Smegenų streso sistemos amygdaloje ir priklausomybė (2009)

Brain Res. 2009 spalio 13; 1293: 61-75. Pu: 10.1016 / j.brainres.2009.03.038

George F. Koob^*

Abstraktus

Smegenų emocinių sistemų, reguliuojančių susijaudinimą ir stresą, reguliavimas yra pagrindinis narkomanijos patofiziologijos elementas. Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdinga prievarta ieškoti ir vartoti narkotikus, o priklausomybės ir neigiamos emocinės būsenos pasireiškimas, kai vaistas yra pašalinamas. Manoma, kad smegenų įtampos sistemų aktyvinimas yra pagrindinis neigiamos emocinės būsenos elementas, atsirandantis dėl priklausomybės, skatinančios narkotikų paiešką naudojant neigiamus stiprinimo mechanizmus. Šioje apžvalgoje pagrindinis dėmesys skiriamas dviejų pagrindinių smegenų susijaudinimo / streso sistemų vaidmeniui priklausomybės vystyme. Ypatingas dėmesys skiriamas neurofarmakologiniams kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus (CRF) ir norepinefrino poveikiams išplėtotose amygdalos sistemose, įskaitant centrinį amygdalos branduolį, stria terminalo lovos branduolį ir perėjimo zoną branduolio korpuse accumbens. Įspūdingi įrodymai teigia, kad šios smegenų streso sistemos, iki šiol labai apleistos priklausomybės ir priklausomybės sudedamosios dalys, vaidina pagrindinį vaidmenį įtraukiant perėjimą prie priklausomybės ir išlaikant priklausomybę, kai tik ji bus pradėta. Supratimas apie smegenų streso ir anti-streso sistemas priklausomybėje ne tik suteikia įžvalgos apie priklausomybės „tamsiosios pusės“ neurobiologiją, bet ir supažindina su pagrindinės smegenų emocinės grandinės, kuri vadovauja motyvuotam elgesiui, organizavimu ir funkcija.

Raktiniai žodžiai: Priklausomybė, neurobiologija, stresas, kortikotropino išskyrimo faktorius, norepinefrinas, išplėstas amygdalas

1. Konceptualus pagrindas: priklausomybė, stresas, motyvacinis pasitraukimas ir neigiamas stiprinimas

Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas priverstumas ieškoti ir vartoti vaistą ir prarasti kontrolę ribojant suvartojimą. Trečiasis esminis elementas, kurį įtraukia kai kurie ir ypač susiję su šiuo tyrimu, yra neigiamos emocinės būsenos (pvz., Disforijos, nerimo, dirglumo) atsiradimas, kai užkertamas kelias prieigai prie narkotikų (čia apibrėžiamas kaip priklausomybė).Koob ir Le Moal, 1997, 2008). Polinkis šis terminas traktuojamas kitaip Priklausomybė nuo medžiagos (šiuo metu ją nustato. \ t Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų, 4th leidimas; Amerikos psichiatrijos asociacija, 1994), tačiau „priklausomybė“ su mažąja „d“ bus naudojama nutraukimo sindromo pasireiškimui, kai nutraukiamas lėtinis vaisto vartojimas (Koob ir Le Moal, 2006). Kartais, bet ribotas vaisto vartojimas potencialas už piktnaudžiavimą ar priklausomybę skiriasi nuo lėtinės priklausomybės nuo narkotikų būklės.

Stresas gali būti apibrėžiami kaip atsakymai į kūno poreikius (paprastai kenksmingi).Selye, 1936) kad istoriškai buvo nustatyti įvairūs fiziologiniai pokyčiai, įskaitant hipotalaminės-hipofizės-antinksčių (HPA) ašies aktyvavimą. Šiam aktyvavimui būdingas antinksčių steroidų išsiskyrimas, kurį sukelia adrenokortikotropinio hormono (AKTH) išsiskyrimas iš hipofizės. Savo ruožtu adrenokortikotropinio hormono išsiskyrimą kontroliuoja hipotalaminės kortikosropino atpalaidavimo faktorius (CRF) išsilaisvinus į hipofizės portalo sistemą. Streso, labiau suderinamo su jo daugeliu pasireiškimų organizme, apibrėžimas yra bet koks psichologinių homeostatinių procesų pakeitimas.Burchfield, 1979). Vėliau streso konstrukcija buvo susieta su susijaudinimo konstrukcija ir kaip tokia gali reikšti kraštutinį patologinį kūno normalios aktyvacinės ar emocinės sistemos peraktyvinimo tęstinumą (Hennessy ir Levine, 1979; Pfaff, 2006).

Narkomanija yra konceptualizuota kaip sutrikimas, apimantis tiek impulsyvumo, tiek kompulsyvumo elementus (Pav 1). Impulsyvumas gali būti apibrėžiamas kaip individas, dalyvaujantis greitose, neplanuotose reakcijose į vidinius ir išorinius stimulus, neatsižvelgiant į neigiamas šių reakcijų pasekmes asmeniui ar kitiems. Kompulsyvumas gali būti apibrėžiamas kaip atkaklumas reaguojant į nepalankias pasekmes ar atkaklumą netinkamai reaguojant į pasirinkimo situacijas. Abu šie elementai atspindi padidėjusią motyvaciją ieškoti narkotikų ir turėti galiojimo tikimybę, priklausomai nuo medžiagos priklausomybės nuo simptomų, kaip nurodė Amerikos psichiatrijos asociacija.

Alkoholio priklausomybės progresavimo schema, iliustruojanti motyvacinių mechanizmų pokyčius. Nuo pradinio, teigiamo stiprinimo, malonaus vaisto poveikio priklausomybės procesas vyksta laikui bėgant ...

Sutraukiant impulsyvumo ir kompulsyvumo ciklus, gaunamas sudėtinis priklausomybės ciklas, apimantis tris etapus:susirūpinimas / laukimas, apsvaigimas / apsinuodijimasir pašalinimas / neigiamas poveikis- kurio pradiniame etape dažniausiai vyrauja impulsyvumas, o galiniuose etapuose dominuoja kompulsyvumas. Asmeniui pereinant nuo impulsyvumo prie kompulsyvumo, pasikeičia teigiamas sustiprinimas, skatinantis motyvuotą elgesį su neigiamu sustiprinimu, skatinančiu motyvuotą elgesį (Koob, 2004). Neigiamasis sustiprinimas gali būti apibrėžiamas kaip procesas, kurio metu pašalinamas aversinis stimulas (pvz., Neigiamas emocinis narkotikų pasitraukimo būsenas) padidina atsako tikimybę (pvz., Priklausomybės sukeltą narkotikų vartojimą). Šie trys etapai yra konceptualizuoti kaip tarpusavyje susiję, vis intensyvesni ir galiausiai lemia patologinę būseną, vadinamą priklausomybe (Koob ir Le Moal, 1997).

Šios apžvalgos disertacija yra ta, kad pagrindinis priklausomybės proceso elementas yra gilus smegenų streso sistemų aktyvinimas, kuris sąveikauja, bet nepriklauso nuo hormoninių streso sistemų. Tokios smegenų streso sistemos taip pat yra hipotezės, kad jos bus lokalizuotos centrinės branduolio amygdalos grandinėje ir sukuria neigiamą emocinę būseną, kuri tampa galinga motyvacija narkotikų paieškai, susijusi su priverstiniu naudojimu. Straipsnyje pagrindinis dėmesys bus skiriamas CRF ir norepinefrino priklausomybei, kaip pagrindiniam sudėtingos sistemos, palaikančios emocinę homeostazę, elementui.

2. Hormoninės streso sistemos: hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis

HPA ašis susideda iš trijų pagrindinių struktūrų: hipotalamo paraventrikulinio branduolio, hipofizės priekinės skilties ir antinksčių liaukos (žr. Smith ir Vale, 2006). Neurosekretoriniai neuronai paraventrikulinės branduolio medialiniame parvoceluliniame padalinyje sintezuoja ir atleidžia CRF į portalinius kraujagysles, patekusius į priekinę hipofizę. CRF prijungimas prie CRF₁ receptorius ant hipofizės kortikosteropų sukelia ACTH išsiskyrimą į sisteminę kraujotaką. Adrenokortikotropinis hormonas savo ruožtu skatina antinksčių žievės gliukokortikoidų sintezę ir sekreciją. HPA ašis yra smulkiai sureguliuota per neigiamą grįžtamąjį ryšį iš cirkuliuojančių gliukokortikoidų, kurie veikia gliukokortikoidų receptoriams dviejose pagrindinėse smegenų srityse: paraventrikuliniame branduolyje ir hipokampe. Hipofiziotropinius hipotalaminio branduolio neuronus įkvepia daug afferentinių projekcijų, įskaitant smegenų kamieną, kitas hipotalamines branduolius ir priešakines limbines struktūras.

