Neuriniai streso integracijos keliai: aktualumas piktnaudžiavimui alkoholiu, James P. Herman, Ph.D.

LINK 

Jamesas P. Hermanas, mokslų daktaras, yra Sinsinačio universiteto Psichiatrijos ir elgesio neurologijos katedrų profesorius, Sinsinatis, Ohajo valstija.

Stresas yra labai svarbus veiksnys kuriant, palaikant ir atkuriant priklausomybę sukeliantį elgesį, įskaitant alkoholio vartojimą. Šiame straipsnyje apžvelgiama dabartinė literatūros apie smegenų reakciją į stresą būklė, daugiausia dėmesio skiriant pagumburio – hipofizės – antinksčių (HPA) ašiai. Streso reakcijos gali pasireikšti kaip reakcija į fiziologinį (arba sisteminį) iššūkį ar grėsmę; signalai iš kelių smegenų dalių siunčia įvestis į paraventrikulinį branduolį (PVN), esantį pagumburio viduje. Tačiau reaguojama ir į stresorius, kurie numato galimas grėsmes (psichogeninius stresorius). Psichogeninius atsakus tarpininkauja daugybė nervinių ląstelių jungčių limbiniame-PVN kelyje, o migdolinės ir infralimbinės žievės grandinės signalizuoja apie sužadinimą, o prelimbinės žievės ir hipokampo neuronai signalizuoja apie streso slopinimą. Limbines ir PVN jungtis perduoda daugiausia GABAerginiai neuronai tokiuose regionuose kaip stria terminalis lovos branduolys ir preoptinė sritis. Lėtinis stresas veikia limbinio streso grandinės struktūrą ir funkciją ir padidina PVM jaudrumą, nors tikslus mechanizmas nežinomas. Svarbu tai, kad ūmus ir lėtinis alkoholio poveikis turi įtakos tiek sisteminiam, tiek psichogeniniam streso keliams ir gali būti susijęs su streso disreguliacija, nes sukelia į lėtinį stresą panašius limbinio streso kontrolės tinklo migdolinio ir prefrontalinio komponento pokyčius.

Raktažodžiai: Priklausomybė; alkoholio ir kitų narkotikų ieškojimo elgesys; alkoholio vartojimas ir piktnaudžiavimas; stresas; stresorius; lėtinė stresinė reakcija; streso integracija; fiziologinis atsakas į stresą; psichogeninės streso reakcijos; smegenys; nerviniai takai; limbinis-paraventrikulinis kelias; limbinio streso valdymo tinklas; pagumburio-hipofizės-antinksčių ašis; literatūros apžvalga

Visų organizmų išlikimui, sveikatai ir gerovei reikalingas prisitaikymas fizinių ar psichologinių sunkumų akivaizdoje. Nepageidaujami reiškiniai, dažnai vadinami „stresoriais“, inicijuoja įvairią fiziologinę reakciją iš kelių šaltinių, įskaitant pagumburio–hipofizės–antinksčių (HPA) ašies aktyvavimą.¹ HPA ašis yra atsakinga už atsako į stresą gliukokortikoidų komponentą (ty steroidų hormonų atsaką; kortizolį žmonėms, kortikosteroną pelėms ir žiurkėms). Manoma, kad gliukokortikoidų sekrecija prisideda prie prisitaikymo prie streso, nes sukelia ilgalaikius genų ekspresijos pokyčius per giminingus adrenokortikosteroidų receptorius (ty mineralokortikoidų receptorius [MR] ir gliukokortikoidų receptorius [GR]). Adrenokortikosteroidų receptoriai veikia kaip ligandiniai transkripcijos faktoriai (De Kloet ir kt., 1998), bet taip pat gali moduliuoti transkripciją, trukdydami kitiems transkripcijos reguliatoriams, tokiems kaip branduolinis faktorius-kB (NF-kB) ir aktyvatorius-baltymas-1 (AP-1). ) (Webster ir Cidlowski 1999). Gliukokortikoidai taip pat gali greitai paveikti smegenų chemiją ir elgesį per negenominius membranos signalizacijos mechanizmus (De Kloet ir kt., 2008). Manoma, kad gliukokortikoidai prisideda prie pradinio atsako į stresą nutraukimo (Keller-Wood ir Dallman, 1984) ir dalyvauja ilgalaikiame homeostazės atstatyme, kurį sukelia pradinis atsakas (Munck ir kt., 1984).

¹ Šio ir kitų techninių terminų apibrėžimą žr. Žodynėlis, p. 522–524.

Gliukokortikoidų streso reakcijas gali inicijuoti fiziologiniai sutrikimai (refleksiniai atsakai) arba smegenų procesai, susiejantys aplinkos ženklus su galimais neigiamais rezultatais. Pastarasis vadinamasis „psichogeninis“ atsakas yra išankstinio pobūdžio ir apima smegenų kelius, atsakingus už įgimtas gynybos programas arba atmintį apie aversinius įvykius (Herman ir kt., 2003). Taigi psichogeninis atsakas yra susijęs su ankstesne patirtimi ir yra skirtas energetiniam organizmo paruošimui išvengti neigiamų pasekmių arba elgsenos, kuri gali maksimaliai padidinti išgyvenimo potencialą.

Nemažai įrodymų rodo, kad streso sistemos vaidina svarbų vaidmenį priklausomybės procesuose, įskaitant priklausomybę nuo alkoholio. Pavyzdžiui, streso poveikis gali paskatinti atkrytį arba padidinti alkoholio vartojimą (Sinha 2007). Streso / gliukokortikoidų poveikis alkoholio vartojimui gali būti susietas su atlygio / streso grandinės moduliavimu, įskaitant, pavyzdžiui, dopamino išsiskyrimo iš nucleus accumbens padidėjimą (Sutoo ir Akiyama 2002; Yavich ir Tiihonen 2000) ir centrinio kortikotropino atpalaidavimo aktyvavimą. faktoriaus (CRF) kelius (Heilig ir Koob 2007). Pažymėtina, kad ryšį tarp alkoholio vartojimo ir streso apsunkina tai, kad alkoholio, kaip ir daugelio piktnaudžiavimo narkotikų, poveikis sukelia gliukokortikoidų išsiskyrimą, todėl gali būti klasifikuojamas kaip ūmus „stresorius“ (žr. Allen ir kt. . 2011).

