. Tačiau įprasti psichiatriniai farmakologiniai gydymo būdai yra pagrįsti palyginti nedaug patofiziologinių mechanizmų, pavyzdžiui, padidina monoamino prieinamumą nerimo ir depresijos atveju. Taigi, reikia skubiai tobulinti ir tobulinti psichiatrinį gydymą, o metabotropinio glutamato farmakologinė intervencija šiuo atžvilgiu yra daug žadanti plėtra.Agid ir kt., 2007).
Dauguma bandymų su žmonėmis buvo atlikti su silpno X sindromo (FXS) atvejais. FXS mGluR5 teorija teigia, kad trapaus X protinio atsilikimo baltymo (FMRP) trūkumas sukelia pernelyg didelį glutamaterginį signalą per mGluR5 (Bear ir kt., 2004 m). Tai padidina vietinį mRNR transliaciją sinapsėje, nes FMRP nėra, kad reguliuotų procesą. Galiausiai tai susilpnina sinapsę ir padidina ilgesnių nesubrendusių dendritinių stuburų skaičių, o tai gali paaiškinti FXS pacientų intelekto negalią. Ši negalia yra susijusi su nuotaikos ir nerimo simptomais ir paprastai pasireiškia ypatybėmis, kurios būdingos autizmo spektro sutrikimui, įskaitant kalbos ir kalbos vystymosi vėlavimą, sutrikusią proto teoriją ir sutrikusį socialinį bei emocinį apdorojimą, taip pat pasikartojantį elgesį (Garber ir kt., 2008 m). Preliminarūs ir netiesioginiai įrodymai, kad mGluR5 antagonistas gali pagerinti FXS bendravimą (Burket ir kt., 2014 m) kelia viltį, kad vaistai, nukreipti į mGluR5, gali būti kliniškai naudojami esant vyraujančioms psichikos sąlygoms, susijusioms su sutrikusiomis socialinių procesų sistemomis, tokiomis kaip autizmas, šizofrenija ir depresija. Be to, stebimas pasikartojančio elgesio fenotipas FXS gali rodyti bendrą patofiziologiją tarp kitų psichikos sutrikimų, tokių kaip obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OKS) ir priklausomybė.
Nors padaugėjo mokslinių žinių ir tyrimų apie mGluR5, vaistų kūrimo pastangos buvo gana nesėkmingos.Agid ir kt., 2007). Vaistai, nukreipti į jonotropinius receptorius, paprastai sukelia daugybę šalutinių poveikių, o dabartinės vaistų kūrimo strategijos dar nesukūrė selektyvių jonotropinių receptorių taikinių, kurie galėtų sumažinti galimą šalutinį poveikį. Pavyzdžiui, jonotropinių receptorių antagonistai sukelia šalutinį poveikį žmonėms, įskaitant atminties sutrikimą, psichozės epizodus ir insultus.Swanson ir kt., 2005). Nepalankus šalutinis poveikis gali atsirasti dėl to, kad jonotropiniai glutamato receptoriai yra visur pasiskirstę, o metabotropiniai receptoriai yra netolygesni ir selektyviai pasiskirstę.Krystal ir kt., 2010 m). Dėl to pastaruoju metu kuriant vaistus daugiausia dėmesio buvo skiriama junginiams, nukreiptiems į metabotropinius receptorius, darant prielaidą, kad tokie vaistai bus susiję su mažiau šalutinių poveikių nei tie, kurie jungiasi prie greitai veikiančių jonotropinių receptorių.
Tolesniuose skyriuose apžvelgsime žmogaus PET tyrimų įrodymus, susijusius su mGluR5 dalyvavimu nuotaikos sutrikimais ir priklausomybe, ir palyginsime šias išvadas su tyrimais su gyvūnais. Be to, apibūdinsime kai kurias smegenų vietas mGluR5 aktyvumui žmonėms ir galiausiai pasiūlysime metodą, kaip tiesioginis ir netiesioginis mGluR5 aktyvumas gali būti susijęs su žmogaus psichikos sindromais.
mGluR5, patologinis nerimas ir nuotaikos sutrikimai
Patologinis nerimas
Patologinis nerimas pasireiškia esant nerimo sutrikimams, įskaitant generalizuotą nerimo sutrikimą, panikos sutrikimą (labiausiai paplitusias psichikos ligas visame pasaulyje, Pirmasis ir Gibbonas, 1997 m), bet ir sergant kitomis paplitusiomis psichikos ligomis, tokiomis kaip depresija ir obsesinis-kompulsinis sutrikimas (OKS). Dėl šių psichikos sutrikimų labai pablogėja tiek socialinis, tiek profesinis funkcionavimas, o tai lemia sveikatos priežiūros išlaidų naštą ir pacientų kančias (Pirmasis ir Gibbonas, 1997 m). Paprastai nerimas gali būti susijęs su per dideliu smegenų jaudrumu (Harvey ir Shahid, 2012 m).
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
Daugelio ikiklinikinių tyrimų su gyvūnais išvados nustatė gydymo mGluR5 antagonistais poveikį nerimui. Swanson ir kt. (2005 m.) apžvelgė gyvūnų tyrimus, susijusius su vaistais, nukreiptais į mGluR5 į nerimą panašų elgesį. Jie padarė išvadą, kad mGluR5 antagonistinis gydymas dažniausiai sukėlė anksiolitinį atsaką eksperimentiniams gyvūnams. Visų pirma buvo pastebėti tokie efektai, kaip sumažėjęs baimės sąlygotas sustingimas, padidėjęs šoko ir bausmės priėmimas bei padidėjusi socialinė sąveika. Pavyzdžiui, vienkartinė 2-metil-6-(feniletinil)piridino (MPEP) dozė padidino laiką, kurį žiurkės praleido atviroje eksperimentinio labirinto rankoje, nepaveikdamos planavimo ar motorinio elgesio.Tatarczyńska ir kt., 2001 m). Krystal et al. (2010) apžvelgė ikiklinikinius tyrimus su gyvūnais, kuriuose buvo tiriami mGluR5 antagonistai (MTEP, MPEP, fenobamas) pelių nerimo modeliuose. Siekiant įvertinti gydymo vaistais veiksmingumą, šiuose tyrimuose buvo naudojamos skirtingos rezultatų priemonės, pvz., baimės sąlygojimo išnykimas ir atsakas padidintame ir labirinte. Iš ištirtų tyrimų 88.45 % pranešė apie anksiolitinį mGluR5 antagonistų poveikį (Krystal ir kt., 2010 m). Visai neseniai buvo paskelbta kita apžvalga apie nerimo tyrimus su gyvūnų modeliais, kuriuose buvo tiriamas jonotropinių ir metabotropinių glutamato receptorių antagonistų įsikišimo poveikis.Riaza Bermudo-Soriano ir kt., 2012 m). Kalbant apie mGluR5, autoriai išvardijo 43 nerimo tyrimus su gyvūnais ir visi, išskyrus du, parodė anksiolitinį poveikį.