3. Smegenų streso sistemos: kortikotropino išskyrimo faktorius ir norepinefrinas

Kortikotropino atpalaidavimo faktorius yra 41 aminorūgšties polipeptidas, kuris kontroliuoja hormoninius, simpatinius ir elgesio atsakus į stresorius. Kitų peptidų, turinčių struktūrinę homologiją, ypač urokortino šeimos (urokortinų 1, 2 ir 3), atradimas pasiūlė platų neurotransmiterių vaidmenį CRF sistemose elgsenos ir autonominiuose atsakuose į stresą (Bale ir Vale, 2004; Hauger ir kt., 2003). Esminis CRF panašus imunoreaktyvumas yra neocortex, išplėstiniame amygdaloje, medialiniame pertvaroje, hipotalamoje, talamoje, smegenėlių ir autonominių vidurinių smegenų ir užpakalinių smegenų branduoliuose (Charlton ir kt., 1987; Swanson ir kt., 1983). Urokortino 1 projekcijų pasiskirstymas sutampa su CRF, tačiau taip pat turi skirtingą pasiskirstymą, įskaitant vizualinį, somatosensorinį, klausos, vestibuliarinį, motorinį, tegmentinį, parabrachinį, pontininį, vidutinį raphe ir smegenų branduolius (Zorrilla ir Koob, 2005). CRF₁ receptorius turi gausų, plačiai paplitusią smegenų ekspresiją, kuri žymiai sutampa su CRF ir urokortino 1 pasiskirstymu.

Endogeninis selektyvus CRF₂ agonistai - 2 urokortinų urocortin 2 tipas (Reyes ir kt., 2001) ir urocortin 3 (Lewis ir kt., 2001) - iš urokortino 1 ir CRF skirtingų neurofarmakologinių profilių. Urokortinai 2 ir 3 turi didelį funkcinį selektyvumą CRF₂ yra neuroanatominiai pasiskirstymai, kurie skiriasi nuo CRF ir urocortin 1. Urokortinai 2 ir 3 yra ypač svarbūs hipotalaminiuose branduoliuose, kurie išreiškia CRF₂ receptorius, įskaitant supraoptinį branduolį, paraventriculinio branduolio magnocelulinius neuronus ir priešakį, įskaitant ventromedialinį hipotalamą, šoninį pertvarą, stria terminalo ląstelių branduolį ir medialinį ir kortikinį amygdalą (Li ir kt., 2002). CRF_{2 (a)} receptoriaus izoforma yra neuroniškai lokalizuota smegenų srityse, skirtingose nuo CRF / urokortino 1 / CRF₁ receptorių sistema, pvz., ventromedinė hipotalaminė branduolė, hipotalamijos paraventriculinis branduolys, supraopticinis branduolys, branduolio traktas solitarius, srities postrema, šoninis pertvaros ir sluoksnio branduolys.

Norepinefrinas prisijungia prie trijų skirtingų receptorių šeimų, α₁, α₂ir β-adrenoreceptorius, kurių kiekvienas turi tris receptorių potipius (Rohrer ir Kobilka, 1998). Α₁ receptorių šeimą sudaro α_1a, α_1bir α_1d. Kiekvienas potipis aktyvuoja fosfolipazę C ir yra prijungtas prie inozitolio fosfato antrosios pasiuntinių sistemos per G-baltymą G_q. Centriškai aktyvus α₁ receptorių antagonistas, naudojamas narkotikų priklausomybės tyrimuose, yra prazozinas. Α₂ šeima apima α_2a, α_2bir α_2c. Kiekvienas potipis slopina adenilato ciklazę per prijungimą prie inhibitoriaus G-baltymo G_i. Du α₂ narkotikų priklausomybės tyrimuose paprastai vartojami vaistai yra α₂ agonisto klonidino ir α₂ antagonistas yohimbinas. Β-adrenerginių receptorių šeima apima β₁, β₂ir β₃. Kiekvienas potipis suaktyvina adenilato ciklazę jungiantis prie G-baltymo G_s. Mažai β-adrenerginių vaistų buvo tiriami priklausomybės nuo narkotikų tyrimuose, išskyrus β-adrenerginį antagonistą propranololį, galbūt dėl prasto smegenų biologinio prieinamumo.

Galbūt labiau intriguojantis yra ryškus centrinės nervų sistemos CRF sistemų ir centrinės nervų sistemos norepinefrino sistemų sąveika. Konceptualizuota kaip „feed-forward“ sistema daugeliu lygių ir bazinių priekinių smegenų lygių, CRF aktyvina norepinefriną, o norepinefrinas aktyvuoja CRF (Koob, 1999). Daug farmakologinių, fiziologinių ir anatominių įrodymų patvirtina svarbų CRF-norepinefrino sąveikos vaidmenį lokuso coeruleus regione, reaguojant į stresorius (Valentino ir kt., 1991, 1993; Van Bockstaele ir kt., 1998). Tačiau norepinefrinas taip pat stimuliuoja CRF išsiskyrimą hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje (Alonso ir kt., 1986), stria terminalo lovos branduolys ir amygdalos centrinis branduolys. Tokios tiekimo sistemos buvo hipotezės, kad jos turi didelę funkcinę reikšmę organizmo mobilizavimui aplinkosaugos problemoms spręsti, tačiau toks mechanizmas gali būti ypač pažeidžiamas patologijai (Koob, 1999).

4. Išplėstinė amygdala: streso ir priklausomybės sąsaja

Naujausi neuroanatominiai duomenys ir nauji funkciniai stebėjimai patvirtino hipotezę, kad daugelio narkomanijos motyvacinių poveikių neuroanatominiai substratai gali apimti bendrą neuroninę grandinę, kuri sudaro atskirą elementą bazinėje priekinėje dalyje, vadinamą „išplėstine amygdala“ (Alheid ir Heimer, 1988). Išplėstinė amygdala - tai makrostruktūra, sudaryta iš kelių bazinių priešakinių struktūrų: stria terminalo lovos branduolys, centrinė vidurinė amygdala ir pereinamoji zona užpakalinėje medialinio branduolio akumbens dalyje (ty užpakalinis apvalkalas) (Johnston, 1923; Heimeris ir Alheidas, 1991). Šios struktūros yra panašios į morfologiją, imunohistochemiją ir ryšį (Alheid ir Heimer, 1988), ir jie gauna afferentines jungtis iš limbinių kekių, hipokampo, bazolaterinio amygdalo, vidurio smegenų ir šoninės hipotalamos. Šio komplekso efferentiniai ryšiai apima galinį medialinį (sublentikulinį) ventralinį pallidumą, ventralinį tegmentalinį plotą, įvairias smegenų kamieno projekcijas ir galbūt įdomiausią iš funkcionalumo požiūriu, didelę projekciją į šoninę hipotalamą (Heimeris ir Alheidas, 1991). Pagrindiniai išplėstinio amygdalos elementai apima ne tik neurotransmiterius, susijusius su teigiamu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, bet ir pagrindinėmis smegenų įtampos sistemų dalimis, susijusiomis su neigiamu priklausomybės stiprinimu (Koob ir Le Moal, 2005).

