Smegenų streso sistemų priklausomybėje vaidmuo (2008)

George F. Koob^1,*

Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas prievartos ieškoti ir vartoti narkotikus ir yra susijęs su smegenų regionų, kurie tarpininkauja už atlygį ir stresą, reguliavimu. Manoma, kad smegenų įtampos sistemų aktyvinimas yra raktas į neigiamą emocinę būseną, atsirandančią dėl priklausomybės, skatinančios narkotikų paiešką naudojant neigiamus stiprinimo mechanizmus. Šioje apžvalgoje nagrinėjama smegenų įtampos sistemų (kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus, norepinefrino, oreksino [hipokretino], vazopresino, dinamorfino) ir smegenų antistresinės sistemos (neuropeptidas Y, nociceptinas [orphanin FQ]) vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų, akcentuojant neurofarmakologinę funkciją išplėstinių amygdalų ekstrakipalalinių sistemų. Smegenų streso ir antistresinės sistemos gali vaidinti pagrindinį vaidmenį pereinant prie priklausomybės nuo narkotikų ir išlaikant jų priklausomybę nuo gydymo pradžios. Supratimas apie smegenų streso ir antistresinių sistemų vaidmenį priklausomybėje suteikia naujų tikslų priklausomybės gydymui ir prevencijai bei įžvalgos apie pagrindinių smegenų emocinių grandinių organizavimą ir funkciją.

1.2. Priklausomybės dinamika

Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas priverstinis narkotikų vartojimas ir narkotikų vartojimo kontrolės praradimas. Priklausomybę sudaro trys etapai: rūpestis / laukimas, apsinuodijimas / apsinuodijimasir pašalinimas / neigiamas poveikis, kuriame impulsyvumas dažnai dominuoja ankstyvosiose stadijose, o kompulsyvumas dominuoja terminalo stadijose. Asmeniui pereinant nuo impulsyvumo prie kompulsyvumo, pasikeičia teigiamas sustiprinimas, skatinantis motyvuotą elgesį su neigiamu sustiprinimu, skatinančiu motyvuotą elgesį (Koob, 2004). Šie trys etapai yra konceptualizuoti kaip maitinimas į kitą, intensyvesni ir galiausiai lemia patologinę būseną, vadinamą priklausomybe (Koob ir Le Moal, 1997). rūpestis / laukimas priklausomybės ciklo (troškimo) stadija jau seniai yra hipotezė, kad tai yra pagrindinis atkryčio žmogui elementas ir apibrėžia priklausomybę kaip lėtinį atkryčio sutrikimą (Lentelės 1 ir And22).

 

Lentelė 1

Apibrėžimai

 

Lentelė 2

Priklausomybės ciklo etapai

Skirtingi vaistai sukuria skirtingus priklausomybės modelius, kurie apima skirtingus priklausomybės ciklo komponentus, priklausomai nuo dozės, vartojimo trukmės ir netgi kultūrinių veiksnių. Su opioidais, klasikiniais priklausomybės narkotikais, išsivysto kompulsinis intraveninis ar rūkytas vaistas, kuris apima intensyvų apsinuodijimą, tolerancijos vystymąsi, įsiurbimo padidėjimą, gilų disforiją, fizinį diskomfortą, somatinius ir emocinius abstinencijos požymius abstinencijos metu. Išryškėja modelis, kuriame turi būti gaunamas vaistas, kad būtų išvengta sunkios disforijos ir diskomforto, patiriamo abstinencijos metu. Alkoholio priklausomybė ar alkoholizmas gali sekti panašią trajektoriją, tačiau geriamojo vaisto vartojimas dažnai būdingas alkoholio vartojimui, kuris gali būti kasdienio epizodo ar ilgų dienų geriamojo gėrimo laikotarpis ir kuriam būdingas sunkus somatinis ir emocinis atsitraukimo sindromas. Nikotino priklausomybė prieštarauja pirmiau minėtiems modeliams, su nedideliais akivaizdžiais ženklais apsinuodijimas / apsinuodijimas etapas, ir jo suvartojimo modelis pasižymi labai titruojamu vaisto vartojimu, išskyrus miego ir neigiamų emocinių būsenų per abstinenciją metu, įskaitant disforiją, dirglumą ir intensyvų troškimą. Marihuanos priklausomybė yra panaši į opioidų ir tabako modelį, turinti didelį apsinuodijimo stadiją, tačiau, tęsiant chronišką vartojimą, pacientai pradeda rodyti vartojimo būdą, kuriam būdinga lėtinė intoksikacijos trukmė, po to pasitraukimas, įskaitant disforiją, dirglumą ir mieguistumą. sutrikimų. Psichostimuliuojanti priklausomybė (kokainas ir amfetaminai) rodo raštą apsinuodijimas / apsinuodijimas etapas. Tokie briaunos gali būti trukmės ir valandų trukmės, ir dažnai jiems seka pasitraukimas („avarijos“), kuriam būdingas ypatingas disforija ir neveiklumas. Intensyvus visų narkotikų troškimas gali numatyti pasitraukimą (ty su opioidais, alkoholiu, nikotinu) arba dažnai pasireiškia po ūminio pasitraukimo, kai troškimą lemia tiek aplinkos apsaugos ženklai, rodantys narkotikų ir vidaus būklę, susijusią su neigiama emocine būsena ir stresu.

Priklausomybės simptomų gyvūnų modeliai su specifiniais vaistais, tokiais kaip stimuliatoriai, opioidai, alkoholis, nikotinas ir Δ⁹-tetrahidrokanabinolį galima apibrėžti modeliais, atitinkančiais skirtingus priklausomybės ciklo \ tShippenberg ir Koob, 2002) (Lentelė 2). Gyvūnų modeliai apsinuodijimas / apsinuodijimas priklausomybės ciklo etapas gali būti suvokiamas kaip ūminio narkotikų atlygio matavimas, kai atlygis gali būti apibrėžiamas kaip teigiamas stiprintuvas, turintis tam tikrą papildomą emocinę vertę, pavyzdžiui, malonumą (Lentelė 1). Apdovanojimų ir sutvirtinimo gyvūnų modeliai yra plati ir gerai patvirtinti ir apima intraveninį vaisto savarankišką administravimą, sąlyginę vietą ir sumažėjusias smegenų atlygio ribas. Gyvūnų modeliai. \ T pašalinimas / neigiamas poveikis etapas apima sąlyginį vietos vengimą (o ne pirmenybę) nusistovėjusiam pasitraukimui ar spontaniškam pasitraukimui iš lėtinio vaisto vartojimo, padidėjusios smegenų atlygio ribos ir priklausomybės sukeltas vaistų paieškos padidėjimas (Lentelė 2). Graužikai padidins vaisto intraveninį arba geriamąjį savarankišką vartojimą, turintį didesnę prieigą prie vaistų ir pasitraukiant iš priklausomos valstybės, matuojant tiek padidėjusį vaistų vartojimą, tiek padidėjusį darbą siekiant gauti vaisto. Toks padidėjęs savarankiškas vartojimas priklausomiems gyvūnams buvo stebimas vartojant kokainą, metamfetaminą, nikotiną, heroiną ir alkoholį (Ahmed ir kt., 2000; Ahmed ir Koob, 1998; Kitamura ir kt., 2006; O'Dell ir Koob, 2007; Roberts ir kt., 2000). Šis modelis bus pagrindinis elementas, įvertinantis smegenų įtampos sistemų vaidmenį priklausomybėje, kaip aprašyta toliau.

Gyvūnų troškimo modeliai (rūpestis / laukimas etapas) yra susijęs su narkotikų, kurie išnyksta iš pačių narkotikų, atkūrimu, su narkotikais susijusiais užrašais ir nuo streso sukeliančių poveikių (Shaham et al., 2003) (Lentelė 1). Vaistų sukeltas atstatymas pirmiausia apima išnykimą ir po to vaisto pradinį injekciją. Prognozuojama, kad vėlavimas atnaujinti atsakymą arba atsakas į anksčiau išnykusią svirtį atspindi narkotikų paieškos elgseną. Panašiai, su narkotikais susieti arba su narkotikais susiję stimulai gali vėl pradėti narkotikų paieškos elgesį (cue-induced restertement). Streso sukeltas atstatymas susijęs su ūminių stresorių taikymu, kurie atnaujina vaistų paieškos elgesį gyvūnams, kurie buvo išnykę iš vaisto. Šie veiksniai gali būti fiziniai veiksniai, pvz., Pėdos, psichologiniai stresai, pavyzdžiui, suvaržymas, arba farmakologiniai stresai, pvz., Yoimbine (Shaham et al., 2003). Žiurkėms, kurių anamnezėje yra priklausomybė, ilgas abstinencijos laikotarpis gali būti apibrėžiamas kaip laikotarpis po to, kai išnyko ūminis fizinis pasitraukimas, kai išlieka etanolio suvartojimo padidėjimas ir padidėjęs streso atsakas (pvz., 2 – 8 savaitės po lėtinio etanolio). Ilgai trunkantis susilaikymas buvo susijęs su padidėjusiais smegenų atlyginimų slenksčiais ir padidėjusiu jautrumu nerimo keliamam elgesiui, kuris, kaip įrodyta, išlieka po ūminio pasitraukimo gyvūnams, turintiems priklausomybę. Atliekant šį tyrimą bus tiriamas smegenų įtampos sistemų vaidmens tyrimas, kai streso sukeltas pakartotinis narkomanijos atkūrimas ir streso sukeltas nerimą keliančių būsenų atkūrimas. rūpestis-laukimas priklausomybės ciklo etapas (Lentelė 2).

Šios apžvalgos disertacija yra ta, kad pagrindinis priklausomybės proceso elementas apima gilų sąveiką su smegenų streso sistemomis ir smegenų antistresinių sistemų reguliavimu, siekiant sukurti neigiamą emocinę būseną, kuri tampa galinga narkotikų paieškos, susijusios su priverstiniu vartojimu, motyvacija. pašalinimas / neigiamas poveikis ir rūpestis / laukimas priklausomybės ciklo etapai. Lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas jau seniai susijęs su pernelyg dideliais atsakymais į stresą sukeliančius asmenis, ir šie perdėti atsakymai prisideda prie priklausomybės (Himmelsbach, 1941). Pagrindinių ne tik hormoninių, bet ir smegenų streso neurocircų elementų apibrėžimas padėjo pamatą naujoms įžvalgoms apie priklausomybės patofiziologiją.

1.3. Motyvacija, oponento procesas ir stresas

Motyvacija yra būklė, kuri vadovauja elgesiui, susijusiam su aplinkos pokyčiais (Hebb, 1949) ir dalijasi pagrindinėmis bendromis savybėmis su mūsų susijaudinimo \ tPfaff, 2006). Motyvacinės valstybės įgyja energiją tiek iš išorės aplinkos (paskatų), tiek iš vidinės aplinkos (centrinės motyvų būsenos arba diskai). Tokiu būdu motyvacija ar motyvacinės būsenos nėra pastovios ir laikui bėgant skiriasi, bet jau seniai hipotezė turi homeostatinius suvaržymus. Laiko dinamikos kontekste, Saliamonas ir Korbitas, neatskiriamai susiejo motyvacijos sampratą su hedoninėmis, emocinėmis ar emocinėmis būsenomis, priklausančiomis nuo oponento proceso teorijos.Saliamonas ir Corbitas, 1974) (Lentelė 1).

Neseniai priešpriešinių procesų teorija buvo išplėsta į neurocirkuliacijos ir narkomanijos neurobiologijos sritis fiziologiniu požiūriu (Koob ir Le Moal, 2008). Prognozuojama, kad priešpriešiniai procesai, tokie kaip opozicijos procesas, kuris yra įprastinio namų atlyginimų funkcijos apribojimo dalis, nesugeba grįžti prie normalaus homeostazinio diapazono ir tokiu būdu atneša atlygio trūkumą, kuris yra svarbus priklausomybėje. Šie hipotetiniai procesai buvo hipotetiniai, kad juos tarpininkauja du procesai: sistemos neuroadaptacijos ir tarp sistemų neuroadaptacijos (Koob ir Bloom, 1988) (Lentelė 1).

Šioje apžvalgoje sistemos, aktyvuotos kaip tarpinstitucinės neuroadaptacijos, yra hipotezės, kad įtraukiamos smegenų streso sistemos ir smegenų antistresinės sistemos. Šios grandinės taip pat gali būti konceptualizuotos kaip priešgaisrinis homeostatinis mechanizmas (Koob ir Le Moal, 2008). Šioje sistemoje priklausomybė yra konceptualizuota kaip smegenų atlygio / antireward mechanizmų spiralinio disreguliavimo ciklas, kuris laipsniškai didėja, o tai lemia kompulsinį vaisto vartojimą. Šios peržiūros tikslas - ištirti neuroadaptacinius pokyčius, atsirandančius smegenų streso ir antistresinių sistemų metu, siekiant atsižvelgti į neigiamą emocinę būseną, kuri suteikia motyvaciją priklausomybės kompulsyvumui.

1.4 hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis

Hipotalaminės-hipofizės-antinksčių (HPA) ašį apibrėžia trys pagrindinės struktūros: hipotalamo paraventrikulinis branduolys, hipofizės priekinis skilimas ir antinksčių liauka (žr. Turnbull ir Rivier, 1997). Neurosekretoriniai neuronai paraventrikulinės branduolio medialiniame parvoceluliniame padalinyje sintezuoja ir atleidžia CRF į portalinius kraujagysles, patekusius į priekinę hipofizę. CRF prijungimas prie CRF₁ receptorių ant hipofizės kortikosteropų sukelia adrenokortikotropinio hormono (AKTH) išsiskyrimą į sisteminę kraujotaką. ACTH, savo ruožtu, skatina antinksčių žievės gliukokortikoidų sintezę ir sekreciją. Iš paraventrikulinių branduolių parvoceliulinių neuronų išsiskyręs vazopresinas sukelia sinergetinį poveikį ACTH išsiskyrimui, kuris yra tarpininkauja vazopresino V_1b receptorius. HPA ašis yra smulkiai sureguliuota per neigiamą grįžtamąjį ryšį iš cirkuliuojančių gliukokortikoidų, veikiančių gliukokortikoidų receptorių, citozolinio baltymo, kuris veikia per branduolį, ir transkripcijos mechanizmų, dviejose pagrindinėse smegenų srityse: paraventrikuliniame branduolyje ir hipokampe. Hipofiziotropinius hipotalaminio branduolio neuronus įkvepia daug afferentinių projekcijų, įskaitant smegenų kamieną, kitus hipotalaminius branduolius ir priešakines limbines struktūras.