Žmogaus studijos
Pradiniai hipotezės, kad glutamato funkcija yra nenormali nerimo sutrikimų atveju, įrodymai buvo gauti iš MRS tyrimų. Pavyzdžiui, naudojant vieno vokselio didelio lauko 1H magnetinio rezonanso spektroskopiją, mokslininkai nustatė, kad, palyginti su sveikais kontroliniais pacientais, pacientams, sergantiems socialinio nerimo sutrikimu, priekinėje cingulinėje žievėje (ACC) buvo žymiai didesnis glutamato kiekis.Phan ir kt., 2005). Be to, tyrimai parodė, kad 10 pacientų, sergančių socialine fobija, padidėjo pasaulinė glutamato koncentracija.Pollack ir kt., 2008 m). Tačiau, kaip minėta anksčiau, šie tyrimai negalėjo nustatyti, kurie glutamato receptoriai buvo susiję su pernelyg dideliu glutamato aktyvumu.
Naudodami PET tyrimo metodiką, neseniai buvome pirmieji, kurie parodė ryšį tarp mGluR5 ir nerimo, sergant didžiuoju depresiniu sutrikimu (MDD) ir OKS. Viename tyrime mes ištyrėme mGluR5 pasiskirstymo tūrio santykį (DVR) 10 pacientų, sergančių OKS, ir 10 sveikų kontrolinių asmenų, naudodami [11C]ABP688 PET (Akkus ir kt., 2014 m). Mes panaudojome Yale-Brown obsesinio-kompulsinę skalę (Y-BOCS) kaip klinikinį OKS simptomų sunkumo matą. Pastebėjome reikšmingas teigiamas koreliacijas tarp Y-BOCS obsesijos balų ir mGluR5 DVR migdolinio kūno, ACC ir medialinės orbitofrontalinės žievės srityse.Akkus ir kt., 2014 m). Šios smegenų sritys anksčiau buvo susijusios su OKS patofiziologija. Iš tiesų, struktūriniai smegenų anomalijos amygdaloje, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje nuolat buvo siejami su OKS.Rosenbergas ir Keshavanas, 1998 m; Szeszko ir kt., 2008 m; Van den Heuvel ir kt., 2009 m). Atsižvelgiant į tai, kad struktūriniai vaizdiniai tyrimai parodė teigiamą koreliaciją tarp OKS sunkumo ir pilkosios medžiagos tūrio.Zarei ir kt., 2011 m), padidėjęs mGluR5 prisijungimas prie OKS gali atspindėti padidėjusį neuronų tankį. Nors pagal DSM-5 OKS nebelaikomas nerimo sutrikimu, dauguma OKS pacientų patiria nerimo simptomus. Palyginti didelėje klinikinėje imtyje mes anksčiau parodėme, kad obsesijos turintiems OKS pacientams būdingas ypač didelis nerimo simptomų ir sutrikimų paplitimas (Hasler ir kt., 2005). Šiame darbe mes pasiūlėme, kad įkyrybės, susijusios su stresu, nerimu ar konfliktais, gali būti susijusios su padidėjusia glutamatergine neurotransmisija migdoliniame kūne, ACC ir orbitofrontalinėje žievėje.
Apibendrinant, naujausių tyrimų, naudojant skirtingas tyrimų metodikas, išvados patvirtina hipotezę, kad glutamato funkcija yra nenormali pagrindinėse limbinės sistemos srityse, kai yra nuotaikos sutrikimų, susijusių su nerimu. Tikėtina, kad nenormali funkcija taip pat yra susijusi su mGluR5 receptoriumi. Kadangi ikiklinikiniai ir PET tyrimai parodė nuoseklų rezultatų modelį, manome, kad antagonistinis gydymas mGluR5 sukeltų reikšmingą anksiolitinį poveikį pacientams, kenčiantiems nuo patologinio nerimo.
Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD)
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
Savo apžvalgoje Krystal et al. (2010) aprašė aštuonių tyrimų, tiriančių mGluR5 antagonistus MTEP ir MPEP depresijos gyvūnų modeliuose, rezultatus. Palyginti su nerimo sutrikimų gydymo sėkmės rodikliais, autoriai pranešė, kad tik 62.5–75% pacientų nustatė aiškų antidepresinį poveikį, nors buvo įrodyta, kad gydymas jonotropiniu NMDA antagonistu ketaminu sukelia greitą antidepresinį poveikį net ir gydymui atspariems pacientams.Pittenger ir kt., 2006 m).
Žmogaus studijos
Neseniai atlikta apžvalga apžvelgė 13 nuotaikos sutrikimų MRS tyrimų. Autoriai pranešė, kad šie tyrimai nuosekliai rado įrodymų, kad glutamato sumažėjo MDD (Hasler ir kt., 2007; Yüksel ir Öngür, 2010 m). Visų pirma, buvo rastas sumažėjęs glutamato kiekis ACC, kairiojoje dorsolaterinėje prefrontalinėje žievėje, dorsomedialinėje prefrontalinėje žievėje, ventromedialinėje prefrontalinėje žievėje, migdoliniame kūne ir hipokampe. Vėlesnė tyrimų, kuriuose buvo naudojamas MRS glutamatui MDD tirti, apžvalga patvirtino, kad glutamato koncentracija ACC buvo nuosekliai sumažinta.Luykx ir kt., 2012 m). Kai kurie mokslininkai nustatė padidėjusį glutamato kiekį pakaušio žievėje, kuris buvo didžiausias pacientų, sergančių MDD, pogrupyje.Sanacora ir kt., 2008 m).