5. Farmakologiniai įrodymai apie CRF ir norepinefrino vaidmenį neigiamose emocinėse būsenose, susijusiose su vaisto vartojimu

Dažnas atsakas į ūminį pasitraukimą ir užsitęsusį abstinenciją iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikų yra nerimo ar aversyvaus pobūdžio reakcijų pasireiškimas. Gyvūnų modeliai atskleidė nerimą keliančius atsakymus į visus svarbiausius piktnaudžiavimo narkotikus ūminiu nutraukimu (Pav 2). Priklausomas kintamasis dažnai yra pasyvus atsakas į naują ir (arba) aversinį stimulą, pvz., Atvirą lauką arba padidintą plius labirintą, arba aktyvų atsaką į aversyvų stimulą, pvz., Elektrifikuoto metalo zondo gynybinį palaidojimą. Išgėrus iš naujo vartojant kokainą, padidėjęs plius labirintas ir gynybinis laidojimo tyrimas sukelia anksiogenišką reakciją, abu šie vaistai yra atvirkščiai, vartojant CRF antagonistus.Sarnyai ir kt., 1995; Basso ir kt., 1999). Išgėrus opioidų priklausomybę, taip pat atsiranda nerimo reiškinys (Schulteis ir kt., 1998; Harris ir Aston-Jones, 1993). Išgėrus ištraukimą iš opioidų taip pat atsiranda vietinių aversų (Stinus ir kt., 1990). Čia, priešingai nei sąlyginė vieta, žiurkės, patekusios į tam tikrą aplinką, kai jos išgyvena pasitraukę iš opioidų, praleidžia mažiau laiko pertraukos suporuotoje aplinkoje, vėliau pateikdamos pasirinkimą tarp tos aplinkos ir nesusijusios aplinkos. Sisteminis CRF administravimas₁ receptorių antagonistą ir tiesioginį intraveninį peptido CRF įvedimą₁/ CRF₂ antagonistai taip pat sumažino opioidų pasitraukimo sukeltų vietųStinus ir kt., 2005; Heinrichs ir kt., 1995). Funkciniai noradrenerginiai antagonistai (ty β₁ antagonistas ir α₂ agonistas) blokavo opioidų pasitraukimo sukeltą vietos vengimą (Delfs ir kt., 2000).

CRF antagonisto poveikis etanoliui, nikotinui, kokainui ir opioidų motyvacijai. (A) CRF peptido antagonisto α-sraigtinio CRF intracerebroventrikulinio vartojimo poveikis_9-41 žiurkėms, ištirtoms padidinto plius labirinto ...

Etanolio pašalinimas sukelia nerimą panašų elgesį, kurį sukelia intracerebroventrikulinis CRF vartojimas₁/ CRF₂ peptiderginiai antagonistai (Baldwin ir kt., 1991), peptiderginio CRF intracerebrinis vartojimas₁/ CRF₂ antagonistas į amygdalą (Rassnick ir kt., 1993) ir mažos molekulės CRF sisteminės injekcijos₁ antagonistai (Knapp ir kt., 2004; Overstreet ir kt., 2004; Funk ir kt., 2007). CRF antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu arba sisteminiu būdu, taip pat blokavo potencialų nerimą keliantį atsaką į stresorius, pastebėtus užsitęsusio susilaikymo nuo lėtinio etanolio metu (Breese ir kt., 2005; Valdez ir kt., 2003). Nukritęs nikotinas pašalina nerimą, todėl CRF antagonistai taip pat pasikartoja.Tucci ir kt., 2003; George ir kt., 2007). Šie CRF antagonistų poveikiai buvo nustatyti centrinėje amygdalos branduolyje (Rassnick ir kt., 1993).

6. Neurocheminiai įrodymai apie CRF ir norepinefrino vaidmenį motyvuojančiame ūminio vaisto vartojimo nutraukimo poveikyje

Lėtinis piktnaudžiavimas vaistų vartojimu savarankiškai arba pasyviai vartojant padidina ekstraląstelinį CRF nuo išplėstinio amygdalo, išmatuoto in vivo mikrodializė (Pav 3). Nuolatinė prieiga prie intraveninio kokaino savarankiško skyrimo 12 h padidino ekstraląstelinį CRF dializatoriuose, esančiuose centrinėje amygdalos branduolyje (Richter ir Weiss, 1999). Opioidų pasitraukimas, sukeltas po lėtinio morfino granulių implantacijos žiurkėms, padidino ekstraląstelinį CRF centriniame amygdalos branduolyje (Weiss ir kt., 2001). Ūminis nikotino vartojimas ir pašalinimas iš lėtinio nikotino, padidėjusio CRF, plačiai paplitęs bazinėje smegenų dalyje (Matta ir kt., 1997). Suaugusiems žiurkiams, kuriems paauglystės metu buvo veikiama nikotino, pastebėtas padidėjęs CRF panašus imunoreaktyvumas ir buvo susijęs su nerimo tipo fenotipu (Slawecki ir kt., 2005). Nustatyta, kad ekstremąstelinis CRF padidėjo centrinėje amygdalos branduolyje, kai išnyksta iš lėtinio nikotino, skirto per minipumpą (George ir kt., 2007). Etanolio vartojimo nutraukimo metu ekstrapiralaminės CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėjus ekstraląsteliniam CRF centrinės branduolio priklausomųjų žiurkių stria terminalo amygdalos ir lovos branduolio metu (2 – 12 h).Funk ir kt., 2006; Merlo-Pich ir kt., 1995; Olive ir kt., 2002). Taip pat padidėjęs lėtinis kanabinoidų ekspozicijos nutraukimas taip pat padidino CRF centriniame amygdalos branduolyje (Rodriguez de Fonseca ir kt., 1997). Iš viso šie rezultatai rodo, kad visi pagrindiniai piktnaudžiavimo narkotikais atvejai labai padidina ekstraląstelinius CRF lygius, išmatuotus in vivo ūminio nutraukimo metu po chroniško vaisto vartojimo.

(A) Etanolio pašalinimo poveikis CRF tipo imunoreaktyvumui (CRF-L-IR) žiurkių amygdaloje, nustatomas mikrodializės būdu. Dializatas buvo surinktas per keturis 2 h periodus, reguliariai pakaitomis su nonsampling 2 h periodais. Keturi atrankos laikotarpiai atitiko ...

Norepinefrinas jau seniai yra hipotezė, kad jis bus aktyvuotas pasitraukus iš piktnaudžiavimo narkotikais. Opioidai sumažino noradrenerginių neuronų deginimą lokuso coeruleus, o lokus coeruleus buvo aktyvuotas opioidų pasitraukimo metu (Nestler ir kt., 1994). Lėtinis opioidinis poveikis lokuso coeruleus noradrenerginei sistemai buvo įrodyta daugelyje tyrimų, kad būtų įtrauktas ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) signalizacijos kelio reguliavimas ir padidėjusi tirozino hidroksilazės ekspresija (Nestler ir kt., 1994). Naujausi tyrimai rodo, kad neurotrofiniai veiksniai (pvz., Neurotrofinis faktorius ir neurotropinas-3, kilę iš ne noradrenerginių neuronų) gali būti būtini opiatų sukeltoms molekulinėms neuroadaptacijoms lokuso coeruleus noradrenerginio kelio metu.Akbarian ir kt., 2001, 2002). Esminiai įrodymai taip pat rodo, kad gyvūnams ir žmonėms centrinės noradrenerginės sistemos aktyvuojamos ūminio ištraukimo iš etanolio metu ir gali turėti motyvacinę reikšmę. Alkoholio vartojimo nutraukimas žmonėms yra susijęs su noradrenerginės funkcijos aktyvavimu smegenų skystyje (\ tBorg ir kt., 1981, 1985; Fujimoto ir kt., 1983). Lėtinis nikotino savarankiškas vartojimas (patekimas į 23 h) padidino norepinefrino išsiskyrimą hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje (Sharp ir Matta, 1993; Fu ir kt., 2001) ir amygdala (Fu ir kt., 2003). Tačiau per vėlyvą 23 h palaikymo fazę nikotino vartojimui, norepinefrino koncentracija amygdaloje nebebuvo padidėjusi, o tai rodo tam tikrą desensibilizacijos / tolerancijos efektą (Fu ir kt., 2003).