1.5. Išplėstinė „Amygdala“: streso ir priklausomybės sąsaja

Nauji funkciniai stebėjimai leido palaikyti hipotezę, kad daugelio oponentinių procesų, susijusių su priklausomybe nuo narkotikų, motyvacinio poveikio neuroanatominiai substratai gali apimti bendrą neuroninę grandinę, kuri sudaro atskirą elementą bazinėje priekinėje dalyje, vadinamą „išplėstine amygdala“ (Koob ir Le Moal, 2001). Išplėstinė amygdala - tai makrostruktūra, sudaryta iš kelių bazinių priešakinių struktūrų: stria terminalio lovos branduolio, centrinės medialinės amygdalos ir pereinamoji zona užpakalinėje medialinio branduolio dalyje (ty užpakalinis apvalkalas) (Heimeris ir Alheidas, 1991). Šios struktūros yra panašios į morfologiją, imunohistochemiją ir ryšį, ir gauna afferentines jungtis iš limbinių kekių, hipokampo, bazolaterinio amygdalo, vidurio smegenų ir šoninės hipotalamos. Šio komplekso efferentiniai ryšiai apima galinį medialinį (sublentikulinį) ventralinį paladumą, ventralinį tegmentalinį plotą, įvairias smegenų kamieno projekcijas ir galbūt įdomiausią iš funkcinio požiūrio, didelę projekciją į šoninę hipotalamą (Heimeris ir Alheidas, 1991). Pagrindiniai išplėstinio amygdalos elementai apima ne tik neurotransmiterius, susijusius su teigiamu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, bet ir pagrindiniais smegenų įtampos sistemų komponentais, susijusiais su neigiamu priklausomybės stiprinimu (Koob ir Le Moal, 2005). Toliau pateiktuose skyriuose bus nagrinėjamas specifinių neurofarmakologinių mechanizmų, susijusių su smegenų įtampos sistemomis ir išplėstiniu amygdalu, vaidmuo.

2.1. Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius

Kortikotropino išskyrimo faktorius yra 41 aminorūgšties polipeptidas, kuris kontroliuoja hormoninius, simpatinius ir elgesio atsakus į stresorius. Esminis CRF panašus imunoreaktyvumas yra neocortex, išplėstoje amygdaloje, medialiniame pertvaroje, hipotalamoje, talamoje, smegenėlių ir autonominių vidurinių smegenų ir užpakalinių smegenų branduoliuose (Swanson ir kt., 1983) (1 pav). CRF₁ receptorius turi gausų, plačiai paplitusią smegenų ekspresiją, kuri žymiai sutampa su CRF ir urokortino 1 pasiskirstymu. Kitų peptidų, turinčių struktūrinę homologiją, ypač urokortino šeimos (urokortinų 1, -2 ir -3), atradimas pasiūlė platų neurotransmiterių vaidmenį CRF sistemose elgsenos ir autonominiuose atsakuose į stresą (Bale ir Vale, 2004) (žr. Papildomus duomenis galima rasti internete). Urocortin 1 jungiasi prie CRF₁ ir CRF₂ yra skirtingas neuroanatominis pasiskirstymas nei CRF. 2 tipo urokortinai, urokortinas 2 (Reyes ir kt., 2001) ir urocortin 3 (Lewis ir kt., 2001), skiriasi nuo urokortino 1 ir CRF neuroanatominės, neurofarmakologinės ir pasiskirstymo profiliuose ir yra endogeninis selektyvus CRF₂ agonistų.

 

1 pav

Smegenų streso sistemų lokalizacijos ir prognozės. Kortikotropino atpalaidavimo faktorius

CRF, esant hipotalamo paraventrikuliniam branduoliui, kontroliuoja hipofizės antinksčių reakciją į stresą (Turnbull ir Rivier, 1997). Progresyvūs HPA ašies pokyčiai pastebimi pereinant nuo ūminio vartojimo prie lėtinio piktnaudžiavimo vaistų. Ūminis daugelio narkotikų vartojimas gyvūnams aktyvina HPA ašį ir gali pirmiausia palengvinti aktyvumą smegenų motyvacinėse grandinėse, palengvinti narkotikų atlyginimą, ir taip palengvinti narkotikų paieškos elgesį (Piazza ir kt., 1993; Ežerai, 1997; Piazza ir Le Moal, 1997; Fahlke ir kt., 1996). Kartu vartojant kokainą, opiatus, nikotiną ir alkoholį, šie ūminiai pokyčiai yra neryškūs arba reguliuojami (Kreekas ir Koobas, 1998; Rasmussen ir kt., 2000; Ežerai, 2002; Koob ir Kreek, 2007; Sharp ir Matta, 1993; Semba ir kt., 2004). Ankstyvoji hipotezė buvo ta, kad netipinis atsakas į stresorius prisideda prie opioidinės priklausomybės ciklų atkaklumo ir atkryčio, o vėliau ši hipotezė buvo išplėsta ir kitiems piktnaudžiavimo vaistams (Kreekas ir Koobas, 1998).

Svarbu, kad dabartiniame darbe gliukokortikoidų aukštas cirkuliuojančių lygių kiekis galėtų atkurti HPA ašį, bet gali „jautrinti“ CRF sistemas centrinėje amygdalos ir norepinefrino sistemų branduolyje bazolaterinėje amygdaloje, kurios, kaip žinoma, dalyvauja elgesio reakcijose stresams (Imaki ir kt., 1991; Makino ir kt., 1994; Swanson ir Simmons, 1989; Schulkin ir kt., 1994; Shepard ir kt., 2000). Taigi, nors HPA ašies aktyvavimas gali apibūdinti pradinį narkotikų vartojimą ir apsinuodijimas / apsinuodijimas priklausomybės stadijoje, HPA aktyvacija taip pat gali paskatinti vėlesnį galvos smegenų streso sistemų, kurios apibūdina pašalinimas / neigiamas poveikis priklausomybės stadija (Kreekas ir Koobas, 1998; Koob ir Le Moal, 2005; Koob ir Kreek, 2007) (2 pav).

 

2 pav

Narkotikų vartojimo pasekmės CRF lygiams Amygdaloje

Šiuo metu reikšmingi įrodymai rodo, kad smegenų extrahipalamiškos CRF sistemos yra aktyvuojamos vystant priklausomybę nuo alkoholio, ir šis aktyvinimas turi motyvacinę reikšmę. Etanolio pašalinimo metu CRF išsiskyrimas didėja priklausomų žiurkių stria terminalo amygdalos ir lovos branduolio centre.Funk ir kt., 2006; Merlo-Pich ir kt., 1995; Olive ir kt., 2002) (1B paveikslai ir Ir2), 2), ir šis galvos smegenų CRF sistemų reguliavimas yra hipotezė, kad sustiprins nerimą panašų elgesį ir sustiprina etanolio savęs vartojimą, susijusį su etanolio išėmimu. Remti šią hipotezę, sisteminę CRF₁ antagonistai (Overstreet ir kt., 2004) arba neselektyvaus CRF receptorių antagonistų α-spiralinio CRF potipio_9-41 ir D-Phe CRF_12-41 švirkščiant intracerebroventrikuliniu būdu (Baldwin ir kt., 1991) arba tiesiogiai į centrinę amygdalos branduolį (Rassnick ir kt., 1993) sumažėjęs etanolio pašalinimo sukeltas nerimo panašus elgesys.

Pakartotinis lėtinio etanolio garų ciklas, dėl kurio atsiranda priklausomybė, žymiai padidino etanolio vartojimą žiurkėms, tiek ūminio nutraukimo metu, tiek ir užsitęsusio abstinencijos metu (2 savaitės po išgėrimo).O'Dell et al., 2004; Rimondini ir kt., 2002). Intracerebroventrikulinis administravimas ir tiesioginis intracerebrinis įvedimas į centrinį CRF amygdalos branduolį₁/ CRF₂ peptidų antagonistas selektyviai blokavo priklausomybės sukeltą etanolio savęs vartojimo padidėjimą ūminio nutraukimo metu (Valdez ir kt., 2004). Sisteminės mažos molekulės CRF injekcijos₁ antagonistai taip pat blokavo padidėjusį etanolio suvartojimą, susijusį su ūminiu etanolio \ tKnapp ir kt., 2004; Funk ir kt., 2007; Richardsonas ir kt., 2008) (3 pav). CRF₂ agonistas, švirkščiantis į centrinę amygdalos branduolį, turėjo panašų poveikį mažinant etanolio savarankiško vartojimo padidėjimą, susijusį su ūminiu nutraukimu, o tai rodo CRF vaidmenį.₂ receptorių, priešingų CRF receptoriams₁ etanolio vartojimą priklausomiems gyvūnams (Funk ir Koob, 2007). CRF antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ar sisteminiu būdu, taip pat blokavo potencialų nerimo tipo reakciją į stresorius, pastebėtus užsitęsusio abstinencijos metu (Breese ir kt., 2005; Valdez ir kt., 2003) ir padidėjęs etanolio savęs vartojimas, susijęs su užsitęsusiu susilaikymu (Valdez ir kt., 2004; Funk ir kt., 2006). Nė vienas iš CRF antagonistų neturėjo jokio poveikio etanolio savarankiškam vartojimui nepriklausomose žiurkėse (Valdez ir kt., 2004). Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centriniame amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe.

 

3 pav

CRF poveikis₁ Alkoholio ir nikotino savarankiško vartojimo priklausomose žiurkėse receptorių antagonistas

Padidėjusi CRF išraiška₁ receptoriai yra susieti su streso sukeltu etanolio vartojimu kovojančiose žiurkėse (msP).Hansson ir kt., 2006), taip pat nongenetiškai atrinktuose gyvūnuose, priklausančiuose \ tSommer ir kt., 2008). Genetiškai atrinktoje MSP žiurkės linijoje didelis etanolio pirmenybė buvo koreliuojama su genetiniu polimorfizmu crhr1 skatinimas ir CRF padidėjimas₁ tankis amygdaloje, taip pat padidėjęs jautrumas stresui ir padidėjęs jautrumas CRF₁ antagonistas (Hansson ir kt., 2006). Nongenetiškai atrinktose žiurkėse, veikiančiose pakartotinius etanolio intoksikacijos ir priklausomybės ciklus, CRF₁ antagonistas blokavo padidėjusį etanolio vartojimą, susijusį su užsitęsusiu susilaikymu, o tai sutapo su CRF reguliacija.₁ geno ir CRF reguliavimas₂ genas amygdaloje (Sommer ir kt., 2008). Paaugliai homozigotiniai R1876831 C aleliui, esantys ant introno, galinčio turėti įtakos CRF transkripcijai.₁ receptorių genas kartojo daugiau alkoholio ir turėjo geresnius gėrimus, palyginti su neigiamais gyvenimo įvykiais.Blomeyer ir kt., 2008). Šie rezultatai rodo įdomią galimybę, kad tam tikri vieno nukleotido polimorfizmai žmonių populiacijoje gali numatyti pažeidžiamumą tam tikriems perviršinio geriamojo sindromo potipiams ir, galbūt labiau jaudinantis, gali numatyti reakciją į CRF receptorių antagonistų naudojimą gydant alkoholizmą.

Panašios sąveikos su CRF buvo stebimos priklausomai nuo kokaino, heroino ir nikotino. Lėtinis kokaino vartojimas sukelia nerimą panašų atsaką, kurį blokuoja intracerebroventrikulinis CRF vartojimas.₁/ CRF₂ antagonistas (Sarnyai ir kt., 1995; Basso ir kt., 1999). CRF₁/ CRF₂ peptidų antagonistas, švirkščiamas į centrinę amygdalos branduolį ir sisteminį CRF vartojimą₁ antagonistai užblokavo sąlygotą vietą priešiškumą, susijusį su nusodintu opiatų pasitraukimu (Heinrichs ir kt., 1995; Stinus ir kt., 2005). Opioidų pasitraukimas taip pat padidino CRF išsiskyrimą amygdaloje, matuojant in vivo mikrodializėje (Weiss ir kt., 2001). CRF₁ nelygios pelės nesugebėjo įrodyti, kad opioidų pasitraukimas yra sąlyginis, ir neparodė opioidų sukeltos dinamorfino mRNR padidėjimo branduolių accumbens (Contarino ir Papaleo, 2005). CRF antagonistas, švirkščiantis intracerebroventrikuliniu būdu, blokavo anksiogeninį panašaus pasitraukimo iš nikotino injekcijų poveikį (Tucci ir kt., 2003). CRF taip pat užblokavo anxiogeninį panašaus ištraukimo iš lėtinio nikotino poveikį₁ receptorių antagonistas (George ir kt., 2007) (2 pav). CRF₁/ CRF₂ peptidų antagonistas taip pat blokavo nikotino pašalinimo sukeltą smegenų atlygio ribų padidėjimą (Bruijnzeel ir kt., 2007). Nuolatinė galimybė vartoti į veną savarankišką kokaino vartojimą 12 val., Nusodintas opioidų pasitraukimas ir nusodintas nikotino pasitraukimas padidino CRF išsiskyrimą amygdaloje nutraukimo metu, matuojant in vivo mikrodializėje (Richter ir Weiss, 1999; Weiss ir kt., 2001; George ir kt., 2007) (2 pav). Sisteminis CRF vartojimas₁ antagonistai padidino kokaino, heroino ir nikotino padidėjusį savarankišką vartojimą, susijusį su išplėstine prieiga (\ tSpecio ir kt., 2008; George ir kt., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla ir GFK, nepublikuoti duomenys).

CRF vaidmuo, susijęs su įtariamu narkotikų paieškos atkūrimu, yra panašus į rezultatus, panašius į jo vaidmenį nerimo požiūriu kaip ūminis pasitraukimas ir priklausomybės sukeltas vaisto vartojimo padidėjimas (apžvalgos, žr. Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003) (Pav. 1B). Mišrus CRF₁/ CRF₂ antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ir / arba CRF₁ mažos molekulės antagonistai blokavo streso sukeltą kokaino, opiatų, alkoholio ir nikotino suvartojimą (Erb ir kt., 1998; Lu ir kt., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev ir kt., 2006; Le et al., 2000; Liu ir Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson ir kt., 2006; Zislis ir kt., 2007). Šie poveikiai buvo pakartoti su mišraus CRF intracerebrinėmis injekcijomis₁/ CRF₂ antagonistas arba mažos molekulės CRF₁ antagonistą į stria terminalio, medium raphe ir ventralinio tegmental zonos ląstelių branduolį, bet ne amygdala ar branduolį accumbens (Le et al., 2002; Erb ir kt., 2001; Erb ir Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), rodo, kad skirtingos vietovės, pvz., stria terminalo lovos branduolys, vidutinė raphe ir ventralinė tegmentalinė zona, gali būti svarbios streso sukeltam atkryčiui, priešingai nei CRF vaidmuo priklausomybės sukeltame vaisto savarankiškame administravime, lokalizuotas į centrinę amygdalos branduolį (Funk ir kt., 2006).

