Opiatų sukeltas molekulinis ir ląstelinis plonumas Ventral Tegmental srityje ir Locus Coeruleus Katecholamino Neuronai (2012)

Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 m. liepa;2(7):a012070. doi: 10.1101/cshperspect.a012070.

  1. Eric J. Nestler

+ Autorių filialai

  1. Fishberg Neurologijos skyrius ir Friedmano smegenų institutas, Sinajaus kalno medicinos mokykla, Niujorkas, Niujorkas 10029
  2. Korespondencija: [apsaugotas el. paštu]

Abstraktus

Opiatinių vaistų sukeltų neuronų adaptacijos tyrimas yra ypač svarbus šiandien, atsižvelgiant į tai, kad jie plačiai naudojami pagal receptą ir be recepto. Nors daug žinoma apie ūmų tokių vaistų poveikį nervų sistemai, dar reikia daug dirbti, kad būtų visiškai suprantamas jų lėtinis poveikis. Čia mes sutelkiame dėmesį į ilgalaikes adaptacijas, vykstančias dviejuose katecholaminerginiuose smegenų regionuose, kurie tarpininkauja skirtingiems opiatų elgsenos poveikiams: ventralinės tegmentinės srities (VTA) dopaminerginiams neuronams, kurie yra svarbūs norint gauti atlygį už vaistus, ir locus coeruleus (LC) noradrenerginiuose neuronuose, svarbiuose fiziniams veiksmams. priklausomybė ir pasitraukimas. Mes sutelkiame dėmesį į ląstelių, sinaptinio ir struktūrinio plastiškumo pokyčius šiuose smegenų regionuose, kurie prisideda prie priklausomybės nuo opiatų ir priklausomybės. Suprasti šio opiatų sukelto plastiškumo molekulinius veiksnius bus labai svarbu kuriant geresnius priklausomybės nuo opiatų gydymo būdus ir galbūt saugesnius opiatų vaistus medicinoje.

Dėl savo stiprių analgetinių savybių opiatai buvo naudojami šimtmečius. Opiatai apima junginius, gautus iš opijaus aguonų, tokius kaip morfinas ir kodeinas, taip pat daug sintetinių darinių, tokių kaip heroinas, oksikodonas ir hidrokodonas. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriame morfijaus ir heroino veiksmams, nes jie buvo labiausiai ištirti modelių sistemose. Nepaisant veiksmingumo gydant ūmų skausmą, ilgalaikis opiatų vartojimas sukelia rimtų komplikacijų, įskaitant toleranciją, fizinę priklausomybę ir priklausomybę.Ballantyne ir LaForge 2007 m). Piktnaudžiavimas receptiniais vaistais, ypač skausmą malšinančiais opiatais, pastaraisiais metais labai išaugo tiek suaugusiųjų, tiek paauglių JAV populiacijose.Komptonas ir Volkovas 2006 m; Manchikanti ir kt. 2010 m). Opiatų vartojimas medicinoje taip pat nuolat didėjo, nes lėtinių skausmo sutrikimų gydymas tapo agresyvesnis (Kuehn 2007 m). Nors galima ginčytis dėl lėtinio skausmo gydymo etikos ir galimo per didelio ar nepakankamo opiatų vartojimo (2011 m. laukai), nėra abejonių, kad lėtinis opiatų vartojimas sukelia neuroadaptacijas, kurios sukelia nepageidaujamą poveikį.

Fizinė priklausomybė ir priklausomybė nuo opiatų kažkada buvo laikomos glaudžiai susijusiomis; tačiau dabar manoma, kad šiuos procesus tarpininkauja skirtingi mechanizmai ir grandinės smegenyse (Koob ir Le Moal 2001). Fizinė priklausomybė pasireiškia neigiamais fiziniais simptomais (pvz., prakaitavimu, pilvo skausmu, viduriavimu), kai vaistas nutraukiamas. Priklausomybė arba „priklausomybė nuo medžiagų“, kaip apibrėžta psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadove, turi didelį ilgalaikį poveikį sveikatai ir produktyvumui ir jai būdinga prievarta ieškoti ir vartoti narkotikų nepaisant neigiamų pasekmių. Dalis, bet ne visas šio papildymo fenotipas greičiausiai atspindi „psichologinę priklausomybę“, ty neigiamus emocinius simptomus, atsirandančius nutraukus narkotikus.

Šioje apžvalgoje aptariame, kas yra žinoma apie neuroadaptacijas arba opiatų sukeltą plastiškumą, atsirandantį dviejuose smegenų regionuose, kuriuose gausu katecholaminų neuronų, kurie atitinkamai atlieka lemiamą priklausomybę nuo opiatų ir fizinę priklausomybę: dopaminerginiai neuronai vidurinėje smegenų ventralinėje tegmentinėje dalyje. plotą (VTA) ir noradrenerginius neuronus, esančius pontine locus coeruleus (LC). Šioje diskusijoje dėmesys sutelkiamas į tris opiatų sukelto plastiškumo šiuose regionuose tipus: sinaptinį plastiškumą – nuolatinius glutamaterginio ir GABAerginio sinapsinio perdavimo pokyčius.Dacheris ir Nugentas 2011b; Luscheris ir Malenka 2011 m); ląstelių plastiškumas – homeostatiniai intraląstelinių signalų perdavimo kaskadų pokyčiai (Williams et al. 2001; „Nestler 1992“, 2004); ir struktūrinis plastiškumas – ilgalaikiai neuronų morfologijos pokyčiai (Russo ir kt. 2010). Šių trijų smegenų katecholaminerginių neuronų plastiškumo tipų molekulinių determinantų nustatymas yra plastiškumo, sukelto kituose svarbiuose priklausomybės neuroniniuose substratuose, modelis ir bus labai svarbus kuriant geresnius opiatų priklausomybės gydymo būdus ir galbūt saugesnius opiatų vaistus analgezijai gydyti.

VENTRALIS TEGMENTINIS ERDVĖ

fonas

VTA buvo plačiai ištirta piktnaudžiavimo narkotikais srityje, atsižvelgiant į jos pagrindinį vaidmenį atlygio srityje. Dopamino (DA) neuronai VTA projektuojasi į kelis smegenų regionus, įskaitant nucleus accumbens (NAc), kur buvo pastebėtas padidėjęs DA išsiskyrimas reaguojant į kiekvieną piktnaudžiavimo narkotikų klasę.„Di Chiara“ ir „Imperato 1988“). Tačiau, nors DA neuronai yra žymi šio vidurinio smegenų branduolio dalis (∼ 60–65 %), yra didelė ląstelių įvairovė, kurioje yra nemaža GABA neuronų dalis (30–35 %), taip pat glutamaterginių neuronų aprašymai. 2–3 %) (Swanson 1982; Nair-Roberts ir kt. 2008 m; Sesack ir Grace 2010). DA ir GABA neuronai ventralinėse vidurinėse smegenyse paprastai projektuojasi topografiškai (iš vidurio į šoną), o pagrindinės išvesties struktūros susideda iš NAc, prefrontalinės žievės (PFC) ir migdolinės dalies (AMY) (išsamiai peržiūrėta Sesack ir Grace 2010) (Pav 1). Pagrindiniai VTA aferentai yra sužadinimo įvestis iš PFC, pedunkulopontino ir laterodorsalinio tegmento (PPTg ir LDT), taip pat daugelio kitų neseniai apibrėžtų struktūrų.Geisleris ir kt. 2007 m). Slopinantis įvestis į VTA yra mažiau tiksliai apibrėžta, tačiau buvo pranešta apie įvestį iš NAc, ventralinio blyškumo ir mezopontino rostromedialinio tegmentinio branduolio (RMTg)Sesack ir Grace 2010). Iki šiol atlikti tyrimai neproporcingai daug dėmesio skyrė DA neuronams VTA, ypač tiems, kurie projektuojasi į NAc, nes ši projekcija atlieka svarbų vaidmenį atlygyje („Nestler 2004“).

1 pav.  

Animacinis filmas apie sagitalinę graužikų smegenų dalį, iliustruojantis VTA ir LC bei jų pagrindines aferentines ir eferentines projekcijas. DAerginiai (raudoni) ir GABAerginiai (mėlyni) neuronai VTA projektuojasi į limbines ir žievės struktūras ir gauna glutamaterginį (juodą brūkšnį, PFC) ir GABAerginį įvestį (mėlyną brūkšnį, NAc, VP). Noradrenerginiai neuronai (žalia spalva) LC inervuoja kelis regionus, įskaitant HIPP ir PFC, ir gauna glutamaterginį įvestį iš PGi. Santrumpos: AMY, amygdala; HIPP, hipokampas; LC, locus coeruleus; NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontalinė žievė; PGi, nucleus paragigantocellularis; VP, ventral pallidum; VTA, ventralinė tegmentinė sritis.

Ūminiai opiatų sukelti neuronų aktyvumo pokyčiai

Atsižvelgiant į tai, kad ūmus morfinas į VTA gali padidinti DA išsiskyrimą NAc (Leone ir kt. 1991 m), labai daug darbo išnagrinėjo ūmų opiatų poveikį VTA. Ūmus morfinas padidina DA neuronų sudeginimo greitį VTA (Gyslingas ir Wangas 1983 m). Šį poveikį bent iš dalies lemia morfino prisijungimas prie Gi / o- susietas μ-opioidinis receptorius (MOR) vietiniuose GABA neuronuose, taip sumažinant jų aktyvumą ir vėlesnį GABA išsiskyrimą DA neuronuose ir dėl to DA neuronų slopinimas (Johnsonas ir North 1992 m). Tačiau daugumos ankstyvojo elektrofiziologijos darbų aiškinimą apsunkina įrodymai, išryškinantys beveik neatskiriamą VTA DA ir GABA neuronų prigimtį (pagal dydį, morfologiją ir elektrofiziologines savybes).Margolis ir kt. 2006 m), išaiškinant poreikį nustatyti tiksliau ištirtus VTA neuronus (pvz., naudojant imunohistochemiją, naudojant GFP reporterių peles ir kt.), o tai bus išsamiai aptariama vėliau šioje apžvalgoje. Čia daugiausia dėmesio skiriame opiatams, kurie veikia kaip agonistai VTA MOR, pvz., morfijus, nes šie vaistai sukelia malonų poveikį, kuris dažniausiai tiriamas piktnaudžiavimo narkotikais srityje. Tačiau yra žinoma, kad κ-opioidų receptoriai (KOR) taip pat yra ekspresuojami VTA DA neuronuose ir kad šių receptorių aktyvavimas gali tiesiogiai slopinti DA neuronų degimo greitį.Margolis ir kt. 2003 m), galintis prisidėti prie neigiamo kappa agonistų poveikio. Opiatų gebėjimas sukelti tiek VTA DA neuronų aktyvavimą ir slopinimą, tiek pasitenkinimą ir nerimą keliantį poveikį yra intriguojantis, o šis „yin-yang“ moduliavimas ir endogeninių opioidinių peptidų vaidmuo atlygyje nusipelno būsimų tyrimų dėmesio.

