Blogesnis dalykas: neigiamas streso poveikis narkomanijai (2008)

Eiti į:

Abstraktus

Ilgalaikis įvairių psichologinių veiksnių poveikis gali sustiprinti neuropsichiatrinius sutrikimus, įskaitant priklausomybę nuo narkotikų. Priklausomybė yra lėtinė smegenų liga, kurioje asmenys, nepaisant neigiamų sveikatos ir socialinių pasekmių, negali kontroliuoti savo narkotikų poreikio. Priklausomųjų asmenų smegenys keičiasi ir labai skirtingai reaguoja į stresą nei tų, kurie nėra priklausomi. Šioje apžvalgoje pabrėžiame kai kuriuos bendrus streso ir piktnaudžiavimo narkotikais reiškinius visoje priklausomybės cikle. Mes taip pat aptariame ir gyvūnų, ir žmonių tyrimus, kurie rodo, kad narkotikų priklausomybės nuo streso aspektų gydymas gali būti svarbus veiksnys, lemiantis ilgalaikį šio sutrikimo atsigavimą.

Įvadas

Piktnaudžiavimas narkotikais yra viena iš svarbiausių sveikatos problemų JAV sveikatos apsaugos ir sveikatos priežiūros srityje. Kompulsinis narkotikų vartojimas, nepaisant rimtų neigiamų pasekmių, apibrėžia priklausomybę kaip psichinę ligą (1). Tačiau iki šiol yra labai nedaug veiksmingų vaistų šiai ligai gydyti. Priklausomybė nėra apibūdinama kaip vienas incidentas, o įvykių serija, kurią inicijuoja ūmus atlygio poveikis narkotikams, po to pereinant prie lėtinio narkotikų vartojimo (žr. (Figure1) .1). Daugelis narkomanų patiria abstinencijos laikotarpius, tačiau dažnai atsinaujina į lėtinį narkotikų vartojimą. Dėl lėtinio narkotikų vartojimo cikliškumo, įskaitant vaistų abstinencijos ir vėlesnio atkryčio periodus, akcentuojama šios ligos buvimas visą individo gyvenimą. Tyrimai su gyvūnais ir žmogaus atvaizdavimo tyrimai parodė, kad smegenų grandinės, kurios tarpininkauja pirminėms narkotikų savybėms (1); tačiau molekuliniai ir ląsteliniai mechanizmai, atsakingi už priklausomos valstybės vystymąsi ir atkaklumą, lieka nesuprantami. Nors daugelis veiksnių gali prisidėti prie pradinio ir tęstinio narkotikų vartojimo, bet kuriuo priklausomybės ciklo metu psichologinio ar fiziologinio streso poveikis gali pabloginti šią ligą, padidinantis visais narkotikais ieškantį elgesį, įskaitant pradinį narkotikų vartojimą, narkotikų troškimą ir atkrytį (2, 3). Šioje apžvalgoje išsamiai aprašoma streso ir priklausomybės schemų integracija ir aptariami molekuliniai ir ląstelių pokyčiai, kurie būdingi tiek po streso, tiek piktnaudžiavimo narkotikais. Be to, aptariami dabartiniai gydymo būdai priklausomybei gydyti, ypač streso sukeltam recidyvui.

1 pav 

Priklausomybės ciklas.

Smegenų grandinė, stresas ir priklausomybė

Mesolimbinis dopamino kelias.

Visi piktnaudžiavimo vaistai daro svarbiausią poveikį mesolimbiniam dopamino atlyginimui, kuris susideda iš dopamino neuronų, kilusių iš ventralinio tegmentalio srities (VTA) ir išplitusių iki branduolių accumbens (NAc) ir prefrontalinės žievės (PFC) (pav. (Figure2) 2) (4). Psichomotoriniai stimuliatoriai, tokie kaip kokainas, amfetaminas, opiatai, nikotinas ir alkoholis, be natūralios naudos, pvz., Lyties ir maisto, sukelia dopamino išsiskyrimą NAC, nepaisant jų veikimo mechanizmo (5). Keletas įrodymų linijų rodo, kad mezolimbinis dopamino atlygio kelias taip pat reaguoja į stresą. Pirma, gyvūnų modeliuose ūminis poveikis stresui, pvz.6) ir uodegos žiupsnelis (7), padidina dopamino išsiskyrimą NAc. Antra, piktnaudžiavimo ar streso poveikiu kitiems vaistams yra panašūs neuronų elektrofiziologijos pokyčiai gyvūnų mezovimbiniame dopamino atlyginimų būde. Padidėjęs eksitacinis sinaptinis perdavimas, kaip liudija padidėjęs glutamato receptorių aktyvavimas, atsiranda VTA dopamino neuronuose, susidūrus su stresu arba bet kuriuo iš kelių piktnaudžiavimo vaistų, įskaitant kokainą, nikotiną ir alkoholį (8). Galiausiai, tiek stresas, tiek piktnaudžiavimo narkotikais priežastys sukelia specializuotų neuronų, vadinamų dendritais, išplitimą (9-11). Žiurkėms, kurioms taikomas lėtinis suvaržymo stresas, medialiniame PFC sumažėja dendrito šaknis (11). Dendritinių šakų pakitimai taip pat pastebimi po priklausomybę sukeliančių vaistų poveikio, didėja po kokaino ir amfetamino poveikio, o šaknies susitraukimas atsiranda po morfino poveikio.9, 10). Kartu šie duomenys rodo, kad piktnaudžiavimo stresas ir vaistai veikia taip pat, kad paveiktų neurochemiją, elektrofiziologiją ir neuronų, dalyvaujančių atlyginimų keliuose, morfologiją.

2 pav 

Apdovanojimo ir streso keliai smegenyse.

Molekuliniai pokyčiai, susiję su streso poveikiu ir narkomanija, taip pat yra panašūs. Dėl ilgalaikio priklausomybės pobūdžio genų ekspresijos pokyčiai gali būti reikalingi šios ligos vystymuisi ir atkaklumui. Gerai esantys baltymai, skirti šiems ilgalaikiams pokyčiams, yra genų transkripcijos reguliatoriai. Daugybė įrodymų rodo, kad leucino užtrauktukų šeimos, turinčios transkripcijos faktorių, narys FosB (ypač sutrumpinta šio baltymo forma, ΔFosB), sukaupia NAc po to, kai vaistai, vartojami piktnaudžiavimu graužikais, yra nuolatiniai (12). Lygiai taip pat, lėtinis stresas padidina ΔFosB lygį NAc, taip pat priekinės žievės ir bazolaterinės amygdalos (13). Kitas šio tos pačios klasės transkripcijos faktorių narys, cAMP atsako elementas - surišantis baltymas (CREB), taip pat gali veikti narkotikų atlygio ir streso atsako sankirtoje. CREB reguliuojama tiek ūminiu, tiek lėtiniu narkotikų gydymu visose smegenų atlygio srityse14, 15). Įvairūs stresoriai, įskaitant šoką, pakartotinį imobilizavimą ir priverstinį plaukimą, aktyvina hipotalaminės-hipofizės-antinksčių (HPA) ašį ir yra susiję su padidėjusiu CREB fosforilinimu keliose smegenų vietose (16), įskaitant NAc (17). Be to, su CREB susijęs transkripcijos faktorius, indukuojantis cAMP elemento repressorius, rodo, kad NAc po amfetamino įvedimo arba streso sukeliančio poveikio patiria lygiagrečių mRNR pokyčių.18). Taigi, stresas ir priklausomybę sukeliantys vaistai gali veikti per bendrus molekulinius mechanizmus panašių smegenų grandinių metu, kad išlaikytų priklausomybės ciklą. Tačiau reikia atlikti papildomus tyrimus siekiant nustatyti, ar vaistai ir stresas reguliuoja panašius tikslinius genus pasroviui nuo šių transkripcijos reguliatorių.

HPA ašis.

Dauguma fiziologinių veiksnių daro poveikį HPA ašiai, kuri yra pagrindinis endokrininės streso kelias. Kortikosterono atpalaidavimo faktorius (CRF) išskiriamas iš hipotalamo subregiono, žinomo kaip hipotalamo (PVN) paraventrikulinis branduolys, skatinantis adrenokortikotropino hormono (AKTH) produkciją. Po atleidimo iš priekinės hipofizės, AKTH vėliau stimuliuoja antinksčių gliukokortikoidų - kortizolio, skirto žmonėms ir kortikosterono, išskyrimą į kraują (pav. (Figure2) .2). Šio periferinio streso grandinės disfunkcija prisideda prie įvairių su stresu susijusių neuropsichiatrinių ligų, įskaitant priklausomybę (19).

