Neurobiologiniai mechanizmai priešų motyvaciniams procesams priklausomybėje (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123.

Paskelbta internete Jul 24, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

Šis straipsnis buvo minimas kiti PMC straipsniai.

Eiti į:

Abstraktus

Narkomanijos kaip kompulsinio sutrikimo, turinčio pernelyg didelį narkotikų vartojimą ir kontrolinio suvartojimo praradimą, konceptualizavimas reikalauja motyvacinių mechanizmų. Oponentų procesas kaip motyvacinė teorija dėl neigiamos priklausomybės nuo narkotikų stiprinimo jau seniai reikalauja neurobiologinio paaiškinimo. Pagrindiniai neurocheminiai elementai, susiję su atlygiu ir stresu bazinėse priekinės struktūros struktūrose, apimančiose ventralinę striatumą ir išplėstą amygdalą, yra hipotezės, kad jie bus reguliuojami priklausomybėje, kad perduotų priešininko motyvacinius procesus, lemiančius priklausomybę. Šių struktūrų specifiniai neurocheminiai elementai apima ne tik atlyginimų neurotransmisijos, pvz., Dopamino ir opioidinių peptidų, sumažėjimą ventraliniame stiatume, bet ir smegenų įtempių sistemų, tokių kaip kortikotropino atpalaidavimo faktorius (CRF), noradrenalino ir dinorfino įdarbinimą išplėstoje amygdaloje. Ūminis pašalinimas iš visų pagrindinių narkotikų vartojimo padidina atlygio ribas, nerimą keliančius atsakymus ir ekstraląstelinius CRF kiekius centrinėje amygdalos branduolyje. CRF receptorių antagonistai blokuoja pernelyg didelį vaisto vartojimą, kurį sukelia priklausomybė. Manoma, kad smegenų įtampos atsako sistema bus aktyvuota dėl ūminio pernelyg didelio vaisto vartojimo, kuris bus jautrinamas pakartotinio pasitraukimo metu, kad išliktų užsitęsusio abstinencijos ir prisidėtų prie streso sukeltos recidyvo. Atlygio funkcijos praradimo ir smegenų streso sistemų įdarbinimo derinys suteikia galingą neurocheminį pagrindą ilgiems hipotetiniams oponentų motyvaciniams procesams, atsakingiems už neigiamą vairavimo priklausomybę.

Raktiniai žodžiai: priklausomybė, priešininko procesas, stresas, išplėstas amygdalas, kortikotropino išskyrimo faktorius

1. Apibrėžimai ir koncepcinė sistema

Narkomanija, taip pat žinoma kaip priklausomybė nuo narkotikų, yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas: (i) prievarta ieškoti ir vartoti vaistą, (ii) kontrolės praradimas ribojant suvartojimą ir (iii) neigiamos emocinės būsenos atsiradimas (pvz. disforija, nerimas, dirglumas), atspindintis motyvacinį pasitraukimo sindromą, kai užkertamas kelias prieigai prie narkotikų (čia apibrėžiama kaip priklausomybė; Koob & Le Moal 1997 m). Polinkis manoma, kad ji yra identiška priklausomybė nuo medžiagų (kaip šiuo metu yra apibrėžta. \ t Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas, 4th edn., Amerikos psichiatrijos asociacija 1994). Klinikiniu atveju kartais, bet ribotai vartojamas vaistas potencialas dėl piktnaudžiavimo ar priklausomybės skiriasi nuo padidėjusio narkotikų vartojimo ir nuo lėtinės priklausomybės nuo narkotikų būklės.

Narkomanija yra konceptualizuota kaip sutrikimas, apimantis tiek impulsyvumo, tiek kompulsyvumo elementus (Koob & Le Moal 2008 m). Impulsyvumo ir kompulsyvumo elementai sukuria sudėtinį priklausomybės ciklą, apimantį tris etapus:rūpestis / laukimas; apsinuodijimas / apsinuodijimasIr pašalinimas / neigiamas poveikis (Pav. 1) - kai impulsyvumas dažniausiai vyrauja ankstyvosiose stadijose, o galiniuose etapuose dominuoja kompulsyvumas. Asmeniui pereinant nuo impulsyvumo prie kompulsyvumo, pasikeičia teigiamas sustiprinimas, skatinantis motyvuotą elgesį su neigiamu sustiprinimu, skatinančiu motyvuotą elgesį (Koob 2004). Šie trys etapai yra konceptualizuoti kaip tarpusavyje susiję, vis intensyvesni ir galiausiai lemia patologinę būseną, vadinamą priklausomybe (Koob & Le Moal 1997 m). Skirtingi vaistai sukuria skirtingus priklausomybės modelius, akcentuojant skirtingus priklausomybės ciklo komponentus (Koob et al. 2008). Bendrosios sudedamosios dalys yra apsinuodijimas / apsinuodijimas (dramatiškas su psichostimulantais ir etanoliu, bet nėra kartu su nikotinu), pasitraukimas / neigiamas poveikis (dramatiškas su opioidais ir alkoholiu, tačiau bendras visoms piktnaudžiavimo medžiagoms) ir rūpestis / laukimas (bendras visiems piktnaudžiavimo vaistams). Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio bus skiriama smegenų atlygio ir streso sistemų vaidmeniui vienoje svarbioje ir bendroje priklausomybės dalyje: priklausomybės ciklo nutraukimo / neigiamo poveikio etapas.

1 pav 

Diagrama, apibūdinanti priklausomybės ciklą - rūpestį / laukimą („troškimą“), apsvaigimą ir apsinuodijimą bei pasitraukimą / neigiamą poveikį - su skirtingais priklausomybės nuo medžiagų kriterijais, įtrauktais iš Diagnostika ir ...