Ūmus opiatų sukeltas sinaptinis plastiškumas

Be neuronų aktyvumo pokyčių, yra daug pranešimų apie sinapsinį plastiškumą, kurį sukelia ūmūs opiatai. Nustatyta, kad, kaip ir vartojant kokainą ir kitus piktnaudžiaujamus narkotikus, viena morfino injekcija padidina α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgšties (AMPA) ir N-metil-D-asparto rūgšties (NMDA) sužadinimo postsinapsinės srovės (EPSC) praėjus 24 valandoms po vartojimo, atitinkančios ilgalaikį glutamaterginių sinapsių DA neuronuose stiprėjimą (LTP).Saal ir kt. 2003 m). Neseniai taip pat buvo pranešta, kad ūmus morfinas sukelia AMPAR receptorių (AMPAR) persiskirstymą VTA panašiai kaip kokainas, ypač įterpiant GluA2 neturinčius AMPAR.Brown et al. 2010). Brown ir kt. pastebėjo padidėjusį rektifikacijos indeksą ir padidėjusį citoplazminį GluA2 AMPAR, reaguojant į ūminį morfiną, o tai pasireiškia tiesiogine DA neuronų stimuliacija VTA naudojant selektyvią kanalrodpozino 2 ekspresiją (Brown et al. 2010), tiesiogiai susijęs su DA aktyvumu / signalizavimu VTA viduje su glutamaterginiu reguliavimu. Šie duomenys atitinka ankstesnį darbą, kad GluA1, bet ne GluA2, per didelė VTA ekspresija padidina gyvūnų jautrumą morfino judėjimui aktyvuojančiam ir naudingam elgesiui (Carlezon ir kt. 1997).

Ūminiai opiatai taip pat daro įtaką GABAerginių sinapsių plastiškumui VTA. Nustatyta, kad aukšto dažnio stimuliacija sukelia LTP GABA terminaluose (LTPGASR) VTA DA neuronams, kuris priklauso nuo postsinaptinių NMDA receptorių (NMDAR) aktyvavimo ir azoto oksido (NO), kaip retrogradinio pasiuntinio iš DA neuronų, išsiskyrimo.Nugent ir kt. 2007 m). Tada NO padidina guanilciklazės (GC) aktyvumą GABA neurone, todėl padidėja GABA išsiskyrimas ir LTPGASR. Vienkartinė morfino dozė slopina LTPGASR nutraukiant NO-GC-baltymų kinazės G (PKG) signalų kaskadą, dėl ko prarandama normali slopinimo kontrolė (pastebėta praėjus 2 ir 24 valandoms po injekcijos, bet ne 5 dienas)Nugent ir kt. 2007 m, 2009; Niehaus ir kt. 2010 m). Taigi, LTP sutrikimasGASR suteikia dar vieną ūminių opiatų gebėjimo padidinti VTA DA neuronų aktyvumą mechanizmą.

Visai neseniai buvo aprašyta kita VTA GABAerginio plastiškumo forma: ilgalaikis GABAerginių sinapsių slopinimas ant DA neuronų (LTD).GASR) (Dacheris ir Nugentas 2011a). Naudojant žemo dažnio stimuliaciją (LFS), stabilus LTDGASR DA ląstelėse buvo sukeltas, kad, priešingai nei LTPGASR, buvo išreikštas postsinapsiniu būdu ir nepriklausė nuo NMDAR. Šis poveikis taip pat nepriklausė nuo endokanabinoidų signalizacijos, bet jį blokavo dopamino D2 receptorių (D2R) antagonistas sulpiridas. Įdomu tai, kad vienos morfino injekcijos pakako, kad būtų išvengta LFS sukeltos LTDGASR 24 valandas po vartojimo, o tai rodo, kad morfinas gali dvikrypčiai reguliuoti GABA plastiškumą VTA (Dacheris ir Nugentas 2011a).

Lėtinis opiatų sukeltas sinapsinis plastiškumas

Nors sinapsiniai pokyčiai, atsirandantys vartojant ūminius opiatus, buvo gana gerai apibūdinti, tačiau lėtiniai pokyčiai – ne. Iki šiol nedaugelis tyrimų ištyrė glutatamaterginio arba GABAerginio plastiškumo pokyčius, reaguojant į lėtinį opiatų vartojimą. Tai apima žinių stoką apie tai, ar skiriasi pasyvus ir aktyvus narkotikų vartojimas. Tai svarbus veiksnys, atsižvelgiant į neseniai atliktą darbą, rodantį, kad LTP išlikimas VTA gyvūnams, susilaikiusiems nuo kokaino savarankiško vartojimo (iki 3 mėnesių). tik esant sąlyginiam kokaino poveikiui (Chen ir kt. 2008).

Tačiau yra žinoma, kad lėtinis morfinas, kaip ir ūmus morfinas, padidina DA neuronų aktyvumą. In vivo įrašai po lėtinio morfijaus vartojimo rodo padidėjusį bazinį šūvių dažnį ir sprogimo aktyvumą, kuris grįžta į pradinį lygį nutraukimo metu (Georges ir kt. 2006 m). Tai skiriasi nuo ankstesnio darbo, kuriame buvo pastebėtas nuolatinis DA aktyvumo sumažėjimas žiurkėms, kurioms buvo pašalintas morfinas (Diana ir kt. 1995, 1999). Viena iš galimų šių skirtumų priežasčių yra naudojamas vartojimo būdas. Pavyzdžiui, Georges ir kt. tyrime buvo naudojama poodinio (sc) ilgalaikio atpalaidavimo granulių paradigma, kuri, kaip įrodyta, turi daug skirtingą farmakodinaminį profilį nei lėtinės didėjančios dozės paradigma, naudota ankstesnėje Diana ir kt. studijos. Kaip pranešta anksčiau (Fischer ir kt. 2008 m), praėjus 24 valandoms po paskutinės morfino granulės, morfino kiekis kraujyje nesumažėja, išlieka santykinai stabilus su smaile (∼ 3000 ng/ml), o lėtinės injekcijos modelis sukuria daug didesnę smailę (∼ 10,000 1 ng/ml) esant 100 val. val., kai koncentracija kraujyje po 4 val. mažesnė nei 12 ng/ml, o po XNUMX val. Panašu, kad DA sudegimo greičio pokytis, kurį sukelia pasitraukimas nuo lėtinio morfijaus, ar grįžimas į pradinį lygį, ar sumažėjimas žemiau pradinio lygio, priklauso nuo GABA išsiskyrimo pokyčių. Pasitraukus nuo lėtinio morfino, padidėja GABA slopinančios postsinapsinės srovės (IPSC) ir GABA išsiskyrimas į VTA DA neuronus.Bonci ir Williamsas 1997 m), poveikis, kuris neseniai buvo nustatytas priklausomas nuo MOR perdirbimo ir nuo ciklinio adenozino-5′-monofosfato (cAMP) signalizacijos (Madhavan ir kt. 2010 m).

Kitas galimas skirtumų tarp tyrimų veiksnys yra VTA nevienalytiškumas, palyginti su LC (kaip aprašyta toliau). Yra ne tik kelių tipų ląstelių sudėtingumas (pirmiausia GABA, palyginti su DA), bet ir ląstelių tipų pasiskirstymas kinta išilgai rostralinės-kaudalinės VTA ašies (Pav 2). Tiksliau, DA ir GABA neuronų dalis yra daug didesnė rostraliniuose VTA subregionuose (IFN, RL), palyginti su kaudaliniais subregionais (PN, PIF) (Nair-Roberts ir kt. 2008 m). Šis skirtumas turi funkcinę reikšmę morfino sukeltam elgesio pokyčiams. Per didelė HSV-GluA1 ekspresija padidino morfijaus atlygio elgesį sušvirkštus į rostralinį VTA, o sukėlė aversinį elgesį uodeginėje VTA, o tai taip pat pastebėta viruso perteklinei cAMP-reakciją-elementą surišančio baltymo (CREB) arba fosfolipazės C gama (PLCγ) ekspresijai (Carlezon ir kt. 2000; Bolanos ir kt. 2003; Olson ir kt. 2005 m). Šį skirtumą galima pastebėti ir molekuliniu lygmeniu, kaip lėtinio morfino sukelto cAMP atsako elemento (CRE) tarpininkaujama transkripcija DA neuronuose rostralinėje ir uodeginėje VTA, tačiau buvo pastebėta tik ne DA neuronuose rostralinėje VTA.Olson ir kt. 2005 m). Ultrastruktūriniai tyrimai patvirtina tokius rostralės ir uodegos skirtumus ir rodo, kad gydymo režimas ir projekcijos rezultatas yra sudėtingesnis. GluA1 padidėjo tiek tirozino hidroksilazės (TH) teigiamuose (DAerginiuose), tiek TH neigiamuose (greičiausiai GABAerginiuose) dendrituose parabrachialiniame (PBP) VTA su viena morfino injekcija. Priešingai, vartojant lėtinį morfiną, GluA1 padidėjo paranigralinėje (PN) VTA, be PBP srities.Lane ir kt. 2008).

2 pav. 

Korinio ryšio ir projekcijos sudėtingumas VTA. DA (raudonų) ir GABA (mėlynų) neuronų santykis skiriasi tarp VTA subbranduolių, o didesnis DA:GABA santykis stebimas labiau rostraliniuose subregionuose, tokiuose kaip rostralinis linijinis branduolys (RL), palyginti su daugiau uodegos subbranduolių, tokių kaip paranigralinis (PN) ir parainterfascicular ( PIF) regionuose. Be to, DA neuronų projekcijos skiriasi nuo VTA, nes yra daugiau šoninių sričių, tokių kaip parabrachialinis branduolys (PBP), išsikišęs į NAc šoninį apvalkalą (Lat Sh), o medialiniai regionai, tokie kaip PN, turi įvairias projekcijas, įskaitant migdolą (AMY), prefrontalinę žievę (PFC). , NAc šerdis ir NAc medialinis apvalkalas (Med Sh). Ribotas darbas išnagrinėjo GABA neuronų projekcijas; yra tam tikrų įrodymų, kad GABA neuronai rostraliniame PBP turi stiprią projekciją į PFC, tuo tarpu yra nedaug rostralinių PBP DA neuronų, kurie projektuojasi į PFC, tačiau yra didelė uodeginė DA PBP projekcija; tai rodo, kad PBP-PFC projekcija yra ne tik apibrėžta regioniniu požiūriu, bet ir specifinė neuronų potipiui (Lammel ir kt. 2008 m). (Naudojamas ląstelių skaičius yra nuo Nair-Roberts ir kt. 2008 m ir projekcijos yra iš retrogradinio ženklinimo tyrimų Lammel ir kt. 2008 m.)