7. Farmakologiniai įrodymai, kad CRF ir norepinefrino vaidmuo didėja motyvuojant vaistų vartojimą pasitraukiant

Neurofarmakologinių agentų gebėjimas užkirsti kelią anxiogeniniam ir aversiniam panašiam motyvaciniam vaisto vartojimo nutraukimo poveikiui prognozuotų šių agentų motyvacinį poveikį gyvūnų modeliuose, kuriuose yra išplėstinė prieiga prie narkotikų. Išplėstinės prieigos gyvūnų modeliai apima gyvūnų ekspoziciją ilgai trunkančioms vaistų (kokaino, 6 h; heroino, 12 h; nikotino, 23 h) savarankiškam vartojimui ir pasyviojo garų ekspozicijai (14 h / 12 h off) etanolis. Tuomet gyvūnai savarankiškai vartojami skirtingais laikais nutraukiant, pradedant nuo 2 – 6 h etanolio iki dienos nikotinu. CRF antagonistai selektyviai blokavo padidėjusį vaistų, susijusių su išplėstine kokaino savarankiško intraveninio įleidimo galimybe, savęs vartojimą (Specio ir kt., 2008), nikotinas (George ir kt., 2007) ir heroinas (Greenwell ir kt., 2009a). CRF antagonistai taip pat blokavo padidėjusį etanolio vartojimą priklausomoms žiurkėms (Funk ir kt., 2007) (Lentelė 1, Pav 4).

CRF vaidmuo priklausomybėje

Mažos molekulės CRF poveikis₁ receptorių antagonistai dėl savarankiško vaisto skyrimo priklausomoms žiurkėms (A) Mažos molekulės CRF poveikis₁ receptorių antagonistas MPZP dėl savarankiško alkoholio vartojimo (g / kg) priklausomose ir nepriklausomose žiurkėse. Testavimas buvo ...

Įrodyta, kad tam tikros smegenų vietovės, tarpininkaujančios šiuos CRF antagonistinius veiksmus, yra centrinės amygdalos branduolys. CRF antagonistų, švirkščiamų tiesiai į centrinę amygdalos branduolį, injekcijos blokavo opioidų pasitraukimo išardymą (Heinrichs ir kt., 1995) ir blokavo etanolio pašalinimo anksiogeninį poveikį (\ tRassnick ir kt., 1993). Intracerebroventrikulinis CRF vartojimas₁/ CRF₂ antagonistas D-Phe CRF_12-41 ūminio nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu blokavo priklausomybės sukeltą savarankiško etanolio padidėjimą.Valdez ir kt., 2004; Rimondini ir kt., 2002). Mažesnės D-Phe CRF dozės skiriamos tiesiogiai į centrinę amygdalos branduolį_12-41 etanolio savarankiškai vartojant nuo etanolio priklausančias žiurkes (\ tFunk ir kt., 2006). CRF₂ agonistas, urokortinas 3, švirkščiamas į centrinę amygdalos branduolį, taip pat blokavo etanolio savarankišką vartojimą su etanoliu priklausančiomis žiurkėmis (Funk ir kt., 2007), nurodant abipusį CRF₁/ CRF₂ veiksmai centrinėje amygdalos branduolyje, prisidedančioje prie žiurkių, vartojusių išgėrus, \ tBale ir Vale, 2004).

Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centrinėje amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savarankiškam vartojimui, susijusiam su priklausomybe, ir rodo, kad CRF bazinėje smegenų dalyje taip pat gali būti svarbus vaidmuo vystant aversinius motyvacinius efektus didina narkotikų vartojimą, susijusį su kokaino, heroino ir nikotino priklausomybe.

Taip pat remiamas norepinefrino sistemų vaidmuo savarankiškai vartojant etanolį ir padidėjus savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe. Reikšmingi įrodymai patvirtina centrinės nervų sistemos norepinefrino ir etanolio stiprinimo bei priklausomybės sąveiką. Ankstyvųjų tyrimų serijoje Amit ir kolegos parodė, kad savanoriškas etanolio vartojimas sumažėjo tiek selektyvaus farmakologinio, tiek neurotoksinų specifinio sutrikimo metu.Amit ir kt., 1977; Brown ir Amit, 1977). Selektyvių dopamino β-hidroksilazės inhibitorių skyrimas gerokai sumažino alkoholio vartojimą ankstesnėse žiurkėms, kurioms buvo teikiama pirmenybė (Amit ir kt., 1977). Centrinis neurotoksino 6-hidroksidopamino vartojimas dozėmis, kurios labai sumažino norepinefrino neuronus, taip pat blokavo etanolio vartojimą žiurkėms (Brown ir Amit, 1977; Mason ir kt., 1979). Dopamino β-hidroksilazės slopinimas blokavo ir etanolio intragastrinį savarankišką vartojimą.Davis ir kt., 1979). Selektyvus norepinefrino išeikvojimas didelės etanolį vartojančių C57BL / 6J pelių medialinėje prefrontalinėje žievėje sumažino etanolio vartojimą (Ventura ir kt., 2006). Pelės, turinčios smegenų norepinefrino pašalinimą per dopamino β-hidroksilazės geno išstūmimą, turi mažiau pirmenybės etanoliui (Weinshenker ir kt., 2000).

Naujausiuose tyrimuose α₁ noradrenerginių receptorių antagonistas prazozinas blokavo padidėjusį vaisto vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Walker ir kt., 2008), išplėsta prieiga prie kokaino (\ tWee ir kt., 2008) ir išplėstą prieigą prie opioidų (\ tGreenwell ir kt., 2009b) (Lentelė 2, Pav 5). Taigi, konverguojantys duomenys rodo, kad noradrenerginės funkcijos sutrikimas blokuoja etanolio sustiprinimą, kad noradrenerginė neurotransmisija padidėja vaisto vartojimo nutraukimo metu ir kad noradrenerginiai funkciniai antagonistai gali blokuoti padidėjusį vaisto savęs vartojimą, susijusį su ūminiu nutraukimu.

Norepinefrino vaidmuo priklausomybėje

Α poveikis₁ adrenerginių receptorių antagonistas prazozinas dėl savarankiško vaisto vartojimo priklausomoms žiurkėms. (A) Vidutinė (± SEM) reakcija etanoliui 30 min sesijų metu nepriklausomiems ir nuo etanolio priklausantiems gyvūnams po 0.0 ir 1.5 ...

8. Ląstelinis pagrindas amygdalos centriniame branduolyje, siekiant motyvuoti CRF ir norepinefrino sąveiką priklausomybėje

Ląsteliniai tyrimai, naudojant elektrofiziologinius metodus, parodė, kad γ-aminobutirūgšties (GABA) aktyvumas išplėstinio amygdalos interneuronuose gali atspindėti neigiamą emocinę būseną, susijusią su narkotikų vartojimu priklausomybėje (Koob, 2008). CRF patobulina GABA_A slopinantys postinaptiniai potencialai (IPSCs) visuose ląstelių ambrdalos ir sluoksnio branduolio branduolio branduolio įrašuose smegenų gabalėlių preparatuose, ir šį efektą blokuoja CRF₁ antagonistai ir yra blokuojamas CRF₁ išjungtos pelės (Nie ir kt., 2004; Kash ir Winder, 2006). Amygdaloje CRF yra lokalizuota GABAerginių neuronų subpopuliacijoje stria terminalo lovos branduolyje ir centriniame amygdalos branduolyje, kuris skiriasi nuo tų, kurie kolokalizuoja enkefaliną (Day et al., 1999).

Norepinefrino atveju įrodyta, kad panašus mechanizmas yra stria terminalo lovos branduolyje, kuriame viso ląstelių įrašai iš pjaustymo preparatų parodė, kad norepinefrinas sustiprino GABAerginį neurotransmisiją. Noradrenerginis poveikis pasirodė per α₁ receptorius (Dumont ir Williams, 2004). Jei duomenys, gauti iš centrinės amygdalos branduolio ir stria terminalo lovos branduolio, yra sujungti, tam tikri nuoseklumai yra akivaizdūs: CRF ir norepinefrinas didina GABAerginį aktyvumą, ląstelių lygio veiksmai, lygiagrečiai pirmiau aprašytiems elgesio poveikiams su neurofarmakologiniais tyrimus.