Šiame straipsnyje apžvelgiamas neuroschemų, reguliuojančių streso reakcijas, organizavimas, daugiausia dėmesio skiriant HPA ašiai, kuri yra ypač svarbi priklausomybės procesams (žr. Marinelli ir Piazza 2002). Jame taip pat aptariamos streso ir atlygio kelių sankirtos sritys, nes jos gali būti svarbios tarpininkaujant žalingam streso poveikiui piktnaudžiavimui narkotinėmis medžiagomis ir priklausomybei.

Refleksiniam streso atsakui tarpininkaujanti grandinė

HPA ašį valdo neuronai, esantys pagumburio paraventrikuliniame branduolyje (PVN) (žr. 1 pav.). Šie neuronai išskiria CRF ir hormoną vazopresiną į portalo kraujotaką, o tai skatina adrenokortikotropino hormono (AKTH) išsiskyrimą iš priekinės hipofizės liaukos. AKTH keliauja per sisteminę kraujotaką ir pasiekia antinksčių žievę, kurioje sintetinami ir išsiskiria gliukokortikoidai (žr. Herman ir kt., 2003).

Refleksinės streso reakcijos atsiranda ekstremaliomis situacijomis (pvz., Infekcija, badas, dehidratacija ar šokas), kai smegenys turi reaguoti į didelį homeostazės iššūkį mobilizuodamos HPA ašį. Jutiminę informaciją į PVM perduoda pirmos arba antros eilės neuronai, tiesiogiai suaktyvindami CRF išsiskyrimą (žr. Herman ir kt., 2003). Pavyzdžiui, žemas kraujospūdis, susijęs su kraujo netekimu, per jutimo nervus perduodamas A2 katecholaminerginių ląstelių grupės smegenų kamieno neuronams (Palkovits ir Zaborszky 1977), kurie vėliau projektuojasi tiesiai į PVM (Cunningham ir Sawchenko 1988) ir greitai sukelia noradrenerginį CRF neuronai (Plotsky ir kt., 1989).

Be nervinių takų, informacija apie fiziologinės būklės pokyčius taip pat gali būti perduodama per cirkuliuojančius veiksnius, kurie jungiasi su sritimis už kraujo ir smegenų barjero ribų. Pavyzdžiui, periferinis hormono angiotenzino II padidėjimas (dehidratacijos signalas) yra pajuntamas subforninio organo receptoriais (kuris yra už kraujo ir smegenų barjero ir reguliuoja skysčių balansą), kuris siunčia tiesiogines angiotenzino II projekcijas į PVM CRF neuronus, palengvinantis HPA aktyvavimą (Plotsky ir kt., 1988). Kai kurie periferiniai dirgikliai, pavyzdžiui, uždegimas, sukuria veiksnius, kurie gali signalizuoti keliais mechanizmais; pavyzdžiui, priešuždegiminis citokinas interleukinas 1-b, atrodo, aktyvuoja HPA ašį per jutimo nervo skaidulas klajoklio nerve; postrema sritis, kuri yra už kraujo ir smegenų barjero ribų; ir perivaskulinės ląstelės A2 ląstelių grupės regione (Ericsson ir kt. 1997; Lee ir kt. 1998; Wieczorek ir Dunn 2006).

Piktnaudžiavimo vaistais taip pat gali atsirasti pradinis kortikosterono atsakas per smegenų kamieno PVM projekcijos kelius. Pavyzdžiui, pradinis alkoholio poveikis sukelia AKTH ir kortikosterono išsiskyrimą, todėl alkoholis veikia kaip besąlyginis stimulas (Allen ir kt., 2011). Ūminį HPA ašies aktyvavimą alkoholiu skatina smegenų kamieno noradrenerginės sistemos (Allen ir kt., 2011). Tačiau lėtinis alkoholio poveikis žymiai sumažina HPA ašies aktyvavimą ir ūminį alkoholio poveikį (Rivier 1995), o tai rodo, kad tam tikru mastu tiesioginis HPA sužadinantis alkoholio vartojimo poveikis laikui bėgant pripranta.

Numatytų streso reakcijų grandinės: Limbinis streso kontrolės tinklas

Kadangi tikrosios fiziologinės „neatidėliotinos situacijos“ yra gana retos, didžioji dauguma streso reakcijų yra išankstinio pobūdžio, apimančios aplinkos dirgiklių grėsmės potencialo interpretavimą, atsižvelgiant į ankstesnę patirtį ar įgimtas programas. Numatytasis streso atsakas daugiausia kontroliuojamas limbinių priekinių smegenų struktūrų, tokių kaip hipokampas, medialinė prefrontalinė žievė (mPFC) ir migdolinis kūnas (žr. Ulrich-Lai ir Herman 2009). Visos šios struktūros gauna apdorotą jutiminę informaciją ir dalyvauja reguliuojant emocijas, atlygį ir nuotaiką.

Smegenų pažeidimo ir stimuliacijos tyrimai rodo, kad hipokampas slopina HPA ašį. Hipokampo elektrinis stimuliavimas sumažina gliukokortikoidų išsiskyrimą žiurkėms ir žmonėms. Hipokampo pažeidimas arba nervai, pernešantys nuo jo impulsus (ty šoninis forniksas), sukelia perdėtas reakcijas į psichogeninius stresorius (pvz., suvaržymas) ir pasireiškia kaip ilgalaikis grįžimas į pradinį gliukokortikoidų lygį (pagrindines nuorodas žr. Herman ir kt. 2003; Jacobson ir Sapolsky, 1991). Kai kurie duomenys rodo, kad hipokampas taip pat slopina bazinės HPA ašies aktyvumą, tačiau tai nėra visuotinai pastebėta (Herman ir kt., 2003; Jacobson ir Sapolsky, 1991). Hipokampo pažeidimo poveikis psichogeninėms HPA ašies streso reakcijoms gali būti lokalizuotas ventraliniame subikulume (vSUB), kuris yra pagrindinė ventralinio hipokampo subkortikinė išvestis (Herman ir kt., 2003). Diskretūs vSUB pažeidimai žiurkėms sustiprina PVM CRF peptido ir mRNR ekspresiją ir padidina kortikosterono išsiskyrimą bei PVM aktyvaciją (kaip nustatyta FOS mRNR ekspresijos indukcija) reaguojant į suvaržymą (Herman ir kt., 1998).