VTA DA neuronų skirtumai, pagrįsti jų išvesties regionu, pastaruoju metu sukėlė didelį susidomėjimą, nes dabar yra gerai žinoma, kad DA neuronų elektrofiziologinės savybės skiriasi priklausomai nuo projekcijos. VTA DA neuronai, projektuojantys į NAc, turi daug mažesnį Ih srovė nei neuronai, išsikišę į bazolaterinį migdolinį kūną (BLA) (Ford ir kt. 2006 m) ir pačios NAc projekcijos skiriasi, o DA neuronai, išsikišę į NAc šoninį apvalkalą, rodo daug didesnį I.h srovės nei DA neuronai, kurie projektuojasi į NAc medialinį apvalkalą (Lammel ir kt. 2011 m). DA neuronų veikimo potencialo (AP) trukmė taip pat skiriasi priklausomai nuo projekcijos, nes NAc projektuojantys DA neuronai turi ilgiausią AP trukmę, o PFC projektuojančių neuronų AP trukmė yra trumpesnė, o AMY projektuojančių DA neuronų trukmė yra trumpiausia (Margolis ir kt. 2008 m). Svarbu tai, kad atsakas į opiatus taip pat skiriasi VTA, priklausomai nuo projekcijos tipo: DA neuronai, projektuojantys į NAc, labiau reagavo į KOR agonistus nei BLA projekciniai neuronai, o priešingas poveikis buvo pastebėtas reaguojant į MOR / delta (DOR) agonistą. , kuris turėjo didesnį poveikį BLA projekciniams neuronams (Ford ir kt. 2006 m). Tai taip pat reiškė presinapsinį opiatų poveikį, nes KOR agonistas labiau slopino GABA.A DA neuronų IPSC, projektuojantys į BLA, tuo tarpu buvo didesnis KOR agonistų sukeltas GABA slopinimasB IPSC neuronuose, projektuojančiuose į NAc (Ford ir kt. 2006 m). Be to, neseniai buvo pastebėta, kad sužadinimo sinapsių moduliavimas DA neuronuose skiriasi priklausomai nuo projekcijos (Lammel ir kt. 2011 m). Lammel ir kolegos (2011 m.) nustatė, kad kokainas padidino AMPA / NMDA santykį DA neuronuose, kurie buvo nukreipti į NAc, bet ne DA neuronuose, kurie projektavo PFC. Tačiau AMPA/NMDA santykis padidėjo DA ląstelėse, kurios projektuojasi į PFC, reaguodamos į aversinį dirgiklį (formalino injekciją užpakalinės letenos). Šis poveikis taip pat buvo pastebėtas DA neuronuose, kurie projektavosi į NAc šoninį apvalkalą, tačiau jo nebuvo DA neuronuose, projektuojančiuose į NAc. medialinis apvalkalas, rodantis atsako nevienalytiškumą šio projekcijos tikslo subregionuose (Lammel ir kt. 2011 m). Akivaizdu, kad šie tyrimai rodo, kad norint išsamiau suprasti sinapsines adaptacijas, atsirandančias vartojant ūminius ir lėtinius opiatus, reikės integruoti informaciją apie tirtų DA neuronų produkciją. Specifinių neuronų ir projekcijų metodų kūrimas padės išsiaiškinti šias problemas, leisdamas specifinį moduliavimą šiame nevienalyčiame regione.

Opiatų sukeltas struktūrinis ir ląstelinis plastiškumas

Neseniai buvo apžvelgta vaistų sukelto struktūrinio plastiškumo svarba sinapsiniams ir elgesio pokyčiams.Russo ir kt. 2010). Dauguma iki šiol struktūrinio plastiškumo tyrimų ištyrė stuburo morfologijos pokyčius arba neuronų dendritinį išsišakojimą VTA tiksliniuose regionuose, tačiau mūsų laboratorija ištyrė kitą struktūrinį prisitaikymą, reaguojant į lėtinį opiatų vartojimą, VTA DA neuronų somos dydžio pasikeitimą. Pirmiausia pastebėjome, kad žiurkės VTA DA neurono paviršiaus plotas sumažėja ~ 25%, reaguojant į lėtinį, bet ne ūmų morfino vartojimą. (Sklair-Tavron ir kt. 1996 m). Šis poveikis buvo būdingas DA neuronams VTA, nes TH neigiamos ląstelės (tikriausiai GABAerginės) nebuvo pakeistos. Be to, šį pokytį gali blokuoti sisteminis naltreksonas, o tai rodo, kad reikalingas MOR signalizavimas, o vietinė smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus (BDNF) infuzija VTA taip pat užkirto kelią sumažėjimui, o tai rodo, kad sumažėjęs neurotrofinis signalas gali būti morfologinių pokyčių pagrindas. Svarbu tai, kad šis VTA DA neuronų somos dydžio sumažėjimas stebimas nuolat vartojant heroiną ir morfiną. (Russo ir kt. 2007), pasyvaus ir savarankiško administravimo protokoluose (Spiga ir kt. 2003 m; Chu ir kt. 2007 m; Russo ir kt. 2007), ir įvairiose rūšyse, kaip neseniai apibūdinome šį poveikį pelėms ir pomirtiniams audiniams, kuriuos sukelia piktnaudžiaujantys heroinu. (Mazei-Robison ir kt. 2011 m). Tolesniuose tyrimuose VTA DA neuronų mirties ar sužalojimo įrodymų nerasta (Sklair-Tavron ir kt. 1996 m; Russo ir kt. 2007) ir kad ląstelių dydžio sumažėjimas išlieka 14 dienų po lėtinio morfino vartojimo, bet grįžta į pradinį lygį po 30 dienų. Ši laiko juosta atspindi toleranciją (Russo ir kt. 2007), kai pakartotinis narkotikų vartojimas sumažina malonų vaisto poveikį ir padidina narkotikų vartojimą, kaip pastebima žmonėms (O'Brien 2001).

Atsižvelgiant į tai, kad BDNF gali išgelbėti lėtinius morfino sukeltus struktūrinius pokyčius, norėjome ištirti, ar pasroviui esantys neurotrofiniai signalizacijos keliai tarpininkavo šiam struktūriniam plastiškumui. Nors yra tam tikrų prieštaravimų dėl to, ar BDNF lygis VTA keičiasi dėl lėtinio opiatų vartojimo (Numan ir kt. 1998 m; Chu ir kt. 2007 m; Koo ir kt. 2010 m), buvo pranešta apie reguliavimą trijuose pagrindiniuose signalizacijos keliuose, esančiuose pasroviui nuo BDNF: PLCγ, fosfatidilinozitolio 3′-kinazė (PI3K) ir mitogenu aktyvuota baltymų kinazė (MAPK) (Russo ir kt. 2009). Lėtinis morfinas padidina PLCγ kelio aktyvumą (Wolf ir kt. 1999 m, 2007), sumažina PI3K kelio aktyvumą, matuojant pagal sumažėjusį insulino receptorių substrato-2 (IRS2) ir fosfo-AKT lygį.Wolf ir kt. 1999 m; Russo ir kt. 2007; Mazei-Robison ir kt. 2011 m) ir padidina MAPK signalizaciją, išmatuotą pagal padidėjusį ekstraląstelinės baltymų kinazės (ERK) fosforilinimą ir katalizinį aktyvumą.Ortiz ir kt. 1995; Berhow ir kt. 1996 m; Liu et al. 2007). Naudodami virusų sukeltą pernelyg didelę ekspresiją, mes nustatėme, kad tai buvo lėtinis morfino sukeltas PI3K signalizacijos pokytis, kuris prisideda prie morfologinių pokyčių.: dominuojančio neigiamo IRS2 (IRS2dn) arba AKTdn per didelės ekspresijos pakako VTA DA somos dydžiui sumažinti, o per didelė laukinio tipo IRS2 ekspresija užkirto kelią morfino sukeltam sumažėjimui ir konstituciškai aktyvaus AKT (AKTca) padidintam somos dydžiui. (Russo ir kt. 2007; Mazei-Robison ir kt. 2011 m). Priešingai, pernelyg didelės nei PLCγ, nei ERK ekspresijos nepakako, kad pakeistų VTA DA somos dydį (Russo ir kt. 2007). Svarbu tai, kad per didelė IRS2 ekspresija taip pat galėjo užkirsti kelią morfijaus atlygio tolerancijai, o tai reiškia struktūrinio plastiškumo vaidmenį elgesio reakcijoje.

Mūsų neseniai atliktas darbas rodo, kad šis struktūrinis pokytis gali būti glaudžiai susijęs su lėtinių opiatų sukeltais aktyvumo pokyčiais. Panašiai kaip Georges ir kt. atliktas tyrimas in vivo. aptarėme aukščiau, mes nustatėme, kad VTA DA šaudymo greitis padidėjo tuo pačiu metu, kai sumažėja somos dydis pelėms, veikiamoms lėtiniu morfinu. (Mazei-Robison ir kt. 2011 m).

Tačiau mes nustatėme, kad DA išvestis į NAc, išmatuota in vivo cikline voltamperometrija, iš tikrųjų sumažėjo, o tai rodo normalaus aktyvavimo ir išėjimo pertrauką mezolimbinėje atlygio grandinėje.

Toliau apibūdinome šį rezultatą ir nustatėme, kad IRS2dn per didelė ekspresija VTA, kurios pakanka sumažinti DA somos dydį, sumažino DA išėjimą į NAc ir taip pat sumažino kelių K ekspresiją.+ kanalų subvienetus, panašiai kaip lėtinis morfijus.