Kadangi GABAerginiai vaistai paprastai yra stiprūs anksiolitikai, tai, kad anksiogeniniai neurotransmiteriai aktyvuotų GABAerginį neurotransmisiją ir anksiolitinius neurotransmiterius, sumažintų GABAerginį transliavimą smegenų srityje, kuris, kaip žinoma, dalyvauja streso veikloje, gali pasirodyti paradoksalu. Tačiau vietinis GABAerginis aktyvumas centrinėje amygdalos branduolyje gali funkcionaliai paveikti amygdalaus gatingo slopinančio centrinio branduolio neuroninį reagavimą, kuris reguliuoja informacijos srautą per vietines amygdaloidines grandines (ty, slopindamas centrinį amygdalos branduolį). padidėjęs slopinimas pasroviui priklausančiuose regionuose, kurie tarpininkauja elgsenos reakcijai (Pav 6).

Neurocircuitry į centrinę amygdalos branduolį, susijusią su CRF ir norepinefrinu motyvaciniu pasitraukimu. CRF yra hipotezė ne tik vairuoti GABAerginius interneuronus, kurie siejasi su hipotalaminėmis ir vidutinio smegenų emocinėmis sistemomis, bet ir tiesiogiai ...

Neurotransmisijos pokyčiai smegenų streso sistemose, priklausomai nuo priklausomybės, gali atspindėti GABAerginį neuronų jautrumą smegenų streso / anti-streso sistemoms. Padidėjęs GABA išsiskyrimas, kurį gamina etanolis centriniame amygdalos branduolyje, priklausomiems gyvūnams dar labiau padidėjo, ir tai parodė ir elektrofiziologiniai, ir in vivo mikrodializės priemonės (Roberto ir kt., 2004). CRF blokavo etanolio sukeltą GABAerginių IPSC pagerėjimą₁ antagonistai (Nie ir kt., 2004; Roberto ir kt., 2004) ir nebuvo pastebėta CRF₁ išjungtos pelės (Nie ir kt., 2004). Taigi, lėtinis etanolio sukeltas GABA interneuronų neuronų aktyvumo pokytis centrinėje amygdalos branduolyje gali būti susietas ląstelių lygmeniu su CRF veiksmais, atspindinčiais elgesio rezultatus gyvūnų modeliuose, kuriuose yra pernelyg geras.

Atsižvelgiant į tai, kad dauguma neuronų centrinėje amygdalo branduolyje yra GABAergic („Sun and Cassell“, „1993“) mechanizmas, kuris tarpininkauja su emocinėmis būsenomis susijusiems tikslams, gali atspindėti arba slopinančius neuronus, turinčius pasikartojančių arba į priekį orientuotų jungčių, arba slopinančius projekcinius neuronus į smegenų kamieną arba pasroviui esančius regionus (pvz., stria terminalio lovos branduolį). Taigi, centrinis amygdalo branduolys gali būti hipotezuojamas kaip „vartai“, reguliuojanti informacijos srautą per vidines amygdaloidines grandines. Be to, GABAerginio slopinimo sistemos koregavimas centrinėje amygdalos branduolyje gali būti būtina sąlyga valdant tiek vietinius, tiek išeinančius neuronus į žemutinius branduolius (Pav 6).

9. Smegenų streso sistemos ir priklausomybė

Narkomanas, panašus į kitus lėtinius fiziologinius ir psichologinius sutrikimus, tokius kaip aukštas kraujo spaudimas, laikui bėgant pablogėja, yra reikšmingas poveikis aplinkai (pvz., Išoriniai stresai) ir palieka liekamąjį nervinį pėdsaką, leidžiantį greitai atsikratyti netgi priklausomybės. ir metų po detoksikacijos ir susilaikymo. Šios priklausomybės nuo narkotikų savybės leido iš naujo apsvarstyti priklausomybę nuo narkotikų, o ne vien tik emocinės funkcijos homeostatinį reguliavimą, bet kaip dinaminę pertrauką su šių sistemų homeostaze, vadinamą alostaze (Koob ir Le Moal, 2001; Koob ir Le Moal, 2008). Čia aprašyta hipotezė yra ta, kad narkomanija reiškia pertrauką su homeostatiniais smegenų reguliavimo mechanizmais, reguliuojančiais gyvūnų emocinę būseną. Allostazė yra apibrėžiama kaip stabilumas per pokyčius su pakeistu nustatymo punktu (Sterling ir Eyer, 1988) ir apima pašarų perdavimo mechanizmą, o ne neigiamus homeostazės grįžtamojo ryšio mechanizmus. Perdavimo mechanizmas turi daug privalumų aplinkosaugos reikalavimams patenkinti. Pavyzdžiui, homeostazėje, kai padidėjęs poreikis sukuria signalą, neigiamas grįžtamasis ryšys gali ištaisyti poreikį, tačiau reikalingas laikas gali būti ilgas, o ištekliai gali būti neprieinami. Nuolatinis poreikių pakartotinis įvertinimas ir nuolatinis visų parametrų pritaikymas prie naujų nustatytų taškų yra hipotetinis, kad atsiras alostazėje. Šis gebėjimas greitai mobilizuoti išteklius ir naudoti papildomus mechanizmus gali sukelti alostatinę būseną, jei sistemos neturi pakankamai laiko homeostazei atkurti. An allostatinė būsena gali būti apibrėžiamas kaip nuolatinės reguliavimo sistemos nukrypimas nuo įprastinio (homeostatinio) veikimo lygio.

Čia aprašyta hipotezė yra ta, kad smegenų streso sistemos greitai reaguoja į numatomus homeostazės iššūkius (pernelyg dideli narkotikų vartojimas), bet yra lėtai įpratę arba nesunkiai išjungiami, kai tik jie dirbaKoob, 1999). Taigi, labai fiziologinis mechanizmas, leidžiantis greitai ir nuolat reaguoti į aplinkosaugos iššūkį, tampa patologijos varikliu, jei nėra pakankamai laiko ar išteklių, kad būtų galima išjungti reakciją. Sąveika tarp CRF ir norepinefrino galvos smegenyse ir bazinėje smegenų smegenyse su kitų smegenų streso sistemų indėliais gali sukelti lėtines neigiamas emocines panašias būsenas, susijusias su priklausomybe (Koob ir Le Moal, 2001).

Tokios neigiamos emocinės būsenos yra dramatiškai susijusios su ūminiu pasikartojimu iš lėtinių narkotikų, bet taip pat yra chroniškai „jautrintos“ dviejose srityse, susijusiose su atsinaujinimu prie narkotikų. Pirmasis domenas yra užsitęsusio susilaikymo konstrukcija. Daugelis simptomų, būdingų neigiamoms emocinėms būsenoms, išlieka ilgai po ūminio piktnaudžiavimo narkotikais nutraukimo. Pailgintas alkoholio susilaikymas, pavyzdžiui, buvo plačiai apibūdintas žmonėms, kur buvo pranešta, kad nuovargis, įtampa ir nerimas išlieka nuo 5 savaičių po nutraukimo iki 9 mėnesių (Roelofs, 1985; Alling ir kt., 1982). Šie požymiai, po ūminio pasitraukimo, paprastai būna emociniai ir subakutiniai ir dažnai prieš atsinaujinimą (Hershonas, 1977; Annis ir kt., 1998). Svarbiausias atkryčio sukėlėjas yra neigiamas poveikis (Zywiak ir kt., 1996; Lowman ir kt., 1996). Atliekant 12 savaitės klinikinio tyrimo su alkoholiu priklausomybę ir neatitinkančius jokio kito DSM-IV nuotaikos sutrikimo kriterijų, atliekant antrinę pacientų analizę, ypač stiprus buvo ryšys su recidyvu ir subklinikiniu neigiamu emociniu režimu.Mason ir kt., 1994). Darbas su gyvūnais parodė, kad ankstesnė priklausomybė sumažina „priklausomybės slenkstį“, kad anksčiau priklausomi gyvūnai, priklausantys nuo priklausomybės, vėl rodytų sunkesnius fizinius pasikartojimo simptomus nei grupės, pirmą kartą gavusios alkoholį (Branchey ir kt., 1971; Baker ir Cannon, 1979; Becker ir Hale, 1989; Becker, 1994). Vyrų Wistar žiurkių priklausomybės anamnezėje po ūminio ištraukimo ir detoksikacijos gali padidėti etanolio savarankiškas vartojimas.Roberts ir kt., 2000; Rimondini ir kt., 2002, 2008; Sommer ir kt., 2008). Be to, padidėjus savęs vartojimui, padidėja elgsenos reakcija į stresorius ir padidėja jautrumas smegenų CRF sistemų antagonistams (Valdez ir kt., 2003, 2004; Gehlert et al., 2007; Sommer ir kt., 2008).