VSUB poveikis streso reguliavimui yra specifinis stresoriui. VSUB pažeidimai pailgina HPA ašies atsaką į naujumą, bet nedaro įtakos refleksiniams atsakams (pvz., eterio įkvėpimui) (Herman ir kt., 1998). Kai kurie įrodymai rodo, kad gliukokortikoidai vaidina hipokampo numatytų reakcijų slopinimą, nes pažeidimai gali blokuoti sintetinio steroido deksametazono atgalinį HPA ašies slopinimą (Magarinos ir kt., 1987). Be to, pelėms, kurių priekinėje smegenyse yra GR delecijos, įskaitant hipokampą, perdėtas atsakas į suvaržymą ir naujumą (bet ne hipoksiją) ir sutrikęs deksametazono slopinimas kortikosterono išsiskyrimui (Boyle ir kt., 2005; Furay ir kt., 2008). Kartu duomenys rodo, kad hipokampas yra konkrečiai susijęs su reakcijų į psichogeninius stresorius reguliavimu, atsižvelgiant į savo vaidmenį kognityviniame apdorojime ir emocijose.

Skirtingai nuo hipokampo, migdolinis kūnas yra susijęs su HPA ašies sužadinimu. Amygdalinė stimuliacija skatina gliukokortikoidų išsiskyrimą, o dideli amigdaloidinio komplekso pažeidimai mažina HPA ašies aktyvumą (žr. Herman ir kt., 2003). Tačiau migdoliniame kūne yra ryški subregioninė stresą integruojančių funkcijų specializacija. Centrinis migdolinio kūno branduolys (CeA) labai reaguoja į homeostatinius stresorius, tokius kaip uždegimas ir kraujo netekimas (Dayas ir kt., 2001; Sawchenko ir kt., 2000). CeA pažeidimai susilpnina HPA ašies atsaką į tokio tipo dirgiklius, bet ne suvaržo (Dayas ir kt., 1999; Prewitt ir Herman, 1997; Xu ir kt., 1999). Priešingai, medialinis migdolinio kūno branduolys (MeA) rodo pirmenybę FOS atsakams į dirgiklius, tokius kaip suvaržymas (Dayas ir kt., 2001; Sawchenko ir kt., 2000). MeA pažeidimai sumažina HPA ašies atsaką į suvaržymus ir šviesos bei garso dirgiklius, bet ne į sisteminę baltymo interleukino 1-b injekciją ar eterio įkvėpimą (Dayas ir kt., 1999; Feldman ir kt., 1994). Taigi atrodo, kad refleksinius ir išankstinius atsakus iš dalies gali reguliuoti atskira amigdaloidinė grandinė.

Atrodo, kad mPFC vaidina sudėtingą vaidmenį reguliuojant stresą. Visi graužikų PFC skyriai yra stipriai aktyvuojami dėl ūmaus streso. Tačiau atrodo, kad fiziologinės streso suaktyvinimo pasekmės skiriasi priklausomai nuo regiono. Prelimbinis mPFC (PL) padalijimas yra svarbus streso slopinimui, nes daugybė tyrimų parodė, kad šio regiono pažeidimas pailgina HPA ašies atsaką į ūmius psichogeninius (bet ne homeostatinius) stresorius (Diorio ir kt., 1993; Figueiredo ir kt., 2003); Radley ir kt., 2006), o stimuliacija slopina atsaką į stresą (Jones ir kt., 2011). Atrodo, kad mPFC yra gliukokortikoidų grįžtamojo ryšio apie HPA atsaką vieta, nes vietiniai gliukokortikoidų implantai slopina numatomą (bet ne refleksinį) atsaką į stresorius (Akana ir kt., 2001; Diorio ir kt., 1993). Priešingai, pažeidimai, nukreipti į labiau ventralinį infralimbinį PFC (IL), turi labai skirtingą fiziologinį poveikį. IL pažeidimas sumažina autonominį atsaką į psichogeninius stresorius (Tavares ir kt., 2009) ir taip pat susilpnina PVM Fos aktyvavimą reaguojant į suvaržymą (Radley ir kt., 2006). Taigi, atrodo, kad PL ir IL turi priešingą poveikį streso integracijai.

Estafetės vykdymas: Limbic–PVN tinklai

Hipokampo, prefrontalinės žievės ir migdolinės dalies PVM stimuliavimas yra gana ribotas. Todėl, norint reguliuoti HPA ašies išvestį šiomis struktūromis, reikia tarpinių sinapsių (žr. 2 pav.). Tyrimai, atsekantys projekcijas iš vienos smegenų dalies į kitą (ty takų atsekimo tyrimai), atskleidžia bisinaptinių limbinių ir PVN jungčių, kertančių daugybę subkortikinių regionų, įskaitant stria terminalis (BNST) lovos branduolį, dorsomedialinį pagumburį, galimybę. , medialinė preoptinė sritis ir peri-PVN sritis (įskaitant subparaventrikulinį branduolį) (Cullinan ir kt. 1993; Prewitt ir Herman 1998; Vertes 2004). Dvigubo sekimo tyrimai rodo, kad nervai, pernešantys impulsus nuo vSUB, MeA ir CeA (ty eferentiniai nervai), tiesiogiai liečiasi su PVM projekciniais neuronais šiuose regionuose, o tai atitinka funkcinius tarpusavio ryšius (Cullinan ir kt., 1993; Prewitt ir Herman, 1998). .