Stengdamiesi nustatyti signalizacijos kelius, esančius pasroviui nuo IRS2 / AKT, kurie tarpininkauja lėtinėms morfino sukeltai neuroadaptacijai, padarėme nuostabų pastebėjimą, kad žinduolių taikinys yra rapamicino (mTOR) komplekso 1 (mTORC1) signalizacijos, nusistovėjusio ląstelių augimo kelias. , iš tikrųjų padidino lėtinis morfijus. Priešingai, mes pastebėjome mTOR komplekso 2 (mTORC2) signalizacijos sumažėjimą, kuris, kaip mes parodėme, yra būtinas ir pakankamas morfino sukeltam somos dydžio ir neuronų aktyvumo pokyčiams. Konkrečiai, mes nustatėme, kad rapamicinui nejautrios mTOR kompaniono (Rictor), esminio mTORC2 baltymo, ekspresija buvo pakankama, kad būtų išvengta somos dydžio sumažėjimo ir taip pat užkirstas kelias DA neuronų šaudymo greičio padidėjimui ląsteliniu būdu: tik VTA DA ląstelės, kurios per daug išreiškė Rictor, turėjo susilpnėjusį šaudymo greitį, o netoliese esančios DA ląstelės vis tiek padidėjo. Tai rodo, kad signalizacijos pokyčiai, būdingi DA neuronams, gali tarpininkauti lėtinių opiatų sukeltiems jaudrumo pokyčiams, galbūt pakeisdami GABA AKT moduliavimą.A srovės (Krishnan ir kt. 2008 m) arba K išraiška+ kanalai (Mazei-Robison ir kt. 2011 m) (Pav 3). Kaip ir per didelės IRS2 ekspresijos atveju, mes nustatėme, kad mTORC2 aktyvumo pakitimas koreliuoja su morfijaus atlygio elgesiu, nes mažėjant mTORC2 aktyvumui sumažėjo morfijaus sąlygotos vietos pirmenybė (CPP), o padidėjusio mTORC2 aktyvumo pakako, kad CPP sukeltų mažą morfino dozę, kuri neskatina. kontroliniams gyvūnams pritaikyti kondicionavimą.

3 pav. 

Lėtinis morfinas sumažina VTA DA somos dydį, tačiau padidina neuronų jaudrumą, o DA perdavimas į NAc sumažėja. Grynasis morfino poveikis yra mažiau jautrus atlygio būdas, ty atlygio tolerancija. Sumažėjęs IRS2-AKT signalizacijos (mėlynas) reguliavimas VTA tarpininkauja lėtinio morfino poveikiui somos dydžiui ir elektriniam jaudrumui; poveikį jaudrumui lemia sumažėjęs GABAA srovės ir K slopinimas+ kanalo išraiška. Morfino sukeltas sumažintas mTORC2 aktyvumo reguliavimas VTA yra labai svarbus šioms morfino sukeltoms morfologinėms ir fiziologinėms adaptacijoms, taip pat atlygio tolerancijai. Priešingai nei mTORC2, lėtinis morfinas padidina mTORC1 aktyvumą (raudoną), kuris, atrodo, neturi tiesioginės įtakos šioms morfino sukeltoms adaptacijoms. Lėtinis morfinas taip pat sumažina DA išvestį į NAc, taip pat sumažina dendritų išsišakojimą ir dendritinių spyglių skaičių ant vidutinių dygliuotų GABA neuronų NAc, toliau slopindamas normalų DA signalizavimą mezolimbinėje grandinėje.

Mažai tikėtina, kad somos dydžio pokytis yra vienintelė lėtinių opiatų sukelta struktūrinė adaptacija VTA. Atsižvelgiant į sumažėjusį dendritinių stuburo skaičių ir NAc vidutinio spygliuočių neuronų šakojimosi dendritinį sudėtingumą žiurkėms, anksčiau paveiktoms lėtiniu morfinu (Robinson ir Kolb 1999; Robinsonas ir kt. 2002), tikimės, kad dendritiniai pokyčiai taip pat vyksta VTA DA neuronuose. Šiuo metu atliekami tyrimai, skirti apibūdinti stuburo morfologijos pokyčius, o tai yra didžiulė spraga šioje srityje, nes iki šiol tik vienas tyrimas ištyrė vaistų sukeltus VTA dendritinės architektūros pokyčius. Šis tyrimas parodė dendritinio stuburo tankio padidėjimą viename VTA neurono potipyje, reaguojant į ūmią kokaino injekciją, o to paties potipio NMDA/AMPA santykis buvo padidėjęs.Sarti ir kt. 2007 m). Ankstesnio darbo duomenys rodo, kad žiurkėms, gydomoms lėtiniu morfinu, VTA DA procesų trukmė sumažėjo (∼ 30%).Sklair-Tavron ir kt. 1996 m), atitinka pasaulinius VTA DA architektūros pokyčius. Šis pokytis taip pat galėtų padėti paaiškinti DA išėjimo į NAc sumažėjimą po lėtinio morfino, nes anksčiau pranešėme apie sumažėjusį aksonų transportavimą ir neurofilamentinių baltymų kiekį VTA (Beitner-Johnson ir kt. 1992 m, 1993), o tai rodo, kad lėtinis morfinas taip pat veikia aksonų struktūrą ir funkciją. Atsižvelgiant į pirmiau minėtą VTA DA neuronų regioninį ir projekcijos sudėtingumą, šiuo metu tiriame, ar šie struktūriniai pokyčiai yra sukelti tam tikrame VTA DA neuronų pogrupyje, naudojant fluorescencinius retrogradinius žymenis. Šie duomenys bus labai svarbūs norint suprasti struktūrinius ir elektrofiziologinius pokyčius, kuriuos sukelia lėtiniai opiatai, ir susijusias susijusias išvesties grandines.

Kaip minėta anksčiau, keli tyrimai, tiek molekuliniai, tiek elektrofiziologiniai, parodė, kad lėtinis opiatų vartojimas aktyvuoja cAMP-CREB kelią VTA.Bonci ir Williamsas 1997 m; Olson ir kt. 2005 m; Madhavan ir kt. 2010 m). Be to, microarray tyrimas apibrėžė pasaulinius genų ekspresijos pokyčius, atsirandančius VTA reaguojant į lėtinį morfiną (McClung ir kt. 2005). Dabar reikia dirbti, kad būtų galima geriau apibrėžti šių neuroadaptacijų ląstelių specifiškumą ir apibrėžti jų funkcines pasekmes. Be to, nors dauguma darbų, susijusių su VTA, buvo sutelkti į opiatų sukeltas neuroadaptacijas, kurios, kaip manoma, atsiranda DA neuronuose, labai svarbu ištirti vaistų sukeltą plastiškumą, atsirandantį VTA GABAerginiuose neuronuose, kurie yra vienas iš pagrindinių pradinių opiatų veikimo tikslų. ši smegenų sritis.

LOCUS COERULEUS

fonas

LC yra pagrindinė norepinefrino (NE) turinčių neuronų vieta smegenyse.Dahlstrom ir Fuxe 1965 m). Kaip buvo peržiūrėta anksčiau (Aston-Jones ir Bloom 1981a; Aston-Jones ir kt. 1991b; Berridge ir Waterhouse 2003 m; Van Bockstaele ir kt. 2010 m), LC yra atskiras, kompaktiškas, vienalytis branduolys, susidedantis iš beveik vien tik NE neuronų. Pagrindiniai įėjimai į LC yra iš medulinio branduolio paragigantocellularis (PGi) ir nucleus prepositus hypoglossus, o LC išėjimai yra plačiai paplitę, įskaitant priekines smegenis, smegenis, smegenų kamieną ir nugaros smegenis.Pav 1) (Berridge ir Waterhouse 2003 m). LC neuronų aktyvumas yra labai sinchroniškas tiek iš esmės, tiek reaguojant į dirgiklius (Foote ir kt. 1980; Aston-Jones ir Bloom 1981b; Aston-Jones ir kt. 1991a; Ishimatsu ir Williams 1996 m). LC neuronai yra spontaniškai aktyvūs (Williams et al. 1991) ir jų aktyvacija sukelia NE išsiskyrimą keliuose priekinių smegenų regionuose, įskaitant žievę ir hipokampą. LC daugiausia tarnauja kaip perdavimo branduolys, kurio sinapsinis plastiškumas yra ribotas, nors glutamato aferentai kontroliuoja LC aktyvumą, ypač iš PGi (Ennis ir kt. 1992 m). LC neuronai išreiškia tris pagrindines opioidinių receptorių klases: MOR, DOR ir KOR su skirtingu pasiskirstymu, nors, kaip ir VTA, mūsų diskusija apsiriboja MOR, kuris yra tiesiogiai susijęs su priklausomybe nuo opiatų ir priklausomybės nuo opiatų.

Opiatų sukeltas ląstelių plastiškumas

Nors LC nėra tradicinio sinapsinio plastiškumo (ty LTP ir LTD) įrodymų, yra gerai aprašytas ląstelių plastiškumas. Unikali LC savybė yra ta, kad daugelis jo in vivo atsakų į lėtinius opiatus gali būti apibendrinti ir ištirti vienos ląstelės lygmeniu (Nestler et al. 1994; Nestleris ir Aghajanianas 1997 m; „Nestler 2004“). Opiatų (pvz., morfino) prisijungimas prie MOR sumažina adenililciklazės (AC) aktyvumą ir cAMP signalus.Duman ir kt. 1988 m). Ūmus opiatų prisijungimas prie MOR taip pat sumažina LC neuronų širdies stimuliatoriaus aktyvumą, daugiausia aktyvuodamas G baltymo valdomą į vidų rektifikuojantį K.+ (GIRK) kanalai (Williams et al. 1982; Torrecilla ir kt. 2002 m). Tačiau vartojant lėtinį opiatą, tiek šūvių dažnis, tiek cAMP signalizacija grįžta į pradinę padėtį, nes cAMP kelias yra reguliuojamas, o tai rodo toleranciją (Aghajanian 1978 m; Duman ir kt. 1988 m; Nestleris ir Tallmanas 1988 m; Guitart ir Nestler 1989 m; Koganas ir kt. 1992 m; Ivanovas ir Aston-Jonesas 2001 m). Šis plastiškumas, sukeltas lėtinio opiatų vartojimo (ty cAMP kelio reguliavimas), funkcionaliai išryškėja pašalinus opiatą, kai žymiai padidėja LC neuronų sudegimo greitis kartu su dideliu cAMP aktyvumo padidėjimu, o tai rodo priklausomybę ir abstinenciją.Pav 4) (Aghajanian 1978 m; Rasmussen ir kt. 1990).

4 pav.  