2. Priešininko procesas ir priklausomybė

a) Motyvacija ir priešininko procesas

Motyvacija yra būklė, kuri gali būti apibrėžiama kaip „viso gyvūno tendencija gaminti organizuotą veiklą“.Hebb 1972), o tokios motyvacinės būsenos nėra pastovios, bet laikui bėgant skiriasi. Motyvacijos samprata buvo neatsiejamai susijusi su hedoninėmis, afektinėmis ar emocinėmis būsenomis priklausomybėje laiko dinamikos kontekste, kurią atliko Saliamono oponento motyvacijos teorija. Saliamonas ir Korbitas (1974) teigiama, kad hedoninių, emocinių ar emocinių būsenų, kurios buvo pradėtos, automatiškai moduliuoja centrinė nervų sistema su mechanizmais, kurie mažina hedoninių jausmų intensyvumą. Priešininko proceso motyvacijos teoriją apibrėžia du procesai. The a-procesas apima emocinį ar hedoninį pripratimą (arba toleranciją) ir b-procesas apima emocinį ar hedoninį pasitraukimą (susilaikymą). A-procesas susideda iš teigiamų arba neigiamų hedoninių reakcijų, pasireiškia netrukus po stimulo pateikimo, glaudžiai siejasi su stiprintuvo intensyvumu, kokybe ir trukme ir rodo toleranciją. Priešingai, b-procesas pasirodo po to, kai procesas nutraukiamas ir pradeda veikti lėtai, lėtai susikaupia iki asimptotės, lėtai susilpnėja ir kartojasi su didesniu poveikiu. Taigi, oponentų procesų teorijos emocinė dinamika sukuria naujus motyvus ir naujas galimybes sustiprinti ir energizuoti elgesį (Saliamonas 1980).

Iš narkotikų vartojimo perspektyvos į smegenų motyvavimo sistemas, pradinis ūminis vaisto poveikis (a-procesas arba teigiamas hedoninis atsakas) buvo hipotetinis, kad b-procesas priešinasi arba priešinsis kaip homeostatiniai pokyčiai smegenų sistemose (Pav. 2). Ši poveikio kontrolės sistema buvo konceptualizuota kaip vienas neigiamas grįžtamasis ryšys arba priešininko kilpa, prieštaraujanti stimuliuojančiai emocinei būsenai, ir slopina arba sumažina visus nukrypimus nuo hedoninio neutralumo (Saliamonas ir Corbit 1974 m; Siegel 1975; Poulos & Cappell 1991 m). Manoma, kad emocinės būsenos, malonios ar aversyvios, automatiškai priešinosi centralizuotai tarpininkaujantiems mechanizmams, kurie sumažina šių emocinių būsenų intensyvumą. Šiame priešininko procese teorija, tolerancija ir priklausomybė yra neatskiriamai susiję (Saliamonas ir Corbit 1974 m). Atsižvelgiant į priklausomybę nuo narkotikų, Saliamonas teigė, kad pirmosios opiatų vaisto savarankiškos administracijos sukuria motyvacinių pokyčių modelį, panašų į a-procesą ar euforiją, o po to mažėja intensyvumas. Po to, kai narkotikų poveikis išnyksta, atsiranda priešinga, aversinė neigiama emocinė būsena, ty b-procesas.

2 pav 

Oponentų procesų teorija apie priklausomybę turinčią emocinę dinamiką. (a) Standartinis emocinės dinamikos modelis, sukurtas palyginti nauju besąlygišku stimuliu (pirmuosius stimulus). (b) Gautas standartinis emocinės dinamikos modelis ...

Visai neseniai oponento proceso teorija buvo išplėsta į narkotikų priklausomybės neurobiologijos sritis neurocirkuliacijos požiūriu. Buvo pasiūlytas smegenų motyvacijos sistemų alostatinis modelis, siekiant paaiškinti nuolatinius motyvacijos pokyčius, susijusius su priklausomybe priklausomybei (Koobas ir Le Moalas). 2001, 2008). Šioje formuluotėje priklausomybė yra konceptualizuota kaip didėjančio smegenų atlyginimų ir antisubsidijų mechanizmų reguliavimo ciklas, kuris lemia neigiamą emocinę būseną, prisidedančią prie kompulsinio narkotikų vartojimo. Kontraproduktyvūs procesai, tokie kaip oponentinis b-procesas, kurie yra įprastinio homeostatinio apribojimo už atlygio funkciją dalis, nepradeda grįžti į įprastą homeostazinį intervalą.

Šie hipotenziniai procesai yra hipotetiniai, kad juos tarpininkauja du procesai: vidinės ir tarpinės neuroadaptacijos (Koob & Bloom 1988 m). Sistemos neuroadaptacijos metu „pirminis ląstelinis atsakas į vaistą pats prisitaikytų, kad neutralizuotų vaisto poveikį; išlieka priešingas poveikis po to, kai išnyksta vaistas, atsirastų atsakas į nutraukimą “(Koob & Bloom 1988 m, p. 720). Taigi, sistemos viduje neuroadaptacija yra molekulinė arba ląstelinė permaina tam tikroje atlygio grandinėje, siekiant pritaikyti hedoninio apdorojimo, susijusio su priklausomybe, pernelyg aktyvumą, dėl kurio sumažėja atlygio funkcija.

Tarpinstitucinėje neuroadaptacijoje įdarbinamos arba reguliuojamos ne neurocheminės sistemos, kurios nėra susijusios su teigiamu piktnaudžiavimo narkotikais poveikiu.Koob & Bloom 1988 m). Taigi, tarpinstitucinė neuroadaptacija - tai grandinės keitimas, kai atlyginimo grandinė aktyvuoja kitą skirtingą grandinę (anti-atlygio grandinę) ir turi priešingus veiksmus, vėl apribojančius atlygio funkciją. Šios peržiūros tikslas - ištirti neuroadaptacinius pokyčius, atsiradusius smegenų emocinėse sistemose, kad būtų atsižvelgta į neurocirkuliacijos pokyčius, kurie sukelia priešininko procesus, kurie, mes, hipotetiškai, vaidina pagrindinį vaidmenį priklausomybės kompulsyvumo atžvilgiu.