Skirtingas PL ir IL poveikis streso efektorių sistemoms gali atspindėti jų reikšmingą subkortikinių taikinių skirtumą. PL turi didelių prognozių, susijusių su atlygiu susijusiuose keliuose, įskaitant branduolį accumbens ir bazolaterinį migdolinį kūną, taip pat užpakalinę BNST, kuri yra susijusi su HPA ašies slopinimu. Priešingai, IL turi daug sąsajų su regionais, dalyvaujančiais autonominiame reguliavime, įskaitant CeA, pavienio trakto branduolį (NTS), anteroventralinį BNST ir dorsomedialinį pagumburį (Vertes 2004). Taigi tikėtina, kad grynasis PFC streso aktyvacijos poveikis reikalauja subkortikinės PL ir IL nutekėjimo integracijos.

Pažymėtina, kad mPFC, hipokampo ir migdolinio sluoksnio eferentai dažniausiai būna susitelkę regionuose, kuriuose γ-aminosviesto rūgšties (GABA) pernešamos projekcijos į PVM (žr. 2 pav.). Iš tiesų, daugybė subinnervuotų PVM projekcijų neuronų yra GABAerginio fenotipo. vSUB projekciniai neuronai (taip pat ir mPFC) yra glutamaterginio pobūdžio, todėl galima daryti prielaidą, kad šios ląstelės dalyvauja transsinaptiniame PVM slopinime po aktyvavimo dėl streso. Priešingai, MeA ir CeA projekciniai neuronai daugiausia yra GABAerginiai, o tai rodo, kad migdolinį PVM sužadinimą skatina slopinimas, apimantis nuoseklias GABA sinapses (Herman ir kt., 2003).

BNST yra ypač įdomus, nes jis gauna įvestis iš visų pagrindinių limbinių įtempių integravimo struktūrų (CeA, MeA, vSUB, IL ir PL) (Cullinan ir kt., 1993; Dong ir kt., 2001; Vertes, 2004). . Pažymėtina, kad skirtingi BNST subregionai yra atsakingi už HPA ašies streso reakcijų slopinimą ir sužadinimą. Pavyzdžiui, BNST užpakalinės medialinės srities pažeidimai padidina AKTH ir kortikosterono išsiskyrimą bei PVM Fos aktyvavimą (Choi ir kt., 2007), o tai reiškia centrinės streso slopinimo integracijos vaidmenį. Anteroventralinio BNST komponento pažeidimai taip pat sustiprina atsaką į stresą (Radley ir kt., 2009). Priešingai, didesni priekinės BNST pažeidimai sumažina HPA ašies streso atsaką (Choi ir kt., 2007), o tai atitinka šio regiono vaidmenį streso sužadinimo srityje. Taigi, BNST vaidmuo slopinant stresą, palyginti su aktyvavimu, yra padalintas ir gali būti susijęs su atskirų BNST subregionų limbinio taikymo skirtumais. Pavyzdžiui, užpakalinė medialinė BNST gauna didelę inervaciją iš vSUB ir MeA, o anteroventralinė sritis gauna įvestis iš CeA ir daugumos IL eferentų (Canteras ir Swanson 1992; Cullinan ir kt. 1993; Dong ir kt., 2001; Vertes). 2004).

Medialinė preoptinė sritis ir peri-PVN regionai yra gausiai apgyvendinti GABAerginiais neuronais ir atrodo

pirmiausia moduliuoti streso slopinimą (Herman ir kt., 2003). Manoma, kad šiuose regionuose esantys neuronai tonizuoja PVM, kurį galima reguliuoti pagal glutamato įvestį iš vSUB (sustiprintas slopinimas) arba GABAergines įvestis, pirmiausia iš MeA (dezinhibicija). Medialinio priešoptinio branduolio pažeidimai padidina HPA ašies streso atsaką ir blokuoja HPA ašies atsaką, kurį sukelia medialinė migdolinio audinio stimuliacija, o tai rodo pagrindinį streso slopinimo vaidmenį (pagrindines nuorodas žr. Herman ir kt., 2003). Vietinis glutamato signalizacijos slopinimas peri-PVN regione taip pat sustiprina HPA ašies streso atsakus (Ziegler ir Herman 2000), o tai rodo, kad šiame regione besibaigiantys limbiniai aksonai gali moduliuoti PVM aktyvaciją.

Sunkiau tiksliai nustatyti kitų pagumburio sričių, jungiančių limbinius eferentus su PVM, pavyzdžiui, dorsomedialinio branduolio, vaidmenį (Herman ir kt., 2003). Pavyzdžiui, po šio dorsomedialinio pagumburio pažeidimo, aktyvavimo ar inaktyvavimo pastebimi prieštaringi rezultatai, galbūt dėl ​​to, kad glutamato ir GABA neuronų populiacijos smarkiai maišosi (Herman ir kt., 2003).

Papildomos galimos relės dar turi būti iki galo ištirtos. Pavyzdžiui, raphe branduoliai ir NTS inervuoja PVM, yra nukreipti į limbines struktūras (pvz., PL) (žr. Vertes 2004) ir yra susiję su streso sužadinimu atitinkamai serotoninu ir norepinefrinu (Herman ir kt., 2003). Tačiau kol kas nėra anatominių tyrimų, apibūdinančių bisinapsines limbines – PVN reles per šiuos regionus.

Lėtinį stresą palaikanti grandinė

Ilgalaikis arba ilgalaikis streso poveikis sukelia ilgalaikį HPA ašies reguliavimą, kuriam būdingas sumažėjęs užkrūčio liaukos svoris (priskiriamas kaupiamiesiems GC padidėjimams); padidėjęs antinksčių dydis (priskiriamas padidėjusiam AKTH išsiskyrimui); padidėjęs antinksčių jautrumas AKTH; palengvintas HPA ašies atsakas į naujus stresorius; o kai kuriose (bet

ne visos) paradigmos/sąlygos, padidėjusi bazinė GC sekrecija (žr. Herman et al. 1995; Ulrich-Lai et al. 2006). Periferinio hormono išsiskyrimo pokyčius lydi padidėjęs PVM CRF ir vazopresino mRNR (Herman ir kt., 1995), o tai rodo, kad HPA reguliavimas yra centrinis. Be to, lėtinis stresas padidina glutamaterginį ir noradrenerginį terminalą, besiribojantį su PVM CRF neuronų somatais ir dendritais, o tai atitinka sustiprintą sužadinimo sinapsinį potraukį (Flak ir kt., 2009).