CAMP kelio reguliavimas LC kaip opiatų tolerancijos ir priklausomybės mechanizmas. viršus Opiatai ūmiai slopina cAMP kelio funkcinį aktyvumą (tai rodo cAMP lygiai ląstelėse ir nuo cAMP priklausomas baltymų fosforilinimas). Esant nuolatiniam opiatų poveikiui, cAMP kelio funkcinis aktyvumas palaipsniui atsistato ir, pašalinus opiatą (pvz., vartojant opioidų receptorių antagonistą naloksoną), gerokai viršija kontrolinį lygį. Šie cAMP kelio funkcinės būklės pokyčiai yra susiję su adenililo ciklazių (AC) ir baltymų kinazės A (PKA) indukcija, reaguojant į lėtinį opiatų vartojimą. Šių fermentų indukcija lemia laipsnišką cAMP kelio funkcinio aktyvumo atsigavimą, kuris atsiranda lėtinio opiatų poveikio metu (tolerancija ir priklausomybė) ir cAMP kelio aktyvacija, stebima pašalinus opiatą (atsitraukus). apačia skydelyje, opiatai ūmiai slopina LC neuronus, padidindami į vidų ištaisančio K laidumą+ kanalą per jungtį su G potipiaisi / o ir, galbūt, sumažinant Na+- priklausoma vidinė srovė per jungtį su Gi / o ir dėl to AC slopinimas, sumažėjęs PKA aktyvumo lygis ir sumažėjęs atsakingo kanalo arba siurblio fosforilinimas. CAMP kelio slopinimas taip pat sumažina daugelio kitų baltymų fosforilinimą ir taip paveikia daugybę kitų neuronų procesų. Pavyzdžiui, jis sumažina cAMP atsako elementą surišančio baltymo (CREB) fosforilinimo būseną, kuri inicijuoja kai kuriuos ilgalaikius LC funkcijos pokyčius. Lėtinis morfino vartojimas padidina ACI, ACVIII, PKA katalizinių (kat.) ir reguliavimo subvienetų bei kelių fosfoproteinų, įskaitant CREB ir tirozino hidroksilazę (TH) (nurodytas raudonomis rodyklėmis), kiekį. Šie pokyčiai prisideda prie pakitusio narkomanijos būsenos fenotipo. Pavyzdžiui, vidinį LC neuronų jaudrumą padidina padidėjęs cAMP kelio ir Na aktyvumas.+-priklausoma į vidinę srovę, kuri prisideda prie šių neuronų tolerancijos, priklausomybės ir pasitraukimo. ACVIII ir TH reguliavimas vyksta per CREB, o ACI ir PKA subvienetų reguliavimas, atrodo, vyksta per nenustatytą, nuo CREB nepriklausomą mechanizmą.

Šios adaptacijos yra sąlygojamos kelių signalinių baltymų, įskaitant AC1/8, reguliavimas cAMP kelyje.Matsuoka ir kt. 1994 m; Lane-Ladd ir kt. 1997 m; Zachariou ir kt. 2008), nuo cAMP priklausoma proteinkinazė (PKA) (Nestleris ir Tallmanas 1988 m), CREB (Guitart ir kt. 1992 m; Shaw-Lutchman ir kt. 2002 m; Han ir kt. 2006 m), TH ir BDNF – abu pasroviui skirti CREB taikiniai (Guitart ir kt. 1989 m; Akbarian ir kt. 2002 m). Lėtiniai opiatai taip pat sukelia GIRK2/3 ekspresiją LC (Cruz ir kt. 2008), taip pat daug kitų genų, kaip atskleidė mikrogardelių analizė (McClung ir kt. 2005). Be to, neseniai buvo įrodyta, kad naudojant LC pjūvio kultūros modelį, padidėjusį vidinį LC neuronų elektrinį aktyvumą, kurį sukelia lėtiniai opiatai, sukelia tiesioginis MOR aktyvavimas LC NE neuronuose, o tai reiškia vidinį homeostatinį prisitaikymą.Cao ir kt. 2010 m). Šis metodas nustatė lemiamą CREB vaidmenį tiek širdies stimuliatoriaus veikloje, tiek morfino sukeltame LC šaudymo greičio padidėjime (Han ir kt. 2006 m; Cao ir kt. 2010 m), poveikis, kuris taip pat buvo pastebėtas pelėms, kurioms anksti išsivystė CREB, būdingas NE neuronams (Parlato ir kt. 2010 m). Galiausiai, daugelio tyrimų metu buvo įrodyta, kad šis LC neuronų uždegimo suaktyvinimas ir sureguliuotas cAMP-CREB kelias, kuris tarpininkauja padidėjusiam uždegimui, yra būtinas ir pakankamas, kad būtų galima tarpininkauti keliems fizinio opiatų abstinencijos simptomams.Lane-Ladd ir kt. 1997 m; Punch ir kt. 1997 m; Han ir kt. 2006 m).

Nors manoma, kad dauguma čia aprašyto opiatų sukelto plastiškumo yra būdingi LC NE neuronams, yra tam tikrų įrodymų, kad lėtinis morfinas taip pat gali paveikti sužadinimo įvestį į LC, nes padidėja spontaniškas EPSC dažnis morfinu gydytų pelių pjūviuose. (Torrecilla ir kt. 2008 m). Be to, žiurkėms, kurioms buvo pašalintas morfinas, padidėja glutamato ir aspartato išsiskyrimas LC in vivo, o vietinis sužadinamųjų aminorūgščių antagonistų naudojimas LC iš dalies blokuoja abstinencijos sukeltą LC aktyvumo padidėjimą.Akaoka ir Aston-Jones 1991 m; Aghajanian ir kt. 1994 m).

Vis dar kyla ginčų, ar cAMP-CREB signalizacijos pokyčiai LC neuronuose ir LC neuronų aktyvumas tarpininkauja opiatų abstinencijos elgesiui. Pavyzdžiui, LC pažeidimai arba CREB aktyvumo nutrūkimas LC NE neuronuose nepadeda pastebimai pakeisti abstinencijos simptomų (Christie ir kt. 1997 m; Parlato ir kt. 2010 m). Priešingai, mes parodėme, kad cAMP kelio arba CREB aktyvumo moduliavimas suaugusių gyvūnų LC nuosekliai blokuoja keletą pasitraukimo elgsenų (Lane-Ladd ir kt. 1997 m; Punch ir kt. 1997 m; Han ir kt. 2006 m). Manome, kad keletas pagrindinių aplinkybių paaiškina šias skirtingas išvadas. Pirma, LC yra tik viena iš kelių smegenų sričių, svarbių fizinei priklausomybei nuo opiatų ir abstinencijai (Koob ir Le Moal 2001). Nenuostabu, kad gyvūnai, turintys pažeistus LC, vis dar turi didelę fizinę priklausomybę, kurią lemia padidėjęs priklausomybė nuo šių kitų nervinių substratų. Antra, labai tikėtina, kad kai kurios priemonės, naudojamos manipuliuoti cAMP kelio aktyvumu LC (pvz., vietinė PKA aktyvatorių arba inhibitorių infuzija), daro įtaką glutamaterginiams aferentams šiame regione, kurie taip pat rodo plastinius pokyčius (įskaitant cAMP kelią aukštyn). reguliavimas) po lėtinio morfijaus („Nestler 1992“; Christie ir kt. 1997 m). Trečia, nepaisant galimo šių glutamaterginių aferentų vaidmens, nėra abejonių, kad LC NE neuronams taip pat yra būdingas plastiškumas, nes vietinis CREB išmušimas iš suaugusiųjų LC (kuris negali paveikti aferentinių nervų galūnių) blokuoja morfino sukeltą padidėjusį jaudrumą. LC NE neuronų ir susilpnina pasitraukimą (Cao ir kt. 2010 m; V Zachariou ir EJ Nestleris, nepaskelbtas). CREB išmušimo iš šių neuronų poveikio nebuvimas sąlyginio išmušimo pelėms (Parlato ir kt. 2010 m) pabrėžia vystymosi kompensacijas, kurios apsunkina ankstyvųjų išmušimo modelių naudojimą, ir pabrėžia, kaip svarbu naudoti genų manipuliacijas visiškai diferencijuotose suaugusiųjų smegenyse tiriant suaugusiųjų plastiškumą.

Taigi, daugybė eksperimentinių įrodymų patvirtina cAMP-CREB kelio reguliavimą kaip LC NE neuronų vidinio homeostatinio plastiškumo mechanizmą vystant fizinę priklausomybę nuo opiatų. Taip pat svarbu pabrėžti istorinę šio darbo su LC svarbą, nes jis buvo pavyzdinė sistema ilgalaikiam opiatų poveikiui smegenims: remiantis šiais ankstesniais LC tyrimais, cAMP-CREB reguliavimas. Nuo to laiko buvo įrodyta, kad šis kelias yra dažnas opiatų tolerancijos, priklausomybės ir abstinencijos mechanizmas daugelyje centrinės ir periferinės nervų sistemos sričių ir iš tikrųjų yra vienas iš geriausiai žinomų priklausomybės nuo narkotikų molekulinio pagrindo modelių.„Nestler 2001“, 2004).