Ankstesniame tyrime gavome mGluR5 receptorių prisijungimo PET vaizdus 11 negydytų asmenų, sergančių MDD, ir 11 sveikų kontrolinių asmenų.Deschwanden ir kt., 2011 m). Mes nustatėme sumažėjusį regioninį mGluR5 jungimąsi depresija sergančių pacientų prefrontalinėje žievėje, cingulinėje žievėje, izoliacijoje, talame ir hipokampe. Be to, depresijos sunkumas neigiamai koreliavo su mGluR5 prisijungimu hipokampe. Mes pasiūlėme, kad šie radiniai rodo sumažėjusį mGluR5 neurotransmisiją sergant depresija, galbūt dėl bazinių ar kompensuojamųjų glutamato sistemos aktyvumo pokyčių. Be to, ištyrėme mGluR5 ekspresijos kiekį pomirtiniuose smegenų mėginiuose iš 15 depresija sergančių asmenų ir 15 suderintų kontrolinių asmenų (Deschwanden ir kt., 2011 m). Mes stebėjome sumažėjusią mGluR5 ekspresiją prefrontalinėje žievėje mėginiuose, paimtuose iš depresija sergančių asmenų. Taip pat buvo pranešta apie sumažėjusią NMDA receptorių ekspresiją depresija sergančių pacientų pomirtinėse smegenyse.Feyissa ir kt., 2009 m). Iš tiesų, anksčiau buvo pasiūlyta, kad mGluR5 antagonistų antidepresinės savybės gali apimti NMDA receptorių slopinimą. Tai gali tarpininkauti neurotransmisijai ir (arba) smegenų kilmės neurotropinio faktoriaus geno ekspresijai hipokampe (Legutko ir kt., 2006 m). Be to, neseniai atliktas tyrimas parodė, kad miego trūkumas padidina mGluR5 prieinamumą sveikiems žmonėms.Hefti ir kt., 2013 m). Priekinėje cingulinėje žievėje, izoliacijoje, vidurinėje smilkininėje skiltyje, parahipokampinėje skiltyje, striatumoje ir migdoliniame kūne šis padidėjimas reikšmingai koreliavo su miego trūkumo veiksmingumu, kurį atspindi padidėjęs subjektyvus mieguistumas. Šis tyrimas rodo, kad mGluR5 padidėjimas gali būti neurobiologinis mechanizmas, paaiškinantis didelį miego trūkumo antidepresantų veiksmingumą. Ikiklinikiniai tyrimai patvirtina mūsų hipotezę tarp mGluR5, miego ir depresijos. Visų pirma, tyrimas su mGluR5 išmuštomis pelėmis pateikia svarbių įrodymų, kad mGluR5 dalyvauja formuojant NREM miego ir REM miego būsenų perėjimų stabilumą, NREM lėtos bangos aktyvumą ir homeostatinį atsaką į miego praradimą (Ahnaou ir kt., 2015 m).
Apibendrinant galima teigti, kad iš gyvūnų, pomirtinio, MRS ir PET tyrimų gauta nuoseklių įrodymų, kad centrinė glutamato sistema yra svarbi MDD patofiziologija. Tačiau įrodymai rodo, kad mGluR5 antagonizmas gali tiesiogiai nepadėti pacientams, sergantiems MDD. Tai atitinka mūsų atradimą dėl sumažėjusios mGluR5 ekspresijos MDD sergantiems pacientams. Galima spėti, kad vaistai, nukreipti į mGluR5 sistemą, gali būti ypač naudingi depresija sergantiems pacientams, kuriems yra gretutinis nerimas, priklausomybės sutrikimai ir (arba) sutrikęs cirkadinis ritmas. Be to, socialinių procesų sistemų sutrikimai dažniausiai siejami su MDD. Prasti socialiniai įgūdžiai pasirodė esąs svarbus depresijos rizikos veiksnys.Segrinas, 2000 m). Tokie trūkumai, įskaitant paralingvistinį ir kalbinį elgesį, veido išraiškos, žvilgsnio, laikysenos ir gestų sutrikimus, yra panašūs į tuos, kurie stebimi sergant FXS ir autizmo spektro sutrikimu. Be to, kalbant apie socialinius įgūdžius, eksperimentai su pelėmis, patiriančiomis lėtinį socialinį stresą, parodė, kad Homer1 / mGluR5 ryšys buvo sutrikdytas, o tai rodo, kad mGluR5 naktis sumažina depresinį pažeidžiamumą socialiniam stresui.Wagner ir kt., spaudoje). Be to, socialinio deficito pelių modeliuose mGluR5 slopinimas lėmė socialinės sąveikos normalizavimą (Chung ir kt., 2015). Kartu šie tyrimai pateikia ikiklinikinių įrodymų, kad mGluR5 vaidina svarbų vaidmenį socialinėse depresijos priežastyse ir socialiniuose deficituose, kurie dažnai stebimi depresija sergantiems pacientams. Dėl to vaistai, nukreipti į mGluR5, gali atlikti svarbų vaidmenį užkertant kelią depresijos vystymuisi jaunimo, turinčio socialinį deficitą, ir gali padėti gydyti socialinius trūkumus ir žemą psichosocialinį funkcionavimą pacientams, sergantiems MDD.
mGluR5 ir priklausomybė
Priklausomybei būdingas nuolatinis narkotikų vartojimas nepaisant neigiamų pasekmių, pasikartojantys nesėkmingi bandymai nutraukti ar sumažinti narkotikų vartojimą, tolerancijos ir abstinencijos simptomai. Nors dopamino sistema atlieka pagrindinį vaidmenį apdorojant atlygį (Kalivas ir Volkow, 2005), daugėja įrodymų, kad glutamaterginė neurotransmisija yra priklausomybė (Krystal ir kt., 2010 m).
Ikiklinikiniai neurobiologiniai tyrimai
2001 m. buvo paskelbtas esminis mGluR5 ir priklausomybės tyrimas (Chiamulera ir kt., 2001). Autoriai parodė, kad pelėms, kurioms trūksta mGluR5 receptorių, nepavyko savarankiškai leisti į veną kokaino, nepaisant to, kad po ūmios injekcijos padidėjo tarpląstelinio dopamino kiekis branduolyje. Daugybė tolesnių tyrimų su gyvūnais parodė, kad mGluR5 receptorių antagonistai MPEP ir MTEP sumažina priklausomybę sukeliančių vaistų, tokių kaip kokainas ir nikotinas, vartojimą.Kalivas, 2009). Alyvuogių (2005) apžvelgė tyrimus su gyvūnais, susijusius su priklausomybe nuo narkotikų, ir pasiūlė, kad yra įrodymų, kad mGluR5 gali būti susijęs su narkotikų, pvz., kokaino, morfino, nikotino ir etanolio, vartojimo vystymusi, atlygio suvokimu ir atkryčiu. Autoriai aprašė tyrimų su gyvūnais įrodymus, kad mGluR5 antagonistai sumažino savarankišką vaisto vartojimą ir vėlesnį narkotikų ieškojimo elgesį. Pavyzdžiui, neseniai babuino besaikio valgymo sutrikimo modelyje buvo atrasta, kad MTEP sumažino saldainių suvartojimą nepakeisdamas saldainių ieškojimo elgesio (Bisaga ir kt., 2008 m). Tyrimai parodė, kad su mGluR5 receptorių antagonistų vartojimu susijęs maisto suvartojimo sumažėjimas gali būti susijęs su stiprinančių dirgiklių naudingos vertės sumažėjimu.Bisaga ir kt., 2008 m). Be to, moksliniai tyrimai pranešė apie reikšmingą mGluR5 mRNR koncentracijos padidėjimą branduolio branduolyje ir dorsolateriniame striatum po pakartotinio kokaino vartojimo eksperimentinėms žiurkėms.Bisaga ir kt., 2008 m).