Apibendrinant galima pasakyti, kad ekstrahipalališkos CRF sistemos atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant nerimą keliančiam ūminio pasitraukimo poveikiui, didėjančiam narkotikų vartojimui, susijusiam su priklausomybe, ir streso sukeltam visų pagrindinių narkotikų, įskaitant psichostimuliatorius, opioidus, etanolį, atstatymui. nikotino ir (ribotais tyrimais) kanapių. Daugelis šių poveikių buvo lokalizuoti išplėstoje amygdaloje, o ūminis pasitraukimas iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikais padidino CRF išsiskyrimą centrinėje amygdalos branduolyje, matuojant in vivo mikrodializėje (1B paveikslai ir Ir2) .2). Šis rezultatų modelis rodo pagrindinį CRF vaidmenį tarpininkaujant neigiamas emocines būsenas, turinčias motyvacinę reikšmę išlaikant priklausomą valstybę (Koob ir Le Moal, 2005; Bruijnzeel ir Gold, 2005).

2.2. Norepinefrinas

Norepinefrinas yra gerai žinomas neurotransmiteris centrinėje nervų sistemoje, plačiai paplitęs per visą smegenis (4 pav) ir turi hipotezines funkcijas susijaudinimo, dėmesio, streso, nerimo ir emocinių sutrikimų (žr. Papildomi duomenys). Ląstelių kūnai smegenų norepinefrino sistemoms yra kilę iš nugaros ir galvos smegenų. Locus coeruleus į nugarinės ponsas yra doralinio noradrenerginio kelio į žievės ir hipokampo šaltinį, o smegenų kamieno projekcijos susilieja į ventralinį noradrenerginį ryšulį, kad įsisavintų bazinę priekinę ir hipotalamą.

 

4 pav

Smegenų streso sistemų lokalizacijos ir projekcijos - norepinefrinas

Norepinefrinas prisijungia prie trijų skirtingų receptorių šeimų - α₁, α₂ir β-adrenerginis - kiekvienas turi tris receptorių potipius (Rohrer ir Kobilka, 1998). Α₁ receptorių šeimą sudaro α_1a, α_1bir α_1d. Kiekvienas potipis aktyvuoja fosfolipazę C ir α₂ ir yra prijungti prie inozitolio fosfato antrosios kurjerių sistemos per G baltymą G_q. Centriškai aktyvus α₁ receptorių antagonistas, naudojamas narkotikų priklausomybės tyrimuose, yra prazozinas. Α₂ šeima apima α_2a, α_2bir α_2c. Kiekvienas potipis slopina adenilato ciklazę per susijungimą su inhibitoriniu G baltymu_i. Du α₂ narkotikų priklausomybės tyrimuose paprastai vartojami vaistai yra α₂ agonisto klonidino ir α₂ antagonistas yohimbinas. Kadangi α₂ hipotezė, kad receptorius yra presinaptinis, šie vaistai slopina ir palengvina noradrenerginę funkciją. Β-adrenerginių receptorių šeima apima β₁, β₂ir β₃. Kiekvienas potipis suaktyvina adenilato ciklazę jungiantis prie G baltymo G_s. Mažai β-adrenerginių vaistų buvo tiriami priklausomybės nuo narkotikų tyrimų metu, išskyrus β-adrenerginio antagonisto propranololį, galbūt dėl ​​prasto smegenų biologinio prieinamumo.

Nusodintas morfino pasitraukimas padidina norepinefrino išsiskyrimą centrinėje stria terminalo amygdalos ir lovos branduolio dalyje.Watanabe ir kt., 2003; Fuentealba ir kt., 2000). Noradrenerginis α₂ agonistinis klonidinas, funkcinis norepinefrino antagonistas su presinaptiniais poveikiais, blokavo atsako į maistą slopinimą opioidų pasitraukimo metu, matuojant opioidų pasitraukimo motyvacinį komponentą (Sparber ir Meyer, 1978) ir opioidų pasitraukimo pasipiktinimą skatinantis poveikis (sąlyginės vietovės \ tSchulteis ir kt., 1998). Su kokaino ir morfino vartojimo nutraukimu žiurkėms buvo stebimas padidėjęs nerimo elgesys, kurį blokavo β-adrenerginiai antagonistai propranololis ir atenololis (Harris ir Aston-Jones, 1993; Gold ir kt., 1980). Panašus poveikis buvo pastebėtas tiesiogiai injekuojant β-adrenerginį antagonistą tiesiai į centrinę amygdalos branduolį (Rudoy ir van Bockstaele, 2007). Norepinefrino funkciniai antagonistai (β₁ antagonistas ir α₂ agonistas), švirkščiamas į šoninį sluoksnio branduolį, kuris užblokavo nusodintus opiatų pasitraukimo sukeltus vietos aversus (Delfs ir kt., 2000), ir β-adrenerginiai antagonistai sukėlė panašų poveikį, kai švirkščiami į centrinę amygdalos branduolį (Watanabe ir kt., 2003). Tyrimai, kurie dar labiau lokalizavo norepinefrino poveikį vairuojant opioidų pasitraukimą, parodė, kad ventraliniai noradrenerginiai ryšulio pažeidimai susilpnino opioidų pasitraukimą (žr.Delfs ir kt., 2000), tačiau beveik visiškai išnykę doralinės noradrenerginės pakuotės iš lokuso coeruleus su neurotoksinu 6-hidroksidopaminu nesugebėjo blokuoti opioidų pašalinimo sukeltos vietos vengimo (Caille ir kt., 1999). Atitinka opioidų pasitraukimo pasekmių α tyrimus₁ norepinefrino antagonistas prazozinas sumažino heroino savarankišką vartojimą priklausomoms žiurkėms, \ tGreenwell ir kt., 2008). Prazozinas taip pat selektyviai blokavo didėjančią motyvaciją savarankiškai vartoti kokainą progresuojančiu santykiu grafiku žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie vaisto (procedūra, kuri, kaip manoma, sukelia priklausomybę) (Wee ir kt., 2008). Išplėstinės prieigos žiurkės sumažino neuronų skaičių su α₁ adrenerginio tipo imunoreaktyvumas stria terminalo lovos branduolyje, o tai rodo, kad α₁ Noradrenerginė sistema stria terminalo lovos branduolyje taip pat gali būti susijusi su kokaino priklausomybe (Wee ir kt., 2008).

Taip pat sukaupta nemažai įrodymų, rodančių, kad gyvūnams ir žmonėms centrinės noradrenerginės sistemos aktyvuojamos ūmaus ištraukimo iš etanolio metu ir gali turėti motyvacinę reikšmę. Alkoholio vartojimo nutraukimas žmonėms yra susijęs su noradrenerginės funkcijos aktyvavimu, o alkoholio vartojimo nutraukimo požymiai ir simptomai žmonėms blokuojami postinaptiniu β-adrenerginiu blokadu (Romachas ir pardavėjai, 1991). Alkoholio vartojimo nutraukimo požymiai taip pat yra blokuojami gyvūnams vartojant α₁ antagonistai ir β-adrenerginiai antagonistai ir selektyvi norepinefrino sintezės blokada (Trzaskowska ir Kostowski, 1983). Iš priklausomų žiurkių α₁ antagonistas prazozinas selektyviai blokavo padidėjusį alkoholio vartojimą, susijusį su ūminiu \ tWalker ir kt., 2008). Taigi, konverguojantys duomenys rodo, kad noradrenerginės funkcijos sutrikimas blokuoja etanolio sustiprinimą, kad noradrenerginė neurotransmisija padidėja etanolio ištraukimo metu ir kad noradrenerginiai funkciniai antagonistai gali blokuoti etanolio pašalinimo aspektus.

Lėtinis nikotino savarankiškas vartojimas (23 hr prieiga) padidina norepinefrino išsiskyrimą hipotalamo ir amygdalos paraventrikuliniame branduolyje, matuojant in vivo mikrodializės metodu.Fu ir kt., 2001, 2003). Tačiau per vėlyvą 23 hr palaikymo fazę prieigą prie nikotino, norepinefrino išsiskyrimas amygdaloje nebėra padidėjęs, o tai rodo, kad tam tikras desensibilizacijos / tolerancijos poveikis (Fu ir kt., 2003).

Norepinefrino vaidmuo dėl streso sukeltų atsinaujinimo taip pat yra panašus į rezultatus, panašius į jo vaidmenį nerimo požiūriu, kaip ūminis pasitraukimas ir priklausomybės sukeltas vaisto vartojimo padidėjimas (apžvalgos, žr. Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003). Α₂ adrenerginis agonistas klonidinas sumažino streso sukeltą kokaino, opiatų, alkoholio ir nikotino ieškojimą (Le et al., 2005; Erb ir kt., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis ir kt., 2007). Α₂ antagonistas yohimbine atstatytas narkotikų ieškojimas (Lee ir kt., 2004). Riboti tyrimai su intracerebrinėmis injekcijomis taip pat lokalizavo funkcinės norepinefrino sistemos blokados poveikį streso sukeltai morfino sąlygoms priskirtų vietų preferencijų atkūrimui į stria terminalo lovos branduolį (Wang et al., 2001). β-adrenerginiai antagonistai, vartojami sistemiškai, taip pat blokavo streso sukeltą kokaino paieškos atkūrimą (Leri ir kt., 2002).

2.3. Dynorphin / κ Opioidų sistema

Dinamorfinai yra opioidiniai peptidai, gaunami iš prodinorfino pirmtako ir turintys leucino (leu) -enkefalino seką molekulės N-galinėje dalyje ir yra numatomi endogeniški κ opioidų receptoriaus ligandai (Chavkin ir kt., 1982). Dinamorfinai yra plačiai paplitę centrinėje nervų sistemoje (\ tWatson ir kt., 1982) (5 pav) ir atlieka svarbų vaidmenį įvairiose fiziologinėse sistemose, įskaitant neuroendokrininį reguliavimą, skausmo reguliavimą, motorinį aktyvumą, širdies ir kraujagyslių funkciją, kvėpavimą, temperatūros reguliavimą, maitinimo elgesį ir streso reakciją (Fallon ir Leslie, 1986) (žr. Papildomi duomenys). Galimi prodynorfino apdorojimo produktai yra dinorfinas A (1-17), dinorfinas A (1-8) ir dinamorfinas B (1-29). Dinamorfino A ir -B imunocitocheminis pasiskirstymas rodo reikšmingus ląstelių kūnus ir terminalus priklausomybei priklausančiose smegenų srityse, kaip antai branduolys accumbens, amygdalos centrinis branduolys, stria terminalo ląstelių branduolys ir hipotalamas (Fallon ir Leslie, 1986). Dynorphins prisijungia prie visų trijų opioidų receptorių, tačiau rodo, kad pirmenybė teikiama κ receptoriams (\ tChavkin ir kt., 1982). Dinamorfino / κ receptorių sistemos aktyvinimas sukuria panašius veiksmus kaip ir kiti opioidai, bet dažnai yra veiksmai, kurie yra priešingi μ opioidinių receptorių motyvacinėje srityje, kur dinorfinai sukelia aversyvų disforinį poveikį gyvūnams ir žmonėms (Shippenberg ir kt., 2007).

 

5 pav

Smegenų streso sistemų „Dynorphin“ lokalizacijos ir prognozės

Jau seniai hipotezė, kad dinorfinas tarpininkauja neigiamas emocines būsenas. κ receptorių agonistai sukelia aversines vietas (Shippenberg ir kt., 2007) ir depresija bei disforija žmonėms (\ tPfeiffer ir kt., 1986). Dinamorfinų sistemų aktyvavimas branduolio akumbene jau seniai susijęs su dopamino sistemų aktyvavimu pagal kokainą ir amfetaminą. Dopamino D aktyvinimas₁ receptoriai stimuliuoja įvykių kaskadą, kuris galiausiai lemia cAMP atsako elemento surišimo baltymo (CREB) fosforilinimą ir vėlesnius genų ekspresijos pokyčius, visų pirma protachikinino ir prodinorfino mRNR ekspresijos aktyvavimą. Vėlesnė dinamorinų sistemų aktyvacija galėtų prisidėti prie disforinio sindromo, susijusio su priklausomybe nuo kokaino, ir taip pat grįžtamojo ryšio, kad sumažėtų dopamino išsiskyrimas („Nestler“, „2005“). Dinamorfinų sistemų aktyvinimas taip pat gali tarpininkauti streso disforiniam komponentui (Land ir kt., 2008; McLaughlin ir kt., 2003).

Dinamorfino / κ opioidų sistemos vaidmuo kitų piktnaudžiavimo narkotikų neuroadaptyviuose veiksmuose pagrįstas tiek biocheminiais, tiek antagonistiniais tyrimais. Esminiai įrodymai rodo, kad ūminio ir lėtinio kokaino ir alkoholio vartojimo metu dinorfino peptidas ir geno ekspresija aktyvuojasi striatume, ventraliniame striatume ir amygdaloje.Spangler ir kt., 1993; Daunais ir kt., 1993; Lindholm ir kt., 2000). Lėtiniai besaikio kokaino vartojimo modeliai padidina μ ir κ opioidų receptorių tankį branduolių accumbens, cingulinės žievės ir bazolaterinės amygdalos (Unterwald ir kt., 1994).

Labai selektyvus κ agonistas, vartojamas chroniškai per minipumpą, padidino alkoholio trūkumo poveikį žiurkėms, turinčioms ilgalaikę etanolio patirtį, tačiau κ antagonisto ūminė injekcija neturėjo jokio poveikio, o tai rodo, kad alkoholio vartojimas gali būti bandymas įveikti κ agonistų aversinis poveikis (Holter ir kt., 2000). Tiesioginė parama hipotezei, kad dinorfinas yra dalis neigiamų emocinių sistemų, įdarbintų priklausomai nuo to, yra stebėjimas, kad nor-binaltorfiminas, suleidžiamas intracerebroventrikuliniu ar sisteminiu būdu, blokavo etanolio savęs administravimą priklausomuose, bet ne priklausomuose gyvūnuose (Walker ir Koob, 2008; BM Walker ir GFK, nepublikuoti duomenys). κ knockout pelės taip pat gėrė mažiau etanolio dviejų butelių pasirinkimo bandyme, naudojant didėjančias etanolio dozes (Kovacs ir kt., 2005).

Nustatyta, kad opiatų pasitraukimas didina dinorfino kiekį amygdaloje (Rattan ir kt., 1992) ir nucleus accumbens (Turchan ir kt., 1997). Gyvūnai, kuriems anksčiau buvo įvesti heroino savarankiški vartojimai, parodė padidėjusią dinamorfino A ir -B koncentraciją striatume tuo momentu, kuris buvo prieš pat planuojamą savarankišką seansą (Cappendijk ir kt., 1999). Intracerebroventrikulinės dinamorfino A gydymas sumažino heroino stimuliuojamo dopamino išsiskyrimą ir žymiai padidino savarankišką heroino vartojimą kasdienėse 5 val. Sesijose, o κ antagonistas turėjo priešingą poveikį (Xi ir kt., 1998).