OPIATO SUKELTAS STRUKTŪRINIS PLASTIŠKUMAS

Iki šiol nebuvo aprašytas LC neuronų struktūrinis plastiškumas reaguojant į lėtinį opiatų vartojimą. Šiuo metu vertiname, ar šiuose neuronuose atsiranda kokių nors somos dydžio pokyčių, panašių į pokyčius, pastebėtus DA neuronuose VTA. Tačiau dvi įrodymų eilutės rodo, kad tokio tipo pakeitimas gali būti netinkamas LC. Pirma, LC po lėtinio morfijaus, priešingai nei VTA, buvo pastebėtas normalus aksonų pernešimas ir neurofilamentinių baltymų lygis.Beitner-Johnson ir kt. 1992 m; „Beitner-Johnson“ ir „Nestler 1993“), o tai rodo, kad neuronų struktūros trofinis palaikymas gali būti paveiktas. Antra, atsižvelgiant į mūsų išvadą, kad padidėjęs šaudymo greitis yra pagrindinis somos dydžio pokyčių veiksnys, gali būti svarbūs skirtumai tarp opiatų degimo greičio reguliavimo LC ir VTA. Būtent, VTA, opiatai ūmiai ir chroniškai padidina šaudymo greitį griežinėliais ir in vivo, ir mes stebime sumažėjusį ląstelių dydį, kuris sutampa su šiuo degimo greičio padidėjimu ir dėl jo. Tada šis padidėjęs dažnis normalizuojasi arba net sumažėja žemiau pradinio lygio gyvūnams, kuriems buvo nutrauktas opiatų vartojimas. Kadangi yra įrodymų iš mūsų pačių darbo (Russo ir kt. 2007), ir kiti (Spiga ir kt. 2003 m), kad somos dydis taip pat sumažėja šiais vėlesniais laiko momentais, kai sumažėja šaudymo greitis, tai gali būti pradinis nuolatinis šaudymo greičio padidėjimas, kuris yra gyvybiškai svarbus morfologiniams pokyčiams sukelti arba palaikyti. Priešingai, LC neuronų aktyvumas smarkiai sumažėja vartojant morfiną, grįžta į pradinį lygį in vivo, kai vartojamas lėtiniu būdu, ir tik padidėja virš normalaus lygio nutraukus opiatus. (Šie stebėjimai in vivo skiriasi nuo tų, kurie vyksta smegenų griežinėlių kultūrose, kuriose padidėjęs šaudymo greitis ir cAMP-CREB kelio reguliavimas vyksta lėtinėje morfiju gydomoje [priklausomoje] būsenoje, be pasitraukimo.Cao ir kt. 2010 m].) Šie samprotavimai rodo, kad nors lėtinis morfinas negali sukelti LC neuronų struktūrinio plastiškumo pokyčių in vivo, morfijaus pasitraukimas gali būti. Šiai idėjai pagrįsti, mūsų LC mikromatricos tyrimo rezultatai parodė, kad kai kurie genai, dalyvaujantys ląstelių augime ir struktūroje, sumažėja arba nepakito vartojant lėtinį morfiną, bet padidėja pašalinus (McClung ir kt. 2005). Yra žinoma, kad ilgalaikio LC neuronų bazinio šaudymo greičio mažėjimo nepakanka, kad pakeistų somos dydį, nes ankstyvas CREB išmušimas iš LC NE neuronų nepakeitė neuronų dydžio, bet sumažino bazinį aktyvumą.Parlato ir kt. 2010 m). Tačiau mes taip pat nenustatėme VTA DA somos dydžio skirtumo, kai per daug išreiškėme K+ kanalas, skirtas sumažinti šaudymo dažnį (Mazei-Robison ir kt. 2011 m), todėl Parlato ir kt. stebėjimai neatmeta morfijaus abstinencijos sukelto pokyčio galimybės. Vis dėlto reikia pažymėti, kad mechanizmas, tarpininkaujantis šaudymo dažnio pokyčiams tarp dviejų smegenų regionų, yra labai skirtingas, nes keičiasi AKT signalizacija, GABA.A srovės ir K+ kanalo ekspresija, susijusi su VTA ir cAMP-CREB signalizacija, susijusia su LC.

IŠVADOS

Kartu VTA ir LC duomenys iliustruoja sudėtingus ir svarbius sinaptinio, ląstelinio ir struktūrinio plastiškumo pokyčius, kurie tarpininkauja ilgalaikiam opiatinių vaistų poveikiui smegenų katecholaminų neuronams ir kitiems neuronų tipams šiuose regionuose, o tai savo ruožtu daro įtaką atlygiui ir priklausomybei nuo narkotikų. . Nors plastiškumas, kuriuo grindžiamas ūmus opiatų veikimas abiejuose regionuose ir lėtinis opiatų veikimas LC, yra gana gerai apibūdintas, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima apibūdinti plastiškumą, atsirandantį vartojant lėtinį opiatų vartojimą VTA, atsižvelgiant į skirtumus, pastebėtus tarp kelių tipų ląstelių ir per kelis įvesties-išvesties modelius net ir vienam langelio tipui. Tokia pažanga padės geriau suprasti, kaip opiatai veikia šią smegenų sritį, kad būtų galima kontroliuoti atlygį ir galiausiai priklausomybę. Toks ilgalaikių opiatų sukeltų adaptacijų VTA ir LC supratimas pagerins ne tik mūsų žinias apie priklausomybės nuo opiatų ir priklausomybės etiologiją, bet ir padės išsiaiškinti naujas terapines intervencijas.

Padėka

Norėtume padėkoti AJ Robison ir Jessica Ables už meninę pagalbą.