Antrasis domenas yra padidėjęs jautrumas vaistų paieškos elgsenos atkūrimui, kurį parodo streso sukeltas atstatymas. Įvairūs stresoriai, tiek žmonėms, tiek gyvūnams, atkurs narkotikų paiešką. Gyvūnams paprastai vaistų ieškojimas išnyksta pakartotinai veikiant vaistų ieškančiai aplinkai be narkotikų ir operacinėse situacijose pakartotinai veikiant operantiniam atsakui be vaisto. Stresorius, pvz., Kojos, socialinis stresas arba farmakologinis stresas (pvz., Yohimbine), vėl skatina vaistų ieškojimą. Streso sukeltos atkūrimo neuroninės grandinės turi didelį sutapimą su aukščiau aprašytu ūminiu motyvacijos pasitraukimu (Shaham et al., 2003). Priklausomybės istorija padidina streso sukeltą atkūrimą (Liu ir Weiss, 2002).

Pakartotiniai iššūkiai (pvz., Pernelyg didelis piktnaudžiavimas narkotikais) lemia smegenų bandymus molekuliniais, ląsteliniais ir neurocirkuliariniais pokyčiais, siekiant išlaikyti stabilumą, bet už kainą. Čia parengtoje narkomanijos sistemoje likęs nuokrypis nuo normalaus smegenų emocinio reguliavimo (ty allostatinė būsena) skatina daugybė neurobiologinių pokyčių, įskaitant sumažėjusią atlygio grandinių funkciją, vykdomosios kontrolės praradimą, skatinimo ir reagavimo asociacijų palengvinimą, ypač smegenų įtampos sistemų įdarbinimą, aprašytą aukščiau. Manoma, kad pažeistos smegenų įtampos sistemos prisideda prie narkotikų paieškos ir narkotikų vartojimo bei narkomanijos ir narkotikų vartojimo, vadinamo priklausomybe, kompulsyvumo.Koob, 2009).

10. Santrauka ir išvados

Ūminis pasitraukimas iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikais didina atlygio ribas, nerimą keliančius atsakymus ir CRF amygdaloje, kurių kiekviena turi motyvacinę reikšmę. Kompulsinį narkotikų vartojimą, susijusį su priklausomybe, skatina ne tik atlygio sistemų funkcijos praradimas, bet ir smegenų įtempių sistemų, tokių kaip CRF ir norepinefrino, įdarbinimas išplėstoje amygdaloje. Smegenų susijaudinimo / streso sistemos išplėstoje amygdaloje gali būti pagrindinės neigiamų emocinių būsenų, lemiančių priklausomybę nuo piktnaudžiavimo narkotikais, sudedamosios dalys ir gali sutapti su kitų psichopatologijų neigiamais emociniais komponentais.

Padėka

Tai leidinio numeris 19930 iš „The Scripps Research Institute“. Mokslinius tyrimus padėjo Pearsono Alkoholizmo ir narkomanijos tyrimų centras ir Nacionaliniai sveikatos institutai, kurie yra Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo institutu, DA06420 ir DA08459 iš Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto ir DK04043 iš Nacionalinio diabeto instituto. ir virškinimo ir inkstų ligos. Autorius norėtų padėkoti Mikeui Arendui už jo pagalbą rankraščių ruošimui.