Stresas padidina dinamorfino aktyvumą, o tai rodo, kad galima sąveika su CRF sistemomis. Dinamorfino aktyvumo blokavimas per κ receptorių antagonizmą arba prodinorfino geno sutrikimą, blokuotas streso sukeltas kokaino sukeltos vietovės pasirinkimo atkūrimas pelėms (McLaughlin ir kt., 2003) ir užblokavo streso sukeltą kokaino paieškos elgseną (Beardsley ir kt., 2005). Priverstinis plaukimo stresas ir neišvengiamos kojinės sukėlė pelių, kurios blokavo κ antagonisto ir dinorfino išstūmimo, vietines aviacijas, o čia CRF buvo hipotezė, kad jis sukels aversinį poveikį per CRF₂ receptorių ir dinorfinų sąveika (Land ir kt., 2008). Taip pat yra įrodymų, rodančių, kad narkotikų paieškos elgsenos atkūrimas per κ opioidinių receptorių aktyvavimą yra tarpininkaujamas CRF, o κ agonisto sukeltas kokaino paieškos atkūrimas buvo blokuojamas CRF₁ antagonistas (Valdez ir kt., 2007). Taigi, dinamorino / κ sistema imituoja stresoriaus vartojimą gyvūnams gaminant aversinį poveikį ir skatina vaistų ieškojimą, ir šis aversinis atsakas gali apimti abipusę sąveiką su branduolio accumbens dopamino ir smegenų extrahipalamo CRF sistema.

2.4. Orexin

Okseksas (taip pat žinomas kaip hipokretinas) turintys neuronai atsiranda išimtinai iš šoninės hipotalamos ir plačiai paplitę visose smegenyse (Peyron ir kt., 1998), turintiems anatominių vietų, susijusių su susijaudinimo, motyvacijos ir streso būsenomis, tankų inervaciją (Baldo ir kt., 2003) (6 pav) (žr. Papildomi duomenys). Okseksinui A ir oreksinui B yra veiksmai, kurie yra tarpininkaujami dviejų G baltymų sujungtų receptorių OX₁ ir OX₂ (taip pat vadinamas hipokretinu 1 ir -2, bet orexin A, orexin B, OX₁ir OX₂ yra patvirtinta Tarptautinė farmakologijos sąjungos nomenklatūra). JAUTIS₁ yra didesnis afinitetas orexinui A ir OX₂ turi vienodą afinitetą tiek orexin A, tiek -B (Sakurai ir kt., 1998). Oreksino neuropeptidai orexin A ir orexin B sąveikauja su noradrenerginėmis, cholinerginėmis, serotonerginėmis, histaminerginėmis ir dopaminerginėmis sistemomis, be HPA ašies, kad tarpininkautų miego ir pabudimo reguliavimui, energijos homeostazei ir motyvacinėms, neuroendokrininėms ir širdies ir kraujagyslių funkcijoms (Sutcliffe ir de Lecea, 2002).

 

6 pav

Smegenų streso sistemų lokalizacijos ir prognozės - Okseksas (hipokretinas)

Orexino sistemų vaidmuo neuroadaptyviuose procesuose, susijusiuose su priklausomybe, yra hipotezė, pagrįsta smegenų susijaudinimo-streso funkcija. Orexino neuronai buvo susiję su narkotikų paieška. Oksekso neuronus šoninėje hipotalamoje aktyvina užuominos, susijusios su atlygiais, pvz., Maistu ar narkotikais, ir išorinė šoninių hipotalaminių oreksinų neuronų stimuliacija atkuria išnykusią narkotikų paieškos elgseną graužikams (Harris ir kt., 2005). OX įpurškimas₁ antagonistas sumažino morfino gaminamą vietą (Narita ir kt., 2006).

Naudojant intraveninį kokaino savarankiško administravimo modelį, oreksino A vartojimas atkurė anksčiau išnykusį kokainą ieškantį elgesį, o ne potencialus atlygis, orexin A sukėlė ilgalaikį smegenų atlyginimo deficitą (Boutrel ir kt., 2005). Oreksinas taip pat blokavo kokaino ieškojimo elgsenos atkūrimą noradrenerginių arba CRF receptorių antagonistų. OX antagonizmas₁ receptoriai užkirto kelią, kad žiurkėms vėl atsirastų kokaino ieškojimas.Boutrel ir kt., 2005). Be to, pėdsakų įtempimas sukėlė selektyvų poveikį oreksino neuronų aktyvacijai periforninio-dorsomedinio hipotalamoje, o tai sąlygojo hipotezę, kad oreksino neuronai šoninėje hipotalamoje tarpininkauja atlyginimų aktyvavimu / susijaudinimu, o oreksino neuronai periforninio-dorsomedinio hipotalamoje tarpininkauja streso aktyvacijai / susijaudinimas / atmintis (Harris ir Aston-Jones, 2006). Okseksas A, galbūt iš periforninio-dorsomedinio hipotalamo, aktyvuoja CRF ekspresuojančius neuronus hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje ir centriniame amygdalos branduolyje (Sakamoto ir kt., 2004). CRF neuronai įkvepia oreksino neuronus, galbūt iš išplėstinio amygdalos (Winsky-Sommerer ir kt., 2004), siūlanti naują abipusio streso aktyvinimo sistemą. Apskritai šie rezultatai rodo dinamišką ryšį tarp orexin ir atlygio / streso būdų, reguliuojant anksčiau išnyktų vaistų paieškos būdų atkūrimą. Dar reikia ištirti specifinių oreksino peptidų receptorių ir specifinių smegenų vietų vaidmenį priklausomybės nuo narkotikų priklausomybės aspektuose.

2.5. Vasopresinas

Neurohipofizinis peptidas vazopresinas turi poveikį centrinei nervų sistemai, be to, jis yra klasikinis kaip antidiuretinis hormonas, gautas iš galinio hipofizės (žr. Papildomus duomenis). Vasopresinas plačiai paplitęs smegenyse už hipotalamijos ribų, o didžiausios vazopresino koncentracijos yra suprachiasmatinėse ir supraoptinėse branduoliuose, tačiau reikšmingas kiekis taip pat pastebėtas pertvaroje ir lokus coeruleus (7 pav). Manoma, kad vazopresino neuronai, įkvepiantys išplėstą amygdalą, atsiranda iš ląstelių kūnų vidurinės lovos branduolyje, esančiame stria terminalo (de Vries ir Miller, 1998). Vasopresinas jungiasi prie trijų skirtingų G baltymų sujungtų receptorių potipių: V_1a, V_1bir V₂. V₂ receptorius yra išreikštas beveik išskirtinai inkstuose, kur jis skatina vazopresino antidiuretinį poveikį. V_1a ir V_1b receptoriai yra lokalizuoti smegenyse, o vazopresino receptorių surišimas pasiskirsto žiurkių išplėstiniame amygdaloje, didelė koncentracija stria terminalo, amygdalos centrinio branduolio ir branduolio korpuso šoniniame ir supracapuliniame sluoksnio branduolyje. accumbens (Veinante ir Freund-Mercier, 1997).

 

7 pav

Smegenų streso sistemų lokalizacijos ir projekcijos - Vasopresinas

Vasopresino mRNR kiekis amygdaloje buvo selektyviai padidintas ankstyvo spontaniško pasitraukimo iš heroino metu ir selektyvus V_1b receptorių antagonistas, SSR149415, užblokavo kojinių sukeltą heroino paieškos elgseną, o tai rodo, kad vazopresino sistemos amygdaloje gali būti pagrindinė opioidų pasitraukimo emocinių pasekmių sudedamoji dalis (Zhou ir kt., 2008). Ilgalaikis arba lėtinis etanolio poveikis sumažino vazopresino tipo imunoreaktyvumą hipotalamoje ir stria terminalo projekcijos į šoninę pertvarą ląstelių branduolį (Gulya ir kt., 1991). Selektyvus V_1b receptorių antagonistas, priklausomai nuo žiurkių, priklausomai nuo žiurkių, priklausomai nuo dozės, blokavo etanolio savęs vartojimo padidėjimą, bet neturėjo įtakos nepriklausomiems gyvūnams (S. Edwards ir kt., 2008, Soc. Neurosci., abstraktus). Iki šiol keletas tyrimų ištyrė vazopresino antagonistų motyvacinį poveikį priklausomybės ar streso sukeltų atsinaujinimo su kitais narkotikais modeliuose. Tačiau literatūra, siūlančia, kad V_1b antagonistai turi anksiolitinius profilius (žr. papildomus duomenis) ir kad vazopresinas ir jo receptoriai yra labai išreikšti išplėstiniame amygdaloje, suteikiantį patikimumą hipotezei, kad vazopresino sistemos išplėstoje amygdaloje gali turėti įtakos padidėjusiam alkoholio vartojimui, susijusiam su priklausomybe.

3.1. Neuropeptidas Y

Neuropeptidas Y (NPY) yra 36 aminorūgšties polipeptidas, turintis galingą oreksigeninį ir anksiolitinį poveikį (žr. Papildomus duomenis). NPY plačiai paplitusi visoje centrinėje nervų sistemoje, bet didelės koncentracijos išplėstinėje amygdaloje (Adrian ir kt., 1983) (8 pav). Nustatyti keli NPY receptorių potipiai, Y₁ ir Y₂ potipius ir narkotikų veiksmus. Y₁ receptorius turi platų pasiskirstymą žiurkių smegenyse, kur jis dažniausiai randamas žievėje, uoslės tuberkle, hipokampe, hipotalamoje ir talamoje (Parker ir Herzog, 1999). Y pasiskirstymas₂ receptoriai yra panašūs į Y₁ receptorių, nors ir Y₂ receptorių ekspresija yra mažiau gausa žievės ir talamoje, o gausu hippokampo (Parker ir Herzog, 1999). Y₁ receptoriai yra hipotetiniai postinaptiniai ir Y₂ receptoriai presinaptiniai (Heilig ir Thorsell, 2002).

 

8 pav

Smegenų antistresinių sistemų lokalizacijos ir projekcijos - Y neuropeptidas

NPY vartojamas intracerebroventrikuliniu būdu blokuotas etanolio pašalinimas (Woldbye ir kt., 2002). Vėlesniuose tyrimuose, kuriuose buvo naudojami priklausomybės sukeltų gėrimų modeliai su graužikais, paaiškėjo, kad NPY vartojo intracerebroventrikuliniu būdu sumažintą alkoholio vartojimą Wistar žiurkėms, jei jie turėjo priklausomybę nuo alkoholio, kurį sukėlė lėtinis pertrūkis alkoholio garams (Thorsell ir kt., 2005). Intracerebroventrikuliniu būdu vartojamas NPY taip pat slopino alkoholio vartojimą žiurkėms, kurios buvo selektyviai auginamos dėl didelio alkoholio vartojimo, bet nekeičia alkoholio vartojimo mažai alkoholį vartojančiose šalyse (Badia-Elder ir kt., 2001, 2003). Intrametroventrikuliniu būdu vartojamo NPY slopinantis poveikis žiurkėms, vartojančioms etanolį, padidėja ir pailgėja po to, kai buvo nustatytas alkoholio susilaikymas (Gilpin ir kt., 2003). WASAR žiurkių intracerebroventrikulinis NPY vartojimas neturėjo įtakos ribotai prieigai priklausomai nuo nepriklausomo alkoholio vartojimo.Badia-Elder ir kt., 2001).

Turint omenyje įrodymus, kad NPY nerimą keliantį poveikį sukelia centrinis arba bazolaterinis amygdala kompleksas (Heilig ir kt., 1994), logiška NPY sukelto pernelyg didelio etanolio kiekio mažinimo vieta yra centrinė amygdalos branduolys. Etanolio pašalinimas sumažino NPY baltymą centrinėje ir medialinėje amygdalos branduolyje (Roy ir Pandey, 2002). Infraraudonojo viruso vektoriaus, koduojančio prepro-NPY, infuzija tiesiai į centrinę amygdalos branduolį, sumažėjo ilgai trunkantis alkoholio vartojimas iš Long-Evans žiurkių, turinčių nerimą keliančio elgesio padidėjusioje plius labirintoje (Primeaux ir kt., 2006). Wistar žiurkėms, kurių anamnezėje buvo priklausomybės ir daugybės abstinencijos laikotarpių, viruso vektoriaus sukeltas amygdalos NPY viršijimas sumažino nerimą panašų elgesį ir sukėlė ilgalaikį alkoholio gėrimo slopinimą (Thorsell ir kt., 2007). P žiurkėms, turinčioms ilgą alkoholio vartojimo istoriją, NPY infuzijos tiesiai į centrinę amygdalos branduolį slopino alkoholio vartojimą tik P žiurkėms, kurioms buvo taikomas nustatytas alkoholio susilaikymas (Gilpin ir kt., 2008). Nustatyta, kad P žiurkės yra mažesnės bazinės NPY koncentracijos centrinėje amygdalos branduolyje ir koreliaciniu požiūriu didesnė nerimo prielaida, lyginant su žiurkėmis, kurios nereaguoja su alkoholiu (Suzuki ir kt., 2004; Pandey ir kt., 2005). NPY aktyvumo padidėjimas centrinėje amygdalos branduolyje, atsirandantis dėl CREB funkcijos pasikeitimo arba tiesioginio NPY vartojimo, sumažėjęs etanolio suvartojimas ir nerimas panašus elgesys P žiurkėms, turinčioms trumpą savęs vartojimo istoriją (Pandey et al. 2005). Eksogeninis NPY, įvedamas į centrinę amygdalos branduolį, taip pat gerokai sumažino alkoholio vartojimą priklausomiems nuo žiurkių alkoholio, bet ne priklausomose kontrolėse (Gilpin ir kt., 2008), patvirtinantys rezultatus, stebėtus naudojant viruso vektoriaus sukeltą NPY aktyvumo \ tThorsell ir kt., 2007).

Abu Y₁ ir Y₂ receptorių potipiai yra susiję su pernelyg dideliu alkoholio priklausomybės vartojimu. Y₁ padidėjęs alkoholio vartojimas (Thiele ir kt., 2002). Priešingai, Y₂ receptorių išjungimo pelėms gerti gerokai mažiau alkoholio (Thiele ir kt., 2004). Farmakologiniai tyrimai patvirtino, kad Y blokada₁ receptoriai padidina etanolio suvartojimą C57BL / 6 geriamose pelėse (Sparta ir kt., 2004) ir Y blokada₂ receptoriai mažina etanolio vartojimą priklausomiems gyvūnams (Rimondini ir kt., 2005) ir gyvūnams, kurie reaguoja į etanolį saldžiame tirpale (\ tThorsell ir kt., 2002). Y₁ išjungtos pelės ir Y₁ antagonistams būdingas anksiogeninis profilis ir Y₂ išjungtos pelės ir Y₂ antagonistams būdingas anksiolitinis profilis, tokiu būdu užtikrinant svarbų ryšį tarp NPY sistemos, nerimo tipo reakcijų ir alkoholio vartojimo priklausomiems gyvūnams (Valdez ir Koob, 2004). Kartu su dideliu darbu, susijusiu su priklausomais gyvūnais, šie tyrimai leidžia manyti, kad NPY sistema gali keisti jo poveikį gėrimui perėjimo iš nepriklausomo ir priklausomo gėrimo metu.