(b) Gyvūnų priklausomybės modeliai, susiję su priešininko procesu

Gyvūnų priklausomybės modeliai specifiniams vaistams, pvz., Stimuliatoriams, opioidams, alkoholiui, nikotinui ir Δ9-tetrahidrokanabinolį galima apibrėžti modeliais, atitinkančiais skirtingus priklausomybės ciklo etapus. Gyvūnų atlyginimų ir sutvirtinimo modeliai (įsiskverbimo / apsinuodijimo stadija) yra išsamūs ir gerai įteisinti, įskaitant intraveninį vaisto savarankišką vartojimą, sąlyginės vietos pirmenybę ir smegenų stimuliacijos atlygį (Shippenberg & Koob 2002 m; stalas 1). Atsitraukimo / neigiamo poveikio stadijos gyvūnų modeliai apima sąlyginio vietos vengimo (o ne pirmenybės) matavimus, susijusius su nusistovėjusiu ar spontanišku pasitraukimu iš lėtinio vaisto vartojimo, padidėjusio atlygio ribų, naudojant smegenų stimuliacijos atlygį ir priklausomybės sukeltą padidėjusį narkotikų vartojimą ir narkotikus - ieškoti elgesio (stalas 1). Toks padidėjęs savarankiškas vartojimas priklausomiems gyvūnams dabar pastebėtas vartojant kokainą, metamfetaminą, nikotiną, heroiną ir alkoholį (Ahmedas ir Koobas 1998 m; Ahmed et al. 2000; O'Dellas et al. 2004; katamura et al. 2006; george et al. 2007; Pav. 3). Šis modelis bus pagrindinis elementas vertinant oponentų proceso motyvacinę reikšmę smegenų atlygio ir streso sistemose priklausomybėje, kaip aprašyta toliau. Gyvūnų modeliai, susiję su rūpestingumo ir (arba) laukimo („troškimo“) etapu, susiję su narkotikų, kurie atsirado po pačių narkotikų išnykimo, atkūrimu, su narkotikais susijusiais užrašais ir streso poveikiu (Baltas et al. 2001; Shaham et al. 2003) ir užsitęsusio abstinencijos (stalas 1). Streso sukeltos atkūrimo metu ūminiai stresai gali vėl išnykti užsikrėtusiems gyvūnams. Žiurkėms, kurių anamnezėje buvo priklausomybė nuo narkotikų, ilgas abstinencijos laikotarpis gali būti apibrėžiamas kaip laikotarpis po to, kai išnyksta ūminis nutraukimas, paprastai po dviejų ar aštuonių savaičių po vaisto vartojimo.

3 pav 

Narkotikų vartojimo padidėjimas, susijęs su didesne prieiga ir priklausomybe. (a) Vaisto prieinamumo poveikis kokaino vartojimui (vidurkis ± sem). Ilgalaikio (LgA) žiurkėms (n= 12; užpildyti apskritimai), bet ne trumpalaikių (ShA) žiurkių \ tn= 12; atviri apskritimai), ...
Lentelė 1 

Priklausomybės ciklo etapai.

3. Sistemos neuroadaptacijos priklausomybėje

Elektrinis smegenų stimuliacijos atlygis arba intrakranijinis savęs stimuliavimas turi ilgą istoriją, kaip smegenų atlygio sistemos veikimo ir ūminio piktnaudžiavimo narkotikų stiprinančio poveikio matas. Visi piktnaudžiavimo vaistai, vartojant akutę, sumažina smegenų stimuliacijos atlygio ribas (Kornetsky & Esposito 1979 m). Smegenų stimuliacijos atlygis apima plačiai paplitusią neurocirkuliaciją smegenyse, bet jautriausios vietovės, apibrėžtos žemiausiomis slenkstinėmis ribomis, apima medialinės priekinės bundle trajektoriją, jungiančią ventralinę tegmentalinę sritį (VTA) su bazine priekine dalimi (Olds & Milner 1954 m). Nors daug dėmesio iš pradžių buvo skirta didėjančių monoamininių sistemų vaidmeniui medialinėje priekinės smegenų pluošto sistemoje, kitos ne dopaminerginės sistemos medialinėje priekinės smegenų pakuotėje aiškiai turi pagrindinį vaidmenį (Hernandez et al. 2006).

Smegenų atlyginimų funkcijos, susijusios su ūminiu abstinencijos laikotarpiu nuo visų pagrindinių vaistų, turinčių priklausomybės potencialą, parodė, kad smegenų atlyginimų ribos padidėjo, nustatant tiesioginį smegenų stimuliacijos atlygį (Markou & Koob 1991 m; Schulteis et al. 1994, 1995; Epping-Jordan et al. 1998; Gardner & Vorel 1998 m; Paterson et al. 2000). Toks atlygio ribų padidėjimas gali atspindėti vidutinio smegenų atlyginimų neurotransmiterių sistemos aktyvumo sumažėjimą ir priešakines sąsajas, susijusias su teigiamu narkotikų poveikiu.

Ūminį piktnaudžiavimo narkotikų poveikį sustiprina dopamino (DA), serotonino, opioidinių peptidų ir γ-aminobutirūgšties (GABA) sistemų aktyvavimas tiesioginiais veiksmais bazinėje priekinėje smegenų dalyje (būtent branduolys accumbens ir centrinis branduolys). amygdala) arba netiesioginiais veiksmais VTA (Koob & Le Moal 2001 m; „Nestler 2005“; Koob 2006). Yra daug įrodymų, patvirtinančių hipotezę, kad mesolimbinė DA sistema yra labai aktyvi psichostimuliuojančių vaistų pagalba per ribotą prieigą savarankiškai ir tam tikru mastu visais piktnaudžiavimo vaistais. Serotonino sistemos, ypač serotonino 5-HT1B receptorių aktyvacija branduolyje accumbens, taip pat buvo susiję su ūminiu stiprinančiu psichostimuliantų vaistų poveikiu. Manoma, kad opioidiniai peptidai ventralinėje striatumoje tarpininkauja dėl ūminio stiprinančio etanolio savarankiško vartojimo poveikio, daugiausia remdamosi opioidų antagonistų poveikiu. μ-opioidiniai receptoriai tiek branduoliuose, tiek VTA yra tarp opioidinių vaistų stiprinimo. GABAerginės sistemos aktyvuojamos prieš ir po sinchroniškai amygdaloje etanolio metu svaiginančiomis dozėmis, o GABA antagonistai blokuoja etanolio savarankišką vartojimą (apžvalgos, žr. „Nestler 2005“; Koob 2006).