Nuorodos

Akbarian S, Bates B, Liu RJ, Skirboll SL, Pejchal T, Coppola V, Sun LD, Fan G, Kucera J, Wilson MA, Tessarollo L, Kosofsky BE, Taylor JR, Bothwell M, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R Neurotropinas-3 moduliuoja noradrenerginę neuronų funkciją ir opiatų pasitraukimą. Mol "psichiatrija. 2001;6: 593-604. [PubMed]
Akbarian S, Rios M, Liu RJ, Gold SJ, Fong HF, Zeiler S, Coppola V, Tessarollo L, Jones KR, Nestler EJ, Aghajanian GK, Jaenisch R. Smegenų kilmės neurotrofinis faktorius yra būtinas noradrenerginio opiatų sukeliamam plastiškumui. neuronų. J Neuroscience. 2002;22: 4153-4162. [PubMed]
Alheid GF, Heimer L. Naujos perspektyvos, susijusios su baziniu priekinės smegenų organizavimu, ypač svarbiais neuropsichiatriniams sutrikimams: striatopallidinis, amigdaloidinis ir kortikoskopinių komponentų komponentas. Neurologija. 1988;27: 1-39. [PubMed]
Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Tyrimai, susiję su vėlyvu atkūrimo laikotarpiu po lėtinio piktnaudžiavimo etanoliu: kryžminis biocheminių ir psichiatrinių rodiklių tyrimas. Acta Psychiatr Scand. 1982;66: 384-397. [PubMed]
Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocitocheminiai įrodymai, rodantys, kad paraventriculiarinio branduolio parvoceliulinių neuronų ventralinis noradrenerginis ryšys žiurkėms išskiria kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną ir vazopresiną. Brain Res. 1986;397: 297-307. [PubMed]
Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. 4th. Amerikos psichiatrijos spauda; Vašingtonas: 1994.
Amit Z, Brown ZW, Levitan DE, Ogren SO. Etanolio teigiamų stiprinančių savybių noradrenerginis tarpininkavimas: I. Etanolio vartojimo mažinimas laboratorinėse žiurkėse po dopamino-beta-hidroksilazės slopinimo. Arch Int Pharmacodynam Ther. 1977;230: 65-75.
Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Lyčių aspektas, susijęs su atkryčio krizės situacijomis, įveikimu ir gydytų alkoholikų rezultatais. Addict Behav. 1998;23: 127-131. [PubMed]
Baker TB, Cannon DS. Etanolio ištraukimo stiprinimas, priklausomai nuo ankstesnės priklausomybės. Psichofarmakologija. 1979;60: 105-110. [PubMed]
Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonistas sukelia „anxiogeninį“ atsaką į etanolio ištraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 1991;103: 227-232. [PubMed]
Bale TL, Vale WW. CRF ir CRF receptoriai: vaidmuo reaguojant į stresą ir kitu elgesiu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004;44: 525-557. [PubMed]
Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas silpnina „anksiogeninį“ poveikį apsaugančiam laidojimo paradigmui, bet ne padidėjusiam plius labui po lėtinio kokaino žiurkėms. Psichofarmakologija. 1999;145: 21-30. [PubMed]
Becker HC. Teigiamas ryšys tarp ankstesnių etanolio nutraukimo epizodų skaičiaus ir vėlesnių traukulių traukulių sunkumo. Psichofarmakologija. 1994;116: 26-32. [PubMed]
Becker HC, Hale RL. Etanolio sukelta lokomotorinė stimuliacija C57BL / 6 pelėms po RO15-4513 vartojimo. Psichofarmakologija. 1989;99: 333-336. [PubMed]
Borg S, Kvande H, Sedvall G. Centrinis norepinefrino metabolizmas alkoholio apsinuodijimo metu priklausomiems ir sveikiems savanoriams. Mokslas. 1981;213: 1135-1137. [PubMed]
Borg S, Czamecka A, Kvande H, Mossberg D, Sedvall G. Klinikinės sąlygos ir MOPEG koncentracijos vyrų alkoholinių pacientų cerebrospinaliniame skystyje pašalinimo metu. Alkoholio Clin Exp Res. 1985;9: 103-108. [PubMed]
Branchey M, Rauscher G, Kissin B. Atsakymo į alkoholį modifikacijos po fizinės priklausomybės nustatymo. Psychopharmacologia. 1971;22: 314-322. [PubMed]
„Breese GR“, „Overstreet DH“, „Knapp DJ“, „Navarro“ M. Ankstesni ištraukimai iš etanolio padidina streso sukeltą nerimo elgesį: CRF slopinimas₁- ir benzodiazepino receptorių antagonistai ir 5-HT_1a- receptorių agonistas. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 1662-1669. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Brown ZW, Amit Z. 6-hidroksidopamino selektyvių katecholamino slopinimo poveikis žiurkių etanolio pasirinkimui. Neuroscience latvis. 1977;5: 333-336. [PubMed]
Burchfield S. Streso atsakas: nauja perspektyva. Psychosom Med. 1979;41: 661-672. [PubMed]
Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus tipo imunoreaktyvumo pasiskirstymas žmogaus smegenyse. Neuropeptidai. 1987;10: 329-334. [PubMed]
Davis WM, Werner TE, Smith SG. Sustiprinimas su etanolio intragastrine infuzija: FLA 57 blokuojantis poveikis. Pharmacol Biochem Behav. 1979;11: 545-548. [PubMed]
Diena HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Skirtingos neurocheminės populiacijos stria terminalo amygdalos ir lovos branduolio žiurkių centriniame branduolyje: jų selektyvus aktyvinimas interleukino-1β J Comp Neurol. 1999;413: 113-128. [PubMed]
Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000;403: 430-434. [PubMed]
Dumont EC, Williams JT. Noradrenalinas sukelia GABA_A stria terminalo neuronų sluoksnio branduolio slopinimas, nukreipiantis į ventralinį tegmentalą. J Neuroscience. 2004;24: 8198-8204. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Brower VG, Sharp BM. Norepinefrino sekrecija žiurkių hipotalaminėje paraventrikulinėje branduolyje neribotai patekus į savarankiškai vartojamą nikotiną: in vivo mikrodializės tyrimas. J Neuroscience. 2001;21: 8979-8989. [PubMed]
Fu Y, Matta SG, Kane VB, Sharp BM. Norepinefrino išsiskyrimas žiurkių amygdaloje chroniško nikotino savarankiško vartojimo metu: an in vivo mikrodializės tyrimas. Neurofarmakologija. 2003;45: 514-523. [PubMed]
Fujimoto A, Nagao T, Ebara T, Sato M, Otsuki S. Cerebrospinalinio skysčio monoamino metabolitai alkoholio vartojimo nutraukimo sindromo ir atsigavusios būklės metu. Biol Psichiatrija. 1983;18: 1141-1152. [PubMed]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius centrinėje amygdalos branduolyje tarpininkauja su padidėjusiu etanolio savarankišku vartojimu su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. J Neuroscience. 2006;26: 11324-11332. [PubMed]
Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol Psichiatrija. 2007;61: 78-86. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazinas: naujas galvos smegenų skvarba, geriamojo kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus receptoriaus 1 antagonistas su veiksmingumas alkoholizmo modeliuose. J Neuroscience. 2007;27: 2718-2726. [PubMed]
George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF – CRF₁ sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Proc Natl Acad, Sci US A. 2007;104: 17198-17203. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių antagonistai mažina heroino savarankišką vartojimą ilgomis, bet ne trumpalaikėmis žiurkėmis. Addict Biol. 2009a;14: 130-143. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α1 adrenerginio receptoriaus antagonisto prazozinas sumažina heroino savarankišką vartojimą žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie heroino. Pharmacol Biochem Behav. 2009b;91: 295-302. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerginiai antagonistai silpnina nutraukimo nerimą su kokaino ir morfino priklausomomis žiurkėmis. Psichofarmakologija. 1993;113: 131-136. [PubMed]
Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM. Tarptautinė farmakologijos sąjunga: XXXVI. Dabartinė kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus ir jų ligandų receptorių nomenklatūros būsena. Pharmacol Rev. 2003;55: 21-26. [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus svarba priklausomybei nuo alkoholio. Tendencijos neurosci. 2007;30: 399-406. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Heimer L, Alheid G. Kartu sudaužykite bazinės priekinės anatomijos galvosūkį. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktoriai. Bazinis forebrain: anatomija į funkciją. Eksperimentinės medicinos ir biologijos pažanga. T. 295. Plenum Press; Niujorkas: 1991. 1 – 42.
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus slopinimas amygdaloje mažina morfino pasitraukimo pasekmes. Behav Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
Hennessy JW, Levine S. Stresas, susijaudinimas ir hipofizės-antinksčių sistema: psichoendokrininė hipotezė. In: Sprague JM, Epstein AN, redaktoriai. Psichobiologijos ir fiziologinės psichologijos pažanga. 8th. Academic Press; Niujorkas: 1979. 133 – 178.
Hershon HI. Alkoholio vartojimo nutraukimo simptomai ir geriamojo elgesio atvejai. J Stud Alcohol. 1977;38: 953-971. [PubMed]
Johnston JB. Toliau prisidedama prie pirmtako raidos tyrimo. J Comp Neurol. 1923;35: 337-481.
Kash TL, Winder DG. Neuropeptido Y ir c ortotropino atpalaidavimo faktorius dviem kryptimis moduliuoja slopinamąjį sinaptinį transmisiją stria terminalo lovos branduolyje. Neurofarmakologija. 2006;51: 1013-1022. [PubMed]
Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenilas ir CRA1000 blokuoja etanolio pašalinimo sukeltą nerimą žiurkėms. Alkoholis. 2004;32: 101-111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Koob GF. Kortikotropino išskyrimo faktorius, norepinefrinas ir stresas. Biol Psichiatrija. 1999;46: 1167-1180. [PubMed]
Koob GF. Allostatinis požiūris į motyvaciją: poveikis psichopatologijai. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktoriai. Motyvaciniai veiksniai piktnaudžiavimo narkotikais etiologijoje. Nebraskos motyvacijos simpoziumas. T. 50. Nebraskos universiteto spauda; Lincoln NE: 2004. 1 – 18.
Koob GF. Smegenų įtampos sistemų priklausomybėje vaidmuo. Neuronas. 2008;59: 11-34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Koob GF. Neurobiologiniai substratai, skirti priklausomybės kompulsyvumo tamsiai pusei. Neurofarmakologija. 2009;56("1"): 18-31. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas. Mokslas. 1997;278: 52-58. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsioji pusė“. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkomanija. Academic Press; Londonas: 2006.
Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortino III, papildomo kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) šeimos nario, turinčio didelį afinitetą CRF2 receptoriui, identifikavimas. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2001;98: 7570-7575. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortino III imunoreaktyvios projekcijos žiurkių smegenyse: dalinis sutapimas su 2 tipo kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus ekspresijos vietomis. J Neuroscience. 2002;22: 991-1001. [PubMed]