Šie tyrimai rodo, kad tiek konstituciniai, tiek alkoholio sukeliami NPY aktyvumo pokyčiai amygdaloje gali būti susiję ne tik su nerimą keliančiais atsakais, bet ir nuo priklausomybės nuo etanolio motyvacinio poveikio. Viena hipotezė yra ta, kad sumažėjęs NPY aktyvumas, lygiagrečiai su padidėjusiu CRF aktyvumu, gali būti motyvacinis pagrindas padidėjusiam alkoholio vartojimui alkoholio vartojimo nutraukimo metu arba užsitęsusio abstinencijos, skatinančio pernelyg didelį alkoholio vartojimą, metu.Heilig ir kt., 1994).

NPY yra priklausoma nuo kitų piktnaudžiavimo narkotikų, tačiau literatūra nėra tokia plati. Lėtinis heroino gydymas padidino NPY neuronų aktyvumą, išmatuotą imunohistochemijos būdu, tantaminiu paraventriculiniu branduoliu ir stria terminalo ląstelių branduoliu (D'Este ir kt., 2006). NPY, skiriamas intracerebroventrikuliniu būdu, blokavo somatinių požymių, kad opioidų antagonistas naloksonas nusėdo iš morfino, ir šie elgesio pokyčiai lydėjo c-fos ekspresija lokuso coeruleus, šoninės pertvaros branduolyje, periaqueductal pilka, cingulinė ir priekinė žievė ir septohippocampal branduolys (Clausen ir kt., 2001). NPY ir NPY peptidų analogai, vartojami intracerebroventrikuliniu būdu sumažėjusiu naloksono nusodinimu, žiurkėms (Woldbye ir kt., 1998).

3.2. Nociceptinas (Orphanin FQ)

Nociceptinas yra nociceptino / orphanin FQ peptido (NOP) receptoriaus endogeninis ligandas (priimta Tarptautinė sąjunga dėl farmakologijos nomenklatūros; receptorius taip pat buvo vadinamas retaisiais opioidų receptoriais arba opioidinių receptorių tipo 1 arba ORL-1 receptoriais). ) (Mollereau ir kt., 1994). Nociceptinas yra 17 aminorūgšties polipeptidas, struktūriškai susijęs su opioidinio peptido dinorfinu A (Reinscheid ir kt., 1995; Meunier ir kt., 1995). Nociceptinas nesusijęs su μ, δ ar κ receptoriais, ir nežinomi opioidai jungiasi prie NOP receptorių. Smegenų kartografavimo tyrimai parodė, kad nociceptino ir jo receptorių neuroanatominis pasiskirstymas skiriasi nuo kitų opioidinių peptidų pasiskirstymo ir tikriausiai yra vietinės trumpos projekcinės grandinės (Neal et al., 1999) (9 pav). Didžiausią nociceptino ir jo receptorių tankį galima rasti žievėje, amygdaloje, stria terminalo lovos branduolyje, medialiniame prefrontaliniame žieve, ventralinio tegmentalio srityje, šoninėje hipotalamoje, branduolyje accumbens ir daugelyje smegenų kamieno sričių, įskaitant locus coeruleus ir raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

9 pav

Smegenų antistresinių sistemų lokalizacijos ir prognozės - Nociceptinas / Orphanin FQ

NOP receptorių agonistai, antagonistai ir nukenksminimai turi daug funkcijų, įskaitant streso sukeltos analgezijos blokavimą, anksiolitinį poveikį ir vaistų atlygį (žr. Papildomus duomenis). Atsižvelgiant į nociceptino vaidmenį, susijusį su atsakais į stresą, nociceptino sistema taip pat gali moduliuoti priklausomybę nuo smegenų emocinių sistemų, dalyvaujančių smegenų streso reakcijose. Intracerebroventrikulinis gydymas nociceptinu (\ tCiccocioppo ir kt., 1999, 2004) arba peptidinių NOP receptorių agonistų (Economidou ir kt., 2006) žymiai sumažėjo etanolio vartojimas MSP žiurkėms. Šį poveikį blokavo nociceptino antagonistas (\ tCiccocioppo ir kt., 2003). Tačiau NOP išjungtos pelės, nukreiptos į C57BL / 6 foną, taip pat parodė etanolio vartojimo sumažėjimą dviejų butelių pasirinkimo bandyme (Sakoori ir Murphy, 2008), ir kai kurie NOP receptorių agonistų vartojimo režimai padidino etanolio suvartojimą (\ tEconomidou ir kt., 2006).

Nociceptinas žymiai sumažino streso sukeltą etanolio (bet ne kokaino) ieškojimo elgseną Wistar žiurkėms (Martin-Fardon ir kt., 2000) ir cue-indukuotas atstatymas MSP žiurkėse (Ciccocioppo ir kt., 2003). Be to, NOP receptoriaus aktyvavimas slopino vaistų sukeltą etanolio ir morfino sukeltos būklės atstatymą.Kuzmin ir kt., 2003; Shoblock ir kt., 2005) ir užkirsti kelią atkryčio panašumui į alkoholio nepriteklių modelį MSP žiurkėms (Kuzmin ir kt., 2007).

Taigi, nociceptino sistemos aktyvinimas sumažino ūminį piktnaudžiavimo narkotikų poveikį, nustatytą pagal pirmenybę vietai, sukėlė antistresinį poveikį, blokavo etanolio vartojimą genetiškai atrinktoje linijoje, kuri, kaip žinoma, yra padidėjęs jautrumas stresoriams, ir sumažėjęs narkotikų paieškos elgsenos atkūrimas. Nociceptino vaidmens, susijusio su alkoholio vartojimu priklausomybėje, tyrimas ir jo veiklos vietos lokalizavimas dėl jo poveikio gėrimui išlieka būsimam darbui.

6.1. Hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis, kaip pagalbininkė

Kaip minėta pirmiau, visi piktnaudžiavimo vaistai įsijungia į HPA ašį, kai įsigyja vaisto, ir vėl per ūminį pasitraukimą iš vaisto, ir tiek CRF, tiek vazopresinas paraventriculiniame branduolyje hipotalamoje kontroliuoja šiuos atsakymus. Vis dėlto, kadangi vaisto vartojimo ir pasitraukimo ciklas tęsiasi, HPA ašies atsakas rodo toleranciją, tačiau pakartotinis smegenų poveikis aukštam gliukortikoidų kiekiui gali toliau turėti didelį poveikį ekstrahipalaminių smegenų streso sistemoms. Stiprus įrodymas rodo, kad gliukokortikoidai „jautrina“ CRF sistemą amygdaloje (Imaki ir kt., 1991; Makino ir kt., 1994; Swanson ir Simmons, 1989). Taigi, smegenų įtampos sistemų įsitraukimas gali prisidėti prie neigiamos emocinės būsenos, kuri išsklaido laiką po vienos vaisto injekcijos, tačiau, pakartotinai vartojant vaistą, didėja su laiku (arba nepavyksta grįžti prie normalios homeostatinės bazinės linijos), priešingai į HPA ašį, nustatant neigiamą stiprinimo mechanizmą (taip pat žr. toliau pateiktą skyrių „Allostasis ir Addiction“). Taigi, HPA ašis ir gliukokortikoidai yra susiję su didele reakcija į naujumą ir lengvumo skatinimą pradiniame narkotikų vartojime, taip pat gali būti įtraukti į potencialų prisitaikymą daugelyje neuraxio dalių, ypač išplėstose amygdalos sistemose, kur jos prisideda prie perėjimo nuo homeostazės patofiziologija, susijusi su piktnaudžiavimu narkotikais. Šie rezultatai rodo, kad streso HPA komponento aktyvinimas gali atlikti svarbų vaidmenį palengvinant tiek atlygio, tiek smegenų streso neurochemines sistemas, susijusias su priklausomybės vystymusi.

6.2. Oponento procesas / tarp sistemos neuroadaptacijų

Kaip apibrėžta aukščiau, priešininko procesas, tarp sistemų neuroadaptacijos (Lentelė 1) yra hipotezė, kad į šią apžvalgą suskirstytos neurotransmiterių sistemos bus aktyvuotos kaip smegenų susijaudinimo sistemos. Taigi CRF sistemos įdarbinimas vyksta priklausomai nuo visų piktnaudžiavimo narkotikų, turinčių motyvacinę reikšmę, vystymosi.Pav. 1B aukščiau), tačiau papildomos tarpinstitucinės neuroadaptacijos, susijusios su motyvaciniu pasitraukimu, apima dinamorino / κ opioidų sistemos, norepinefrino smegenų streso sistemos, extrahipothalamic vazopresino sistemos ir galbūt orexino sistemos aktyvavimą. Be to, smegenų įtampos sistemų aktyvinimas gali ne tik prisidėti prie neigiamos motyvacijos būsenos, susijusios su ūminiu susilaikymu, bet taip pat gali prisidėti prie pažeidžiamumo stresams, pastebėtiems užsitęsusio žmogaus susilaikymo metu. Tačiau smegenų antistresinės sistemos, tokios kaip NPY ir nociceptinas, taip pat gali būti pažeistos priklausomybės vystymosi metu, taip pašalinant homeostazės atkūrimo mechanizmą (Koob ir Le Moal, 2008). Šie rezultatai rodo, kad motyvacija tęsti narkotikų vartojimą priklausomybės metu apima ne tik neurotransmiterių funkcijos pasikeitimą, susijusį su ūmiu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu priklausomybės vystymosi metu, pvz., Dopamino, opioidinių peptidų, serotonino ir GABA, bet taip pat įdarbinti smegenų streso sistemas ir (arba) sutrikdyti smegenų antistresines sistemas (Koob ir Le Moal, 2005).

Neuroanatominis subjektas, integruojantis šias smegenų susijaudinimo ir antistresines sistemas, gali būti išplėstinė amygdala. Taigi išplėstas amygdalas gali būti neuroanatominis substratas, skirtas neigiamam poveikiui atlygio funkcijai, kurią sukelia stresas, kuris padeda valdyti kompulsinį vaisto vartojimą (Koob ir Le Moal, 2008) (10 pav). Išplėstinė amygdala atlieka vaidmenį integruojant emocines būsenas, pvz., Sąlyginio baimės atsako išraišką centriniame amygdalos branduolyje (Phelps ir Le Doux, 2005) ir emocinis skausmo apdorojimas (Neugebauer ir kt., 2004) (pažiūrėkite aukščiau). Duomenų iš priklausomybės neurobiologijos ir elgsenos neurologijos, baimės ir skausmo, integravimas rodo turtingą substratą emocinių stimulų, susijusių su susijaudinimo-streso tęstinumu, integracijai (Pfaff, 2006) ir suteikia įžvalgų ne tik į emocinio disreguliacijos mechanizmus priklausomybėje, bet ir į pačių emocijų mechanizmus.

Tikėtina, kad išsivysčiusios emocinės būsenos, skatinančios neigiamą priklausomybės stiprinimą, vystymasis apima ilgalaikį nuolatinį plastiškumą neuroninių grandinių veikloje, tarpininkaujančiose motyvacines sistemas, atsirandančias dėl priešiškų sistemų įdarbinimo, skatinančių aversines būsenas. The pašalinimas / neigiamas poveikis pirmiau apibūdintas etapas susideda iš pagrindinių motyvacinių elementų, tokių kaip lėtinis dirglumas, emocinis skausmas, negalavimas, disforija, alexithymia ir motyvacijos praradimas natūraliems apdovanojimams, o gyvūnams būdingas atlygio ribų padidėjimas pasitraukiant iš visų pagrindinių narkotikų. Antireward yra koncepcija, pagrįsta hipoteze, kad yra sukurtos smegenų sistemos, skirtos apriboti atlygį (Koob ir Le Moal, 1997, 2005, 2008). Kadangi priklausomybė ir pasitraukimas vystosi, hipotezė, kad smegenų antireward sistemos, pvz., CRF, norepinefrinas, dinamorfinas, vazopresinas ir, galbūt, oreksinas, bus įdarbintos stresui panašių aversinių būsenų gamybai (Koob ir Le Moal, 2001; „Nestler“, „2005“; Aston-Jones ir kt., 1999) (10 pav). Šiame darbe taip pat teigiama, kad antistresinės sistemos, pvz., NPY ir orexin, kurios, kaip manoma, buferinės įtampos atsaką, taip pat gali būti pažeistos. Tuo pat metu ventralinės stiatumo išplėstinės amygdalos motyvacinėse grandinėse atsiranda atlygio funkcijos sumažėjimas (10 pav). Atlygio neurotransmiterio funkcijos sumažėjimas, priešpriešinių apsaugos sistemų įdarbinimas ir pažeistos antistresinės sistemos suteikia galingą neigiamos įtampos šaltinį, kuris prisideda prie kompulsinių vaistų paieškos ir priklausomybės.

6.3. „Relapse“ įtampos sistemos

Nors smegenų įtampos sistemos yra mažiau išsivysčiusios, išskyrus tyrimus su CRF ir norepinefrinu, jos taip pat gali prisidėti prie kritinės narkotikų priklausomybės nuo lėtinio atkryčio problemos, kai narkomanai grįžta į kompulsinį narkotikų vartojimą ilgą laiką po ūminio nutraukimo. The rūpestis / laukimas (troškimo) etapą sudaro du procesai: užsitęsęs abstinencijos ir streso sukeltas atkrytis. Gyvūnams ilgai trunkantis susilaikymas gali apimti padidėjusį jautrumą stresoriui arba padidėjusiam narkotikų ieškojimui ilgą laiką po ūminio nutraukimo, kurie abu buvo stebimi atliekant alkoholio tyrimus (Valdez ir Koob, 2004). Naudojant CRF kaip ilgo abstinencijos pavyzdį, CRF yra hipotezė prisidėti prie likusios neigiamos emocinės būsenos, kuri suteikia pagrindą ieškoti narkotikų (Valdez ir kt., 2002; Valdez ir Koob, 2004).

Streso sukeltas atkūrimas yra tvirtas ir tarpininkauja skirtingiems tų pačių smegenų įtampos sistemų elementams, susijusiems su priklausomybe nuo narkotikų, kaip minėta pirmiau (žr. Shaham et al., 2000, 2003). Streso sukeltos atkūrimo metu CRF sistemos stria terminalo lovos branduolyje yra aktyvuojamos, kai ūminiai stresai sukelia atkrytį (Shaham et al., 2003). CRF antagonistai blokuoja streso sukeltą kokaino, alkoholio ir opioidų savitarnos atkūrimą (Erb ir kt., 1998; Liu ir Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis ir kt., 2007). Tačiau streso sukeltas atkūrimas vyksta nepriklausomai nuo streso sukeltos HPA ašies aktyvacijos (Erb ir kt., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Kitos smegenų streso sistemos, susijusios su streso indukcija, yra norepinefrinas, oreksinas, vazopresinas ir nociceptinas (žr. Aukščiau). Taigi smegenų įtampos sistemos gali paveikti tiek pašalinimas / neigiamas poveikis etapas ir rūpestis / laukimas priklausomybės ciklo stadijoje, nors ir įtraukiant įvairius išplėstinio amygdalinės emocinės sistemos komponentus (centrinį amygdalos branduolį prieš stria terminalo branduolio branduolį; žr. aukščiau), o disreguliacija, apimanti neigiamą priklausomybę nuo narkotikų priklausomybės, išlieka ilgą laiką susilaikymas nustatyti atspalvį pažeidžiamumui „troškimui“ aktyvuojant narkotikų, pėdsakų ir streso sukeltus atstatymo neurocircus, kuriuos dabar valdo hipofunkcinis ir galbūt reorganizuotas prefrono sistema (Volkow ir Fowler, 2000).