Sistemos neuroadaptacijos į lėtinę vaisto ekspoziciją apima tų pačių neurotransmiterių sistemų funkcijų sumažėjimą tose pačiose neurocircse, kurios yra susijusios su ūmiu stiprinančiu piktnaudžiavimo vaistų poveikiu. Tyrimų su gyvūnais metu vaistinio preparato vartojimo nutraukimo metu pasireiškia mesolimbinės DA sistemos aktyvumo sumažėjimas ir serotonerginių neurotransmisijos sumažėjimas branduoliuose. et al. 1992, 1996). Žmonėms, sergantiems narkotikais, vaizdavimo tyrimai nuolat parodė ilgalaikį DA D skaičiaus sumažėjimą2 narkotikų vartojančių pacientų receptorius, palyginti su \ tVolkow et al. 2002). Be to, pagal kokaino vartojusius vaistus mažino DA išsiskyrimą, reaguojant į farmakologinį iššūkį su stimuliuojančiu vaistu (Volkow et al. 1997; Martinez et al. 2007). DA D skaičiaus sumažėjimas2 receptorius, kartu su dopaminerginio aktyvumo sumažėjimu, vartojant kokainą, nikotiną ir alkoholį vartojančius asmenis, sumažėja atlyginimų grandinių jautrumas natūralių stiprintuvų stimuliacijai („Volkow & Fowler 2000“; Martin-Solch et al. 2001). Šie rezultatai rodo, kad apskritai sumažėja atlygio schemos DA komponento jautrumas natūraliems stiprintuvams ir kitiems narkotikų priklausomiems asmenims.

Esminių įrodymų, kad padidėja jautrumas receptorių transdukcijos mechanizmams branduolių akumbensuose, įskaitant adenilato ciklazės, baltymų kinazės A, ciklinio adenozino monofosfato atsako elemento surišimo baltymo (CREB) ir ΔFosB aktyvavimą, buvo stebėtas piktnaudžiavimo vaistais metu.Savęs et al. 1995; „Nye & Nestler 1996“; Shaw-Lutchman et al. 2002; „Nestler 2004“; pamatyti „Nestler 2008“), o ΔFosB atsakas yra hipotetinis, kad atspindėtų neuroadaptyvų pokytį, kuris ilgai trunka ilgai trunkančią abstinenciją („Nestler & Malenka 2004“).

Alkoholio priklausomybė jau seniai susijusi su GABAerginio neurotransmisijos pokyčiais. Lėtinis etanolis sumažina GABAA receptorių funkcija (Morrowas et al. 1988) ir GABA išsiskyrimo į interneuronus padidėjimas centriniame amygdalos branduolyje (\ troberto et al. 2004). Pastaba, kad labai mažos GABA dozėsA agonistinis muskimolis, suleidžiamas į centrinę amygdalos branduolį, blokuoja padidėjusį etanolio vartojimą, susijusį su ūminiu pasitraukimu, rodo, kad GABAerginės funkcijos pokyčiai centrinėje amygdalos branduolyje gali turėti tam tikrą motyvacinę reikšmę priklausomybei nuo etanolio (Roberts et al. 1996).

Taigi, hipotezė, kad atlyginimų neurotransmisijos sumažėjimas atspindi neuroadaptaciją, kuri yra sistemos viduje, ir reikšmingai prisideda prie neigiamos motyvacijos būsenos, susijusios su ūminiu vaistų susilaikymu. Sumažėjusio atlygio sistemos funkcija taip pat gali išlikti ilgalaikių biocheminių pokyčių, kurie prisideda prie klinikinio užsitęsusio abstinencijos sindromo ir pažeidžiamumo recidyvui, forma. Pavyzdžiui, kai CREB ir c-fos įjungus DA sistemas yra gana trumpas gyvenimas, ilgesni kitų transkripcijos veiksnių, pvz., ΔFosB, pokyčiai gali išlikti kelias savaites („Nestler“ et al. 2001).

4. Tarp sistemos neuroadaptacijų priklausomybėje

Neuroanatominis subjektas, vadinamas išplėstiniu amygdalu (Heimeris ir Alheidas 1991 m) gali būti bendras anatominis substratas, integruojantis smegenų susijaudinimo ir streso sistemas su hedoninėmis apdorojimo sistemomis, kad būtų sukurtas aukščiau aprašytas priešpriešinio sistemos procesas. Išplėstinė amygdala susideda iš centrinio amygdalos branduolio, stria terminalo lovos branduolio ir perėjimo zonos branduolio accumbens medialiniame (apvalkalo) subregione. Kiekvienas iš šių regionų yra panašus į cytoarchitektūrą ir grandyną (Heimeris ir Alheidas 1991 m). Išplėstinė amygdala gauna daugybę afferentų iš limbinių struktūrų, tokių kaip bazolaterinė amygdala ir hipokampas, ir siunčia efferentus į vidurinę skilvelio dalį ir didelę projekciją į šoninę hipotalamą, taip dar labiau apibrėždama specifines smegenų sritis, kurios jungia klasikinę limbinę (emocinę) konstrukcijų su ekstrapiramidine motorine sistema (Alheid et al. 1995). Išplėstinė amygdala jau seniai yra hipotezė, kad ji turės svarbų vaidmenį ne tik baimės sąlygomis.„Le Doux 2000“), bet ir skausmo apdorojimo emociniame komponente (Neugebaueris et al. 2004).