Panašiai kaip ir mezolimbinis dopamino kelias, HPA ašis aktyvuojama graužikams ir nežmoginiams primatams, kai ūmus vartojamas daug priklausomybę sukeliančių medžiagų, įskaitant kokainą, amfetaminą, etanolį, opiatus ir nikotiną, ir sukelia padidėjusį AKTH ir kortikosterono kiekį plazmoje (20). Lėtinis piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas tose pačiose gyvūnų modeliuose lemia ilgalaikį HPA ašies funkcijos padidėjimą, kokaino ir amfetamino atveju, arba sumažėjusį pradinio vaisto poveikio poveikį morfino, nikotino atveju. ir alkoholis (21-24). Žmonių tyrimai parodė panašius sutrikimus, susijusius su neteisėtu narkotikų vartojimu, šiek tiek skiriasi. Kaip ir gyvūnų modeliuose, ūminis kokaino vartojimas (\ t25), alkoholis (26) ir nikotino (27) padidina kortizolio kiekį, o ūminis opiatų poveikis sumažina kortizolio kiekį (\ t28, 29). HPA ašies aktyvavimas palaikomas priklausomybės nuo kokaino pacientams (30), o po lėtinio opiatų vartojimo HPA atsakas laikui bėgant sumažėja (\ t31), būdingesnis atsakas į pakartotinį poveikį stresoriui (32, 33). Tačiau neaišku, ar HPA ašyje pastebėti pažeidimai po vaisto vartojimo parodo pažeidžiamumą priklausomybei arba yra ilgalaikio vaisto poveikio rezultatas.

Extrahypothalamic CRF.

Be HPA ašies suaktyvinimo, CRF gali tarpininkauti neurotransmisijoje CNS viduje. CRF ir jo receptorių, CRF receptoriaus 1 (CRFR1) ir CRFR2, išdėstymas visoje limbinėje sistemoje ir neocortex rodo, kad šis peptidas yra lemiamas afektinių sutrikimų, įskaitant depresiją, nerimą ir, neseniai, priklausomybę (34). CRF ekspresija yra moduliuojama tiek ūminiu, tiek lėtiniu vaistų vartojimu (34), taip pat pasitraukus iš priklausomybę sukeliančių vaistų. Kokainas, morfinas ir alkoholis stipriai padidina CRF ekspresiją; tačiau kryptis, kuria CRF ekspresija pasikeičia chroniškai ir po to, kai pasitraukia iš šių įvairių vaistų, priklauso nuo smegenų srities ir tiriamo vaisto (ref. 34 ir lentelė Table1) .1). Nors rūkaliai dažnai praneša apie stresą, kaip motyvuojantį veiksnį toliau vartoti tabaką, yra labai mažai informacijos apie nikotino poveikį šiems CRF grandynams, ypač apie ūmaus ir lėtinio nikotino vartojimo poveikį. Nikotino vartojimo nutraukimo metu pastebėtas padidėjęs CRF turinčių ląstelių aktyvumas PVM (35) ir padidėjusio CRF kiekio po žiurkių, kuriems leidžiama savarankiškai vartoti nikotiną, kiekis (\ t36). CRF ekspresijos skirtumai tarp narkotikų klasių išryškina skiriamuosius farmakologinius ir molekulinius mechanizmus visame CNS, kurį kiekvienas narkotikas naudoja savo priklausomybę sukeliančioms savybėms. Be to, CRF baltymo ir mRNR pokyčiai, pastebėti pertraukos laikotarpiu, rodo, kad vaisto vartojimas sukelia transkripcijos ir transliacijos modifikacijas ilgai po paskutinio vaisto poveikio.

Lentelė 1 

CRR mRNR ir baltymų kiekio pokyčiai per visą priklausomybės ciklą po kokaino, morfino ar alkoholio poveikio

Papildomos smegenų grandinės.

Nors šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama įtampos grandinių vaidmeniui priklausomybės procese, reikėtų pažymėti, kad šie būdai nėra izoliuoti savo veikloje. Centrinė CRF sistema, periferinės HPA įtampos grandinės ir mezolimbinis atlyginimų kelias yra nuolat aktyvinami arba slopinami kompleksinėmis sąveikomis su kitais keliais, įskaitant endogenines opioidines ir noradrenergines sistemas (37, 38), kurios abi yra svarbios tarpininkaujant stresui ir vaistams. Be to, daugelyje smegenų sričių visoje CNS yra pakeistos funkciniu požiūriu, kai veikia piktnaudžiavimo narkotikais. Todėl, siekiant toliau nustatyti priklausomybės molekulinius mechanizmus ir streso vaidmenį šiame procese, reikia visapusiškai spręsti sąsajas visose smegenyse.

Streso įtaka priklausomybės ciklui

Asmenys, turintys su stresu susijusių psichikos sutrikimų, tokių kaip nerimas ir depresija, dažnai dalyvauja narkotikų vartojime. Be to, lėtinių stresinių įvykių, pvz., Fizinio ar seksualinio išnaudojimo, poveikis (39), yra susijęs su nikotino, alkoholio ir kokaino vartojimo padidėjimu (\ t40). Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad kuo didesnis fizinis prievartavimas vaikystėje (ty, kuo ilgiau jis truko), tuo labiau tikėtina, kad vėliau gyvenime bus sukurta narkomanija.41). Be to, streso poveikis gali padidinti dabartinį narkotikų vartojimą ir sukelti atsinaujinimą atgal į narkotikų vartojimo elgesį (2, 3). Nors lėtinis stresas gali sukelti svorio mažėjimą, taip pat autonominius ir endokrininius rezultatus, šių pokyčių svarba pažeidžiamumui priklausomybės elgesiui nebuvo sistemingai apibūdinta. Tačiau koreliaciniai stebėjimai žmonėms, kad stresas gali paveikti įvairius priklausomybės ciklo etapus, yra pagrįsti tyrimais su gyvūnais. Be to, šie tyrimai su gyvūnais sustiprino mūsų gebėjimą ištirti pagrindinius mechanizmus ir molekulinius tikslus, susijusius su streso ir priklausomybės sąveika.

Narkotikų įsigijimas.

Įsigijimas apibrėžiamas kaip pradinis, naudingas poveikis piktnaudžiavimui narkotikais, atsirandantis dėl lėtesnio vartojimo. Jau seniai hipotezė, kad streso įvykis ar situacija padidintų įsigijimo į narkotikus vartojimą skaičių. Gyvūnų modeliuose fiziologinių ir fizinių veiksnių, įskaitant socialinę izoliaciją, uodegos žiupsnį ir koją, poveikis gali sustiprinti pradinį amfetamino ir kokaino savęs administravimą (42-44). Be to, pakartotinis priverstinio plaukimo streso poveikis gali padidinti kokaino savybes (45). Šie tyrimai verčia stresą moduliuoti priklausomybę sukeliančių vaistų pradinį atlygį.

Kortikosterono išsiskyrimas per HPA ašį yra gyvybiškai svarbus vaisto vartojimui. Kortikosterono išsiskyrimo slopinimas adrenalektomijos arba farmakologinio gydymo metu blokuoja kokaino patekimą į žiurkes (46, 47). Be to, kortikosterono išsiskyrimas po vaisto skyrimo žiurkėms padidina neuronų aktyvumą virš kritinio lygio, reikalingo savarankiškam vartojimui (48). Šis papildomas neuronų aktyvavimas pagal HPA ašį yra ypač akivaizdus mažesnėmis kokaino dozėmis, todėl dozės, kurios paprastai nėra naudingos, dabar yra savarankiškos. Šie rezultatai atitinka tyrimą, kuriame buvo ištirta kortikosterono koncentracija žiurkėms, turinčioms skirtingą elgesio ir endokrininę reakciją į naują aplinką (49). Žiurkėms, turinčioms padidėjusį lokomotorinį aktyvumą ir didelę kortikosterono koncentraciją, veikiant naujai aplinkai, buvo vadinami dideli atsakai, o mažas atsakas parodė sumažėjusį lokomotorinį aktyvumą ir mažesnį kortikosterono kiekį. Po šios pradinės klasifikacijos gyvūnai buvo apmokyti savarankiškai vartoti kokainą. Mažas atsakas nesimokė savarankiškai vartoti kokaino, tuo tarpu žiurkėms, vertintoms kaip dideli atsakai, pastebėtas tvirtas savęs vartojimas. Įdomu tai, kad kasdien vartojama kortikosterono dozė mažai reaguojančioms žiurkėms sukėlė ir palaikė amfetamino savarankišką vartojimą, veiksmingai perėmusį elgesį su didelio reagavimo reakcija (49).

Kortikosterono gebėjimą moduliuoti kokaino atlygį gali pernešti gliukokortikoidų receptoriai (GR), esantys neuronuose per visą mezolimbinės dopamino atlyginimo kelią (50). Adrenalektomizuotiems gyvūnams duodamas dopamino atsakas yra neveiksmingas po abiejų vaistų poveikio (51) arba stresas (7). Kortikosterono pakeitimas neleidžia sumažinti šio dopamino atsako. Be to, GR antagonistai sumažina ekstraląstelinius dopamino kiekius NAc pagal 50% (52), panašus į sumažėjimą, stebėtą po adrenalektomijos (\ t51). Be to, GR antagonistai, injekuoti į VTA, mažina morfino sukeltą judėjimo aktyvumo padidėjimą (52), nurodant, kad GR aktyvavimas VTA gali būti priklausomas nuo dopamino priklausomų elgesio rezultatų. Įdomu tai, kad pelėse, kur GR koduojantis genas buvo ištrintas specifiškai CNS, buvo pastebėtas nuo dozės priklausomas motyvacijos mažėjimas savarankiškai vartoti kokainą.53). Šie rezultatai rodo, kad dopamino kiekio padidėjimas pastebėtas graužikams po abiejų vaistų skyrimo (\ t51) arba stresas (7) bent iš dalies priklauso nuo kortikosterono išsiskyrimo iš HPA ašies ir tolesnio GR aktyvavimo.