Liu X, Weiss F. Papildomas streso ir vaistų žymių poveikis etanolio ieškojimui: paūmėjimas dėl priklausomybės istorijos ir kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus bei opioidų mechanizmų aktyvavimo. J Neuroscience. 2002;22: 7856-7861. [PubMed]
Lowmanas C, Allenas J, Stoutas RL. Marlatt'o atkryčio nuosėdų taksonomijos pakartojimas ir išplėtimas: procedūrų ir rezultatų apžvalga. Recidyvų tyrimo grupė. Priklausomybė. 1996;91(Suppl): S51 – S71. [PubMed]
Mason ST, Corcoran ME, Fibiger HC. Noradrenalino ir etanolio vartojimas žiurkėms. Neuroscience latvis. 1979;12: 137-142. [PubMed]
Mason BJ, Ritvo EC, Morgan RO, Salvato FR, Goldberg G, Welch B, Mantero-Atienza E. Dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas bandomasis tyrimas, siekiant įvertinti geriamojo nalmefeno HCl veiksmingumą ir saugumą priklausomybei nuo alkoholio. Alkoholio Clin Exp Res. 1994;18: 1162-1167. [PubMed]
Matta SG, Valentine JD, Sharp BM. Nikotininis CRH neuronų aktyvavimas žiurkių smegenų ekstrahipalaminiuose regionuose. Endokrininė. 1997;7: 245-253. [PubMed]
Merlo-Picho E, Lorangas M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Imunoreaktyvumo lygių padidėjimas ekstrakeliniu kortikosropinu atpalaiduojančio faktoriaus amygdaloje suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu mikrodializės būdu. J Neuroscience. 1995;15: 5439-5447. [PubMed]
Nestler EJ, Alreja M, Aghajanian GK. Opiatų veikimo molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai: tyrimai su žiurkių lokuso coeruleus. Brain Res Bull. 1994;35: 521-528. [PubMed]
Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Etanolis didina GABAerginį transmisiją centriniame amygdaloje per CRF₁ receptorius. Mokslas. 2004;303: 1512-1514. [PubMed]
Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Padidėję ekstraląsteliniai CRF lygiai stria terminalo lovos branduolyje etanolio ištraukimo metu ir sumažinus tolesnį etanolio suvartojimą. Pharmacol Biochem Behav. 2002;72: 213-220. [PubMed]
Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Kelių etanolio pašalinimo sukeltų nerimo tipo elgesio su CRF ir CRF moduliavimas₁ receptorius. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77: 405-413. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Pfaff D. Smegenų erozijos ir informacijos teorija: neuroniniai ir genetiniai mechanizmai. Harvardo universiteto leidykla; Kembridžas MA: 2006.
Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia prieštaringą etanolio pašalinimo poveikį. Brain Res. 1993;605: 25-32. [PubMed]
Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortinas II: kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus (CRF) neuropeptido šeimos narys, kuris selektyviai jungiasi su 2 CRF receptoriais. Proc Natl Acad Sci JAV A. 2001;98: 2843-2848. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: naujas mažos molekulės kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 receptorius (CRF₁) antagonistas. Pharmacol Biochem Behav. 2008;88: 497-510. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Richter RM, Weiss F. In vivo CRF išsiskyrimas žiurkių amygdaloje padidėja per kokaino vartojimo nutraukimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. Sinapsija. 1999;32: 254-261. [PubMed]
Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgalaikis savanoriško etanolio vartojimo padidėjimas ir transkripcijos reguliavimas žiurkių smegenyse po periodinio alkoholio poveikio. FASEB J. 2002;16: 27-35. [PubMed]
Rimondini R, Sommer WH, Dall'Olio R, Heilig M. Ilgalaikė alkoholio tolerancija priklausomybės istorijoje. Addict Biol. 2008;13: 26-30. [PubMed]
Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR. Padidėjęs GABA išsiskyrimas etanolio priklausomų žiurkių centrinėje amygdaloje. J Neuroscience. 2004;24: 10159-10166. [PubMed]
Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Per didelis etanolio vartojimas po priklausomybės istorijos: alostazės gyvūnų modelis. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus aktyvavimas limbinėje sistemoje, kai vartojama kanapių. Mokslas. 1997;276: 2050-2054. [PubMed]
Roelofs SM. Hiperventiliacija, nerimas, alkoholio troškimas: subakusis alkoholio vartojimo nutraukimo sindromas. Alkoholis. 1985;2: 501-505. [PubMed]
Rohrer DK, Kobilka BK. Adrenerginių receptorių genų ekspresijos in vivo modifikacijos įžvalgos. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;38: 351-373. [PubMed]
Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smegenų kortikotropino išskyrimo faktorius tarpininkauja „nerimo“ elgesiui, kurį sukelia kokaino pasitraukimas žiurkėms. Brain Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Klonidinas blokuoja gavusių opiatų pasitraukimą, bet ne ekspresiją žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
Selye H. A sindromas, kurį gamina įvairūs nocuous agentai. Gamta. 1936;138: 32.
Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija. 2003;168: 3-20. [PubMed]
Sharp BM, Matta SG. Aptikimas pagal in vivo nikotino sukeltos norepinefrino sekrecijos mikrodializė iš laisvai judančių žiurkių hipotalaminio paraventriculinio branduolio: priklausomybė nuo dozės ir desensibilizacija. Endokrinologija. 1993;133: 11-19. [PubMed]
Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Suaugusiųjų žiurkių, patyrusių nikotiną paauglystės metu, padidėjęs CRF panašus ir NPY panašus imunoreaktyvumas: susijęs su nerimo ir depresijos požiūriu. Neuropeptidai. 2005;39: 369-377. [PubMed]
Smith SM, Vale WW. Hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies vaidmuo neuroendokrininiame atsake į stresą. Dialogai Clin Neurosci. 2006;8: 383-395. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Savanoriško alkoholio vartojimo reguliavimas, elgesio jautrumas stresui ir amygdala crhr1 išraiška po priklausomybės istorijos. Biol Psichiatrija. 2008;63: 139-145. [PubMed]
Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorių antagonistai silpnina padidėjusį kokaino savęs vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 2008;196: 473-482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Sterling P, Eyer J. Allostasis: nauja paradigma, skirta paaiškinti susijaudinimo patologiją. In: Fisher S, Reason J, redaktoriai. Gyvenimo streso, pažinimo ir sveikatos vadovas. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens ir amygdala yra galimi opiatų pasitraukimo stimuliuojančių poveikių substratai. Neurologija. 1990;37: 767-773. [PubMed]
Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfinas ir CRF1 antagonistas blokuoja opiatų pasitraukimo sukeltos sąlyginės vietos pasipriešinimą žiurkėms. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
Sun N, Cassell MD. Vidiniai GABAerginiai neuronai žiurkės centrinėje išplėstinėje amygdaloje. J Comp Neurol. 1993;330: 381-404. [PubMed]
Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Imunoreaktyvių ląstelių ir ląstelių organizavimas žiurkių smegenyse: imunohistocheminis tyrimas. Neuroendokrinologija. 1983;36: 165-186. [PubMed]
Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas, a-spiralinis CRF_9-41, pakeičia nikotino sukeltą sąlyginį, bet ne besąlyginį nerimą. Psichofarmakologija. 2003;167: 251-256. [PubMed]
Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus antagonizmas silpnina padidėjusį reagavimą į stresą, pastebėtą užsitęsusio etanolio susilaikymo metu. Alkoholis. 2003;29: 55-60. [PubMed]
Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Padidėjęs nerimo požymis ir savarankiškas etanolio vartojimas priklausomoms žiurkėms: atvirkštinė kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptorių aktyvacija. Alkoholio Clin Exp Res. 2004;28: 865-872. [PubMed]
Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Noradrenerginių lokusų coeruleus neuronų aktyvinimas hemodinaminiu stresu atsiranda dėl vietinio kortikosropino išskyrimo faktoriaus. Brain Res. 1991;555: 25-34. [PubMed]
Valentino RJ, Foote SL, Puslapis ME. Locus coeruleus, kaip vieta, kurioje integruojamas kortikosropino išskyrimo faktorius ir noradrenerginis streso atsako tarpininkavimas. In: Tache Y, Rivier C, redaktoriai. Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius ir citokinai: vaidmuo reaguojant į stresą. Niujorko mokslų akademijos Annals. T. 697. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 1993. 173 – 188.
Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloidiniai kortikotropino atpalaidavimo faktoriai nukreipia lokus coeruleus dendrites: substratas, skirtas koordinuoti emocinius ir kognityvinius streso atsako galus. J Neuroendocrinol. 1998;10: 743-757. [PubMed]
Ventura R, De Carolis D, Alcaro A, Puglisi-Allegra S. Etanolio vartojimas ir atlygis priklauso nuo norepinefrino prefrontalinėje žievėje. NeuroReport. 2006;17: 1813-1817. [PubMed]
Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerginių receptorių antagonizmas blokuoja priklausomybės sukeltą padidėjimą atsakant į etanolį. Alkoholis. 2008;42: 91-97. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerginės sistemos vaidmuo padidėjusiam kokaino vartojimo motyvavimui žiurkėms, turinčioms ilgalaikę prieigą. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18: 303-311. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
Weinshenker D, Rust NC, Miller NS, Palmiter RD. Su etanoliu susiję pelių, kuriems trūksta norepinefrino, elgesys. J Neuroscience. 2000;20: 3157-3164. [PubMed]
Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas. Niujorko mokslų akademijos Annals. T. 937. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 2001. Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis: neuroadaptacija, stresas ir kondicionavimo veiksniai; 1 – 26.
Zorrilla EP, Koob GF. Streso ir smegenų vadovas. Elgesio ir neuronų mokslų metodai. T. 15. Elsevier Mokslas; Niujorkas: 2005. Urokortinų 1, 2 ir 3 vaidmenys smegenyse; 179 – 203.
Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Recidyvo tyrimai ir geriamojo klausimyno priežastys: Marlatt'o recidyvų taksonomijos veiksnių analizė. Priklausomybė. 1996;91(Suppl): S121 – S130. [PubMed]