Smegenų neurocheminės sistemos, dalyvaujančios susijaudinimo ir streso moduliavime, taip pat gali būti įtrauktos į smegenų streso sistemų neurocirkuliaciją, siekiant įveikti lėtinį sutrikimo sutrikimą ir atkurti normalią funkciją, nepaisant vaisto buvimo. Tiek hipotalaminė-hipofizė – antinksčių ašis, tiek smegenų streso sistema, kurią skatina kortikotropino atpalaiduojantis faktorius (CRF), yra reguliuojami nuolat vartojant visus pagrindinius vaistus, turinčius priklausomybės ar piktnaudžiavimo potencialą. CRF per ūminį nutraukimą (Rivier et al. 1984; Koob et al. 1994; Merlo-Pich et al. 1995; Delfs et al. 2000; Rasmussenas et al. 2000; Alyvmedis et al. 2002). Ūminis pasitraukimas iš visų piktnaudžiavimo narkotikais sukelia nerimą panašią būseną, kurią gali pakeisti CRF antagonistai, o CRF antagonistai taip pat blokuoja padidėjusį narkotikų vartojimą, priklausantį nuo priklausomybės (stalas 2).

Lentelė 2 

CRF vaidmuo priklausomybėje (nt, netikrintas; CeA, centrinis amygdalos branduolys).

Ypač dramatiškas CRF motyvacinio poveikio priklausomybėje pavyzdys gali būti stebimas gyvūnų modeliuose, skirtuose etanolio savarankiškam vartojimui priklausomiems gyvūnams. Etanolio ištraukimo metu ekstrahipalalinės CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėja ekstraląstelinė CRF centrinėje branduolio priklausomųjų žiurkių stria terminalo amygdalos ir lovos branduolyje (Merlo-Pich et al. 1995; Alyvmedis et al. 2002; Išsisukinėti et al. 2006; stalas 2). Manoma, kad smegenų CRF sistemų reguliavimas yra sustiprintas nerimo tipo elgesys ir sustiprintas etanolio savęs vartojimas, susijęs su etanolio pašalinimu. Remiant šią hipotezę, subtipų neselektyvus CRF receptorių antagonistas α-sraigtinis CRF9-41 ir d-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikulinis vartojimas) sumažina tiek etanolio pašalinimo sukeltą nerimą sukeliantį elgesį, tiek savarankiškai vartojant etanolį priklausomiems gyvūnams (Baldwin et al. 1991; Rimondini et al. 2002; O'Dellas et al. 2004; Valdez et al. 2004). Kai CRF receptorių antagonistai skiriami tiesiai į centrinę amygdalos branduolį, jie taip pat susilpnina nerimą keliantį elgesį (Rassnick et al. 1993) ir etanolio savarankiškai vartojant nuo etanolio priklausančias žiurkes (Funk et al. 2006, 2007; Pav. 4). Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centriniame amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe.

4 pav 

(a) CRF poveikis1 receptorių mažos molekulės antagonistas R121919 dėl savanoriško etanolio priklausomomis (užpildytomis strypais) ir nepriklausomomis (atidarytomis juostomis) žiurkėmis. Priklausomybę nuo etanolio lėmė keturias savaites trunkantis etanolio garų poveikis. Gyvūnai ...

Sisteminės mažos molekulės CRF injekcijos1 antagonistai taip pat blokuoja nerimo tipo reakcijas ir padidėjusį etanolio vartojimą, susijusį su ūminiu nutraukimu (Knapp et al. 2004; Overstreet et al. 2004; Išsisukinėti et al. 2007). Panašios sąveikos su CRF buvo pastebėtos priklausomai nuo išplėstinės kokaino savarankiško intraveninio vartojimo (Specio et al. 2008), nikotinas (george et al. 2007) ir heroino (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, neskelbti rezultatai).

Nors mažiau gerai išsivysčiusios, funkciniai noradrenalino (NA) antagonistai, blokuojantys angiogeninį ir aversinį opiatų pasitraukimo poveikį, taip pat blokuoja pernelyg didelį vaisto vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Vaikštynė et al. 2008), kokainas (Wee et al. 2008) ir opioidai (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, neskelbti rezultatai). Daugelio šių reiškinių židinio taškas taip pat yra išsiplėtusi migdolinė oda, bet stria terminalis lovos branduolio lygyje.

Dinaminį smegenų streso sistemos atsako į iššūkį pobūdį iliustruoja ryškus centrinės nervų sistemos - CRF sistemų ir centrinės nervų sistemos - NA sistemų sąveika. Konceptualizuotas kaip tiekimo sistema daugeliu lygių (pvz., Pušų ir bazinės priekinės dalies), CRF aktyvuoja NA ir NA savo ruožtu aktyvuoja CRF (Koob 1999). Buvo manoma, kad tokios perdavimo sistemos turi didelę funkcinę reikšmę mobilizuojant organizmo atsaką į aplinkos iššūkius, tačiau toks mechanizmas gali būti ypač pažeidžiamas patologijos (Koob 1999).

Daugelis įrodymų rodo, kad doraminai yra padidėję branduolio accumbens, reaguojant į dopaminerginį aktyvavimą, ir, savo ruožtu, kad dinamorfinų sistemų pernelyg aktyvumas gali sumažinti dopaminerginę funkciją. κ-opioidų agonistai yra atsparūs (Pfeiffer et al. 1986; šalis et al. 2008), o vartojimas iš kokaino, opioidai ir etanolis yra susiję su padidėjusiu dinamorfinu branduoliuose accumbens ir (arba) amygdaloje (Rotango et al. 1992; Spangleris et al. 1993; Lindholmas et al. 2000). Κ-antagonistas blokuoja pernelyg didelį gėrimą, susijusį su etanolio ištraukimu ir priklausomybe („Walker & Koob 2008“). Įrodymai rodo, kad κ-receptorių aktyvacija gali sukelti CRF išsiskyrimą (Daina ir Takemori 1992 m), tačiau neseniai kai kurie teigė, kad dinorfino poveikis neigiamoms emocinėms būsenoms gaminti yra tarpininkaujant CRF sistemoms (šalis et al. 2008).