CRF vaidmuo įsigyjant atlygį už narkotikus nebuvo kruopščiai ištirtas. CRF baltymų ir mRNR kiekiai pakitę po ūminio daugelio priklausomybę sukeliančių vaistų vartojimo.34). Tyrimai, naudojantys CRFR1 antagonistus, rodo jų dalyvavimą pradiniame elgesio ir biocheminiame kokaino poveikyje. Pavyzdžiui, farmakologinė CRFR1 blokada slopina kokaino sukeltą dopamino išsiskyrimą (54), taip pat kokaino atlyginimų savybių mažinimas (\ t54) ir judesio aktyvinimo poveikį (54, 55). Šie tyrimai rodo, kad CRF atlieka įtaką priklausomybę sukeliančių vaistų pradiniam poveikiui, tačiau reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima visiškai nustatyti CRF vaidmenį kuriant narkomaniją.

Pasitraukimas.

Nustojus vartoti narkotikus, nedelsiant ir ilgai nutraukiant streso grandinę, išnyksta anomalijos. ŽPA ašies aktyvinimas, kaip liudija žymiai padidėjęs kortikosterono kiekis, pasireiškia po ūminio išnykimo iš daugelio narkotikų, vartojamų tiek žmonėms, tiek gyvūnų modeliuose (20). Įdomu tai, kad po šio pradinio aktyvavimo žmonėms ir graužikams bazinis kortikosterono ir kortizolio kiekis vėl normalizuojamas (20). Tačiau ilgalaikio pasitraukimo iš psichostimuliantų ir opiatų metu, HPA ašis rodo padidintą atsaką, kai jis susiduria su stresoriumi. Buvęs kokainas (56) ir opiatų narkomanams (57), padidėjęs AKTH ir kortizolio kiekis buvo nustatytas po cheminio streso metirapono vartojimo. Metiraponas blokuoja kortizolio sintezę, sutrikdydamas normalų neigiamą kortizolio grįžtamąjį ryšį su hipotalamu ir tokiu būdu sukeldamas HPA streso kelią (20). Be to, esant abstinciems kokaino vartotojams, pastebimas hiperreaktyvumas emociniam ir fiziniam stresui, taip pat padidėjęs narkotikų troškimas (58), kuri atitinka pakeistą HPA ašį. Žiurkėms ūminio nutraukimo metu kortikosterono atsakas padidėja, kai vaistas susilpnėja (59). Šie duomenys leidžia manyti, kad streso atsakas gali būti jautrinamas dėl vaisto poveikio ir vėlesnio pašalinimo. Priešingai, naujausi įrodymai parodė, kad nikotino pašalinimo metu gyvūnams pasireiškė silpnesnis atsakas į stresą. Kortikosterono koncentracija buvo žymiai mažesnė žiurkėms, kurios nikotino vartojimo nutraukimo metu patyrė stresą, nors bazinis kortikosterono kiekis buvo panašus (60). Lėtiniai rūkaliai rodo padidėjusią kortizolio sekreciją (61, 62) ir po to, kai nutraukus rūkymą, kortizolio kiekio sumažėjimas buvo susijęs su padidėjusiu nutraukimo sunkumu ir \ t63, 64). Kartu šie tyrimai rodo, kad HPA ašis reaguoja į stresą ilgalaikio išėmimo metu, o tai gali turėti įtakos stresorių sugebėjimui atkurti vaistų ieškojimą gerai po to, kai pašalinamas vaistas.

CRF peptidų ir mRNR koncentracijų pokyčiai visoje CNS stebimi po ūminio pasitraukimo iš keleto piktnaudžiavimo vaistų, įskaitant kokainą ir opiatus, ir šie pokyčiai skiriasi priklausomai nuo smegenų srities, taip pat ir vartojamo vaisto. Įdomu tai, kad padidėja CRF mRNR į PVM koreliuoja su nerimo elgesio padidėjimu etanolio, kokaino ir morfino pašalinimo metu (65-67). Be to, CRF sistemos blokavimas su antagonistais arba antikūnais mažina nerimą, pastebėtą šioje ūminėje nutraukimo fazėje (65-67). CRFR1 antagonistai sumažino fizinius morfino pasitraukimo simptomus priklausomose žiurkėse (\ t67). Kartu šie duomenys rodo, kad CRF sistema atlieka svarbų vaidmenį psichologiniuose ir fiziniuose simptomuose, susijusiuose su priklausomybę sukeliančiais vaistais. Tačiau CRF arba įtampos grandinės vaidmuo ilgalaikiame pasitraukime dar nėra išsiaiškintas.

Atkurti narkotikų paiešką.

Daugelis priklausomybės teorijų hipotezė, kad stresas yra viena iš pagrindinių narkomanų recidyvų priežasčių (2, 3). Naudojant gyvūnų modelius, kelios laboratorijos įrodė, kad ūminis stresorius gali veiksmingai atkurti įvairių vaistų, įskaitant opiatus, psichostimuliatorius, alkoholį ir nikotiną, ieškojimą.68-71). Stresas palengvina atkrytį aktyvuojant centrines CRF smegenų grandines. Po intracerebroventrikulinės CRF injekcijos gyvūnai, kurie buvo apmokyti savarankiškai vartoti vaistą ir po to pašalinti vaistinio preparato pakartotinį svirtį,72). Atskiras grandinės, apimančios CRF išplėstiniame amygdaloje, svarbi emocinio ir veiksmingo elgesio struktūra, buvo apibrėžtos tarpininkaujant streso sukeltam recidyvui. Konstrukcijos, apimančios išplėstą amygdalą, sutampa su atlygio kelio struktūromis, įskaitant centrinį amygdalos branduolį, stria terminalo (BNST) lovos branduolį ir NAc dalis (pav. (Figure2) 2) (73). Šio kelio reikšmė priklausomybės cikle akivaizdi visų pirma atsinaujinant ar atkuriant. CRF projekcijos inaktyvavimas nuo centrinės amygdalos iki BNST blokų, sukeltų streso (pvz., Kojos) kokaino atkūrimo (74, 75) ir vietinės D-Phe, nespecifinės CRF receptorių antagonisto, injekcijos į BNST, bet ne amygdala, susilpnina fotshock sukeltą atkūrimą (75). Konkrečiai, CRFR1s, lokalizuoti BNST, bet ne amygdala ar NAc, tarpininkauja streso sukeltam recidyvui į narkotikų paiešką (68). Įdomu tai, kad selektyvūs CRFR1 antagonistai susilpnina šakos sukeltą kokaino ar opiatų paieškos atkūrimą (68, 76), tačiau neturi įtakos narkotikų sukeltam atstatymui (\ t72, 77). Šie duomenys rodo, kad CRF turinčio kelio, kurio kilmės šalis yra amygdala, stresinė stimuliacija, išplitusi į BNST, ir vėlesnė CRFR1 aktyvacija, lokalizuota BNST, sukelia narkotikų paiešką anksčiau priklausomiems gyvūnams.

Pastaruoju metu VTA buvo aptiktas CRF, kuris yra atlyginimų kelio dopamino neuronų kilmės vieta (78). Abiejų kokaino neturinčių ir kokaino patyrusių žiurkių CRF išsiskyrė į VTA po ūminio pėdos; tačiau šio CRF šaltinis nežinomas (78). Gydant kokainą patyrusiems gyvūnams, glutamatas ir dopaminas VTA kartu su CRF išsiskiria, reaguojant į stresą. Šis glutamato ir dopamino išsiskyrimas priklauso nuo CRF ir vėlesnio jo receptorių aktyvinimo, nes vietinės CRF antagonistų injekcijos į VTA susilpnino šių 2 neurotransmiterių išsiskyrimą (78, 79). Be to, CRFR2 antagonistų, bet ne CRFR1 antagonistų, įvedimas į VTA blokavo kojos gebėjimą atkurti kokaino ieškojimą savarankiškai įvedant paradigmą (79). Kartu šie tyrimai rodo, kad CRF atlieka vaidmenį dopamino ląstelių aktyvumo moduliavime, ypač po vaisto patirties.