Žmogaus studijos
Naudojant autoradiografiją pomirtiniuose smegenų audinio mėginiuose, paimtuose iš pacientų, kenčiančių nuo alkoholio sutrikimų ir sveikų kontrolinių asmenų, tyrimai parodė 30–40 % didesnį mGluR1/5 surišimo tankį hipokampe ir striatum pacientams, kenčiantiems nuo alkoholio sutrikimų (Kupila ir kt., 2012 m). Šis atradimas rodo, kad mGluR5 receptorių tankis gali padidėti kai kuriose nuo alkoholio priklausomų pacientų smegenų srityse. Neseniai mes naudojome PET, norėdami išmatuoti mGluR5 receptorių surišimą asmenų, turinčių priklausomybę nuo nikotino, smegenyse.Akkus ir kt., 2013 m). Mes nustatėme visuotinį mGluR5 DVR sumažėjimą pilkojoje medžiagoje 14 rūkančiųjų, palyginti su nerūkančiaisiais (žr. 2). Ryškiausi sumažėjimai buvo nustatyti dešinėje ir kairėje medialinėje orbitofrontalinėje žievėje. Mes pasiūlėme, kad šis mGluR5 receptorių prisijungimo sumažėjimas gali būti ilgalaikis prisitaikymas prie lėtinio glutamato padidėjimo, kurį sukelia lėtinis nikotino vartojimas. Atrodo, kad ši adaptacija būdinga priklausomybei nuo nikotino, nes ji nebuvo nustatyta lėtiniams nerūkantiems kokaino vartotojams.Hulka ir kt., 2014 m).
2 pav
2 pav. Vaizdas rodo vidutinį mGluR5 DVR įsisavinimą smegenyse trijose diagnostinėse grupėse. Rūkančiųjų ir buvusių rūkalių grupėse pastebimas sumažėjęs įsisavinimas smegenyse. Vaizdai apskaičiuojami naudojant PMOD programinės įrangos versiją 3 (PMOD Technologies). Nuo Akkus ir kt. (2013 m.). Pastaba: figūra ir jos legenda atkuriama gavus leidimą.
Iš tiesų, buvo pasiūlyta, kad mGluR5 sumažėjęs reguliavimas yra kompensacinė neuroadaptacija (Kalivas, 2009), narkotikų sukelto atlygio stipriklis (Rutten ir kt., 2011 m) arba veiksnys, tarpininkaujantis kontekstinių užuominų poveikiui sąlygotoms elgesio reakcijoms (Tronci ir kt., 2010 m). Pav 3 pristato mGluR5 disfunkcijos priklausomybės požiūriu metodą.
3 pav
3 pav. mGluR5 įtraukimas į priklausomybę.
Kaip matyti paveiksle 3Ankstesni tyrimai patvirtina idėją, kad mGluR5 dalyvauja trijuose pagrindiniuose priklausomybės etapuose – kuriant ir įgijus, sustiprinant vaisto vertę, taip pat į priklausomybės atkrytį. Galima manyti, kad kiekvieną funkciją daugiausia apibūdina skirtingi smegenų regionai, kuriuose taip pat yra didelis mGluR5 receptorių tankis ir kurie, kaip buvo įrodyta, sumažina mGluR5 tankį mūsų PET tyrime.Deschwanden ir kt., 2011 m). Kalivas (2009 m.) sukūrė platų glutamato priklausomybės modelį. Autorius teigė, kad priklausomybė buvo susijusi su glutamato homeostazės disfunkcija tarp pagrindinių kortikostrialinės smegenų grandinės sričių, įskaitant migdolinį kūną, branduolį (NA), prefrontalinę žievę ir motorinę žievę. Kaip siūlome paveikslėlyje 3, pirma ("Motyvacijos komponentas"), prefrontalinė žievė gali tarpininkauti motyvacijai ir pažinimo kontrolei pradinėse priklausomybės nuo narkotikų vystymosi fazėse. Ikiklinikinis tyrimas, kurį atliko Chiamulera ir kt. (2001 m.) rodo, kad šiame priklausomybės vystymosi etape reikalingas mGluR5, nes jis yra naudingas piktnaudžiavimo narkotikais. Antra ("Atlygio komponentas"), buvo įrodyta, kad branduolys Accumbens (NA) daro įtaką vaisto naudingumui ne tik dėl dopamino, bet ir per mGluR5 aktyvumą.Bisaga ir kt., 2008 m). Visų pirma, buvo pasiūlytas glutamato perdavimo tarp prelimbinės žievės ir NA sutrikimas, todėl narkotikų paieška buvo pradėta dėl didesnio pasitikėjimo išmoktu elgesiu, susijusiu su NMDA / mGluR5 receptorių sistema.Kalivas, 2009). Ir trečia („Narkotikų ieškojimo komponentas“), kai kurie tyrimai patvirtina, kad mGluR5 yra labiau priklausomas nuo motorinių procesų – sumažina pažinimo kontrolę – per striatum.Kupila ir kt., 2012 m). Mūsų pačių paskelbti ir neskelbti tyrimai rodo, kad mGluR5 sumažėjęs reguliavimas yra susijęs su padidėjusia buvusių rūkalių atkryčio rizika (Akkus, PNAS). Šis reguliavimo sumažėjimas gali būti patogeninis arba nepakankamas kompensacinis pokytis. Apibendrinant, dabartiniai tyrimai rodo, kad vaistai, nukreipti į mGluR5, gali pagerinti priklausomybės sutrikimų gydymą įvairiais jų vystymosi etapais.
Diskusija
Apžvelgti įrodymai rodo, kad mGluR5 yra labai susijęs su nerimo sutrikimais, OKS, MDD, taip pat priklausomybe, ir kad gydymas mGluR5 skirtais vaistais gali būti naudingas ir žmonėms. Tačiau su OKS susijusių nuotaikos ir nerimo simptomų patogenezė gali skirtis nuo nuotaikos ir nerimo simptomų, nesusijusių su OKS. Dėl to obsesinių-kompulsinių simptomų buvimas gali būti svarbus antidepresantų ir anksiolitinio atsako į vaistus, nukreiptus į mGluR5, prognozuotojas. Be to, mes pasiūlėme, kad vaistai, nukreipti į mGluR5 sistemą, gali padėti padidinti atsparumą socialiniam stresui ir pagerinti socialinius depresijos trūkumus. Kadangi socialinis stresas yra neabejotinai svarbiausias negenetinis depresijos rizikos veiksnys, o socialiniai trūkumai yra glaudžiai susiję su socialinio funkcionavimo ir gyvenimo kokybės pablogėjimu, šie tyrimų su gyvūnais rezultatai yra labai moksliniai ir klinikiniai.