Reikšmingi įrodymai taip pat rodo, kad neuropeptido Y (NPY) aktyvavimas centrinėje amygdalos branduolyje gali blokuoti priklausomybės, susijusios su lėtiniu etanolio vartojimu, motyvacinius aspektus. NPY, skiriamas intracerebroventrikuliniu būdu, blokuoja anksiogeninį poveikį, atsirandantį iš etanolio (NG Gilpin 2008, asmeninis ryšys) ir blokuoja padidėjusį narkotikų vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell et al. 2005a,b). NPY įpurškimas tiesiai į centrinę amygdalos branduolį (Gilpin et al. 2008) ir viruso vektoriaus sustiprinta NPY ekspresija centrinėje amygdalos branduolyje taip pat blokuoja padidėjusį narkotikų vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell et al. 2007).

Taigi, ūminis pasitraukimas iš vaistų didina CRF centrinėje amygdalos branduolyje, kuris turi motyvacinę reikšmę ūminio ūminio nutraukimo ir padidėjusio vaisto vartojimo, susijusio su priklausomybe, poveikiui (Pav. 5). Ūmus pasitraukimas taip pat gali padidinti NA išsiskyrimą į stria terminalo ir dinorfino ląstelių branduolį, kuris gali prisidėti prie neigiamos emocinės būklės, susijusios su priklausomybe (Pav. 5). Sumažėjęs NPY aktyvumas centrinėje amygdalos branduolyje taip pat gali prisidėti prie nerimo panašios būklės, susijusios su priklausomybe nuo etanolio. Smegenų įtampos sistemų (CRF, NA, dynorphin) aktyvinimas kartu su smegenų anti-streso sistemų (NPY) inaktyvavimu išplėstoje amygdaloje gali sukelti galingą emocinį disreguliavimą, susijusį su priklausomybe. Toks emocinio apdorojimo disreguliavimas gali būti reikšmingas indėlis į tarpregioninius procesus, padedančius išlaikyti priklausomybę, ir taip pat nustatyti ilgesnio laikotarpio emocionalumo pokyčius, pvz., Užsitęsusį abstinenciją.

5 pav 

Neurocircuitry, susijęs su ūmiu teigiamu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu ir neigiamu priklausomybės stiprinimu ir kaip ji keičiasi perėjimu nuo (a) priklausomas nuo narkotikų vartojimo (b) priklausomas narkotikų vartojimas. Pagrindiniai ...

Pirmiau minėtos neuroadaptacijos taip pat gali prisidėti prie kritinės narkomanijos problemos, ty lėtinio atkryčio, kai asmenys, turintys priklausomybę, grįžta į kompulsinį narkotiką, praėjus ilgai po ūminio nutraukimo. Priklausomybės ciklo rūpestis / laukimas (troškimas) jau seniai yra hipotezė, kad tai yra pagrindinis recidyvo žmogui elementas ir priklausomybė apibrėžiama kaip lėtinis atkryčio sutrikimas. Nusivylimą galima apibūdinti kaip atminties apie narkotiko, kuris yra ant neigiamos emocinės būsenos, poveikį.

Remiantis sistemine sistema, hipotezė, kad pokyčiai dopaminerginėje sistemoje išlieka gerokai praeityje, gali prisidėti prie troškimo ir apimti psichomotorinį jautrumą ir skatinamojo dėmesio padidėjimą („Robinson & Berridge 1993“), DA D sumažėjimas2 receptoriai (Volkow et al. 2002) ir nuolatiniai signalo perdavimo faktorių pokyčiai, galintys prisidėti prie lėtinės disforijos (CREB aktyvacijos) ir potraukio jautrumo (ΔFosB; „Nestler 2005“). Įrodymai, kad subordinuoti primatai, kurie yra socialiai izoliuoti vystymosi metu, parodė padidėjusį pažeidžiamumą intraveniškai savarankiškai vartoti kokainą ir žymiai sumažino DA D2 receptoriai suteikia įtikinamų įrodymų, kad dopaminerginis tonas gali reguliuoti hedoninį nustatytą tašką už ūminio pasitraukimo iš piktnaudžiavimo narkotikais (Morgan et al. 2002).

Sistemų neuroadaptacijų požiūriu pirmiau aprašytos smegenų įtampos sistemos yra hipotezės, kad jos tiesiogiai prisideda prie rūpestingumo / laukimo (troškimo) stadijos per ilgą abstinenciją. Ilgalaikis susilaikymas gali būti apibrėžiamas kaip neigiamas emocinės būsenos ilgas praeities ūminis pasitraukimas. Ši būklė žmonėms būdinga žemo lygio disforijai, miego sutrikimams ir padidėjusiam jautrumui stresui ir skausmui. Gyvūnams ilgai trunkantis susilaikymas pasižymi padidėjusiu jautrumu stresoriui ir padidėjusiam narkotikų ieškojimui ilgai po ūminio nutraukimo, kurie abu buvo stebimi atliekant alkoholio tyrimus (Valdezas ir Koobas 2004 m). Naudojant CRF kaip ilgo abstinencijos pavyzdį, CRF yra hipotezė prisidėti prie likusios neigiamos emocinės būsenos, kuri suteikia pagrindą ieškoti narkotikų (Valdez et al. 2002; Valdezas ir Koobas 2004 m).