Nors tyrimai aiškiai parodė CRF vaidmenį atkuriant streso sukeltą narkotikų paiešką, labai nedaugelis ištyrė, ar kiti molekuliniai mechanizmai yra svarbūs dėl streso sukeltos atkūrimo. Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad transkripcijos faktorius CREB, susijęs su stresu ir priklausomybe, dalyvauja streso sukeltame atstatyme. CREB trūkumų turinčios pelės neturi streso sukeltų kokaino sąlygojamų vietų pirmenybės atkūrimo (70). Vis dėlto šios pelės iš naujo atkuria vaistus, kurie siekia pradinės kokaino dozės (70). Šis streso ir ne vaistų sukeltos atstatymo trūkumas rodo, kad CREB turi specifinį streso sukeltą elgesio atsaką į piktnaudžiavimą narkotikais. Įdomu tai, kad, pasitraukus iš lėtinio kokaino, padidėjo galimas CREB tikslinis genas, galvos smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF), lokalizuotas VTA ir mezolimbinės dopamino atlygio kelio NAc.80). BDNF padidėjimas šiose smegenų srityse teigiamai koreliavo su žiurkių reakcija į su narkotikais susijusius užuominas (80), ir naujesni tyrimai rodo, kad BDNF gali palengvinti atsinaujinimą narkotikų \ t81). Norint visapusiškai suprasti šį sudėtingą procesą, reikalingi papildomi eksperimentai, išsamiai apibūdinantys streso sukeltos atkūrimo molekulinius mechanizmus.

Terapijos

Gyvūnų ir žmonių tyrimai aiškiai parodė streso vaidmenį priklausomybės procese. Narkotikai apibūdina stresą kaip vieną iš pagrindinių priežasčių, dėl kurių narkotikų vartojimas ar atsinaujinimas vėl atsiranda po abstinencijos laikotarpio. Todėl gydant priklausomybę labai svarbu mažinti streso poveikį visą priklausomybės ciklą, ypač nutraukimo laikotarpiu. Tačiau dabartiniai priklausomybės gydymo būdai yra nepakankami, nes maždaug pusė visų narkomanų grįžta į narkotikų vartojimą. Nepaisant didelio atkryčio lygio, keletas narkotikų terapijos klasių žada gydyti kai kuriuos priklausomybės aspektus. Nors kai kurie iš šių gydymo būdų nukreipti į streso ir priklausomybės grandines, pvz., Aukščiau aptartas CRF grandines, kiti taikė naują požiūrį į gydymo mechanizmus, nukreipdami į antrines sistemas, kurios gali moduliuoti stresą ir priklausomybės takus.

CRFR1 antagonistai.

Kaip aiškiai parodė gyvūnų modeliai, CRFR1 antagonistai veiksmingai slopina streso sukeltą atkrytį į narkotikų vartojimą (76, 82-84). CP-154,526, CRFR1 nonpeptide antagonistas, slopina streso sukeltą recidyvą žiurkėms, ieškančioms vaistų (77). Antalarminas, MJL-1-109-2 ir R121919, visi CRFR1 ne peptidiniai antagonistai, mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio, neturėdami įtakos etanolio vartojimui nepriklausomose žiurkėse (85). Be to, įrodyta, kad antalarminas mažina ACTH ir kortikosterono kiekį nežmoginiuose primatuose, be to, mažėja elgesio nerimo balai (86). Kartu šie duomenys rodo, kad CRFR1 gali būti veiksmingas gydomasis vaistas nuo narkomanijos gydyti. Vis dėlto žmonių populiacijoje pažanga taikant junginius, nukreipiančius šį receptorių į priklausomybės gydymą, buvo lėta. Šiuo metu antalarminas yra I ir II fazės klinikiniuose tyrimuose, skirtuose nerimo ir depresijos gydymui, nors šių tyrimų rezultatai nebuvo paskelbti (87). Be to, R121919 buvo parodytas atvirame klinikiniame tyrime, siekiant veiksmingai sumažinti depresiją ir nerimo simptomus žmonėms (\ t88, 89), o pastaruoju metu didelio afiniteto CRFR1 antagonistas NB1-34041 parodė veiksmingumą, padidindamas padidėjusį streso atsaką tiek gyvūnams, tiek žmonėms, tačiau nė viename tyrime nebuvo įvertinta šių junginių terapinė vertė gydant priklausomybę nuo narkotikų priklausančios populiacijos (90).

Vareniklinas.

Manoma, kad nikotinas yra pagrindinis veiksnys, lemiantis tabako vartojimo priklausomybę. Nikotinas veikia α4β2 receptorius, kurie yra susiję su šio narkotiko naudingais aspektais, ypač išleidžiant dopaminą NAc (91). Todėl šio receptoriaus dalinis agonistas, blokuodamas receptoriaus prisijungimą, gali palengvinti išnykimo simptomus. Vareniklinas, α4β2 acetilcholino nikotino receptorių dalinis agonistas, pasižymi priklausomybe nuo nikotino. Kaip pranešta keliuose klinikiniuose tyrimuose, nuolatinis abstinencijos iš rūkymo dažnis yra didesnis tiems pacientams, kurie vartojo varenikliną, lyginant su placebu (92, 93). Taip pat pastebėti sumažėję troškimai ir nutraukimo simptomai (92, 94). Tyrimų su gyvūnais metu vareniklinas mažina savarankišką nikotino \ t95), o pastaruoju metu žiurkės sumažino etanolio vartojimą po ūminio ir lėtinio vareniklino vartojimo.96). Kaip rodo šie tyrimai, vareniklinas yra veiksmingas gydymo būdas rūkyti. Vis dėlto nė vienas tyrimas neparodė, kad šis vaistas buvo pakartotinai tiriamas gyvūnų modeliuose.

Antidepresantai.

Remiantis galimu CRFR1 antagonistų vaidmeniu gydant depresiją, ir atsižvelgiant į tai, kad stresas gali sukelti depresiją ir priklausomybę, kitų antidepresantų vaistų veiksmingumas gydant piktnaudžiavimą narkotikais buvo įvertintas per daugelį metų. Bupropionas, atipinis antidepresantas, parodė reikšmingą pažadą gydyti priklausomybę nuo nikotino (97). Bupropiono veiksmingumą rūkymo nutraukimo metu stebėjo gydytojas, gydantis depresiją sergančius pacientus.98). Nuo šio stebėjimo, nustatyta, kad bupropionas yra veiksmingas daugelyje klinikinių tyrimų, kaip rūkymo nutraukimo agentas, ypač kartu su nikotino pakaitine terapija (98). Bupropionas veikia norepinefrino ir dopamino transporteriuose, slopindamas šių neurotransmiterių atpirkimą. Be to, jis veikia kaip α4β2 nikotino receptorių antagonistas (99). Neseniai atliktas tyrimas su nikotino priklausomybės nuo graužikų modeliu parodė fizinių požymių, susijusių su nikotino vartojimu po bupropiono vartojimo, sumažėjimą (100).

Iš klasikinių antidepresantų tik desipraminas (DMI), triciklinis antidepresantas, parodė pažadą gydyti priklausomybę nuo kokaino. Ankstesni tyrimai parodė, kad savarankiškai vartojančioms žiurkėms sumažėjo kokaino suvartojimas.101) ir kokaino troškimo sumažėjimas žmonėms po lėtinio DMI gydymo (\ t102). Tačiau neseniai atliktas tyrimas dėl kreko kokaino narkomanų parodė, kad DMI gydymas buvo neveiksmingas.103). Šiuo metu DMI retai vartojamas priklausomybės nuo kokaino gydymui, nes kiti vaistai, pvz., Modafinilas, klinikiniuose tyrimuose rodo daugiau pažadų (98). Tikslus modafinilo veikimo mechanizmas nežinomas, nors buvo įrodyta, kad slopina dopamino ir norepinefrino atpirkimą, taip pat aktyvina glutamatą ir slopina GABA neurotransmisiją (104). Manoma, kad kiti GABA sistemai skirti junginiai, ypač tie, kurie didina GABA aktyvumą, yra veiksmingi gydant kokaino troškimą ir atkrytį (98).

Lofeksidinas.

Noradrenerginė sistema buvo susijusi su streso sukeltu atstatymu į narkotikus. Lofeksidinas, α2 adrenerginių receptorių agonistas, mažina opioidų pasitraukimo simptomus mažinant noradrenerginį nutekėjimą CNS (105). Gyvūnų modeliai parodė, kad lofeksidinas susilpnina odos sukeltą atstatymą vaistų paieškai (106), kadangi α2 adrenerginių receptorių agonistų vartojimas arba selektyvus noradrenerginių projekcijų pažeidimas prieš smegenų plotą veiksmingai blokuoja streso sukeltą atstatymą žiurkėms (106, 107). Be to, vietinės noradrenerginių antagonistų injekcijos į BNST ir centrinę amygdalą slopino pėdsakų sugebėjimą atkurti vaistų paiešką (108). Be to, neseniai atliktas žmogiškasis tyrimas parodė, kad lofeksidino ir naltreksono, μ opioidų antagonisto derinys, žymiai padidino abstinencijos greitį dabartiniuose opiatų naudotojams ir mažina streso sukeltą narkotikų troškimą, palyginti su vien tik naltreksonu (109). Nors lofeksidinas yra patvirtintas vartoti opioidų pasitraukimui Jungtinėje Karalystėje, reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima visiškai nustatyti lofeksidino vaidmenį streso sukeltame opiatų recidyve.