Neseniai Nacionalinis psichikos sveikatos institutas (NIMH) inicijavo naują, moderniausią projektą: The Research Domain Criteria (RDoC). Tai atspindi NIMH strategijos 1.4 įgyvendinimą „Tyrimo tikslais sukurti naujus psichikos sutrikimų klasifikavimo būdus pagal stebimo elgesio matmenis ir neurobiologinius matavimus“. (http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/strategic-objectives/strategic-objective-1.shtml). Ši iniciatyva atsirado pertvarkant griežtas DSM kategorijas, kurių dauguma taip pat buvo sukurtos prieš neurologijos tyrimus.Morris ir Cuthbert, 2012). RDoC apibūdina penkis domenus arba konstrukcijas; Neigiamo valentingumo sistema, Teigiamo valentingumo sistema, Kognityvinės sistemos, Socialinių procesų sistemos, Sužadinimo/reguliavimo sistemos. Atsižvelgdami į peržiūrėtus įrodymus apie mGluR5 dalyvavimą MDD ir OKS, siūlome, kad mGluR5 aktyvumas galėtų būti tiesiogiai susijęs su neigiama valentingumo sistema, kuri apima stebimus baimės, grėsmės, nuolatinės grėsmės, praradimo ir nusivylimo veiksnius. atlygis. Taigi, kaip rodo peržiūrėti tyrimai, antagonistinis gydymas mGluR5 turėtų sumažinti tuos stebimus simptomus. Be to, mes manome, kad gydymas mGluR5 taip pat gali būti naudingas esant „teigiamiems valentingumo sutrikimams“, pvz., priklausomybei ir depresijai, dėl nenormalaus mGluR5 aktyvumo smegenų struktūroje ir funkcijoje, susijusioje su glutamaterginiu NMDA receptoriumi, kuris yra funkciškai susijęs su mGluR5 ir labai svarbus mokantis atlygio. . Pavyzdžiui, Simonyi ir kt. (2010 m.) apžvelgė daugybę tyrimų su gyvūnais, kuriuose buvo naudojami mGluR5 receptorių antagonistai išmuštose pelėse, siekiant nustatyti mGluR5 vaidmenį mokymuisi ir atmintyje. Slopinantis mokymasis, pvz., pasyvus mokymasis vengiant, yra nusistovėjusi užduotis gyvūnų modeliuose, kurie naudojami hipokampo mokymosi procesams tirti, ir daugelio tyrimų metu buvo įrodyta, kad jis priklauso nuo mGluR5 receptorių.Simonyi ir kt., 2010 m). Pavyzdžiui, tyrimai parodė hiperekspresiją mGluR5 baltymo CA3 žiurkių trumpalaikio ir ilgalaikio CA1 potencijos metu.Riedel ir kt., 2000). Hymanas (2005 m.) pristatė biologinį priklausomybės modelį, apimantį nenormalius neuroninius mokymosi ir atminties procesus, sudarančius pagrindinius priklausomybės elementus. Autoriai pasiūlė ilgalaikį stiprinimą, kuris apima glutamato receptorių prieinamumo pokyčius ir genų ekspresijos reguliavimą, kaip potencialiai svarbius narkotikų sukeltų pokyčių, aptinkamų nenormaliose grandinėse, susijusiose su priklausomybe nuo narkotikų, mechanizmus. Galiausiai, mGluR5 ir miego homeostazės tyrimai (Hefti ir kt., 2013 m; Ahnaou ir kt., 2015 m) rodo svarbų mGluR5 vaidmenį RDoC sužadinimo ir moduliavimo sistemų srityje.
Pav. 4 apibendrina procesus, siūlomus tarpininkauti mGluR5 veiksmams esant nuotaikos sutrikimams ir priklausomybei. Figūros viršus 4 vaizduoja didelio tankio mGluR5 smegenų sritis; migdolinis kūnas, hipokampas, striatum, NA ir prefrontalinė žievė. Psichikos sindromai priderinami prie tų regionų. mGluR5 aktyvumas, siūlomas migdoliniame kūne, gali tarpininkauti pirminiam emociniam susijaudinimui, pavyzdžiui, nerimui ir depresijai. Mes aprašėme, kaip du galimi būdai; socialinis funkcionavimas ir mokymasis gali tarpininkauti kitiems procesams. Taigi, įrodyta, kad mGluR5 aktyvumas yra susijęs su mokymusi, taigi per veiklą hipokampe, NA ir striatumas gali būti įtrauktas į atmintį ir atlygį, kognityvinę kontrolę ir motyvaciją, o tai taip pat yra susiję su priklausomybe (taip pat žr. 3). Galiausiai pasiūlėme, kaip mGluR5 gali būti susijęs su socialinio streso atsaku ir socialiniais trūkumais, kurie gali būti svarbūs įvairioms psichikos sąlygoms. Lentelė 2 apžvelgiama RDoC pažeidimo sritis, susijęs klinikinis vaizdas ir mGluR5 dalyvavimas.
4 pav
4 pav. mGluR5 mechanizmų santrauka.
LENTELĖ 2
2 lentelė. RDoC ir mGluR5.
Baigiamosios pastabos
Šioje apžvalgoje buvo aprašytas mGluR5 dalyvavimas gydant nuotaikos sutrikimus, OKS ir priklausomybę, o ikiklinikiniai tyrimai buvo lyginami su žmonių tyrimais, ypač PET tyrimais. Taigi palyginome skirtingus metodinius metodus, tokius kaip tyrimai su gyvūnais, MRS ir PET tyrimai. Manome, kad, atliekant klinikinius žmogaus tyrimus (RDoC), būtų pradėtas gydymas mGluR5 antagonistiniu poveikiu, būtų stiprus tiesioginis anksiolitinis poveikis. Taip pat buvo pranešta apie mGluR5 per didelį aktyvumą FXS, kuriam būdingi svarbūs socialiniai trūkumai. Dėl to mGluR5 aktyvumas gali ne tik normalizuoti aktyvumą neigiamose valentinėse sistemose ir susijaudinimo sistemose, bet ir susilpninti socialinių procesų sistemų (RDoC) sutrikimus. Tai turi didelę klinikinę reikšmę, nes prastas socialinis funkcionavimas yra svarbi paplitusių psichikos būklių, tokių kaip OKS, depresija ir priklausomybė, pasekmė, sukelianti didžiules asmenines kančias ir dideles netiesiogines išlaidas visuomenei. Galiausiai taip pat buvo įrodyta, kad mGluR5 reikšmingai prisidėjo prie priklausomybės nuo narkotikų, kurią, kaip manoma, daugiausia sukelia didėjanti vaisto atlygio vertė. Taigi mGluR5 antagonistinė intervencija būtų veiksmingiausia gydant patologinį nerimą ir priklausomybę bei gerinant socialinį atsparumą stresui ir socialinį funkcionavimą.
Interesų konflikto pareiškimas
Dr Terbeck, Dr Chesterman ir Dr Akkus neturi interesų konflikto. Dr. Hasleris gavo finansavimą iš Novartis, kuris gamina ir tiria vaistus, nukreiptus į mGluR5.