6.4. Allostazė ir priklausomybė

Bendra koncepcinė sistema per šią peržiūrą yra ta, kad priklausomybė nuo narkotikų reiškia pertrauką su homeostatiniais smegenų reguliavimo mechanizmais, reguliuojančiais emocinę gyvūnų būklę. Tačiau smegenų streso ir antistresinių sistemų, sukurtų pakartotinai vartojant piktnaudžiavimą narkotikais, pobūdis teigia, kad narkomanijos požiūris, reiškiantis paprastą pertrauką su homeostaze, yra nepakankamas, norint paaiškinti keletą pagrindinių priklausomybės elementų. Narkomanijos priklausomybė, panaši į kitus lėtinius fiziologinius sutrikimus, tokius kaip aukštas kraujospūdis, laikui bėgant pablogėja, daro didelį poveikį aplinkai (pvz., Išorinius stresą sukeliančius veiksnius) ir palieka liekamąjį nervinį pėdsaką, leidžiantį greitą „perskaitymą“ net po mėnesių ir metų. detoksikacija ir susilaikymas. Šios priklausomybės nuo narkotikų savybės leido iš naujo apsvarstyti priklausomybę nuo narkotikų, o ne vien tik emocinės funkcijos homeostatinį reguliavimą, bet kaip dinaminę šių sistemų homeostazės pertrauką, vadinamą alostazė.

Allostazė yra apibrėžiama kaip „stabilumas per pokyčius“ ir skiriasi nuo homeostazės, nes hipotezė, kad įsijungimas, o ne neigiamas grįžtamasis ryšys, yra įsitvirtinęs (Sterling ir Eyer, 1988). Vis dėlto būtent šis gebėjimas greitai mobilizuoti išteklius ir naudoti papildomus mechanizmus lemia allostatinę būseną, jei sistemos neturi pakankamai laiko homeostazei atkurti. An allostatinė būsena gali būti apibrėžiamas kaip nuolatinės reguliavimo sistemos nukrypimas nuo įprastinio (homeostatinio) veikimo lygio.

Smegenų įtampos sistemos greitai reaguoja į numatomus homeostazės iššūkius, tačiau lėtai pritaiko arba nesugeba lengvai išjungti.Koob, 1999). Taigi, labai fiziologinis mechanizmas, leidžiantis greitai ir nuolat reaguoti į aplinkosaugos iššūkį, tampa patologijos varikliu, jei nėra pakankamai laiko ar išteklių, kad būtų galima išjungti reakciją. Taigi CRF ir norepinefrino sąveika smegenų kamiene ir bazinėje priekinėje dalyje, sąveika tarp oreksino ir CRF hipotalamoje ir bazinėje smegenų dalyje, ir CRF ir vazopresino bei / arba oreksino sąveika gali sukelti chroniškai reguliuojamas emocines būsenas (Koob, 1999). Panašu, kad panašūs alostatiniai mechanizmai yra susiję su patologijos, susijusios su priklausomybės nuo smegenų streso ir antistresų sistemomis, vairavimu.Koob ir Le Moal, 2001). Pakartotiniai iššūkiai (pvz., Su piktnaudžiavimo narkotikais) sukelia smegenų bandymus per molekulinius, ląstelinius ir neurocirkuliarinius pokyčius, siekiant išlaikyti stabilumą, bet už kainą. Čia parengtoje narkomanijos sistemoje likęs nuokrypis nuo normalaus smegenų atlygio slenksčio reglamentavimo vadinamas allostatinė būsena. Ši būsena reiškia lėtinio atlyginimų nustatymo taško, kurį skatina daugybė neurobiologinių pokyčių, įskaitant sumažėjusio atlygio grandinių funkciją, vykdomosios kontrolės praradimą ir stimuliuojamo atsako asociacijų palengvinimą, o taip pat smegenų streso sistemų įdarbinimą ir kompromisus kompromisams. smegenų antistresinės sistemos. Visi šie poveikiai prisideda prie narkotikų paieškos ir narkotikų vartojimo, vadinamo priklausomybe, kompulsyvumo.Koob ir Le Moal, 2008).

Šis darbas buvo paremtas Nacionaliniais sveikatos institutais, finansuojamais iš Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto, Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto, Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto bei privačiojo finansavimo iš Pearsono centro alkoholizmo ir narkomanijos. Tyrimai. Autorius norėtų padėkoti Michaelui Arendui ir Mellany Santosui už pagalbą rankraščių ruošimui, Janet Hightower už neįkainojamą pagalbą su figūromis, dr. Charles Neal už darbą, susijusį su nociceptino neuroanatominiu pasiskirstymu (Neal et al., 1999) ir dėl jo pagalbos 9 pav, ir dr. Michel Le Moal diskusijoms ir koncepcinei sistemai. Autorius taip pat norėtų padėkoti šiems žmonėms už kritinius komentarus ir diskusijas apie rankraštį: dr. Heather Richardson, dr. Scott Edwards, dr. Dong Ji, dr. Kaushik Misra, dr. Laura Orio, dr. Nick Gilpin, dr. Olivier George, dr. Marisa Roberto, dr. Sunmee Wee ir dr. Benjamin Boutrel. Tai leidinio numeris 19397 iš Scripps tyrimų instituto.