Centriniai lėtinio HPA ašies aktyvavimo mechanizmai dar nenustatyti. Limbinių priekinių smegenų vaidmuo kontroliuojant stresą rodo, kad skirtingas PFC, hipokampo ir migdolinio kūno dalyvavimas gali būti atsakingas už ilgalaikį vairavimą. Pažymėtina, kad visuose regionuose pastebimi reikšmingi lėtinio streso sukeltų neuroplastinių pokyčių: dendrito atitraukimas yra akivaizdus hipokampo ir mPFC piramidiniuose neuronuose, o dendritinis išsiplėtimas stebimas migdolinėje dalyje (pagrindines nuorodas žr. Ulrich-Lai ir Herman 2009). Šie tyrimai atitinka limbinės įvesties perskirstymą į HPA sužadinimo grandines, skatinant sužadinimą, o ne slopinimą.

Manoma, kad sustiprintas migdolinis potraukis vaidina svarbų vaidmenį lėtinio streso patologijoje. Pavyzdžiui, lėtinis stresas suaktyvina CeA CRF sistemą, kuri buvo pasiūlyta kaip lėtinio streso įdarbinimo būdas (Dallman ir kt., 2003). Tačiau neatrodo, kad CeA reikalingas lėtinio streso simptomams atsirasti ar palaikyti (Solomon ir kt., 2010). Be to, MeA pažeidimai taip pat neužkerta kelio lėtiniam HPA ašies įtempimui (Solomon ir kt., 2010). Taigi bendras ryšys tarp migdolinio hiperaktyvumo ir lėtinio streso sukeltos HPA ašies disfunkcijos dar turi būti tvirtai nustatytas.

Panašu, kad pagumburio paraventrikulinis branduolys (PVT) yra lėtinio streso kelio komponentas. PVT pažeidimai blokuoja HPA ašies reakcijų į naujus stresorius lėtinį streso jautrinimą (Bhatnagar ir Dallman 1998), o tai rodo pagrindinį vaidmenį palengvinimo procese.

Be to, PVT pažeidimai sutrikdo HPA ašies pripratimo prie pasikartojančių stresorių procesą (Bhatnagar ir kt., 2002). Apibendrinant, duomenys rodo, kad PVT vaidina svarbų vaidmenį nustatant HPA ašies pavarą ilgalaikio streso poveikio kontekste. Pažymėtina, kad PVT ir limbinės priekinės smegenų vietos, kontroliuojančios ūmų streso atsaką, yra tarpusavyje susijusios (žr. Vertes ir Hoover 2008), todėl galima koordinuoti kortikolimbinio streso rezultatus šiame regione. PVT taip pat yra pritaikytas apdoroti informaciją apie vykstančią fiziologinę būseną, gauti įvestis iš oreksinerginių neuronų (kurie reguliuoja acetilcholino, serotonino ir noradrenalino išsiskyrimą) iš dorsolaterinio pagumburio (kuris atlieka esminį vaidmenį kontroliuojant susijaudinimo procesus) ir kylančiojo smegenų kamieno. sistemos, susijusios su autonominiu valdymu.

BNST taip pat gali integruoti informaciją apie lėtinį stresą. Anteroventralinio BNST pažeidimai susilpnina atsaką į ūminį stresą, bet sustiprina HPA ašies palengvinimą dėl lėtinio streso (Choi ir kt., 2008). Šie duomenys rodo, kad HPA ašies valdyme šis regionas vaidina nuo lėtinio pobūdžio priklausomus vaidmenis, o bandant reaguoti į užsitęsusį stresą, tikriausiai buvo įdarbintos skirtingos nervų populiacijos. Atsižvelgiant į glaudų priekinės BNST ir mPFC, hipokampo ir migdolinio kūno ryšį, gali būti, kad BNST neuronai gali būti „perprogramuoti“ dėl lėtinio streso sukeltų limbinio aktyvumo ar inervacijos pokyčių.

Streso grandinė ir alkoholis

Skaitytojai, susipažinę su alkoholio literatūra, neabejotinai pastebės, kad aukščiau aprašyta streso grandinės ir smegenų grandinės, susijusios su alkoholio vartojimu, sutampa. Pavyzdžiui, daug duomenų patvirtina CeA, BNST ir noradrenerginių sistemų vaidmenį palaikant priklausomybę nuo alkoholio (žr. Koob 2009), o tai rodo, kad priklausomybės procesas yra susijęs su streso (ir HPA ašies) sužadinimo takų aktyvavimu. Iš tiesų, sustiprinta CeA / BNST CRF ekspresija primena tai, ko būtų galima tikėtis po lėtinio streso, todėl kyla hipotezė, kad neigiamos priklausomybės būsenos (pvz., abstinencijos vengimas) yra susijusios su alkoholio sukeltu lėtinio streso grandinių įdarbinimu (Koob 2009). Atvirkščiai, žinoma, kad atlygio būdų aktyvinimas žymiai sumažina streso reaktyvumą per amigdaloidų kompleksą, o tai rodo mechanizmą, pagal kurį naudingas alkoholio poveikis gali sumažinti jaučiamą stresą (Ulrich-Lai ir kt., 2010).