Išnašos

NUORODOS

  1. ↵
    Aghajanian GK. 1978. Locus coeruleus neuronų tolerancija morfijui ir abstinencijos atsako slopinimas klonidinu. Gamta 276: 186-188.
  2. ↵
    Aghajanian GK, Kogan JH, Moghaddam B. 1994. Opiatų pašalinimas padidina glutamato ir aspartato išsiskyrimą locus coeruleus: in vivo mikrodializės tyrimas. Smegenų raiška 636: 126-130.
  3. ↵
    Akaoka H, ​​Aston-Jones G. 1991. Opiatų abstinencijos sukeltas locus coeruleus neuronų hiperaktyvumas iš esmės yra susijęs su padidintu sužadinamųjų aminorūgščių įvedimu. J Neuroscience 11: 3830-3839.
  4. ↵
    Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ ir kt. 2002. Smegenų kilmės neurotrofinis faktorius yra būtinas opiatų sukeltam noradrenerginių neuronų plastiškumui. J Neuroscience 22: 4153-4162.
  5. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981a. Norepinefrino turinčių locus coeruleus neuronų aktyvumas besielgiančiose žiurkėse numato miego ir pabudimo ciklo svyravimus. J Neuroscience 1: 876-886.
  6. ↵
    Aston-Jones G, Bloom FE. 1981b. Norepinefrino turintys locus coeruleus neuronai besielgiančiose žiurkėse pasižymi ryškiu atsaku į nekenksmingus aplinkos dirgiklius. J Neuroscience 1: 887-900.
  7. ↵
    Aston-Jones G, Chiang C, Alexinsky T. 1991a. Noradrenerginių locus coeruleus neuronų išsiskyrimas iš besielgiančių žiurkių ir beždžionių rodo budrumo vaidmenį. Prog Brain Res 88: 501-520.
  8. ↵
    Aston-Jones G, Shipley MT, Chouvet G, Ennis M, van Bockstaele E, Pieribone V, Shiekhattar R, Akaoka H, ​​Drolet G, Astier B ir kt. 1991b. Locus coeruleus neuronų aferentinis reguliavimas: anatomija, fiziologija ir farmakologija. Prog Brain Res 88: 47-75.
  9. ↵
    Ballantyne JC, LaForge KS. 2007. Priklausomybė nuo opioidų ir priklausomybė nuo opioidų gydant lėtinį skausmą. Skausmas 129: 235-255.
  10. ↵
    Beitner-Johnson D, Nestler EJ. 1993. Lėtinis morfinas sutrikdo aksoplazminį transportą žiurkės mezolimbinėje dopamino sistemoje. Neuroreportas 5: 57-60.
  11. ↵
    Beitner-Johnson D, Guitart X, Nestler EJ. 1992. Neurofilamentiniai baltymai ir mezolimbinė dopamino sistema: bendras lėtinio morfino ir lėtinio kokaino reguliavimas žiurkės ventralinėje tegmentalinėje srityje. J Neuroscience 12: 2165-2176.
  12. ↵
    Berhow MT, Hiroi N, Nestler EJ. 1996. ERK (ekstraląstelinio signalo reguliuojamos kinazės), neurotrofino signalo perdavimo kaskados dalies, reguliavimas žiurkės mezolimbinėje dopamino sistemoje, nuolat veikiant morfinui arba kokainui. J Neuroscience 16: 4707-4715.
  13. ↵
    Berridge CW, Waterhouse BD. 2003. Locus coeruleus-noradrenerginė sistema: elgesio būsenos ir nuo būsenos priklausomų pažinimo procesų moduliavimas. Brain Res Brain Res Rev 42: 33-84.
  14. ↵
    Bolanos CA, Perrotti LI, Edwards S, Eisch AJ, Barrot M, Olson VG, Russell DS, Neve RL, Nestler EJ. 2003. Fosfolipazė Cgamma atskiruose ventralinės tegmentinės srities regionuose skirtingai moduliuoja su nuotaika susijusį elgesį. J Neuroscience 23: 7569-7576.
  15. ↵
    Bonci A, Williamsas JT. 1997. Padidėjusi GABA išsiskyrimo tikimybė vartojant morfijų. J Neuroscience 17: 796-803.
  16. ↵
    Brown MT, Bellone C, Mameli M, Labouebe G, Bocklisch C, Balland B, Dahan L, Lujan R, Deisseroth K, Luscher C. 2010. Narkotikų skatinamas AMPA receptorių persiskirstymas, imituojamas selektyvaus dopamino neuronų stimuliavimo. PLoS ONE 5: e15870.
  17. ↵
    Cao JL, Vialou VF, Lobo MK, Robison AJ, Neve RL, Cooper DC, Nestler EJ, Han MH. 2010. Esminis cAMP-cAMP atsako-elementą surišančio baltymo kelio vaidmuo opiatų sukeltose locus coeruleus neuronų homeostatinėse adaptacijose. „Proc Natl Acad Sci 107: 17011-17016.
  18. ↵
    Carlezon WA Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, Nestler EJ. 1997. Jautrinimas morfinui, sukeltas viruso sukelto genų perdavimo. Mokslas 277: 812-814.
  19. ↵
    Carlezon WA Jr., Haile CN, Coppersmith R, Hayashi Y, Malinow R, Neve RL, Nestler EJ. 2000. Skirtingos opiatų atlygio ir pasibjaurėjimo vietos vidurinėse smegenyse nustatytos naudojant herpes simplex viruso vektorių, ekspresuojantį GluR1. J Neuroscience 20: RC62.
  20. ↵
    Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. 2008. Kokainas, bet ne natūralus atlygis, savarankiškas vartojimas ar pasyvi kokaino infuzija, sukelia nuolatinį LTP VTA. Neuronas 59: 288-297.
  21. ↵
    Christie MJ, Williams JT, Osborne PB, Bellchambers CE. 1997. Kur yra opioidų abstinencijos vieta? Trends Pharmacol Sci 18: 134-140.
  22. ↵
    Chu NN, Zuo YF, Meng L, Lee DY, Han JS, Cui CL. 2007. Periferinė elektrinė stimuliacija sumažino ląstelių dydį ir padidino BDNF lygį ventralinėje tegmentalinėje žiurkėms, kurioms buvo skirtas lėtinis morfijus. Smegenų raiška 1182C: 90–98.
  23. ↵
    Compton WM, Volkow ND. 2006. Didelis piktnaudžiavimo opioidiniais analgetikais padidėjimas Jungtinėse Valstijose: rūpesčiai ir strategijos. Priklauso nuo alkoholio 81: 103-107.
  24. ↵
    Cruz HG, Berton F, Sollini M, Blanchet C, Pravetoni M, Wickman K, Luscher C. 2008. Morfino pasitraukimo nebuvimas ir išgelbėjimas GIRK/Kir3 išmuštose pelėse. J Neuroscience 28: 4069-4077.
  25. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011a. Morfino sukeltas LTD moduliavimas GABAerginėse sinapsėse ventralinėje tegmentinėje srityje. Neurofarmakologija 61: 1166-1171.
  26. ↵
    Dacher M, Nugent FS. 2011b. Opiatai ir plastiškumas. Neurofarmakologija 61: 1088-1096.
  27. ↵
    Dahlstrom A, Fuxe K. 1965. Noradrenalino nervinių skaidulų nutekėjimo žiurkės nugaros smegenų ventralinėse šaknyse įrodymai. Patirtis 21: 409-410.
  28. ↵
    Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. 1995. Didelis mezolimbinio dopaminerginio neuronų aktyvumo sumažėjimas morfijaus pašalintose žiurkėse. J Pharmacol Exp Ther 272: 781-785.
  29. ↵
    Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. 1999. Ilgalaikis mezolimbinio dopamino neuronų aktyvumo sumažėjimas po morfijaus pašalinimo. Eur J Neurosci 11: 1037-1041.
  30. ↵
    Di Chiara G, Imperato A. 1988. Žmonės, kurie piktnaudžiauja žmonėmis, dažniausiai padidina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. „Proc Natl Acad Sci 85: 5274-5278.
  31. ↵
    Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ. 1988. Ūminis ir lėtinis adenilato ciklazės opiatų reguliavimas smegenyse: specifinis poveikis locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther 246: 1033-1039.
  32. ↵
    Ennis M, Aston-Jones G, Shiekhattar R. 1992. Nucleus paragigantocellularis locus coeruleus neuronų aktyvacija arba kenksminga sensorinė stimuliacija yra tarpininkaujama intracoerulear sužadinamosios aminorūgščių neurotransmisijos. Smegenų raiška 598: 185-195.
  33. ↵
    Laukai HL. 2011. Gydytojo dilema: Opiatų analgetikai ir lėtinis skausmas. Neuronas 69: 591-594.
  34. ↵
    Fischer SJ, Arguello AA, Charlton JJ, Fuller DC, Zachariou V, Eisch AJ. 2008. Morfino kiekis kraujyje, priklausomybė ir hipokampo subgranulinės zonos proliferacijos reguliavimas priklauso nuo administravimo paradigmos. Neurologijos 151: 1217-1224.
  35. ↵
    Foote SL, Aston-Jones G, Bloom FE. 1980. Budrių žiurkių ir beždžionių locus coeruleus neuronų impulsinis aktyvumas yra jutiminės stimuliacijos ir susijaudinimo funkcija. „Proc Natl Acad Sci 77: 3033-3037.
  36. ↵
    Ford CP, Mark GP, Williams JT. 2006. Mezolimbinių dopamino neuronų savybės ir opioidų slopinimas skiriasi priklausomai nuo tikslinės vietos. J Neuroscience 26: 2788-2797.
  37. ↵
    Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. 2007. Žiurkių ventralinės tegmentinės srities glutamaterginiai aferentai. J Neuroscience 27: 5730-5743.
  38. ↵
    Georges F, Le Moine C, Aston-Jones G. 2006. Jokio morfino poveikio ventraliniams tegmentiniams dopamino neuronams pasitraukimo metu. J Neuroscience 26: 5720-5726.
  39. ↵
    Guitart X, Nestler EJ. 1989. Morfino ir ciklinių AMP reguliuojamų fosfoproteinų (MARPP) identifikavimas lokuso coeruleus ir kituose žiurkių smegenų regionuose: reguliavimas ūminiu ir lėtiniu morfinu. J Neuroscience 9: 4371-4387.
  40. ↵
    Guitart X, Thompson MA, Mirante CK, Greenberg ME, Nestler EJ. 1992. Ciklinio AMP atsako elementą surišančio baltymo (CREB) fosforilinimo ūminiu ir lėtiniu morfinu reguliavimas žiurkės locus coeruleus. J Ncurochcm 58: 1168-1171.
  41. ↵
    Gysling K, Wang RY. 1983. Morfino sukeltas A10 dopamino neuronų aktyvavimas žiurkėje. Smegenų raiška 277: 119-127.
  42. ↵
    Han MH, Bolanos CA, Green TA, Olson VG, Neve RL, Liu RJ, Aghajanian GK, Nestler EJ. 2006. CAMP atsako elementą surišančio baltymo vaidmuo žiurkės locus ceruleus: neuronų aktyvumo ir opiatų abstinencijos elgesio reguliavimas. J Neuroscience 26: 4624-4629.
  43. ↵
    Ishimatsu M, Williams JT. 1996. Sinchroninis aktyvumas locus coeruleus atsiranda dėl dendritinės sąveikos pericoerulear regionuose. J Neuroscience 16: 5196-5204.
  44. ↵
    Ivanov A, Aston-Jones G. 2001. Vietinis opiatų pasitraukimas locus coeruleus neuronuose in vitro. J neurofiziolas 85: 2388-2397.
  45. ↵
    Johnson SW, Šiaurės RA. 1992. Opioidai sužadina dopamino neuronus, hiperpoliarizuodami vietinius interneuronus. J Neuroscience 12: 483-488.
  46. ↵
    Koganas JH, Nestler EJ, Aghajanian GK. 1992. Padidėjęs bazinis locus coeruleus neuronų šaudymo dažnis nuo opiatų priklausomų žiurkių smegenų pjūviuose: ryšys su sustiprintais atsakais į 8-Br-cAMP. EUR J Pharmocol 211: 47-53.
  47. ↵
    Koo JW, Mazei-Robison MS, Laplant Q, Dietz DM, Ferguson D, Lobo M, Ohnishi YN, Feng J, Ohnishi YH, Mouzon E ir kt. 2010. BDNF vaidmuo VTA reguliuojant molekulines ir elgesio reakcijas į morfiną. Į 40-asis metinis susitikimas, Neurologijos 2010 m, #368.5, Neurologijos draugija, Vašingtonas, DC
  48. ↵
    Koob GF, Le Moal M. 2001. Priklausomybė nuo narkotikų, atlygio reguliavimo sutrikimas ir alostazė. Neuropsychopharmacology 24: 97-129.
  49. ↵
    Krishnan V, Han MH, Mazei-Robison M, Iniguez SD, Ables JL, Vialou V, Berton O, Ghose S, Covington HE 3rd., Wiley MD ir kt. 2008. AKT signalizacija ventralinėje tegmentinėje srityje reguliuoja ląstelių ir elgesio reakcijas į stresinius dirgiklius. Biol psichiatrija 64: 691-700.
  50. ↵
    Kuehn BM. 2007. Daugėja opioidų receptų: didėja teisėtas vartojimas ir piktnaudžiavimas. JAMA 297: 249-251.
  51. ↵
    Lammel S, Hetzel A, Häckel O, Jones I, Liss B, Roeper J. 2008. Unikalios mezoprefrontalinių neuronų savybės dviguboje mezokortikolimbinėje dopamino sistemoje. Neuronas 57: 760-773.
  52. ↵
    Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. 2011. Projekcijai būdingas dopamino neuronų sinapsių moduliavimas aversiniais ir naudingais dirgikliais. Neuronas 70: 855-862.
  53. ↵