PAPILDOMI DUOMENYS

Papildomus duomenis galima rasti šiame straipsnyje internete http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Neuropeptido Y pasiskirstymas žmogaus smegenyse. Gamta. 1983: 306: 584 – 586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 413 – 421. [PubMed]
4. Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. 4. Vašingtonas: American Psychiatric Press; 1994.
5. Anton B, Fein J, To T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. ORL-1 imunohistocheminė lokalizacija žiurkių centrinėje nervų sistemoje. J Comp Neurol. 1996: 368: 229 – 251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalio lovos branduolys: tikslinė vieta noradrenerginiams veiksmams opiatų pasitraukime. In: McGinty JF, redaktorius. Iš Ventral Striatum į išplėstą Amygdala: Neuropsichiatrijos ir piktnaudžiavimo narkotikais padariniai (serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals, 877) Niujorkas: Niujorko mokslų akademija; 1999. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Neuropeptido Y (NPY) įtaka geriamojo etanolio suvartojimui Wistar, alkoholį mėgstančiose (P) ir -nonpreferring (NP) žiurkėse. Alkoholio Clin Exp Res. 2001: 25: 386 – 390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Neuropeptido Y poveikis sacharozės ir etanolio vartojimui ir nerimo keliamam elgesiui didelio alkoholio (HAD) ir mažo alkoholio (LAD) žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2003: 27: 894 – 899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Oreksino / hipokretino ir dopamino-β-hidroksilazės imunoreaktyvių pluoštų pasiskirstymas žiurkių smegenų regionuose, skatinantis susijaudinimą, motyvaciją ir stresą. J Comp Neurol. 2003: 464: 220 – 237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonistas sukelia „anksiogenišką“ reakciją į etanolio ištraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1991, 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF ir CRF receptoriai: vaidmuo reaguojant į stresą ir kitu elgesiu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525 – 557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas silpnina „anksiogeninį“ poveikį apsaugančiam laidojimo paradigmui, bet ne padidėjusiam plius labui po lėtinio kokaino žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1999, 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Naujo kappa opioidinių receptorių antagonisto, JDTic, diferencialinis poveikis kokaino ieškojimui, kurį sukelia kojos streso sukėlėjai ir kokaino pradžiai, ir antidepresantų panašus poveikis žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005, 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Spino (trigemino) pontoamigdaloidinis kelias: elektrofiziologiniai įrodymai dėl dalyvavimo skausmo procesuose. J Neurophysiol. 1990: 63: 473 – 490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Sąveika tarp CRHR1 geno ir įtemptų gyvenimo įvykių numato paauglių sunkaus alkoholio vartojimą. Biol psichiatrija. 2008: 63: 146 – 151. [PubMed]
16. „Boutrel B“, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. „hipokretino“ vaidmuo tarpininkaujant streso sukeltam kokaino paieškos elgesiui. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 19168 – 19173. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
17. „Breese GR“, „Overstreet DH“, „Knapp DJ“, „Navarro“ M. Ankstesni ištraukimai iš etanolio padidina streso sukeltą nerimo elgesį: CRF slopinimas₁- ir benzodiazepino receptorių antagonistai ir 5-HT_1a- receptorių agonistas. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, auksinė valstybė narė. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus tipo peptidų vaidmuo kanapių, nikotino ir alkoholio priklausomybėje. Brain Res Brain Res Rev. 2005: 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfino poveikis žiurkių fentanilio vartojimui. Psichofarmakologija (Berl) 2007, 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Streso atsakas: nauja perspektyva. Psychosom Med. 1979: 41: 661 – 672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Neutoksinis lokuso coeruleus neuronų cheminis pažeidimas nekeičia nei naloksono nusodinto, nei spontaniško opiatų pasitraukimo, nei veikia klonidino sugebėjimą pakeisti opiatų pasitraukimą . J Pharmacol Exp Ther. 1999: 290: 881 – 892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Heroinas, bet ne tikėtinas kokaino savęs administravimas, iš esmės keičia endogeninius smegenų peptidus. Eur J Pharmacol. 1999: 365: 175 – 182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Laipsniškas heroalezijos, kurią sukelia kartotinis heroino vartojimas, didinimas: jautrinimo procesas. J Neurosci. 2001: 21: 4074 – 4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin yra specifinis κ opioidų receptoriaus endogeninis ligandas. Mokslas. 1982: 215: 413 – 415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Nociceptino poveikis alkoholio vartojimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 1999, 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Nociceptino / orfanino FQ / NOP receptorių sistema, kaip alkoholio vartojimo gydymo tikslas: neseniai atlikto darbo su alkoholiu mėgstamomis žiurkėmis apžvalga. Physiol Behav. 2003: 79: 121 – 128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Antanolio savanaudiškumo sumažinimas ir sąlyginis alkoholio paieškos elgsenos atkūrimas, kai antiopidinis peptidas nociceptinas / orphanin FQ žiurkėms teikia pirmenybę alkoholiui. Psichofarmakologija (Berl) 2004, 172: 170 – 178. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Neuropeptido Y slopinamąjį poveikį morfino pasitraukimui lydi sumažėjusi c-fos ekspresija specifiniuose smegenų regionuose. J Neurosci Res. 2001: 64: 410 – 417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus-1 kelias tarpininkauja neigiamoms opiatų pasitraukimo būsenoms. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / nociceptinas: skausmo ir analgezijos vaidmuo, bet daug daugiau. Tendencijos Neurosci. 1998: 21: 215 – 221. [PubMed]
31. Daunais JB, Roberts DC, McGinty JF. Kokaino savarankiškas vartojimas padidina preprodynorfiną, bet ne c-fos, mRNR žiurkių striatume. Neuroreportas. 1993: 4: 543 – 546. [PubMed]
32. Davis M, Rainnie D, Cassell M. Neurotransmisija žiurkių amygdaloje, susijusi su baime ir nerimu. Tendencijos Neurosci. 1994: 17: 208 – 214. [PubMed]
33. Diena HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Skiriamosios neurocheminės populiacijos žiurkės centriniame branduolyje stria terminalo amygdaloje ir lovos branduolyje: jų selektyvus aktyvinimas interleukino-1β J Comp Neurol. 1999: 413: 113 – 128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Smegenų ekstrapiralinių vazopresino sistemų anatomija ir funkcija. In: Urban IJA, Burbach JPH, de Wied D, redaktoriai. Brain Vasopressin pažanga (serijos pavadinimas: Progress in Brain Research, vol 119) Niujorkas: Elsevier; 1998. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Neuropeptido FF ir NPY imunohistocheminių modelių pokyčiai žiurkių smegenyse gydant heroiną. Brain Res. 2006: 1083: 151 – 158. [PubMed]
37. Dumont EC, Williams JT. Noradrenalinas sukelia GABA_A stria terminalo neuronų sluoksnio branduolio slopinimas, nukreipiantis į ventralinį tegmentalą. J Neurosci. 2004: 24: 8198 – 8204. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
38. Ekonomidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Naujų nociceptino / orfanino FQ-NOP receptorių ligandų poveikis alkoholio gėrimui alkoholio vartojimo MSP žiurkėms. Peptidai. 2006: 27: 3299 – 3306. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Konkretus regioninės tolerancijos dėl kokaino reguliuojamų cAMP priklausomų baltymų fosforilinimo po lėtinio savęs vartojimo. Eur J Neurosci. 2007: 25: 2201 – 2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Norepinefrinas moduliuoja glutamaterginį transmisiją stria terminalo lovos branduolyje. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 657 – 668. [PubMed]
41. Erb S, Stewart J. Stria terminalo liemens branduolio vaidmuo, bet ne amygdala, kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus poveikyje streso sukeltam kokaino atgavimo veiksniui. J Neurosci. 1999: 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus ir kortikosterono vaidmuo streso ir kokaino sukeltame recidyve su kokaino vartojimu žiurkėms. J Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Adrenerginių receptorių agonistai blokuoja streso sukeltą kokaino paieškos atkūrimą. Neuropsichofarmakologija. 2000: 23: 138 – 150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. CRF turinčio kelio iš centrinės branduolio amygdalos įstrigimo stria terminalo branduolys vaidmuo streso sukeltame kokaino ieškojime žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2001, 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Etanolio vartojimo palengvinimas intracerebroventrikulinėmis kortikosterono infuzijomis. Psichofarmakologija (Berl) 1996, 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Dinamorfino ir enkefalino peptidų pasiskirstymas žiurkių smegenyse. J Comp Neurol. 1986: 249: 293 – 336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Noradrenalinas slopina glutamato išsiskyrimą stria terminalo žiurkės lovos branduolyje: in vivo mikrodializės tyrimai. J Neurosci Res. 1999: 55: 311 – 320. [PubMed]
48. Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrino sekrecija žiurkių hipotalaminėje paraventrikulinėje branduolyje neribotai patekus į savarankiškai vartojamą nikotiną: in vivo mikrodializės tyrimas. J Neurosci. 2001: 21: 8979 – 8989. [PubMed]
49. Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrino išsiskyrimas žiurkių amygdaloje chroniško nikotino savarankiško vartojimo metu: in vivo mikrodializės tyrimas. Neurofarmakologija. 2003: 45: 514 – 523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Lėtinis morfino gydymas ir pašalinimas didina ekstraceliulinį norepinefrino lygį stria terminalo žiurkės lovos branduolyje. J Neurochem. 2000: 75: 741 – 748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ agonistas, įvedamas į centrinę amygdalos branduolį, mažina etanolio savarankišką vartojimą priklausomoms nuo etanolio žiurkėms. Brain Res. 2007: 1155: 172 – 178. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius centrinėje amygdalos branduolyje tarpininkauja su padidėjusiu etanolio savarankišku vartojimu su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol psichiatrija. 2007: 61: 78 – 86. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M ir kt. 3- (4-chlor-XNUM-morfolin-2-il-tiazol-4-il) -5- (8-etilpropil) -1-dimethyl-imidazo [2,6-b] piridazinas: naujas galvos smegenų įsiskverbimasis, geriamojo kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus 1 antagonistas, efektyvus gyvūnų alkoholizmo modeliuose. J Neurosci. 2007: 27: 2718 – 2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Neuropeptidas Y sumažina geriamojo etanolio suvartojimą alkoholio (P) žiurkėms po to, kai buvo nustatytas etanolio susilaikymas. Alkoholio Clin Exp Res. 2003: 27: 787 – 794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptidas Y centrinėje amygdalos branduolyje slopina priklausomybės sukeltą alkoholio vartojimo sumažėjimą. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 90: 475 – 480. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
58. Goeders NE. Neuroendokrininis vaidmuo kokaino sustiprinime. Psichoneuroendokrinologija. 1997: 22: 237 – 259. [PubMed]
59. Goeders NE. Stresas ir priklausomybė nuo kokaino. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
60. Auksinė MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Klonidinas mažina su opiatų vartojimu susijusį nerimą: galimą opiatų noradrenerginę sąveiką nerimą ir paniką. Piktnaudžiavimas alkoholiu. 1980: 1: 239 – 246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Stereotaksinis kortikosterono pristatymas į amygdalą reguliuoja žiurkių storosios žarnos jautrumą. Brain Res. 2001: 893: 135 – 142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenerginių receptorių antagonistas prazozinas sumažina heroino savarankišką vartojimą žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie heroino. Pharmacol Biochem Behav. 2008 spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Lėtinis etanolio nurijimas sumažina vazopresino mRNR pelės smegenų hipotalaminėse ir ekstrahipalaminėse branduolyse. Brain Res. 1991: 557: 129 – 135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Variacijos krūties Crhr1 lokusas ir jautrumas recidyvui į alkoholį, kurį sukelia aplinkos įtempis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006: 103: 15236 – 15241. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Beta-adrenerginiai antagonistai silpnina priklausomybę nuo kokaino ir nuo morfino priklausančių žiurkių. Psichofarmakologija (Berl) 1993, 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Arouzija ir atlygis: oreksino funkcijos dichotomija. Tendencijos Neurosci. 2006: 29: 571 – 577. [PubMed]
67. Harrisas GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Šoninių hipotalaminių oreksinų neuronų vaidmuo. Gamta. 2005: 437: 556 – 559. [PubMed]
68. Hebb DO. Elgesio organizavimas: neuropsiologinė teorija. Niujorkas: Wiley; 1949.
69. Heilig M. NPY sistema stresui, nerimui ir depresijai. Neuropeptidai. 2004: 38: 213 – 224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Smegenų neuropeptidas Y (NPY) esant stresui ir priklausomybei nuo alkoholio. Rev Neurosci. 2002: 13: 85 – 94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Kortikotropino atpalaidavimo faktorius ir neuropeptidas Y: vaidmuo emocinėje integracijoje. Tendencijos Neurosci. 1994: 17: 80 – 85. [PubMed]
72. Heimer L, Alheid G. Kartu sudaužykite bazinės priekinės anatomijos galvosūkį. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktoriai. Bazinis forebrain: anatomija į funkciją (serijos pavadinimas: Advances in Experimental Medicine and Biology, 295), New York: Plenum Press; 1991. 1 – 42. [PubMed]
73. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus slopinimas amygdaloje mažina morfino pasitraukimo pasekmes. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Stresas, susijaudinimas ir hipofizės-antinksčių sistema: psichoendokrininė hipotezė. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktoriai. Psichobiologijos ir fiziologinės psichologijos pažanga. 8. Niujorkas: Academic Press; 1979. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Narkomanijos priklausomybės nuo autonominės nervų sistemos tyrimai: šalto slėgio bandymų rezultatai. J Pharmacol Exp Ther. 1941: 73: 91 – 98.
76. Holter SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-opioidiniai receptoriai ir atsinaujinančių gėrimų vartojimas ilgai trunkančiose etanolio žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 2000, 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Vasopressinas ir oksitocinas sužadina atskiras neuronų populiacijas centrinėje amygdaloje. Mokslas. 2005: 308: 245 – 248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Gliukokortikoidų ir streso žiurkių smegenų regionuose kortikosropino išskyrimo faktoriaus mRNR diferencinis reguliavimas. J Neurosci. 1991: 11: 585 – 599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Nepakankamas grįžtamasis slopinimas dėl žiurkių bazolaterinės amygdalos po streso ar pasitraukimo iš raminamųjų-hipnotinių vaistų. Eur J Neurosci. 2007: 26: 1036 – 1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Neuropeptido Y ir kortikotropino atpalaidavimo faktorius dviem kryptimis moduliuoja slopinamąjį sinaptinį transmisiją stria terminalo lovos branduolyje. Neurofarmakologija. 2006: 51: 1013 – 1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. CNS opioidinių sistemų anatomija. Tendencijos Neurosci. 1985: 8: 111 – 119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamino savireguliacijos padidėjimas žiurkėms: dozės ir poveikio funkcija. Psichofarmakologija (Berl) 2006, 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenilas ir CRA1000 blokuoja etanolio pašalinimo sukeltą nerimą žiurkėms. Alkoholis. 2004: 32: 101 – 111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
84. Koob GF. Kortikotropino išskyrimo faktorius, norepinefrinas ir stresas. Biol psichiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
85. Koob GF. Allostatinis požiūris į motyvaciją: poveikis psichopatologijai. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktoriai. Motyvaciniai veiksniai narkotikų piktnaudžiavimo etiologijoje (serijos pavadinimas: Nebraska simpoziumas apie motyvaciją, vol. 50) Lincoln NE: Nebraskos universitetas Press; 2004. 1 – 18.
86. Koob GF, Bloom FE. Narkotikų priklausomybės ląstelių ir molekuliniai mechanizmai. Mokslas. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas. Mokslas. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
88. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
89. Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsioji pusė“. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos neurologija. Londonas: Academic Press; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Stresas, vaistų atlyginimo būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Aš esu psichiatrija. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
92. Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Sumažėjęs geriamasis alkoholio vartojimas κ-opioidų receptorių išjungimo pelėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2005: 29: 730 – 738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Priklausomybė nuo narkotikų: smegenų atlyginimų būdų stresas ir reguliavimas. Priklauso nuo alkoholio. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Etanolio sukeltų sąlyginių vietų pirmenybės įsigijimas, išraiška ir atkūrimas pelėse: opioidinių receptorių tipo 1 receptorių agonistų ir naloksono poveikis. J Pharmacol Exp Ther. 2003: 304: 310 – 318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Nociceptino / orfanino FQ receptorių agonistas Ro 64 – 6198 mažina savarankišką alkoholio vartojimą ir neleidžia gerti alkoholio. Neuropsichofarmakologija. 2007: 32: 902 – 910. [PubMed]
97. Žemė BB, Bruchas MR, Lemosas JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Krizės disforinis komponentas yra užkoduotas dinamorfino kappa-opioidų sistemos aktyvinimu. J Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Kortikosropino atpalaiduojančio veiksnio vaidmuo, susijęs su streso sukeltu recidyvu žiurkėms, ieškančioms alkoholio. Psichofarmakologija (Berl) 2000, 150: 317 – 324. [PubMed]
99. „Le AD“, „Harding S“, „Juzytsch W“, „Fletcher PJ“, „Shaham Y“. J Neurosci. 2002: 22: 7844 – 7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Alfa-2 adrenoreceptorių vaidmuo dėl streso sukeltos alkoholio paieškos ir alkoholio savarankiško vartojimo žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2005, 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Farmakologinė α blokada₂-adrenoceptoriai sukelia kokaino paieškos elgseną voverės beždžionėse. Neuropsichofarmakologija. 2004: 29: 686 – 693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Streso sukeltos, bet ne kokaino sukeltos atstatymo blokavimas noradrenerginių antagonistų infuzijos būdu į stria terminalo lovos branduolį arba centrinį amygdalos branduolį. J Neurosci. 2002: 22: 5713 – 5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Urokortino III, papildomo kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) šeimos nario, turinčio didelį afinitetą CRF2 receptoriui, identifikavimas. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 7570 – 7575. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Pakartotinis etanolio vartojimas sukelia trumpalaikius ir ilgalaikius enkefalino ir dinamorfino audinių koncentracijos pokyčius žiurkių smegenyse. Alkoholis. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Papildomas streso ir vaistų žymių poveikis etanolio ieškojimui: paūmėjimas dėl priklausomybės istorijos ir kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus bei opioidų mechanizmų aktyvavimo. J Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorius 1 tarpininkauja streso sukeltam recidyvui į kokainą sąlygojančią vietą. Eur J Pharmacol. 2001: 415: 203 – 208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, FS salė, Shaham Y. Aplinkos įtempių poveikis opiatų ir psichostimuliatorių stiprinimui, atstatymui ir diskriminacijai žiurkėse: peržiūra. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosterono poveikis kortikosropino atpalaiduojančio hormono mRNR centriniam branduoliui ir hipoglikamo paraventrikulinio branduolio parvoceluliniam regionui. Brain Res. 1994: 640: 105 – 112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptinas apsaugo nuo streso sukelto etanolio, bet ne su kokaino ieškojimu žiurkėms. Neuroreportas. 2000: 11: 1939 – 1943. [PubMed]
110. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulinis jungiklis, skirtas ilgalaikiam prisitaikymui smegenyse. Brain Res Mol Brain Res. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. κ Opioidų receptorių antagonizmas ir prodinorfino geno sutrikimas blokuoja streso sukeltus elgesio atsakymus. J Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