5. Oponento procesas, atlygio nustatymo taškas ir alostazė

Aversinės emocinės būsenos, lemiančios neigiamą priklausomybės sustiprėjimą, vystymasis buvo apibrėžtas kaip „tamsioji priklausomybės pusė“ (Koob & Le Moal 2005, 2008) ir yra hipotezė, kad tai bus B-procesas, būdingas hedoninei dinamikai, vadinamai priešininko procesu, kai a-procesas yra euforija. Neigiamą emocinę būseną, apimančią pirmiau apibrėžtą nutraukimo / neigiamo poveikio stadiją, sudaro pagrindiniai motyvaciniai elementai, tokie kaip lėtinis dirglumas, emocinis skausmas, negalavimas, disforija, alexitimija ir motyvacijos praradimas natūraliems apdovanojimams ir būdingi gyvūnams, didinant atlygį ribos, kai pasitraukia iš visų pagrindinių narkotikų. Prognozuojama, kad du procesai sudaro b-proceso neurobiologinį pagrindą: funkcijos praradimas atlygio sistemose (sistemos neuroadaptacija) ir smegenų streso ar anti-atlygio sistemų įdarbinimas (tarp sistemos neuroadaptacijos; Koob & Bloom 1988 m; Koob & Le Moal 1997 m). Anti-atlyginimas yra konstrukcija, pagrįsta hipoteze, kad yra sukurtos smegenų sistemos, skirtos apriboti atlygį (Koob & Le Moal 2008 m). Kadangi atsiranda priklausomybė ir pasitraukimas, įdarbinamos smegenų įtampos sistemos, pvz., CRF, NA ir dinamorfinas (Pav. 5), gaminančios aversyvias arba stresą panašias \ tAston-Jones et al. 1999; „Nestler 2001“; Koob 2003). Tuo pačiu metu ventralinės stiatumo išplėstos amygdalos motyvacinėse grandinėse sumažėja atlygio funkcija. Atlyginimų neurotransmiterio funkcijos sumažėjimo ir priešpriešinių atlyginimų sistemų įdarbinimo derinys suteikia galingą neigiamo sustiprinimo šaltinį, kuris prisideda prie kompulsinio elgesio ir priklausomybės nuo narkomanijos (Pav. 5).

Bendra koncepcinė tema teigė, kad narkomanija reiškia pertrauką su homeostatiniais smegenų reguliavimo mechanizmais, reguliuojančiais emocinę gyvūnų būklę. Tačiau nuomonė, kad priklausomybė nuo narkotikų reiškia paprastą pertrauką su homeostaze, yra nepakankama, norint paaiškinti keletą pagrindinių priklausomybės elementų. Narkomanijos priklausomybė, panaši į kitus lėtinius fiziologinius sutrikimus, tokius kaip aukštas kraujospūdis, kuris laikui bėgant pablogėja, patiria didelį poveikį aplinkai ir palieka likusį neuroadaptyvų pėdsaką, leidžiantį greitai atsikratyti net mėnesių ir metų po detoksikacijos ir susilaikymo. Šios priklausomybės nuo narkotikų savybės reiškia daugiau nei tiesiog hedoninės funkcijos ir vykdomosios funkcijos homeostatinį reguliavimą, o dinamišką pertrauką su šių sistemų homeostaze, kurios vadinamos alostaze.

Allostazė, kuri iš pradžių buvo konceptualizuota, siekiant paaiškinti nuolatinį susijaudinimą dėl susijaudinimo ir autonominės funkcijos, apibrėžiama kaip „stabilumas per pokyčius“ ir nuolatinis visų parametrų derinimas į naują nustatytą tašką (Sterlingas ir Ejeris 1988 m). Kaip tokia, allostatinė būsena gali būti apibrėžiamas kaip nuolatinės reguliavimo sistemos nukrypimas nuo įprastinio (homeostatinio) veikimo lygio. Taigi, labai fiziologinis mechanizmas, leidžiantis greitai reaguoti į aplinkosaugos iššūkius, tampa patologijos varikliu, jei nėra pakankamai laiko ar išteklių, kad būtų galima išjungti reakciją.

Tikimasi, kad du komponentai prisitaikys prie smegenų, kuriuos sukelia piktnaudžiavimas narkotikais, iššūkiai, kad galėtų įsitraukti į alostatinę būklę: (i) smegenų atlygio siųstuvų ir grandinių perteklinis aktyvinimas ir (ii) smegenų prieš atlygio ar smegenų streso sistemų įdarbinimas (Pav. 5). Pakartotiniai iššūkiai, pvz., Piktnaudžiavimo narkotikais atvejai, sukelia smegenų bandymus per molekulinius, ląstelinius ir neurocirkuliarinius pokyčius, siekiant išlaikyti stabilumą, bet už kainą. Čia parengtoje narkomanijos sistemoje likučio nukrypimas nuo normalaus smegenų atlygio slenksčio reguliavimo vadinamas allostatine būsena. Ši būsena reiškia lėtinio atlyginimų nustatymo taško, kurį skatina priešininko procesas, motyvacinės perspektyvos, sumažėjusios atlygio grandinių funkcijos ir priešpriešinio atlyginimo sistemų įdarbinimo derinys, kurie abu lemia narkotikų paieškos ir narkotikų vartojimo kompulsyvumą. Kaip šias sistemas moduliuoja kitos žinomos smegenų emocinės sistemos, lokalizuotos išplėstoje amygdaloje (pvz., Vazopresinas, oreksinas, nociceptinas), kur išplėstiniai amygdala projektai perteikia emocinį valentą ir kaip individai skiriasi molekuliniu ir genetiniu analizės lygiu, kad būtų galima pristatyti pakrovimą šiose grandinėse išlieka iššūkiai būsimiems tyrimams.

Padėka

Autorius norėtų padėkoti Mikeui Arendui už jo puikią pagalbą rengiant rankraštį. Mokslinius tyrimus palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai, kurie skyrė AA06420 ir AA08459 iš Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto, DA10072, DA04043 ir DA04398 iš Nacionalinio narkotikų vartojimo instituto ir DK26741 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto. Tyrimus taip pat palaikė „Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research“. Tai leidinys Nr. 19396 iš Scripps tyrimų instituto.