Alkoholis taip pat turi didelį poveikį medialinei prefrontalinei žievės nervų veiklai, o lėtinis vartojimas yra susijęs su žmonių priekinės dalies hipofunkcija (prasta impulsų kontrolė) (žr. Abernathy ir kt., 2010). mPFC projektuoja tiek CeA, tiek BNST ir, bent jau prelimbinio regiono atveju, vaidina svarbų vaidmenį slopinant HPA. Kartu su funkcijų padidėjimu, pastebėtu migdolinio ir BNST grandinėse, šie stebėjimai rodo, kad lėtinis alkoholio vartojimas sukelia ryškius pokyčius limbinio streso valdymo tinkle, pakreipdamas organizmą dėl padidėjusio streso reaktyvumo.

Apskritai, tinkama HPA ašies kontrolė yra tiek trumpalaikio, tiek ilgalaikio išgyvenimo reikalavimas. Atsižvelgiant į tai, kad alkoholis yra nukreiptas į pagrindinius HPA ašies valdymo mazgus ir kad pats alkoholis kelia grėsmę, nenuostabu, kad kortikosteroidai, ašies „verslo tikslas“, turi didelę sąveiką su elgesio ir fiziologiniu suvartojimo reguliavimu. HPA reguliavimo ir priklausomybės grandinių sutapimas nustato pagrindinius dalykus, kurie gali būti ilgalaikio žalingo piktnaudžiavimo alkoholiu poveikio ir pačios priklausomybės tikslai. Grandinių sutapimo svarbą dar labiau pabrėžia stiprus abipusis ryšys tarp gyvenimo streso ir gėrimo, o tai apsunkina pastangas nustatyti ir išlaikyti abstinenciją.

Padėka

Šis darbas buvo paremtas dotacijomis MH-049698, MH-069680 ir MH-069725.

Finansinis atskleidimas

Autorius pareiškia, kad neturi konkuruojančių finansinių interesų.

Nuorodos

Abernathy, K.; Chandleris, LJ; ir Woodward, JJ Alkoholis ir prefrontalinė žievė. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga 91:289–320, 2010 m. PMID: 20813246

Akana, SF; Chu, A.; Soriano, L.; ir Dallman, MF Kortikosteronas daro specifinį ir nuo būsenos priklausomą poveikį prefrontalinėje žievėje ir amygdaloje, reguliuojant adrenokortikotropinio hormono, insulino ir riebalų atsargas. Neuroendokrinologijos žurnalas 13(7):625–637, 2001. PMID: 11442777

Allenas, kompaktinis diskas; Lee, S.; Koob, GF; ir Rivier, C. Tiesioginis ir ilgalaikis alkoholio poveikis suaugusių ir paauglių žiurkių pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies aktyvumui. Smegenys, elgesys ir imunitetas 25(Suppl. 1):S50–S60, 2011. PMID: 21300146

Bhatnagar, S. ir Dallman, M. Neuroanatominis pagrindas pagumburio-hipofizės-antinksčių atsakams į naują stresorių po lėtinio streso palengvinti. Neurologijos 84(4):1025–1039, 1998. PMID: 9578393

Bhatnagar, S.; Huberis, R.; Nowak, N.; ir Trotter, P. Užpakalinio paraventrikulinio talamo pažeidimai blokuoja pagumburio-hipofizės-antinksčių atsaką į pakartotinį suvaržymą. Neuroendokrinologijos žurnalas 14(5):403–410, 2002. PMID: 12000546

Boyle, MP; Aludaris, JA; Funatsu, M.; ir kt. Įgytas priekinių smegenų gliukokortikoidų receptorių trūkumas sukelia į depresiją panašius antinksčių ašies reguliavimo ir elgesio pokyčius. Jungtinių Amerikos Valstijų nacionalinės mokslų akademijos darbai 102(2):473–478, 2005. PMID: 15623560

Canteras, NS ir Swanson, LW Ventrinio subikulumo projekcijos į migdolą, pertvarą ir pagumburį: PHAL anterogradinio trakto atsekimo tyrimas su žiurkėmis. Lyginamosios neurologijos žurnalas 324(2):180–194, 1992. PMID: 1430328

Choi, Kolumbija; Evansonas, NK; Furajus, AR; ir kt. Anteroventralinis stria terminalis branduolys skirtingai reguliuoja pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašies atsaką į ūminį ir lėtinį stresą. endokrinologija 149(2): 818–826, 2008. PMID: 18039788

Choi, Kolumbija; Furajus, AR; Evansonas, NK; ir kt. Stria terminalis subregionų lovos branduolys skirtingai reguliuoja pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies aktyvumą: limbinių įėjimų integracijos pasekmės. Journal of Neuroscience " 27(8):2025–2034, 2007. PMID: 17314298

Cullinan, MES; Hermanas, JP; ir Watson, SJ Ventralinė subikulinė sąveika su pagumburio paraventrikuliniu branduoliu: stria terminalis lovos branduolio relės įrodymai. Lyginamosios neurologijos žurnalas 332(1):1–20, 1993. PMID: 7685778

Cunningham, ET, Jr ir Sawchenko, PE Noradrenerginių įėjimų į žiurkės pagumburio paraventrikulinius ir supraoptinius branduolius anatominis specifiškumas. Lyginamosios neurologijos žurnalas 274(1):60–76, 1988. PMID: 2458397

Dallman, MF; Pecoraro, N.; Akana, SF; ir kt. Lėtinis stresas ir nutukimas: naujas požiūris į „patogų maistą“. Procesas Nacionalinės mokslų akademijos Jungtinių Amerikos Valstijų 100(20):11696–11701, 2003. PMID: 12975524

Dayas, CV; Buleris, KM; Kranas, JW; ir kt. Stresoriaus skirstymas į kategorijas: Ūminiai fiziniai ir psichologiniai stresoriai sukelia išskirtinius įdarbinimo būdus migdolinėje ir medulinėje noradrenerginių ląstelių grupėse. Europos žurnalas neurologijos 14(7):1143–1152, 2001. PMID: 11683906

Dayas, CV; Buleris, KM; ir Day, TA Neuroendokrininės reakcijos į emocinį stresą: Įrodymai, kad dalyvauja medialinė, bet ne centrinė migdolinė dalis. Europos žurnalas neurologijos 11(7):2312–2322, 1999. PMID: 10383620