    Lane DA, Lessard AA, Chan J, Colago EE, Zhou Y, Schlussman SD, Kreek MJ, Pickel VM. 2008. Regionui būdingi AMPA receptoriaus GluR1 subvieneto subląstelinio pasiskirstymo pokyčiai žiurkės ventralinėje tegmentinėje srityje po ūmaus ar lėtinio morfino vartojimo. J Neuroscience 28: 9670-9681.
  54. ↵
    Lane-Ladd SB, Pineda J, Boundy VA, Pfeuffer T, Krupinski J, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1997. CREB (cAMP atsako elementą surišantis baltymas) locus coeruleus: Biocheminiai, fiziologiniai ir elgesio įrodymai, patvirtinantys priklausomybę nuo opiatų. J Neuroscience 17: 7890-7901.
  55. ↵
    Leone P, Pocock D, Wise RA. 1991. Morfino ir dopamino sąveika: Ventralinis tegmentinis morfinas padidina nucleus accumbens dopamino išsiskyrimą. Pharmacol Biochem Behav 39: 469-472.
  56. ↵
    Liu Y, Wang Y, Jiang Z, Wan C, Zhou W, Wang Z. 2007. Ekstraląstelinis signalu reguliuojamas kinazės signalizacijos kelias yra susijęs su morfino sukelto atlygio moduliavimu mPer1. Neurologijos 146: 265-271.
  57. ↵
    Luscher C, Malenka RC. 2011. Narkotikų sukeltas sinaptinis priklausomybės plastiškumas: nuo molekulinių pokyčių iki grandinės pertvarkymo. Neuronas 69: 650-663.
  58. ↵
    Madhavan A, He L, Stuber GD, Bonci A, Whistler JL. 2010. Mikro-Opioidų receptorių endocitozė apsaugo nuo adaptacijų ventralinėje tegmentinėje srityje GABA perdavimo, sukeltos naloksono nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neuroscience 30: 3276-3286.
  59. ↵
    Manchikanti L, Fellows B, Ailinani H, Pampati V. 2010. Terapinis opioidų naudojimas, piktnaudžiavimas ir nemedicininis naudojimas: dešimties metų perspektyva. Skausmo gydytojas 13: 401-435.
  60. ↵
    Margolis EB, Hjelmstad GO, Bonci A, Fields HL. 2003. Kapa-opioidų agonistai tiesiogiai slopina vidurinių smegenų dopaminerginius neuronus. J Neuroscience 23: 9981-9986.
  61. ↵
    Margolis EB, Lock H, Hjelmstad GO, Fields HL. 2006. Dar kartą peržiūrėta ventralinė tegmentinė sritis: ar yra elektrofiziologinis dopaminerginių neuronų žymuo? J Physiol 577: 907-924.
  62. ↵
    Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. 2008. Vidurio smegenų dopamino neuronai: projekcijos tikslas nustato veikimo potencialo trukmę ir dopamino D(2) receptorių slopinimą. J Neuroscience 28: 8908-8913.
  63. ↵
    Matsuoka I, Maldonado R, Defer N, Noel F, Hanoune J, Roques BP. 1994. Lėtinis morfino vartojimas sukelia specifinį VIII tipo smegenų adenililciklazės mRNR padidėjimą. EUR J Pharmocol 268: 215-221.
  64. ↵
    Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A ir kt. 2011. MTOR signalizacijos ir neuronų aktyvumo vaidmuo morfino sukeltose adaptacijose ventralinės tegmentinės srities dopamino neuronuose. Neuronas 72: 977-990.
  65. ↵
    McClung CA, Nestler EJ, Zachariou V. 2005. Genų ekspresijos reguliavimas lėtiniu morfinu ir morfijaus pasitraukimu iš locus ceruleus ir ventralinės tegmentinės srities. J Neuroscience 25: 6005-6015.
  66. ↵
    Nair-Roberts RG, Chatelain-Badie SD, Benson E, White-Cooper H, Bolam JP, Ungless MA. 2008. Stereologiniai dopaminerginių, GABAerginių ir glutamaterginių neuronų įvertinimai žiurkės ventralinėje tegmentinėje srityje, juodosios medžiagos ir retrorubraliniame lauke. Neurologijos 152: 1024-1031.
  67. ↵
    Nestler EJ. 1992. Molekuliniai narkomanijos mechanizmai. J Neuroscience 12: 2439-2450.
  68. ↵
    Nestler EJ. 2001. Ilgalaikio priklausomybės plastiškumo molekulinis pagrindas. Nature Rev Neurosci 2: 119-128.
  69. ↵
    Nestler EJ. 2004. Istorinė apžvalga: Molekuliniai ir ląsteliniai priklausomybės nuo opiatų ir kokaino mechanizmai. Trends Pharmacol Sci 25: 210-218.
  70. ↵
    Nestler EJ, Aghajanian GK. 1997. Molekulinis ir ląstelinis priklausomybės pagrindas. Mokslas 278: 58-63.
  71. ↵
    Nestler EJ, Tallman JF. 1988. Lėtinis gydymas morfinu padidina ciklinį nuo AMP priklausomą proteinkinazės aktyvumą žiurkių locus coeruleus. Mol Pharmacol 33: 127-132.
  72. ↵
    Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. 1994. Molekuliniai ir ląsteliniai opiatų veikimo mechanizmai: žiurkių locus coeruleus tyrimai. Brain Res Bull 35: 521-528.
  73. ↵
    Niehaus JL, Murali M, Kauer JA. 2010. Piktnaudžiavimo narkotikais ir stresas pablogina LTP slopinančiose sinapsėse ventralinėje tegmentinėje srityje. Eur J Neurosci 32: 108-117.
  74. ↵
    Nugent FS, Penick EC, Kauer JA. 2007. Opioidai blokuoja ilgalaikį slopinamųjų sinapsių stiprinimą. Gamta 446: 1086-1090.
  75. ↵
    Nugent FS, Niehaus JL, Kauer JA. 2009. PKG ir PKA signalizacija LTP GABAerginėse sinapsėse. Neuropsychopharmacology 34: 1829-1842.
  76. ↵
    Numan S, Lane-Ladd SB, Zhang L, Lundgren KH, Russell DS, Seroogy KB, Nestler EJ. 1998. Diferencinis neurotrofino ir trk receptorių mRNR reguliavimas katecholaminerginiuose branduoliuose lėtinio gydymo opiatais ir abstinencijos metu. J Neuroscience 18: 10700-10708.
  77. ↵
    O'Brienas CP. 2001. Narkomanija ir piktnaudžiavimas narkotikais. Goodman ir Gilman The pharmacological basic oftherapys (red. JG Hardman, LE Limbird, AG Gilman), p. 621–642. McGraw-Hill, Niujorkas.
  78. ↵
    Olson VG, Zabetian CP, Bolanos CA, Edwards S, Barrot M, Eisch AJ, Hughes T, Self DW, Neve RL, Nestler EJ. 2005. Vaisto atlygio reguliavimas cAMP atsako elementą surišančiu baltymu: dviejų funkciškai skirtingų ventralinės tegmentinės srities subregionų įrodymai. J Neuroscience 25: 5553-5562.
  79. ↵
    Ortiz J, Harris HW, Guitart X, Terwilliger RZ, Haycock JW, Nestler EJ. 1995. Ekstraląstelinės signalo reguliuojamos baltymų kinazės (ERK) ir ERK kinazės (MEK) smegenyse: regioninis pasiskirstymas ir reguliavimas lėtiniu morfinu. J Neuroscience 15: 1285-1297.
  80. ↵
    Parlato R, Cruz H, Otto C, Murtra P, Parkitna JR, Martin M, Bura SA, Begus-Nahrmann Y, von Bohlen ir Halbach O, Maldonado R ir kt. 2010. CAMP reaguojančio transkripcijos faktoriaus ląstelių tipui būdingos abliacijos poveikis noradrenerginiuose neuronuose locus coeruleus uždegimui ir pasitraukimo elgesiui po lėtinio morfino poveikio. J Ncurochcm 115: 563-573.
  81. ↵
    Punch L, Self DW, Nestler EJ, Taylor JR. 1997. Priešingas opiatų abstinencijos elgsenos moduliavimas mikroinfuzuojant proteinkinazės A inhibitorių, palyginti su aktyvatoriumi į locus coeruleus arba periaqueductal grey. J Neuroscience 17: 8520-8527.
  82. ↵
    Rasmussen K, Beitner-Johnson DB, Krystal JH, Aghajanian GK, Nestler EJ. 1990. Opiatų pasitraukimas ir žiurkės locus coeruleus: elgesio, elektrofiziologinės ir biocheminės koreliacijos. J Neuroscience 10: 2308-2317.
  83. ↵
    Robinson TE, Kolb B. 1999. Morfinas keičia žiurkių branduolio ir neokortekso neuronų struktūrą. Synapse 33: 160-162.
  84. ↵
    Robinson TE, Gorny G, Savage VR, Kolb B. 2002. Plačiai paplitęs, bet regionui specifinis eksperimentuotojo ir savarankiškai vartojamo morfino poveikis dendritiniams stuburams suaugusių žiurkių branduolyje, hipokampe ir neokortekse. Synapse 46: 271-279.
  85. ↵
    Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, Self DW ir kt. 2007. IRS2-Akt kelias vidurinių smegenų dopamino neuronuose reguliuoja elgesio ir ląstelių atsaką į opiatus. Nat Neurosci 10: 93-99.
  86. ↵
    Russo SJ, Mazei-Robison MS, Ables JL, Nestler EJ. 2009. Neurotrofiniai veiksniai ir struktūrinis plastiškumas priklausomybėje. Neurofarmakologija 56 (1 priedas): 73–82.
  87. ↵
    Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. 2010. Priklausomybė sinapsė: sinapsinio ir struktūrinio plastiškumo mechanizmai nucleus accumbens. Tendencijos Neurosci 33: 267-276.
  88. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. 2003. Piktnaudžiavimo narkotikais ir stresas sukelia bendrą dopamino neuronų sinapsinę adaptaciją. Neuronas 37: 577-582.
  89. ↵
    Sarti F, Borgland SL, Kharazia VN, Bonci A. 2007. Ūmus kokaino poveikis keičia stuburo tankį ir ilgalaikį potenciją ventralinėje tegmentalinėje srityje. Eur J Neurosci 26: 749-756.
  90. ↵
    Sesack SR, Grace AA. 2010. Cortico-Basal Ganglia apdovanojimų tinklas: mikroschema. Neuropsychopharmacology 35: 27-47.
  91. ↵
    Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. 2002. CAMP atsako elementų sukeltos transkripcijos regioninis ir ląstelių kartografavimas naltreksono nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neuroscience 22: 3663-3672.
  92. ↵
    Sklair-Tavron L, Shi WX, Lane SB, Harris HW, Bunney BS, Nestler EJ. 1996. Lėtinis morfinas sukelia matomus mezolimbinių dopamino neuronų morfologijos pokyčius. „Proc Natl Acad Sci 93: 11202-11207.
  93. ↵
    Spiga S, Serra GP, Puddu MC, Foddai M, Diana M. 2003. Morfino pašalinimo sukeltos anomalijos VTA: konfokalinė lazerinė skenavimo mikroskopija. Eur J Neurosci 17: 605-612.
  94. ↵
    Swanson LW. 1982. Ventrinės tegmentinės srities ir gretimų sričių projekcijos: Kombinuotas fluorescencinis retrogradinis žymeklis ir imunofluorescencinis tyrimas su žiurkėmis. Brain Res Bull 9: 321-353.
  95. ↵
    Torrecilla M, Marker CL, Cintora SC, Stoffel M, Williams JT, Wickman K. 2002. G-protein-gated kalio kanalai, kuriuose yra Kir3.2 ir Kir3.3 subvienetų, tarpininkauja ūminiam opioidų slopinamajam poveikiui locus ceruleus neuronams. J Neuroscience 22: 4328-4334.
  96. ↵
    Torrecilla M, Quillinan N, Williams JT, Wickman K. 2008. Locus coeruleus neuronų prieš ir posinapsinis reguliavimas po lėtinio gydymo morfinu: GIRK išmuštų pelių tyrimas. Eur J Neurosci 28: 618-624.
  97. ↵
    Van Bockstaele EJ, Reyes BA, Valentino RJ. 2010. Locus coeruleus: pagrindinis branduolys, kuriame susikerta stresas ir opioidai, tarpininkaujant pažeidžiamumui piktnaudžiaujant opiatais. Smegenų raiška 1314: 162-174.
  98. ↵
    Williams JT, Egan TM, Šiaurės RA. 1982. Enkefalinas atveria kalio kanalus žinduolių centriniuose neuronuose. Gamta 299: 74-77.
  99. ↵
    Williams JT, Bobker DH, Harris GC. 1991. Sinapsiniai potencialai locus coeruleus neuronuose smegenų pjūviuose. Prog Brain Res 88: 167-172.
  100. ↵
    Williams JT, Christie MJ, Manzoni O. 2001. Ląstelių ir sinapsinės adaptacijos tarpininkaujant priklausomybei nuo opioidų. Physiol Rev 81: 299-343.
  101. ↵
    Wolf DH, Numan S, Nestler EJ, Russell DS. 1999. Fosfolipazės Cgamma reguliavimas mezolimbinėje dopamino sistemoje lėtiniu morfijaus skyrimu. J Ncurochcm 73: 1520-1528.
  102. ↵
    Wolf DH, Nestler EJ, Russell DS. 2007. Neuronų PLCgama reguliavimas lėtiniu morfinu. Smegenų raiška 1156: 9-20.
  103. ↵
    Zachariou V, Liu R, LaPlant Q, Xiao G, Renthal W, Chan GC, Storm DR, Aghajanian G, Nestler EJ. 2008. Skirtingi adenililo ciklazių 1 ir 8 vaidmenys priklausomybėje nuo opiatų: elgesio, elektrofiziologiniai ir molekuliniai tyrimai. Biol psichiatrija 63: 1013-1021.