112. Merlo-Picho E, Lorangas M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Imunoreaktyvumo lygių padidėjimas ekstrakeliniu kortikosropinu atpalaiduojančio faktoriaus amygdaloje suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu mikrodializės būdu. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Opioidinių receptorių tipo ORL1 receptorių endogeninio agonisto išskyrimas ir struktūra. Gamta. 1995: 377: 532 – 535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, naujas opioidų receptorių šeimos narys. Klonavimas, funkcinė išraiška ir lokalizacija. FEBS Lett. 1994: 341: 33 – 38. [PubMed]
115. Nambu T, Sakurai T, Mizukami K, Hosoya Y, Yanagisawa M, Goto K. Oreksino neuronų pasiskirstymas suaugusių žiurkių smegenyse. Brain Res. 1999: 827: 243 – 260. [PubMed]
116. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Tiesioginis oreksinerginių sistemų dalyvavimas mezolimbinės dopamino kelio aktyvavime ir su juo susijęs elgesys pagal morfiną. J Neurosci. 2006: 26: 398 – 405. [PubMed]
117. Neal CR, Jr, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr lokalizacija orphanin FQ (nociceptinas) peptidu ir pasiuntinio RNR žiurkės centrinėje nervų sistemoje. J Comp Neurol. 1999: 406: 503 – 547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala ir nuolatinis skausmas. Neurologas. 2004: 10: 221 – 234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanolis didina GABAerginę transmisiją centrinėje amygdaloje per CRF1 receptorius. Mokslas. 2004: 303: 1512 – 1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. „Nikotino trūkumas“ žiurkėms, kurių 23 valandų trukmė pertraukiama į nikotino savarankišką intraveninį vartojimą. Pharmacol Biochem Behav. 2007: 86: 346 – 353. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Geresnis alkoholio savarankiškas vartojimas po pertrūkių ir nepertraukiamo alkoholio garų poveikio. Alkoholio Clin Exp Res. 2004: 28: 1676 – 1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Padidėję ekstraląsteliniai CRF lygiai stria terminalo lovos branduolyje etanolio ištraukimo metu ir sumažinus tolesnį etanolio vartojimą. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Kelių etanolio pašalinimo sukeltų nerimo tipo elgesio su CRF ir CRF moduliavimas₁ receptorius. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405 – 413. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Amygdaloidinių cAMP reaguojančių elementų surišimo baltymų signalizacijos trūkumai vaidina vaidmenį genetiniame polinkyje į nerimą ir alkoholizmą. J Clin Invest. 2005: 115: 2762 – 2773. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Y-receptorių potipių mRNR regioninis pasiskirstymas žiurkių smegenyse. Eur J Neurosci. 1999: 11: 1431 – 1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neuronai, turintys hipokretino (oreksino) projektą į kelias neuronų sistemas. J Neurosci. 1998: 18: 9996 – 10015. [PubMed]
128. Pfaff D. Brain Arousal ir informacijos teorija: neuroniniai ir genetiniai mechanizmai. Kembridžas, MA: Harvardo universiteto leidykla; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psichotomimesis, kurį sukelia κ opiatų receptoriai. Mokslas. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
130. Phelps EA, Le Doux JE. Amygdalos indėlis į emocijų apdorojimą: nuo gyvūnų modelių iki žmogaus elgesio. Neuronas. 2005: 48: 175 – 187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosteronas, turintis streso sukeltų lygių diapazoną, pasižymi stiprinančiomis savybėmis: poveikis jausmų ieškančiam elgesiui. Proc Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Gliukokortikoidai kaip biologinis atlygio substratas: fiziologinės ir patofiziologinės pasekmės. Brain Res Brain Res Rev. 1997: 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Neuropeptido Y perteklinė išraiška centrinėje amygdalos branduolyje mažina etanolio savarankišką vartojimą „nerimą“ žiurkėms. Alkoholio Clin Exp Res. 2006: 30: 791 – 801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus sukeltas sinaptinis plastiškumas amygdaloje verčia stresą į emocinius sutrikimus. J Neurosci. 2004: 24: 3471 – 3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Lėtinis etanolio vartojimas per dieną ir pašalinimas: 1. Ilgalaikiai hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies pokyčiai. Alkoholio Clin Exp Res. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia prieštaringą etanolio pašalinimo poveikį. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfino tolerancijos priklausomybės ir abstinencijos įtaka imunoreaktyviems dinorfinams (1 – 13) atskiruose smegenų regionuose, nugaros smegenyse, hipofizėje ir periferiniuose audiniuose. Brain Res. 1992: 584: 207 – 212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: neuropeptidas, kuris aktyvuoja opioidinį G baltymą sujungtą receptorių. Mokslas. 1995: 270: 792 – 794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortinas II: kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) neuropeptido šeimos narys, kuris yra selektyviai surištas 2 tipo CRF receptoriais. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 2843 – 2848. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: naujas mažos molekulės kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 receptorius (CRF₁) antagonistas. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497 – 510. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
141. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF išsiskyrimas žiurkių amygdaloje padidėja per kokaino vartojimo nutraukimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. Sinapsija. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgalaikis savanoriško etanolio vartojimo padidėjimas ir transkripcijos reguliavimas žiurkių smegenyse po periodinio alkoholio poveikio. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Etanolio savarankiško vartojimo slopinimas Y2 receptoriaus antagonistu BIIE0246: žiurkių jautrumo įrodymas, turintis priklausomybės istoriją. Neurosci Lett. 2005: 375: 129 – 133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Arousalinės sistemos ir dėmesys. In: Gazzaniga MS, redaktorius. Pažinimo neurologija. Cambridge, MA: MIT Press; 1995. 703 – 720.
145. Roberto M, Siggins GR. Nociceptinas / orphanin FQ presinaptiškai mažina GABAerginę transmisiją ir blokuoja etanolio sukeltą GABA išsiskyrimo padidėjimą centrinėje amygdaloje. Proc Natl Acad Sci USA. 2006: 103: 9715 – 9720. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
146. Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanolis padidina GABAerginį transliavimą žiurkių centrinių amygdalos neuronų prieš ir po postinaptinių vietų metu. Proc Natl Acad Sci USA. 2003: 100: 2053 – 2058. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
147. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Padidėjęs GABA išsiskyrimas etanolio priklausomų žiurkių centrinėje amygdaloje. J Neurosci. 2004: 24: 10159 – 10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Per didelis etanolio vartojimas po priklausomybės istorijos: alostazės gyvūnų modelis. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 581 – 594. [PubMed]
149. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus aktyvavimas limbinėje sistemoje, kai vartojama kanapių. Mokslas. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Adrenerginių receptorių genų ekspresijos in vivo modifikacijos įžvalgos. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998: 38: 351 – 373. [PubMed]
151. Romach MK, pardavėjai EM. Alkoholio nutraukimo sindromo gydymas. Annu Rev Med. 1991: 42: 323 – 340. [PubMed]
152. Roy A, Pandey SC. Sumažėjusi neuropeptido Y baltymo ląstelių ekspresija žiurkių smegenų konstrukcijose po etanolio pašalinimo po lėtinio etanolio poveikio. Alkoholio Clin Exp Res. 2002: 26: 796 – 803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Betaksololis, selektyvus beta (1) -adrenerginio receptoriaus antagonistas, mažina nerimo panašumą ankstyvo pasitraukimo iš lėtinio kokaino vartojimo metu žiurkėms. Prog Neuropsychopharmacol Biol psichiatrija. 2007: 31: 1119 – 1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Centralizuotai vartojamas oreksino-A aktyvina kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus turinčius neuronus hipotalaminiame paraventriculiniame branduolyje ir žiurkių centriniame amygdaloidiniame branduolyje: galimas centrinių oreksinų dalyvavimas streso aktyvuotuose centriniuose CRF neuronuose. Reguliavimas 2004: 118: 183 – 191. [PubMed]
155. Sakoori K, Murphy NP. Endogeninis nociceptinas (orphanin FQ) slopina bazinę hedoninę būseną ir ūminius atlygio atsakymus į metamfetaminą ir etanolį, tačiau palengvina lėtinį atsaką. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 877 – 891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S ir kt. Okseksai ir oreksino receptoriai: hipotalaminių neuropeptidų ir G baltymų sujungtų receptorių šeima, reguliuojanti šėrimo elgseną. Ląstelė. 1998: 92: 573 – 585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smegenų kortikotropino išskyrimo faktorius tarpininkauja „nerimo“ elgesiui, kurį sukelia kokaino pasitraukimas žiurkėms. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostazė, amygdala ir išankstinis pyktis. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidinas blokuoja gavusių opiatų pasitraukimą, bet ne ekspresiją žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 1998: 19: 406 – 416. [PubMed]
160. Selye H. A sindromas, kurį gamina įvairūs nocuous agentai. Gamta. 1936: 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotino pasitraukimas sukelia hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies jautrumą stresui žiurkėms: pasekmės depresijos kritimui rūkymo nutraukimo metu. Psichoneuroendokrinologija. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius, bet ne kortikosteronas, dalyvauja streso sukeltame recidyve žiurkėms, ieškančioms heroino. J Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektyvus, ne peptidinis antagonistas iš kortikosropino atpalaiduojančio faktor1 receptoriaus, slopina streso sukeltą recidyvą vaistų paieškai kokaino ir heroino treniruotose žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 1998, 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Streso sukeltas recidyvas į heroiną ir kokainą ieškant žiurkių: apžvalga. Brain Res Brain Res Rev. 2000: 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija (Berl) 2003, 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Svarbus vaidmuo, susijęs su kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus, bet ne kortikosterono, vartojimu ūmaus maisto trūkumo sukeltam heroino ieškojimui žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl) 2006, 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Matta SG. Nikotino sukeltos norepinefrino sekrecijos nustatymas in vivo, atliekamas laisvai judančių žiurkių hipotalaminio paraventriculinio branduolio išrinkimu: priklausomybė nuo dozės ir desensibilizacija. Endokrinologija. 1993: 133: 11 – 19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP atsako elemento transliacijos transkripcijos regioninis ir ląstelių žemėlapis naltrex-one-nusodinto morfino pašalinimo metu. J Neurosci. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosterono tiekimas į amygdalą padidina kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus mRNR centrinėje amygdaloidinėje branduolyje ir nerimo požiūriu. Brain Res. 2000: 861: 288 – 295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Neseniai pasiektas narkomanijos ir alkoholizmo modelių pavyzdys. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktoriai. Neuropsichofarmakologija: penktoji progreso karta. Filadelfija: Lippincott Williams ir Wilkins; 2002. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dinamorfinas ir narkomanijos patofiziologija. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Sistemiškai aktyvaus ORL-1 agonisto Ro 64 – 6198 poveikis morfino sąlygojamos vietos pirmenybės įgijimui, išraiškai, išnykimui ir atkūrimui. Neurofarmakologija. 2005: 49: 439 – 446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Oponento proceso motyvacijos teorija: 1. Laikino poveikio dinamika. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Savanoriško alkoholio vartojimo, elgesio jautrumo stresui ir amygdala crhr1 išraiška po priklausomybės istorijos. Biol psichiatrija. 2008: 63: 139 – 145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. In vitro stimuliuojama imunoreaktyvaus dinamorfino A išsiskyrimo iš kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus. Eur J Pharmacol. 1992: 222: 27 – 32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. „Binge“ kokaino vartojimas sukelia ilgalaikį prodinorfino mRNR padidėjimą žiurkių caudatoje. Brain Res Mol Brain Res. 1993: 19: 323 – 327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Klonidinas antagonizuoja naloksono sukeltą sąlyginio elgesio slopinimą ir nuo morfino priklausomų žiurkių kūno svorio sumažėjimą. Pharmacol Biochem Behav. 1978: 9: 319 – 325. [PubMed]
178. Sparta DR, Fee JR, Hayes DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Selektyvaus neuropeptido Y Y1 receptoriaus antagonisto periferinis ir centrinis vartojimas slopina C57BL / 6J pelių etanolio vartojimą. Alkoholio Clin Exp Res. 2004: 28: 1324 – 1330. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorių antagonistai silpnina padidėjusį kokaino savęs vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl) 2008, 196: 473 – 482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
180. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nauja paradigma, skirta paaiškinti susijaudinimo patologiją. In: Fisher S, Reason J, redaktoriai. Gyvenimo streso, pažinimo ir sveikatos vadovas. Chichiester: John Wiley; 1988. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfinas ir CRF₁ antagonistai blokuoja opiatų pasitraukimo sukeltos sąlyginės vietos pasipriešinimą žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Hipokretinai: nustatomas susijaudinimo slenkstis. Nat Rev Neurosci. 2002: 3: 339 – 349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Sumažėjusi neuropeptido Y mRNR ekspresija alkoholio pirmenybinių (P) žiurkių amygdalos branduolyje: jos galimas dalyvavimas alkoholio pasirinkime ir nerimas. Brain Res. 2004: 1014: 251 – 254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Diferenciniai steroidiniai hormonai ir neuronų įtaka paraventriculinio branduolio CRH ląstelių peptidų mRNR lygiui: hibridizacijos histocheminis tyrimas su žiurkėmis. J Comp Neurol. 1989: 285: 413 – 435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Imunoreaktyvių ląstelių ir ląstelių organizavimas žiurkių smegenyse: imunohistocheminis tyrimas. Neuroendokrinologija. 1983: 36: 165 – 186. [PubMed]
186. Thiele TE, Koh MT, Pedrazzini T. Savanoriškas alkoholio vartojimas yra kontroliuojamas per neuropeptido Y Y1 receptorių. J Neurosci. 2002: 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Etanolio vartojimo ir vandens gėrimo vertinimas NPY Y₂ receptorių išjungimo pelėms. Peptidai. 2004: 25: 975 – 983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Centrinių neuropeptidų Y (NPY) blokavimas Y2 receptoriai mažina etanolio savęs vartojimą žiurkėms. Neurosci Lett. 2002: 332: 1 – 4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptido Y ir kortikotropino atpalaiduojančio veiksnio poveikis etanolio vartojimui Wistar žiurkėms: sąveika su lėtiniu etanolio poveikiu. Behav Brain Res. 2005: 161: 133 – 140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, karalius A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusinės vektoriaus sukeltas amygdalos NPY pernelyg ekspresija sukelia padidėjusį alkoholio vartojimą, kurį sukelia pakartotiniai Wistar žiurkių trūkumai. Smegenys. 2007: 130: 1330 – 1337. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. Tolimesni tyrimai dėl noradrenerginių mechanizmų vaidmens žiurkių etanolio nutraukimo sindrome. Pol J Pharmacol Pharm. 1983: 35: 351 – 358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas, a-spiralinis CRF_9-41, pakeičia nikotino sukeltą sąlyginį, bet ne besąlyginį nerimą. Psichofarmakologija (Berl) 2003, 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Vienkartinio ir kartotinio morfino vartojimo poveikis prodinorfinui, proenkefalinui ir dopamino D2 receptorių genų ekspresijai pelės smegenyse. Neuropeptidai. 1997: 31: 24 – 28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Kortikotropino išskyrimo faktorius (CRF) ir endokrininiai atsakai į stresą: CRF receptoriai, rišantis baltymas ir susiję peptidai. Proc Soc Exp Biol Med. 1997: 215: 1 – 10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Pakartotinis kokaino vartojimas padidina kappa ir mu, bet ne delta, opioidinių receptorių. Neuroreportas. 1994: 5: 1613 – 1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus ir neuropeptido Y sistemų alostazė ir disreguliavimas: poveikis alkoholizmo vystymuisi. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 79: 671 – 689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Padidėjęs etanolio savarankiškas vartojimas ir nerimą keliantis elgesys ūminio nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu: reguliavimas kortikosropino išskyrimo faktoriu. Alkoholio Clin Exp Res. 2002: 26: 1494 – 1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus antagonizmas silpnina padidėjusį reagavimą į stresą, pastebėtą užsitęsusio etanolio susilaikymo metu. Alkoholis. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Padidėjęs nerimo požymis ir savarankiškas etanolio vartojimas priklausomoms žiurkėms: atvirkštinė kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptorių aktyvacija. Alkoholio Clin Exp Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Agonisto sukeltas kokaino atkūrimas voverės beždžionėse: opioidų ir su stresu susijusių mechanizmų vaidmuo. J Pharmacol Exp Ther. 2007: 323: 525 – 533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Oksitocino ir vazopresino surišimo vietų pasiskirstymas žiurkių amygdaloje: histoautoradiografinis tyrimas. J Comp Neurol. 1997: 383: 305 – 325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
203. Walker BM, Koob GF. Farmakologiniai įrodymai, kad κ-opioidų sistemos yra priklausomos nuo etanolio. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 643 – 652. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
204. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerginių receptorių antagonizmas blokuoja priklausomybės sukeltą padidėjimą atsakant į etanolį. Alkoholio Clin Exp Res. 2008: 42: 91 – 97. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline stria terminalo dugno branduolyje yra labai svarbus streso sukeltas morfino sąlygojamos vietos pirmenybės reaktyvavimas žiurkėms. Eur J Pharmacol. 2001: 432: 153 – 161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Regiono specifinis galvos smegenų kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus 1 bloko poveikis žiurkėms, kurių fazės ir streso arba vaisto pradžios indukuotas induktyvios morfino vietos nustatymas. Psichofarmakologija (Berl) 2006, 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, Jūs ZB, Ryžiai KC, Išminčius RA. Streso sukeltas recidyvas į kokaino vartojimą: CRF (2) receptoriaus ir CRF surišančio baltymo vaidmuo žiurkės ventraliniame apvalkalo plote. Psichofarmakologija (Berl) 2007, 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Noradrenerginės sistemos įtraukimas į centrinę amygdalos branduolį naloksono nusodintame morfino pasitraukimo sukeltame sąlytyje su žiurkėmis. Psichofarmakologija (Berl) 2003, 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Dinamorfinų sistemų ir enkefalino sistemų pasiskirstymo smegenyse palyginimas. Mokslas. 1982: 218: 1134 – 1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerginės sistemos vaidmuo padidėjusiam kokaino vartojimo motyvavimui žiurkėms, turinčioms ilgalaikę prieigą. Eur Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 303 – 311. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis. Neuroadaptacijos, streso ir kondicionavimo veiksniai. In: Quinones-Jenab V, redaktorius. Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas (serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals, 937), Niujorkas: Niujorko mokslų akademija; 2001. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Sąveika tarp kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus sistemos ir hipokretinų (oreksinų): nauja grandinė, tarpininkaujanti streso reakciją . J Neurosci. 2004: 24: 11439 – 11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Neuropeptidas Y silpnina naloksono nusodintą morfino pasitraukimą per Y5 tipo receptorius. J Pharmacol Exp Ther. 1998: 284: 633 – 636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Etanolio pašalinimas žiurkėms silpninamas intracerebroventrikuliniu neuropeptido Y įvedimu. Alkoholio alkoholis. 2002: 37: 318 – 321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Dopamino išsiskyrimą į branduolį accumbens per heroino savarankišką vartojimą moduliuoja kapos opioidiniai receptoriai: in vivo greitas ciklinis voltammetrijos tyrimas. J Pharmacol Exp Ther. 1998: 284: 151 – 161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Arginino vazopresino ir V1b receptorių įtraukimas į heroino pašalinimą ir heroino, kurį sukelia stresas ir heroinas. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 226 – 236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. CRF receptorių antagonisto D-Phe CRF poveikis_(12-41) ir α2-adrenerginio receptoriaus agonisto klonidinas dėl streso sukeltos nikotino paieškos elgsenos atkūrimo žiurkėms. Neurofarmakologija. 2007: 53: 958 – 966. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]