Nuorodos
Abe, T., Sugihara, H., Nawa, H., Shigemoto, R., Mizuno, N. ir Nakanishi, S. (1992). Naujo metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5, susieto su inozitolio fosfato / Ca2+ signalo perdavimu, molekulinis apibūdinimas. J. Biol. Chem. 267, 13361 – 13368.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Agid, Y., Buzsáki, G., Diamond, DM, Frackowiak, R., Giedd, J., Girault, J.-A. ir kt. (2007). Kaip galima pagerinti vaistų, skirtų psichikos sutrikimams, atradimą? Nat. Drug Discov. 6, 189–201. doi: 10.1038/nrd2217
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Akkus, F., Ametamey, SM, Treyer, V., Burger, C., Johayem, A., Umbricht, D. ir kt. (2013). Ryškus visuotinis mGluR5 receptorių prisijungimo sumažėjimas rūkantiems ir buvusiems rūkantiems, nustatytas [11C] ABP688 pozitronų emisijos tomografija. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV. 110, 737 – 742. doi: 10.1073 / pnas.1210984110
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Akkus, F., Terbeck, S., Ametamey, SM, Rufer, MD, Treyer, V., Burger, C. ir kt. (2014). Metabotropinis glutamato receptorių 5 prisijungimas pacientams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Tarpt. J. Neuropsychopharmacol. 17, 1915 – 1922. doi: 10.1017 / S1461145714000716
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Ametamey, SM, Kessler, LJ, Honer, M., Wyss, MT, Buck, A., Hintermann, S. ir kt. (2006). Radiosintezė ir ikiklinikinis 11CABP688, kaip zondo 5 metabotropinio glutamato receptorių potipio vaizdavimui, įvertinimas. J. Nucl. Med. 47, 698 – 705.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Anderson, JJ, Bradbury, MJ, Giracello, DR, Chapman, DF, Holtz, G., Roppe, J. ir kt. (2003). In vivo mGlu5 receptorių antagonistų receptorių užimtumas naudojant naują radioligandą [3H] 3-metoksi-5-(piridin-2-iletinil) piridiną). Euras. J. Pharmacol. 473, 35–40. doi: 10.1016/S0014-2999(03)01935-6
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Ahnaou, A., Raeymaekers, L., Steckler, T. ir Drinkenbrug, WHIM (2015). Metabotropinio glutamato receptoriaus (mGluR5) svarba reguliuojant NREM-REM miego ciklą ir homeostazę: mGluR5 (-/-) pelių įrodymai. Behav. Brain Res. 282, 218 – 226. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.01.009
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Bear, MF, Huber, KM ir Warren, ST (2004). mGluR teorija apie trapų X protinį atsilikimą. Tendencijos Neurosci. 27, 370 – 377. doi: 10.1016 / j.tins.2004.04.009
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Berg, D., Godau, J., Trenkwalder, C., Eggert, K., Csoti, I., Storch, A. ir kt. (2011). AFQ056 levodopos sukeltų diskinezijų gydymas: 2 atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Mov. Disord. 26, 1243 – 1250. doi: 10.1002 / mds.23616
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Berry-Kravis, E., Hessl, D., Coffey, S., Hervey, C., Schneider, A., Yuhas, J. ir kt. (2009). Bandomasis atviras vienos dozės fenobamo tyrimas suaugusiems, sergantiems trapiu X sindromu. J. Med. Genet. 46, 266–271. doi: 10.1136/jmg.2008.063701
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Bisaga, A., Danysz, W. ir Foltin, RW (2008). Glutamaterginių NMDA ir mGluR5 receptorių antagonizmas sumažina maisto suvartojimą babuinų persivalgymo sutrikimo modelyje. Euras. Neuropsichofarmakolas. 18, 794–802. doi: 10.1016/j.euroneuro.2008.05.004
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Boer, K., Encha-Razavi, F., Sinico, M. ir Aronica, E. (2010). Diferencinis I grupės metabotropinių glutamato receptorių pasiskirstymas besivystančioje žmogaus žievėje. Smegenų raiška. 1324, 24–33. doi: 10.1016/j.brainres.2010.02.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Brennan, BP, Rauch, SL, Jensen, JE ir Pope, HG (2012). Kritinė obsesinio-kompulsinio sutrikimo magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimų apžvalga. Biol. Psichiatrija 73, 31 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Burket, JA, Benson, AD, Tang, AH ir Deutsch, SI (2014). Rapamicinas pagerina bendravimą BTBR pelės autizmo spektro sutrikimų modelyje. Brain Res. Bull. 100, 70–75. doi: 10.1016/j.brainresbull.2013.11.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Chiamulera, C., Epping-Jordan, MP, Zocchi, A., Marcon, C., Cottiny, C., Tacconi, S. ir kt. (2001). Sustiprinančio ir lokomotorinį stimuliuojantį kokaino poveikį pelėms mGluR5 nulinės mutacijos nėra. Nat. Neurosci. 4, 873–874. doi: 10.1038/nn0901-873
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Chung, W., Choi, SY, Lee, E., Park, H., Kang, J., Park, H. ir kt. (2015). IRSp53 mutantų pelių socialiniai trūkumai pagerėjo dėl NMDAR ir mGluR5 slopinimo. Nat. Neurosci. 18, 435 – 442. doi: 10.1038 / nn.3927
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Cleva, RM ir Olive, MF (2011). 5 tipo metabotropinių glutamato receptorių (mGluR5) teigiami allosteriniai moduliatoriai ir jų terapinis potencialas gydant CNS sutrikimus. Molekulės 16, 2097–2106. doi: 10.3390 / molekulės16032097
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Deschwanden, A., Karolewicz, B., Feyissa, AM, Treyer, V., Ametamey, SM, Johayem, A. ir kt. (2011). Sumažėjęs metabotropinio glutamato receptorių 5 tankis esant didžiajai depresijai, nustatytas [(11)C]ABP688 PET ir pomirtiniu tyrimu. Esu. J. Psichiatrija 168, 727 – 734. doi: 10.1176 / appi.ajp.2011.09111607
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Erickson, CA, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2009). Atviras memantinas sergant trapiojo X sindromu. J. Autizmo vystytojas. Sutrikimas. 39, 1629 – 1635. doi: 10.1007 / s10803-009-0807-3
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Erickson, CA, Early, M., Stigler, KA, Wink, LK, Mullett, JE ir McDougle, CJ (2011). Atviras natūralistinis bandomasis acamprosate tyrimas jaunimui, turinčiam autizmo sutrikimą. J. Vaikas paauglys. Psichofarmakolas. 21, 565–569. doi: 10.1089 / kap. 2011.0034
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pirma, MB ir Gibbon, M. (1997). Struktūrinio klinikinio interviu dėl DSM-IV I ašies sutrikimų vartotojo vadovas SCID-I: klinikinė versija. Niujorkas, NY: American Psychiatric Pub.