Papildomi vaistai.

Keli kiti vaistai buvo patvirtinti piktnaudžiavimui narkotikais, ypač alkoholizmo gydymui. Naltreksonas sumažina geriamojo alkoholio kiekį, taip pat alkoholio troškimą ir bendrą atkryčio epizodų skaičių į alkoholio vartojimą (110). Tačiau naltreksonas neužkerta kelio streso sukeltam atstatymui gyvūnų modeliuose (111), taip pat nebuvo veiksmingas gydant stresą sukeliančius narkotikų troškimus žmonėms (\ t112). Acamprosate, N-metil-D-asparagino rūgšties receptoriaus moduliatorius, taip pat yra patvirtintas priklausomybės nuo alkoholio gydymui. Nustatyta, kad grįžta į alkoholizmą, sumažėjo alkoholio vartojimas ir troškimas.113). Be to, akamprosatas palengvina nerimą, susijusį su alkoholio vartojimo nutraukimu ir padidina alkoholio susilaikymą (98). Tačiau mažai žinoma apie acamprosato gebėjimą blokuoti streso sukeltą atkrytį.

Išvada

Kaip hipotezė buvo nustatyta žmonėms ir dabar įrodyta įtikinamai atliekant tyrimus su gyvūnais, stresas yra vienas iš pagrindinių veiksnių, skatinančių atlygį, susijusį su pradiniu vaisto poveikiu. Be to, stresas padidina narkotikų troškimą ir grįžimą į narkotikų vartojimą. Tyrimai parodė teigiamą streso ir narkotikų troškimo ryšį su žmonėmis (114), nurodantis atlygio būdų aktyvavimą po poveikio stresui (115). Svarbus mūsų supratimo apie priklausomybę atotrūkis yra tai, ar smegenų chemijos pokyčiai, pastebėti lėtiniais narkomanais, atsiranda dėl aplinkos veiksnių, pvz., Fizinio ar seksualinio išnaudojimo, kurie, kaip žinoma, sukelia neteisėtą narkotikų vartojimą, arba dėl ilgalaikio narkotikų vartojimo . Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad žmonės, kuriems pranešta apie padidėjusį gyvenimo stresą, padidino narkotikų atlygį, kai ūminis amfetamino injekcijos (116), dar labiau remiant hipotezę, kad lėtinio streso aplinkos poveikis padidina priklausomybę sukeliančio elgesio riziką. Be to, didelio streso grupėje pasireiškė dopamino išsiskyrimo pradžioje sumažėjimas ir atsakas į amfetaminą (116), nurodant, kad šis sumažėjęs dopamino atsakas gali būti pažeidžiamas priklausomybei. Beždžionių socialinio hierarchijos modelio metu dominuojančiuose beždžionėse padidėjo dopamino D2 receptorių kiekis arba jų prieinamumas, o pakaitinių narvų drauguose nebuvo pastebėta jokių pokyčių.117). Įdomu tai, kad kokainas buvo labiau sustiprintas pavaldiniuose negu dominuojančiuose beždžionėse (117), nurodant, kad dopamino sistemos aplinkos modifikacijos gali pakeisti pažeidžiamumą priklausomybei. Vis dėlto reikia atlikti būsimus tyrimus, kuriuose tiriami molekuliniai tikslai ir signalizacijos keliai, keičiantys lėtinį aplinkos, fizinį ir psichologinį stresą ir jų poveikį priklausomybę sukeliančiam elgesiui.

Nors veiksmingas gydymas narkotikų vartojimu apima ir elgesio terapiją, ir vaistus, FDA patvirtintas vaistų priklausomybės gydymui sąrašas yra ribotas. Iš tiesų šiuo metu nėra patvirtintų vaistų, susijusių su priklausomybe nuo kokaino. Be to, daugelis gydymo būdų yra pateikiami, kai narkomanas aktyviai naudoja priklausomybę sukeliančią medžiagą. Dabartinis alkoholio, nikotino ir opiatų priklausomybės gydymas naudojamas narkotikų vartojimui mažinti arba sustabdyti. Pavyzdžiui, naltreksonas mažina alkoholio suvartojimą, leidžiantį produktyvesnį gyvenimo būdą. Bupropionas skiriamas kartu su nikotino pakaitine terapija, kai pacientai vis dar rūkoma. Atsisakymo laikotarpiu skiriama labai mažai gydymo būdų, ypač siekiant išvengti atkryčio. Per pastaruosius 10 – 15 metus streso poveikio priklausomybės ciklui tyrimai parodė, kad periferinės ir centrinės CRF sistemos yra pagrindiniai veiksniai susiejant stresą ir priklausomybę. Nors gydomieji vaistai, skirti šiai sistemai, yra tiriami jų gydymo veiksmingumui, reikia toliau tirti pasitraukimą ir recidyvą, ypač streso sukeltą atkrytį, siekiant toliau nustatyti numatomus terapinius tikslus.

Padėka

Autoriai nori padėkoti Charlesui P. O'Brienui už kritišką šio rankraščio skaitymą. Šį darbą palaikė Nacionalinis piktnaudžiavimo narkotikais institutas DA116-49-01A2 (JA Blendy).

Išnašos

Naudojamos nestandartinės santrumpos: AKTH, adrenokortikotropino hormonas; BNST, stria terminalo lovos branduolys; CREB, cAMP atsako elemento - rišantis baltymas; CRF, kortikosterono išskyrimo faktorius; CRFR, CRF receptorius; GR, gliukokortikoidų receptorius; HPA, hipotalaminis-hipofizės-antinksčių (ašis); NAc, nucleus accumbens; PFC, prefrontalinė žievė; PVN, hipotalamo paraventrikulinis branduolys; VTA, ventralinė tegmentalinė sritis.

Interesų konfliktas: Autoriai pareiškė, kad nėra interesų konflikto.

Citavimas šiam straipsniui: J. Clin. Investuoti 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.