De Kloet, ER; Karstas, H.; ir Joels, M. Kortikosteroidų hormonai centrinėje streso reakcijoje: greitai ir lėtai. Neuroendokrinologijos sienos 29(2):268–272, 2008. PMID: 18067954

De Kloet, ER; Vreugdenhil, E.; Oitzl, MS; ir Joels, M. Smegenų kortikosteroidų receptorių pusiausvyra sveikatos ir ligų srityje. Endokrininės apžvalgos 19(3):269–301, 1998. PMID: 9626555

Diorio, D.; Viau, V.; ir Meaney, MJ. Medialinės prefrontalinės žievės (cingulinės žievės) vaidmuo reguliuojant pagumburio-hipofizės-antinksčių atsaką į stresą. Journal of Neuroscience " 13(9):3839–3847, 1993. PMID: 8396170

Dongas, HW; Petrovičius, GD; ir Swanson, LW Projekcijų topografija nuo migdolinio kūno iki stria terminalis lovos branduolių. Smegenų tyrimai. Smegenų tyrimų apžvalgos 38(1–2):192–246, 2001. PMID: 11750933

Ericsson, A.; Arias, C.; ir Sawchenko, PE Įrodymai dėl intramedulinio prostaglandinų priklausomo mechanizmo aktyvuojant su stresu susijusią neuroendokrininę grandinę intraveniniu interleukinu-1. Journal of Neuroscience " 17(18):7166–7179, 1997. PMID: 9278551

Feldmanas, S.; Conforti, N.; Itzik, A.; ir Weidenfeld, J. Diferencinis CRF-41, AKTH ir kortikosterono atsakų po nervinių dirgiklių amygdaloidinių pažeidimų poveikis. Smegenų tyrimai 658(1–2):21–26, 1994. PMID: 7834344

Figueiredo, HF; Bruestle, A.; Bodie, B.; ir kt. Medialinė prefrontalinė žievė skirtingai reguliuoja streso sukeltą c-fos ekspresiją priekinėse smegenyse, priklausomai nuo stresoriaus tipo. Europos žurnalas neurologijos 18(8) :2357–2364, 2003. PMID: 14622198

Flakas, JN; Ostrander, MM; Taskeris, JG; ir Herman, JP Lėtinis streso sukeltas neurotransmiterio plastiškumas PVM. Lyginamosios neurologijos žurnalas 517(2):156– 165, 2009. PMID: 19731312

Furajus, AR; Bruestle, AE; ir Herman, JP. Priekinių smegenų gliukokortikoidų receptorių vaidmuo ūminio ir lėtinio streso metu. endokrinologija 149(11):5482–5490, 2008. PMID: 18617609

Heilig, M. ir Koob, GF Pagrindinis kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus vaidmuo priklausomybėje nuo alkoholio. Neurologijos tendencijos 30(8):399–406, 2007. PMID: 17629579

Hermanas, JP; Adamsas, D.; ir Prewitt, C. Neuroendokrininės streso integracinės grandinės reguliavimo pokyčiai, kuriuos sukelia kintama streso paradigma. Neuroendokrinologija 61(2): 180–190, 1995. PMID: 7753337

Hermanas, JP; Dolgas, CM; ir Carlson, SL Ventral subiculum reguliuoja pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ir elgesio reakcijas į kognityvinius stresorius. Neurologijos 86(2):449–459, 1998. PMID: 9881860

Hermanas, JP; Figueiredo, H.; Miuleris, NK; ir kt. Centriniai streso integravimo mechanizmai: Hierarchinė grandinė, kontroliuojanti pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės reakciją. Neuroendokrinologijos sienos 24(3):151– 180, 2003. PMID: 14596810

Jacobson, L. ir Sapolsky, R. Hipokampo vaidmuo reguliuojant pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės ašį. Endokrininės apžvalgos 12(2):118–134, 1991. PMID: 2070776

Džounsas, KR; Myers, B.; ir Herman, JP Prelimbinės žievės stimuliavimas skirtingai moduliuoja neuroendokrininius atsakus į psichogeninius ir sisteminius stresorius. Fiziologija ir elgesys 104(2):266–271, 2011. PMID: 21443894

Keller-Wood, ME ir Dallman, MF Kortikosteroidų AKTH sekrecijos slopinimas. Endokrininės apžvalgos 5(1):1–24, 1984. PMID: 6323158

Koob, GF Smegenų streso sistemos amygdaloje ir priklausomybė. Smegenų tyrimai 1293:61–75, 2009 m. PMID: 19332030

Lee, HY; Whiteside, MB; ir Herkenham, M. Area postrema pašalinimas panaikina stimuliuojantį intraveninio interleukino-1beta poveikį pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies aktyvumui ir c-fos mRNR pagumburio paraventrikuliniame branduolyje. Smegenų tyrimų biuletenis 46(6):495–503, 1998. PMID: 9744286

Magarinos, AM; Somoza, G.; ir De Nicola, AF Gliukokortikoidų neigiamas grįžtamasis ryšys ir gliukokortikoidų receptoriai po žiurkių hipokampektomijos. Hormonų ir medžiagų apykaitos tyrimai 19(3):105–109, 1987. PMID: 3570145

Marinelli, M. ir Piazza, PV Gliukokortikoidų hormonų, streso ir psichostimuliatorių sąveika. Europos žurnalas neurologijos 16(3):387–394, 2002. PMID: 12193179

Munckas, A.; Guyre'as, premjeras; ir Holbrook, NJ. Fiziologinės gliukokortikoidų funkcijos streso metu ir jų ryšys su farmakologiniais veiksmais. Endokrininės apžvalgos 5(1):25–44, 1984. PMID: 6368214

Palkovits, M. ir Zaborszky, L. Centrinės kardiovaskulinės kontrolės neuroanatomija. Nucleus tractus solitarii: aferentiniai ir eferentiniai neuronų ryšiai baroreceptoriaus reflekso lanko atžvilgiu. Brain Research pažanga 47:9–34, 1977 m. PMID: 928763