Feyissa, AM, Chandran, A., Stockmeier, CA ir Karolewicz, B. (2009). Sumažėjęs NMDA receptorių ir PSD-2 NR2A ir NR95B subvienetų kiekis prefrontalinėje žievėje sergant didžiule depresija. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 33, 70 – 75. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.10.005
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Garber, KB, Visootsak, J. ir Warren, ST (2008). Trapus X sindromas. Euras. J. Hum. Genet. 16, 666–672. doi: 10.1038/ejhg.2008.61
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Gass, JT, Osborne, MP, Watson, NL, Brown, JL ir Olive, MF (2009). mGluR5 antagonizmas susilpnina metamfetamino sustiprinimą ir neleidžia atkurti metamfetamino ieškančio elgesio žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 34, 820–833. doi: 10.1038/npp.2008.140
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Harvey, BH ir Shahid, M. (2012). Metabotropiniai ir jonotropiniai glutamato receptoriai kaip neurobiologiniai nerimo ir su stresu susijusių sutrikimų taikiniai: sutelkite dėmesį į farmakologiją ir ikiklinikinius transliacijos modelius. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 775 – 800. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.06.014
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., LaSalle-Ricci, VH, Ronquillo, JG, Crawley, SA, Cochran, LW, Kazuba, D. ir kt. (2005). Obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomų matmenys rodo specifinį ryšį su gretutinėmis psichikos ligomis. Psychiatry Res. 135, 121 – 132. doi: 10.1016 / j.psychres.2005.03.003
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., van der Veen, JW, Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J. ir Drevets, WC (2007). Sumažėjęs prefrontalinis glutamato / glutamino ir γ-aminosviesto rūgšties kiekis esant didžiajai depresijai, nustatytas naudojant protonų magnetinio rezonanso spektroskopiją. Arch. Psichiatrija 64, 193 – 200. doi: 10.1001 / archpsyc.64.2.193
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hasler, G., van der Veen, JW, Geraci, M., Shen, J., Pine, D. ir Drevets, WC (2009). Prefrontalinė žievės gama-aminosviesto rūgšties koncentracija panikos sutrikimo atveju, nustatyta protonų magnetinio rezonanso spektroskopija. Biol. Psichiatrija 65, 273 – 275. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.06.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hefti, K., Holst, SC, Sovago, J., Bachmann, V., Buck, A., Ametamey, SM ir kt. (2013). Padidėjęs metabotropinio glutamato 5 potipio receptorių prieinamumas žmogaus smegenyse po vienos nakties be miego. Biol. Psichiatrija 73, 161 – 168. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.07.030
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hyman, SE (2005). Priklausomybė: mokymosi ir atminties liga. Esu. J. Psichiatrija 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Hoffpauir, BK ir Gleason, EL (2002). mGluR5 aktyvinimas moduliuoja GABAA receptorių funkciją tinklainės amakrininėse ląstelėse. J. Neurophysiol. 88, 1766 – 1776.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Hulka, LM, Treyer, V., Scheidegger, M., Preller, KH, Vonmoos, M., Baumgartner, MR ir kt. (2014). Rūkymas, bet ne kokaino vartojimas, yra susijęs su mažesniu smegenų metabotropinio glutamato receptorių 5 tankiu žmonėms. Mol. Psichiatrija 19, 625 – 632. doi: 10.1038 / mp.2013.51
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kalivas, PW ir Volkow, ND (2005). Narkotinis priklausomybės pagrindas: motyvacijos ir pasirinkimo patologija. Esu. J. Psichiatrija 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kalivas, PW (2009). Glutamato homeostazės priklausomybės hipotezė. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Krystal, JH, Mathew, SJ, D'Souza, DC, Garakani, A., Gunduz-Bruce, H. ir Charney, DS (2010). Galimi metabotropinių glutamato receptorių agonistų ir antagonistų psichiatriniai pritaikymai. CNS vaistai 24, 669–693. doi: 10.2165/11533230-000000000-00000
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Kupila, J., Kärkkäinen, O., Laukkanen, V., Tupala, E., Tiihonen, J., and Storvik, M. (2012). mGluR1/5 receptorių tankis alkoholikų smegenyse: viso pusrutulio autoradiografijos tyrimas. Psychiatry Res. 12, 149 – 155. doi: 10.1016 / j.pscychresns.2012.04.003
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Koros, E., Rosenbrock, H., Birk, G., Weiss, C. ir Sams-Dodd, F. (2007). Selektyvus mGlu5 receptorių antagonistas MTEP, panašus į NMDA receptorių antagonistus, sukelia žiurkių socialinę izoliaciją. Neuropsychopharmacology 32, 562 – 576. doi: 10.1038 / sj.npp.1301133
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Lea, PM ir Faden, AI (2006). Metabotropinių glutamato receptorių 5 potipio antagonistai MPEP ir MTEP. CNS Drug Rev. 12, 149 – 166. doi: 10.1111 / j.1527-3458.2006.00149.x
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Legutko, B., Szewczyk, B., Pomierny-Chamioło, L., Nowak, G. ir Pilc, A. (2006). MPEP gydymo poveikis smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus geno ekspresijai. Pharmacol. Rep. 58, 427 – 430.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Luykx, JJ, Laban, KG, van den Heuvel, MP, Boks, MPM, Mandl, RCW, Kahn, RS ir kt. (2012). Specifinis glutamato reguliavimas esant dideliam depresiniam sutrikimui regionui ir būsenai: (1)H-MRS išvadų metaanalizė. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 198 – 205. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.05.014
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Meldrum, BS (2000). Glutamatas kaip neurotransmiteris smegenyse: fiziologijos ir patologijos apžvalga. J. Nutr. 130, 1007.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Morris, SE ir Cuthbert, BN (2012). Tyrimo srities kriterijai: pažinimo sistemos, nervinės grandinės ir elgesio matmenys. Dialogai Clin. Neurosci. 14, 29 – 37.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Olive, MF (2005). mGlu5 receptoriai: neuroanatomija, farmakologija ir vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų. Curr. Psichiatrijos kun. 1, 197 – 214. doi: 10.2174 / 1573400054065578
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Phan, KL, Fitzgerald, DA, Cortese, BM, Seraji-Bozorgzad, N., Tancer, ME ir Moore, GJ (2005). Priekinė cingulinė neurochemija sergant socialinio nerimo sutrikimu: 1H-MRS esant 4 Tesla. Neuroreportas 16, 183–186. doi: 10.1097/00001756-200502080-00024
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pittenger, C., Krystal, JH ir Coric, V. (2006). Glutamatą moduliuojantys vaistai kaip nauji farmakoterapiniai vaistai obsesinio-kompulsinio sutrikimo gydymui. NeuroRx 3, 69–81. doi: 10.1016/j.nurx.2005.12.006
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Pollack, MH, Jensen, JE, Simon, NM, Kaufmann, RE ir Renshaw, PF (2008). Aukšto lauko MRS tyrimas dėl GABA, glutamato ir glutamino sergant socialinio nerimo sutrikimu?: atsakas į gydymą levetiracetamu. Prog. Neuropsichofarmacol. Biol. Psichiatrija 32, 739 – 743. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2007.11.023
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Riaza Bermudo-Soriano, C., Perez-Rodriguez, MM, Vaquero-Lorenzo, C. ir Baca-Garcia, E. (2012). Naujos glutamato ir nerimo perspektyvos. Pharmacol. Biochem. Behav. 100, 752 – 774. doi: 10.1016 / j.pbb.2011.04.010
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Riedel, G., Casabona, G., Platt, B., Macphail, EM ir Nicoletti, F. (2000). Baimės sukeltas laiko ir subregiono specifinis mGlu5 receptoriaus baltymo ekspresijos padidėjimas žiurkės hipokampe. Neurofarmakologija 39, 1943–1951. doi: 10.1016/S0028-3908(00)00037-X
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Rutten, K., De Vry, J., Bruckmann, W. ir Tzschentke, TM (2011). Farmakologinė NOP receptorių blokada arba genetinis išjungimas sustiprina naudingą morfino poveikį žiurkėms. Priklauso nuo alkoholio. 114, 253 – 256. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2010.10.004
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Romano, C., van den Pol, AN ir O'Malley, KL (1996). Sustiprinta ankstyva metabotropinio glutamato receptoriaus mGluR5 ekspresija žiurkės smegenyse: baltymai, mRNR sujungimo variantai ir regioninis pasiskirstymas. J. Palyginti. Neurol. 367, 403 – 412.