Nuorodos

1. Hyman SE, Malenka RC priklausomybė ir smegenys: prievartos neurobiologija ir jos atkaklumas. Nat. Neurosci. 2001: 2: 695 – 703. [PubMed]
2. Sinha R. Streso vaidmuo priklausomybės recidyve. Curr. Psichiatrijos atstovas 2007, 9: 388 – 395. [PubMed]
3. Koob G., Kreek MJ Stresas, narkotikų atlyginimo būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Esu. J. Psichiatrija. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
4. Spanagel R., Weiss F. Dopamino hipotezė dėl atlygio: praeities ir dabartinės būklės. Tendencijos Neurosci. 1999: 22: 521 – 527. [PubMed]
5. Di Chiara G., Imperato A. Žmonės, kuriems piktnaudžiauja žmonės, dažniausiai didina sinaptines dopamino koncentracijas laisvai judančių žiurkių mesolimbinėje sistemoje. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
6. Kalivas PW, Duffy P. Selektyvus dopamino transmisijos aktyvavimas branduolio korpuse, susidarantis dėl streso. Brain Res. 1995: 675: 325 – 328. [PubMed]
7. Rouge-Pont F., Deroche V., Le Moal M., Piazza PV Atskiras streso sukeltos dopamino išsiskyrimo į branduolį accumbens skirtumus veikia kortikosteronas. Euras. J. Neurosci. 1998: 10: 3903 – 3907. [PubMed]
8. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC Piktnaudžiavimo ir streso vaistai sukelia bendrą sinaptinį adaptaciją dopamino neuronuose. Neuronas. 2003: 37: 577 – 582. [PubMed]
9. Robinson TE, Kolb B. Morfinas keičia neuronų struktūrą branduolių accumbens ir žiurkių neocortex. Sinapsija. 1999: 33: 160 – 162. [PubMed]
10. Robinson TE, Kolb B. Dendritų ir dendritinių stuburo morfologijos pokyčiai branduolyje accumbens ir prefrontalinėje žievėje po pakartotinio gydymo amfetaminu ar kokainu. Euras. J. Neurosci. 1999: 11: 1598 – 1604. [PubMed]
11. Liston C. et al. Streso sukeltas prefrontalinės žievės dendritinės morfologijos pasikeitimas prognozuoja atrankinio dėmesio nustatymo permainų selektyvius sutrikimus. J. Neurosci. 2006: 26: 7870 – 7874. [PubMed]
12. Nestler EJ, Barrot M., „Self DW DeltaFosB“: nuolatinis molekulinis jungiklis priklausomybei. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 2001, 98: 11042 – 11046. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
13. Perrotti LI ir kt. DeltaFosB indukcija su lydinčiais smegenų struktūromis po lėtinio streso. J. Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
14. Walters CL, Kuo YC, Blendy JA CREB diferencinis pasiskirstymas mezolimbinės dopamino atlyginimų trasoje. J. Neurochem. 2003: 87: 1237 – 1244. [PubMed]
15. Nikotino atlygiui reikia Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA Mu-opioidų receptorių ir CREB aktyvinimo. Neuronas. 2005: 46: 933 – 943. [PubMed]
16. Bilang-Bleuel A., Rech J., De Carli S., Holsboer F., Reul JM priverstinis plaukimas sukelia dvifazį atsaką į CREB fosforilinimą žiurkių extrahipothalamic limbinėse ir neokortikinėse smegenų struktūrose. Euras. J. Neurosci. 2002: 15: 1048 – 1060. [PubMed]
17. Barrot M., et al. CREB aktyvumas branduolio accumbens apvalkale kontroliuoja elgesio reakcijų į emocinius stimulus gavimą. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 2002, 99: 11435 – 11440. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
18. Green TA ir kt. Indukcinio cAMP ankstyvosios represoriaus ekspresijos indukcija branduolyje accumbens dėl streso arba amfetamino padidina elgesio atsaką į emocinius stimulus. J. Neurosci. 2006: 26: 8235 – 8242. [PubMed]
19. Žvėrys NE Stresas ir kokaino priklausomybė. . J. Pharmacol. Gal. Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
20. Kreek MJ, Koob GF priklausomybė nuo narkotikų: stresas ir smegenų atlygio trasų reguliavimas. Priklauso nuo alkoholio. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
21. Ignar DM, Kuhn CM Specifinių mu ir kappa opiatų tolerancijos ir abstinencijos poveikis hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašių sekrecijai žiurkėse. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1990: 255: 1287 – 1295. [PubMed]
22. Borowsky B., Kuhn CM Lėtinis kokaino vartojimas jautrina elgesio, bet ne neuroendokrininį atsaką. Brain Res. 1991: 543: 301 – 306. [PubMed]
23. Benwell ME, Balfour DJ Nikotino vartojimo poveikis ir jo pašalinimas iš plazmos kortikosterono ir smegenų 5-hidroksindolų. Psichofarmakologija (Berl). 1979: 63: 7 – 11. [PubMed]
24. Spencer RL, McEwen BS Hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies pritaikymas prie lėtinio etanolio streso. Neuroendokrinologija. 1990: 52: 481 – 489. [PubMed]
25. Heesch CM ir kt. Kokaino poveikis kortizolio sekrecijai žmonėms. Esu. J. Med. Sci. 1995: 310: 61 – 64. [PubMed]
26. Mendelsonas JH, Ogata M., Mello NK Antinksčių funkcija ir alkoholizmas. I. Kortizolio serumas. . Psichosomas. Med. 1971: 33: 145 – 157. [PubMed]
27. Kirschbaum C., Wust S., Strasburger CJ „Normal“ cigaretės rūkymas padidina laisvą kortizolį įprastuose rūkaliuose. Life Sci. 1992: 50: 435 – 442. [PubMed]
28. Gosselin RE ir kt. Naloksono ir enkefalino analogo poveikis serumo prolaktinui, kortizoliui ir gonadotropinams šimpanzėje. Endokrinologija. 1983: 112: 2168 – 2173. [PubMed]
29. Allolio B., et al. Geriamojo morfino ir naloksono poveikis žmogaus hipofizės ir antinksčių reakcijai, kurį sukelia žmogaus kortikotropiną atpalaiduojantis hormonas. . Acta Endocrinol. 1987: 114: 509 – 514. [PubMed]
30. Baumann MH, et al. Intraveninio kokaino poveikis plazmos kortizoliui ir prolaktinui žmogaus piktnaudžiavimu kokainu. Biol. Psichiatrija. 1995: 38: 751 – 755. [PubMed]
31. Kreekas MJ su opioidais susijęs opioidų agonistų gydymas heroino priklausomybe. Istorija, naujausi molekuliniai ir neurocheminiai tyrimai ir ateities medicina. Ann. NY Acad. Sci. 2000: 909: 186 – 216. [PubMed]
32. Kant GJ, Bunnell BN, Mougey EH, Pennington LL, Meyerhoff JL Poveikio, kurį sukelia hipofizės ciklinis AMP ir plazmos prolaktino, kortikosterono ir augimo hormono poveikis vyrų patinams. Pharmacol. Biochem. Behav. 1983: 18: 967 – 971. [PubMed]
33. Kant GJ, et al. Pakartotinio streso priėmimas yra specifinis veiksnys. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985: 22: 631 – 634. [PubMed]
34. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs SC Kortikotropino atpalaiduojančio veiksnio vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų. Pharmacol. 2001: 53: 209 – 243. [PubMed]
35. Matta SG, Valentine JD, Sharp BM Nikotinas aktyvuoja NPY ir katecholaminerginius neuronus smegenų kamieno regionuose, dalyvaujančiuose ACTH sekrecijoje. . Brain Res. 1997: 759: 259 – 269. [PubMed]
36. George O., et al. CRF-CRF1 sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomosiomis žiurkėmis dėl nikotino savęs padidėjimo. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 2007, 104: 17198 – 17203. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
37. Shippenberg TS, Zapata A., Chefer VI Dynorphin ir narkomanijos patofiziologija. . Pharmacol. Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
38. Weinshenker D., Schroeder JP Čia ir atgal: pasakojimas apie norepinefriną ir narkomaniją. Neuropsichofarmakologija. 2007: 32: 1433 – 1451. [PubMed]
39. Harrison PA, Fulkerson JA, Beebe TJ Daugialypės medžiagos vartojimas tarp paauglių fizinės ir seksualinės prievartos aukų. Vaiko piktnaudžiavimas Negl. 1997: 21: 529 – 539. [PubMed]
40. „Maddahian E.“, „Newcomb“ MD, „Bentler PM“ paauglių narkotikų vartojimas ir ketinimas naudoti narkotikus: lygiagrečios ir išilginės keturių etninių grupių analizės. Addict Behav. 1988: 13: 191 – 195. [PubMed]
41. Lo CC, Cheng TC Vaikystės piktnaudžiavimo vaikais poveikis jaunų žmonių piktnaudžiavimui narkotikais. Esu. J. Piktnaudžiavimas alkoholiu. 2007: 33: 139 – 146. [PubMed]
42. Piazza PV, Deminiere JM, le Moal M., Simon H. Stresas ir farmakologiškai sukeltas elgesio jautrinimas padidina pažeidžiamumą savarankiško amfetamino vartojimo. Brain Res. 1990: 514: 22 – 26. [PubMed]
43. Kosten TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Suaugusiųjų žiurkių, turinčių naujagimių izoliacijos streso patirties, sustiprinimas. Brain Res. 2000: 875: 44 – 50. [PubMed]
44. Ežerai NE, Guerino GF Neapibrėžtas elektrinis kojos žiedas palengvina intraveninio kokaino savęs suvartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1994: 114: 63 – 70. [PubMed]
45. McLaughlin JP, Marton-Popovici M., Chavkin C. Kappa opioidų receptorių antagonizmas ir prodinorfino geno sutrikimas blokuoja streso sukeltus elgesio atsakymus. J. Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