Plotskis, PM; Cunningham, ET, jaunesnysis; ir Widmaier, EP katecholaminerginis kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus ir adrenokortikotropino sekrecijos moduliavimas. Endokrininės apžvalgos 10(4):437–458, 1989. PMID: 2558876

Plotskis, PM; Sutton, SW; Bruhn, TO; ir Ferguson, AV Angiotenzino II vaidmens tarpininkaujant adrenokortikotropino sekrecijai analizė. endokrinologija 122(2):538–545, 1988. PMID: 2828001

Prewitt, CM. ir Herman, JP Pagumburio-hipofizės-antinksčių žievės reguliavimas po migdolinio kūno centrinio branduolio pažeidimų. Stresas 1(4):263–280, 1997. PMID: 9787250

Prewitt, CM ir Herman, JP Anatominė sąveika tarp centrinio migdoloidinio branduolio ir žiurkės pagumburio paraventrikulinio branduolio: dviguba takų sekimo analizė. Cheminės neuroanatomijos žurnalas 15(3):173–185, 1998. PMID: 9797074

Radley, JJ; Arias, CM; ir Sawchenko, PE Medialinės prefrontalinės žievės regioninė diferenciacija reguliuojant adaptyvias reakcijas į ūminį emocinį stresą. Journal of Neuroscience " 26(50):12967–12976, 2006. PMID: 17167086

Radley, JJ; Gosselink, KL; ir Sawchenko, PE Atskira GABAerginė relė tarpininkauja medialiniam prefrontaliniam žievės neuroendokrininio streso atsako slopinimui. Journal of Neuroscience " 29(22):7330–7340, 2009. PMID: 19494154

Rivier, C. Suaugusiems žiurkių patinams, laikomiems alkoholio dietos, adrenokortikotropinio hormono atsakas į imuninį ar fizinį stresą yra neryškus: Galimas azoto oksido vaidmuo. Alkoholizmas: klinikinis ir eksperimentinis tyrimas 19(6):1474–1479, 1995. PMID: 8749813

Sawchenko, PE; Li, HY; ir Ericsson, A. Grandinės ir mechanizmai, reguliuojantys pagumburio reakciją į stresą: pasakojimas apie dvi paradigmas. Brain Research pažanga 122:61–78, 2000 m. PMID: 10737051

Sinha, R. Streso vaidmuo priklausomybės atkryčiui. Dabartinės psichiatrijos ataskaitos 9(5):388–395, 2007. PMID: 17915078

Solomonas, MB; Jonesas, K.; Packard, BA; ir Herman, JP Medialinė migdolinė dalis moduliuoja kūno svorį, bet ne neuroendokrininę reakciją į lėtinį stresą. Neuroendokrinologijos žurnalas 22(1):13–23, 2010. PMID: 19912476

Sutoo, D. ir Akiyama, K. Neurocheminiai pelių pokyčiai po fizinio ar psichologinio streso poveikio. Elgesio smegenų tyrimai 134(1–2):347–354, 2002. PMID: 12191822

Tavaresas, RF; Correa, FM; ir Resstel, LB Priešingas infralimbinės ir prelimbinės žievės vaidmuo tachikardiniame atsake, kurį sukelia ūmus suvaržymo stresas žiurkėms. Neurologijos tyrimų leidinys 87(11):2601–2607, 2009. PMID: 19326445

Ulrich-Lai, YM; Figueiredo, HF; Ostrander, MM; ir kt. Lėtinis stresas sukelia antinksčių hiperplaziją ir hipertrofiją subregionui būdingu būdu. Amerikos fiziologijos žurnalas. Endokrinologija ir metabolizmas 291(5):E965–E973, 2006. PMID: 16772325

Ulrich-Lai, YM ir Herman, JP. Endokrininės ir autonominės įtampos atsakų nervinis reguliavimas. Gamtos apžvalgos. Neurologija 10(6):397–409, 2009. PMID: 19469025

Ulrich-Lai, YM; Christiansen, AM; Ostrander MM; ir kt. Malonus elgesys sumažina stresą naudodamas smegenų atlygio būdus. Procesas Nacionalinės mokslų akademijos Jungtinių Amerikos Valstijų 107(47): 20529–20534, 2010. PMID: 21059919

Vertes, RP Infralimbinės ir prelimbinės žievės diferencinės projekcijos žiurkėje. Synapse 51(1):32–58, 2004. PMID: 14579424

Vertes, RP ir Hoover, WB Nugaros vidurinės linijos talamo paraventrikulinių ir paratenialinių branduolių projekcijos žiurkėms. Lyginamosios neurologijos žurnalas 508(2):212–237, 2008. PMID: 18311787

Webster, JC ir Cidlowski, JA Gliukokortikoidų receptorių sukeltos genų ekspresijos slopinimo mechanizmai. Endokrinologijos ir metabolizmo tendencijos 10(10):396–402, 1999. PMID: 10542396

Wieczorek, M. ir Dunn, AJ. Subdiafragminės vagotomijos poveikis noradrenerginei ir HPA ašies aktyvacijai, kurią sukelia intraperitoninis interleukino-1 vartojimas žiurkėms. Smegenų tyrimai 1101(1):73–84, 2006. PMID: 16784727

Xu, Y.; Diena, TA; ir Buller, KM. Centrinė migdolinė dalis moduliuoja pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies atsaką į sisteminį interleukino-1beta vartojimą. Neurologijos 94(1):175–183, 1999. PMID: 10613507

Yavich, L. ir Tiihonen, J. Etanolis moduliuoja sukeltą dopamino išsiskyrimą pelės branduolyje: priklausomybė nuo socialinio streso ir dozės. Europos farmakologijos žurnalas 401(3):365–373, 2000. PMID: 10936495

Ziegler, DR, ir Herman, JP. Vietinė glutamato signalizacijos integracija pagumburio paraventrikuliniame regione: gliukokortikoidų streso atsakų reguliavimas. endokrinologija 141(12):4801–4804, 2000. PMID: 11108297