Rosenberg, DR ir Keshavan, MS (1998). Obsesinio-kompulsinio sutrikimo neurologinio vystymosi modelio link. Biol. Psichiatrija 43, 623–640. doi: 10.1016/S0006-3223(97)00443-5
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Sanacora, G., Zarate, CA, Krystal, JH ir Manji, HK (2008). Nukreipti į glutamaterginę sistemą, kad būtų sukurtos naujos, patobulintos nuotaikos sutrikimų gydymo priemonės. Nat. Drug Discov. 7, 426–437. doi: 10.1038/nrd2462
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Schoepp, DD (2001). Presinaptinių metabotropinių glutamato receptorių funkcijų atskleidimas centrinėje nervų sistemoje. J. Pharmacol. Gal. Ther. 299, 12 – 20.
PubMed Santrauka | Visas tekstas | "Google Scholar"
Segrin, C. (2000). Socialinių įgūdžių trūkumas, susijęs su depresija. Clin. Psichologas. Rev. 20, 379–403. doi: 10.1016/S0272-7358(98)00104-4
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Simonyi, A., Schachtman, TR ir Christoffersen, GR (2010). Metabotropinio glutamato receptorių 5 potipio antagonizmas mokantis ir atmintyje. Euras. J. Pharmacol. 639, 17–25. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.12.039
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Soares, DP ir Law, M. (2009). Smegenų magnetinio rezonanso spektroskopija: metabolitų ir klinikinių pritaikymų apžvalga. Clin. Radiol. 64, 12–21. doi: 10.1016/j.crad.2008.07.002
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Swanson, CJ, Bures, M., Johnson, MP, Linden, A.-M., Monn, JA ir Schoepp, DD (2005). Metabotropiniai glutamato receptoriai kaip nauji nerimo ir streso sutrikimų taikiniai. Nat. Drug Discov. 4, 131–144. doi: 10.1038/nrd1630
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Szeszko, PR, Christian, C., Macmaster, F., Lencz, T., Mirza, Y., Taormina, SP ir kt. (2008). Pilkosios medžiagos struktūriniai pokyčiai psichotropinių vaistų nevartotame vaikų obsesiniame-kompulsiniame sutrikime: optimizuotas vokseliu pagrįstas morfometrijos tyrimas. Esu. J. Psichiatrija 165, 1299 – 1307. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08010033
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Tatarczyńska, E., Klodzińska, A., Chojnacka-Wójcik, E., Palucha, A., Gasparini, F., Kuhn, R. ir kt. (2001). Galimas anksiolitinis ir į antidepresantus panašus MPEP, stipraus, selektyvaus ir sistemiškai aktyvaus mGlu5 receptorių antagonisto, poveikis. Br. J. Pharmacol. 132, 1423–1430. doi: 10.1038/sj.bjp.0703923
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Tronci, V., Vronskaya, S., Montgomery, N., Mura, D. ir Balfour, DJK (2010). mGluR5 receptorių antagonisto 6-metil-2-(feniletinil)-piridino (MPEP) poveikis elgsenos atsakams į nikotiną. Psichofarmakologija 211, 33–42. doi: 10.1007/s00213-010-1868-x
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Van den Heuvel, OA, Remijnse, PL, Mataix-Cols, D., Vrenken, H., Groenewegen, HJ, Uylings, HBM ir kt. (2009). Pagrindinius obsesinio-kompulsinio sutrikimo simptomus lemia iš dalies skirtingos nervų sistemos. Smegenys 132, 853 – 868. doi: 10.1093 / smegenys / awn267
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Wagner, KV, Hartmann, J., Labermaier, C., Häusl, AS, Zhao, G., Harbich, D. ir kt. (spaudoje). Homer1 / mGluR5 aktyvumas sumažina pažeidžiamumą lėtiniam socialiniam stresui. Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038/npp.2014.308
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Yüksel, C. ir Öngür, D. (2010). Magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimai, susiję su glutamatu susijusių nuotaikos sutrikimų anomalijų. Biol. Psichiatrija 68, 785 – 794. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.016
„CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Zarei, M., Mataix-Cols, D., Heyman, I., Hough, M., Doherty, J., Burge, L. ir kt. (2011). Pilkosios medžiagos tūrio ir baltosios medžiagos mikrostruktūros pokyčiai paaugliams, sergantiems obsesiniu-kompulsiniu sutrikimu. Biol. Psichiatrija 70, 1083 – 1090. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.032
PubMed Santrauka | Visas tekstas | „CrossRef“ visas tekstas | "Google Scholar"
Raktažodžiai: mGluR5, PET, nuotaikos sutrikimai, priklausomybė, nerimas
Citata: Terbeck S, Akkus F, Chesterman LP ir Hasler G (2015) Metabotropinio glutamato receptoriaus 5 vaidmuo nuotaikos sutrikimų ir priklausomybės patogenezėje: ikiklinikinių įrodymų derinimas su žmogaus pozitronų emisijos tomografijos (PET) tyrimais. Priekyje. Neurosci. 9:86. doi: 10.3389/fnins.2015.00086
Gauta: 07-2015-27; Priimta: 2015 m. vasario XNUMX d.;
Paskelbta: 18 kovas 2015.
Redagavo:
Ashok KumarFloridos universitetas, JAV
Peržiūrėjo:
Karthik Bodhinathan, Sanford Burnham medicinos tyrimų institutas, JAV
Gintaras M. MuehlmannasFloridos universitetas, JAV
Autoriaus teisės © 2015 Terbeck, Akkus, Chesterman ir Hasler. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal sąlygas „Creative Commons“ priskyrimo licencija (CC BY). Leidimas naudoti, platinti ar atgaminti kituose forumuose yra leidžiamas, jei originalus autorius (-iai) arba licencijos išdavėjas yra įskaitytas (-i) ir kad originalus leidinys šiame žurnale yra cituojamas pagal priimtą akademinę praktiką. Negalima naudoti, platinti ar atgaminti, kuri neatitinka šių sąlygų.
* Korespondencija: Sylvia Terbeck, Psichologijos mokykla, Sveikatos ir humanitarinių mokslų fakultetas, Plimuto universitetas, PL4 8AA, Plimutas, JK [apsaugotas el. paštu]
;