46. Žinduoliai NE, Guerino GF Chirurginio ir farmakologinio adrenalektomijos poveikis žiurkėms intraveninio kokaino savarankiško vartojimo pradžioje ir palaikymu. Brain Res. 1996: 722: 145 – 152. [PubMed]
47. Mantsch JR, Saphier D., Goeders NE Kortikosteronas palengvina patekimą į kokainą žiurkėms: priešingas II tipo gliukokortikoidų receptorių agonisto deksametazono poveikis. . J. Pharmacol. Gal. Ther. 1998: 287: 72 – 80. [PubMed]
48. Ežerai NE, Guerino GF Kortikosterono vaidmuo į veną vartojant kokainą. Neuroendokrinologija. 1996: 64: 337 – 348. [PubMed]
49. Piazza PV, et al. Kortikosterono kiekis lemia individualų amfetamino savarankiško vartojimo pažeidžiamumą. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 1991, 88: 2088 – 2092. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
50. Harfstrand A., et al. Gliukokortikoidų receptorių imunoreaktyvumas žiurkių smegenų monoaminerginiuose neuronuose. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 1986, 83: 9779 – 9783. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
51. Barrot M., et al. Branduolio accumbens lukšto dopaminerginis hiperreaktyvumas priklauso nuo hormonų. Euras. J. Neurosci. 2000: 12: 973 – 979. [PubMed]
52. Marinelli M., Aouizerate B., Barrot M., Le Moal M., Piazza PV Dopamino priklausomas atsakas į morfiną priklauso nuo gliukokortikoidų receptorių. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 1998, 95: 7742 – 7747. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Deroche-Gamonet V. et al. Gliukokortikoidų receptorius - galimas tikslas sumažinti kokaino vartojimą. J. Neurosci. 2003: 23: 4785 – 4790. [PubMed]
54. Lu L., Liu Z., Huang M., Zhang Z. Dopamino priklausomas atsakas į kokainą priklauso nuo kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorių potipių. J. Neurochem. 2003: 84: 1378 – 1386. [PubMed]
55. Przegalinski E., Filip M., Frankowska M., Zaniewska M., Papla I. CRF154,526 receptorių antagonisto CP 1 poveikis elgesio reakcijai į kokainą žiurkėms. Neuropeptidai. 2005: 39: 525 – 533. [PubMed]
56. Schluger JH, Borg L., Ho A., Kreek MJ Pakeistas HPA ašies atsakas į metirapono tyrimus metadone palaikė buvusius priklausomybę nuo kokaino priklausomybės. Neuropsichofarmakologija. 2001: 24: 568 – 575. [PubMed]
57. Kreek MJ, et al. AKTH, kortizolio ir beta-endorfino atsakas į metyrapono tyrimus lėtinio metadono palaikomojo gydymo metu žmonėms. Neuropeptidai. 1984: 5: 277 – 278. [PubMed]
58. Fox HC, Hong KI, Siedlarz K., Sinha R. Padidėjęs jautrumas stresui ir narkotikų / alkoholio troškimui nuo priklausomiems kokaino priklausomiems asmenims, palyginti su socialiniais gėrimais. Neuropsichofarmakologija. 2007. doi: 10.1038 / sj.npp.1301470. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
59. Mantsch JR, et al. Piktnaudžiavimo sukelta kortikosterono sekrecija ir hipotalaminė CRH mRNR ekspresija padidėja ūminio nutraukimo metu nuo lėtinio kokaino vartojimo. Neurosci. Lett. 2007: 415: 269 – 273. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
60. Semba J., Wakuta M., Maeda J., Suhara T. Nikotino pašalinimas sukelia hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies jautrumą stresui žiurkėms: poveikis depresijos kritimui rūkymo nutraukimo metu. Psichoneuroendokrinologija. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
61. Rohleder N., Kirschbaum C. Hipotalaminė-hipofizė-antinksčių (HPA) ašis įprastuose rūkaliuose. Vid. J. Psychophysiol. 2006: 59: 236 – 243. [PubMed]
62. Friedman AJ, Ravnikar VA, Barbieri RL serumo steroidų hormonų profiliai po menopauzės rūkantiems ir nerūkantiems. Fertil. Sterilus. 1987: 47: 398 – 401. [PubMed]
63. Ussher M., et al. Nikotino pleistrų vartojusių pacientų, vartojusių rūkymą, kortizolio sumažėjimas. . Psichosomas. Med. 2006: 68: 299 – 306. [PubMed]
64. al'Absi M. Hipotalaminis-hipofizis-antinksčių sutrikimai, susiję su psichologiniu stresu ir rūkymo grįžimo rizika. Vid. J. Psychophysiol. 2006: 59: 218 – 227. [PubMed]
65. Sarnyai Z., et al. Smegenų kortikotropino išskyrimo faktorius tarpininkauja „nerimo“ elgesiui, kurį sukelia kokaino pasitraukimas žiurkėms. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
66. Rassnick S., Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia priešingą etanolio pašalinimo poveikį. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
67. Skelton KH et al. CRF1 receptoriaus antagonistas R121919 susilpnina nusodinto morfino pasitraukimo sunkumą. Euras. J. Pharmacol. 2007: 571: 17 – 24. [PubMed]
68. Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. Regionas specifinis galvos smegenų kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus 1 blokada poveikis, susijęs su kojinių-streso arba vaisto pradėjimo sukelta morfino sąlygojamos vietos pirmenybės atkūrimu žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 2006: 185: 19 – 28. [PubMed]
69. „Gass JT“, „Olive MF“ Etanolio ieškojimo elgsenos atkūrimas po intraveninio savęs įvedimo žiurkėms. Alkoholio klinika. Gal. Res. 2007: 31: 1441 – 1445. [PubMed]
70. Kreibich AS, Blendy JA cAMP atsako elemento surišimo baltymas reikalingas stresui, bet ne kokaino sukeltam atstatymui. . J. Neurosci. 2004: 24: 6686 – 6692. [PubMed]
71. Zislis G., Desai TV, Prado M., Shah HP, Bruijnzeel AW CRF receptorių antagonisto d-Phe CRF ((12-41)) ir alfa2-adrenerginio receptoriaus agonisto klonidino poveikis įtempių sukeltam nikotino paieškai elgesys žiurkėms. Neurofarmakologija. . 2007: 53: 958 – 966. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
72. Shaham Y., et al. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius, bet ne kortikosteronas, patiria streso sukeltą recidyvą žiurkėms, ieškančioms heroino. J. Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
73. Hyman SE Kokaino ir amfetamino priklausomybė. Neuronas. 1996: 16: 901 – 904. [PubMed]
74. Erb S., Salmaso N., Rodaros D., Stewart J.. CRF turinčio kelio iš centrinės branduolio amygdalos įstrigimo stria terminalo branduolys vaidmuo streso sukeltame kokaino ieškojime žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 2001: 158: 360 – 365. [PubMed]
75. Erb S., Stewart J. Stria terminalo lovos branduolio vaidmuo, bet ne amygdala, kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus poveikyje streso sukeltam kokaino atgavimo veiksniui. J. Neurosci. 1999: 19: RC35. [PubMed]
76. Lu L., Liu D., Ceng X. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorius 1 tarpininkauja streso sukeltam recidyvui į kokainą sąlygojančią vietą. Euras. J. Pharmacol. 2001: 415: 203 – 208. [PubMed]
77. Shaham Y., Erb S., Leung S., Buczek Y., Stewart J. CP-154,526, selektyvus, ne peptidinis antagonistas iš kortikotropino atpalaiduojančio faktor1 receptoriaus, slopina streso sukeltą recidyvą vaistų, kurie ieško kokaino ir heroino. - ištirtos žiurkės. Psichofarmakologija (Berl). 1998: 137: 184 – 190. [PubMed]
78. Wang B. et al. Kokaino patirtis rodo, kad vidurio smegenų glutamato ir dopamino kontrolė yra kortikosropino išskyrimo faktorius: streso sukeltos atkryčio į narkotikus ieškojimas vaidmuo. J. Neurosci. 2005: 25: 5389 – 5396. [PubMed]
79. Wang B., You ZB, Rice KC, Wise RA streso sukeltas recidyvas į kokaino paiešką: CRF (2) receptoriaus ir CRF surišančio baltymo vaidmenys žiurkių ventraliniame apvalkalo plote. Psichofarmakologija (Berl). 2007: 193: 283 – 294. [PubMed]
80. Grimm JW et al. Laikas priklausantis smegenų neurotrofinio faktoriaus baltymų kiekio padidėjimas mesolimbinėje dopamino sistemoje pasitraukus iš kokaino: poveikis kokaino troškimo inkubacijai. J. Neurosci. 2003: 23: 742 – 747. [PubMed]
81. Graham DL, et al. Dinaminis BDNF aktyvumas branduolių accumbens su kokaino vartojimu padidina savęs vartojimą ir atkrytį. Nat. Neurosci. 2007: 10: 1029 – 1037. [PubMed]
82. Buczek Y., Le AD, Wang A., Stewart J., Shaham Y. Stress atstato nikotino ieškojimą, bet ne sacharozės tirpalą, ieškantį žiurkių. Psichofarmakologija (Berl). 1999: 144: 183 – 188. [PubMed]
83. Shalev U., Finnie PS, Quinn T., Tobin S., Wahi P. Svarbus vaidmuo, susijęs su kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus, bet ne kortikosterono, vartojimu ūmaus maisto trūkumo sukeltam heroino ieškojimui žiurkėse. Psichofarmakologija (Berl). 2006: 187: 376 – 384. [PubMed]
84. Erb S., Shaham Y., Stewart J. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus ir kortikosterono vaidmuo streso ir kokaino sukeltame recidyve su kokaino vartojimu žiurkėms. J. Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
85. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol. Psichiatrija. 2007: 61: 78 – 86. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
86. Habib KE ir kt. Kortikotropino atpalaiduojančio hormono receptorių antagonisto geriamasis poveikis gerokai susilpnina elgesio, neuroendokrininės ir autonominės reakcijos į stresą primatuose. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 2000, 97: 6079 – 6084. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
87. Zoumakis E., Ryžiai KC, Gold PW, Chrousos GP Potencialūs kortikotropino atpalaiduojančio hormono antagonistų naudojimo būdai. Ann. NY Acad. Sci. 2006: 1083: 239 – 251. [PubMed]
88. Zobel AW, et al. Didelio afiniteto kortikotropiną atpalaiduojančio hormono receptoriaus 1 antagonisto R121919 poveikis depresijai: pirmieji gydyti 20 pacientai. J. Psychiatr. Res. 2000: 34: 171 – 181. [PubMed]
89. Kunzel HE ir kt. Depresijos gydymas CRH-1 receptorių antagonistu R121919: endokrininiai pokyčiai ir šalutinis poveikis. J. Psychiatr. Res. 2003: 37: 525 – 533. [PubMed]
90. Ising M., et al. Didelio afiniteto CRF1 receptorių antagonistas NBI-34041: ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys rodo, kad saugumas ir veiksmingumas mažina padidėjusį streso atsaką. Neuropsichofarmakologija. 2007: 32: 1941 – 1949. [PubMed]
91. Di Chiara G. Dopamino vaidmuo nikotino elgesio veiksmuose, susijusiuose su priklausomybe. Euras. J. Pharmacol. 2000: 393: 295 – 314. [PubMed]
92. Gonzales D., et al. Vareniklinas, alfa-NNXXbeta4 nikotino acetilcholino receptorių dalinis agonistas, palyginti su ilgalaikio atpalaidavimo bupropionu ir placebu, skirtu rūkyti: atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. JAMA. 2: 2006: 296 – 47. [PubMed]
93. Tsai ST ir kt. Atsitiktinės atrankos būdu atliktas placebu kontroliuojamas vareniklino tyrimas, selektyvus alpha4beta2 nikotino acetilcholino receptoriaus dalinis agonistas, kaip naujas rūkymo nutraukimo gydymas Azijos rūkantiems. . Clin. Ther. 2007: 29: 1027 – 1039. [PubMed]
94. „Glover ED“, „Rath JM Varenicline“: gydymo rūkymo pažanga. Ekspertų nuomonė. Pharmacother. 2007: 8: 1757 – 1767. [PubMed]
95. Rollema H. ​​et al. Alfa4beta2 nikotino acetilcholino receptoriaus dalinio agonisto vareniklino farmakologinis profilis, veiksminga rūkymo nutraukimo pagalba. Neurofarmakologija. 2007: 52: 985 – 994. [PubMed]
96. Steensland P., Simms JA, Holgate J., Richards JK, Bartlett SE Varenicline, alpha4beta2 nikotino acetilcholino receptorių dalinis agonistas, selektyviai mažina etanolio vartojimą ir ieško. Proc. Natl. Acad. Sci. JAV 2007, 104: 12518 – 12523. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
97. Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT Farmakologinio ir klinikinio bupropiono, antidepresanto ir tabako vartojimo nutraukimo agento, apžvalga. CNS Drug Rev. 2006, 12: 178 – 207. [PubMed]
98. O'Brien CP Antidepresiniai vaistai atkryčio prevencijai: galimas naujas psichoaktyvių vaistų klasė. Esu. J. Psichiatrija. 2005: 162: 1423 – 1431. [PubMed]
99. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI Bupropionas yra nikotino antagonistas. J. Pharmacol. Gal. Ther. 2000: 295: 321 – 327. [PubMed]
100. Wing VC, Shoaib M. Ištirti bupropiono ir nortriptilino klinikinį veiksmingumą kaip rūkančiųjų nikotino ištraukimo modelį. Psichofarmakologija (Berl). 2007: 195: 303 – 313. [PubMed]
101. Markou A., Hauger RL, Koob GF Desmethylimipramine sumažina kokaino pasitraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 1992: 109: 305 – 314. [PubMed]
102. Kosten T. et al. Su kokainu susijusios intraveninės problemos gydant desipraminą. Neuropsichofarmakologija. 1992: 7: 169 – 176. [PubMed]
103. Campbell J. et al. Desipramino arba karbamazepino palyginimas su placebu priklausomiems pacientams, priklausantiems nuo kreko. Esu. J. Addict. 2003: 12: 122 – 136. [PubMed]
104. Ballon JS, Feifel D. Sisteminga modafinilo apžvalga: galimi klinikiniai naudojimo būdai ir veikimo mechanizmai. J. Clin. Psichiatrija. 2006: 67: 554 – 566. [PubMed]
105. Cox S., Alcorn R. Lofexidinas ir opioidų pašalinimas. Lancet. 1995: 345: 1385 – 1386. [PubMed]
106. Erb S. et al. Alfa-2 adrenerginių receptorių agonistai blokuoja streso sukeltą kokaino paieškos atkūrimą. Neuropsichofarmakologija. 2000: 23: 138 – 150. [PubMed]
107. Shaham Y., Highfield D., Delfs J., Leung S., Stewart J. Clonidine blokuoja streso sukeltą heroino ieškojimo atkūrimą žiurkėms: tai nepriklauso nuo lokus coeruleus noradrenerginių neuronų. . Euras. J. Neurosci. 2000: 12: 292 – 302. [PubMed]
108. Leri F., Flores J., Rodaros D., Stewart J. Streso sukeltos, bet ne kokaino sukeltos atstatymo blokavimas noradrenerginių antagonistų infuzijos būdu į stria terminalo lovos branduolį arba centrinį amygdalo branduolį. J. Neurosci. 2002: 22: 5713 – 5718. [PubMed]
109. Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Kosten TR Lofeksidino poveikis streso sukeltam ir sukeltam opioidų troškimui ir opioidų abstinencijai: preliminarūs rezultatai. Psichofarmakologija (Berl). 2007: 190: 569 – 574. [PubMed]
110. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M., O'Brien CP Naltrexone gydant priklausomybę nuo alkoholio. Arch. Psichiatrija. 1992: 49: 876 – 880. [PubMed]
111. Liu X., Weiss F. Papildomas streso ir vaistų žymių poveikis etanolio ieškojimui: paūmėjimas dėl priklausomybės istorijos ir kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus bei opioidų mechanizmų aktyvavimo. J. Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
112. Hyman SM, Fox H., Hong KI, Doebrick C., Sinha R. Stresas ir vaistinių preparatų sukeltas troškimas nuo opioidų priklausomų asmenų gydymo naltreksonu. Gal. Clin. Psychopharmacol. 2007: 15: 134 – 143. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
113. Mann K., Lehert P., Morgan MY Acamprosato veiksmingumas palaikant abstinenciją priklausomiems nuo alkoholio: metaanalizės rezultatai. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 2004: 28: 51 – 63. [PubMed]
114. Sinha R., Fuse T., Aubin LR, O'Malley SS Psichologinis stresas, su narkotikais susiję patarimai ir kokaino troškimas. Psichofarmakologija (Berl). 2000: 152: 140 – 148. [PubMed]
115. Duncan E., et al. FMRI tyrimas apie streso ir kokaino poveikio sąveiką su kokaino troškimu priklausomiems vyrams. Esu. J. Addict. 2007: 16: 174 – 182. [PubMed]
116. Oswald LM, et al. Impulsyvumas ir lėtinis stresas yra susiję su amfetamino sukeltu striatalu dopamino išsiskyrimu. Neuroimage. 2007: 36: 153 – 166. [PubMed]
117. Morgan D., et al. Socialinis dominavimas beždžionėse: dopamino D2 receptoriai ir kokaino savęs administravimas. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
118. Zhou Y., et al. Kortikotropino atpalaidavimo faktorius ir 1 tipo kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus receptorių RNR žiurkių smegenų ir hipofizės metu, kai vartojamas kokaino vartojimas ir lėtinis nutraukimas. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1996: 279: 351 – 358. [PubMed]
119. Rivier C., Lee S. Stimuliuojantis kokaino poveikis AKTH sekrecijai: hipotalamo vaidmuo. . Mol. Ląstelė. Neurosci. 1994: 5: 189 – 195. [PubMed]
120. Sarnyai Z., et al. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus tipo imunoreaktyvumo pokyčiai įvairiuose smegenų regionuose po ūminio kokaino vartojimo žiurkėms. Brain Res. 1993: 616: 315 – 319. [PubMed]
121. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus ir vazopresino kiekio pokyčiai žiurkių smegenyse morfino nutraukimo metu: koreliacija su hipotalaminiu noradrenerginiu aktyvumu ir hipofizės ir antinksčių atsaku. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1998: 285: 700 – 706. [PubMed]
122. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Regioninio CRF tipo imunoreaktyvumo ir kortikosterono koncentracijos plazmoje pokyčiai per ilgai trukusį vaistinio preparato vartojimo nutraukimą priklausomoms žiurkėms. Psichofarmakologija (Berl). 2001: 158: 374 – 381. [PubMed]
123. Suemaru S., Hashimoto K., Ota Z. Morfino poveikis hipotalaminės kortikosropino atpalaiduojančiam faktoriui (CRF), norepinefrinui ir dopaminui neužkrėstose ir įtemptose žiurkėse. Acta Med. Okayama. 1985: 39: 463 – 470. [PubMed]
124. Milanes MV, Laorden ML, Chapleur-Chateau M., Burlet A. Kortikotropino išskyrimo faktoriaus ir vazopresino diferencinis reguliavimas atskiruose smegenų regionuose po morfino vartojimo: koreliacijos su hipotalaminiu noradrenerginiu aktyvumu ir hipofizės ir antinksčių atsaku. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1997: 356: 603 – 610. [PubMed]
125. Ogilvie KM, Rivier C. Lyčių skirtumas hipotalaminio-hipofizio-antinksčių ašies reakcijoje į alkoholį žiurkėms: gonadų steroidų aktyvinis vaidmuo. Brain Res. 1997: 766: 19 – 28. [PubMed]