Išnašos

Vienas 17 indėlis į diskusijų susitikimą „Narkomanijos priklausomybė: naujos perspektyvos“.

Nuorodos

  1. Ahmed SH, Koob GF Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pasikeitimas hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 413 – 421. doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala ir išplėstinė amygdala. In: Paxinos G, redaktorius. Žiurkių nervų sistema. Academic Press; San Diegas, CA: 1995. 495 – 578.
  4. Amerikos psichiatrijos asociacija. 4th edn. Amerikos psichiatrijos spauda; Vašingtonas: 1994. Psichikos sutrikimų diagnostikos ir statistikos vadovas.
  5. Aston-Jones, G., Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 Stria terminalis lovos branduolys: noradrenerginių veiksmų tikslinė vieta atsisakant opiatų. Į Nuo ventralinės stiatos iki išplėstos amygdalos: poveikis neuropsichiatrijai ir narkotikų vartojimui, t. 877 (red. JF McGinty). Niujorko mokslų akademijos Annals, p. 486 – 498. Niujorkas, NY: Niujorko mokslų akademija. [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF antagonistas sukelia „anksiogeninį“ atsaką į etanolio ištraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 1991: 103: 227 – 232. doi: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000: 403: 430 – 434. doi: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiškas smegenų atlyginimų funkcijos sumažėjimas nikotino pašalinimo metu. Gamta. 1998: 393: 76 – 79. doi: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funkas CK, O'Dellas LE, Crawfordas EF, Koobas GF Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius amigdalos centriniame branduolyje tarpininkauja sustiprintam etanolio vartojimui pašalintoms žiurkėms, kurios priklauso nuo etanolio. J. Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol. Psichiatrija. 2007: 61: 78 – 86. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  11. Gardner EL, Vorel SR Kanabinoidų perdavimas ir su atlygiu susiję įvykiai. Neurobiol. Dis. 1998: 5: 502 – 533. doi: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 2007: 104: 17198-17203. doi: 10.1073 / pnas.0707585104 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  13. Gilpinas, NW, Richardsonas, HN, Lumengas, L. ir Koobas, GF 2008 P priklausomybės sukeltas P žiurkių alkoholio gėrimas, selektyviai išaugintas dėl didelių alkoholio mėgėjų ir peržengusių „Wistar“ žiurkių. Alcoho. Clin. Gal. Res. (doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn. WB Saunders; Filadelfija, PA: 1972. Psichologijos vadovėlis.
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 Sukurti galvos smegenų priekinių smegenų anatomijos galvosūkį. Į Bazinė išankstinė smegenis: veikianti anatomija, t. 295 (red. TC Napier, PW Kalivas ir I. Haninas). Eksperimentinės medicinos ir biologijos pažanga, 1–42 p. Niujorkas, NY: „Plenum Press“. [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ilgalaikis atlygis stimuliuojant žiurkės medialinį priekinės smegenų pluoštą: neurocheminės ir elgesio pasekmės. Behav. Neurosci. 2006: 120: 888 – 904. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.4.888 [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamino savireguliacijos padidėjimas žiurkėms: dozės ir poveikio funkcija. Psichofarmakologija. 2006: 186: 48 – 53. doi: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenilas ir CRA1000 blokuoja etanolio nutraukimo sukeltą nerimą žiurkėms. Alkoholis. 2004: 32: 101 – 111. doi: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  19. Koob GF Kortikotropino atpalaidavimo faktorius, norepinefrinas ir stresas. Biol. Psichiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. Koob GF Neuroadaptyvūs priklausomybės mechanizmai: išplėstinės amygdalos tyrimai. Euras. Neuropsichofarmakologija. 2003: 13: 442 – 452. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 Motyvacijos alostatinis vaizdas: poveikis psichopatologijai. Į Motyvaciniai veiksniai piktnaudžiavimo narkotikais etiologijoje, t. 50 (red. RA Bevinsas ir MT Bardo). Nebraskos simpoziumas apie motyvaciją, 1–18 p. Linkolnas, ŠV: Nebraskos universiteto leidykla. [PubMed]
  22. Koob GF priklausomybės neurobiologija: neuroadaptacinis vaizdas, susijęs su diagnoze. Priklausomybė. 2006; 101 (papild. 1): 23 – 30. [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 priklausomybės neurobiologija. Į Narkotikų vartojimo vadovas (red. M. Galanter & HD Kleber), p. 3–16, 4-asis leidimas. Amerikos psichiatrinė spauda.
  24. Koob GF, Bloom FE Ląsteliniai ir molekuliniai priklausomybės nuo narkotikų mechanizmai. Mokslas. 1988: 242: 715 – 723. doi: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas. Mokslas. 1997: 278: 52 – 58. doi: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija. 2001: 24: 97 – 129. doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsioji pusė“. Nat. Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. doi: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Annu. Psychol. 2008: 59: 29 – 53. doi: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Kortikotropino išskyrimo faktorius, stresas ir elgesys. Semin. Neurosci. 1994: 6: 221 – 229. doi: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 Priklausomybės patofiziologija In Psichiatrija (red. A. Tasmanas J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), p. 354–378, 3-asis leidimas. Filadelfija, PA: PB Saunders.
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigeniniai vaistai: poveikis smegenų atlyginimų keliams. Fed. Proc. 1979: 38: 2473 – 2476. [PubMed]
  32. Žemė BB, Bruchas MR, Lemosas JC, Xu M, Meliefas EJ, Chavkin C. Būdamas dinaminis streso komponentas yra užkoduotas dinamorino κ-opioidų sistemos aktyvinimu. J. Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  33. Le Doux JE emocijos grandinės smegenyse. Annu. Neurosci. 2000: 23: 155 – 184. doi: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Pakartotinis etanolio vartojimas sukelia trumpalaikius ir ilgalaikius enkefalino ir dinamorfino audinių koncentracijos pokyčius žiurkių smegenyse. Alkoholis. 2000: 22: 165 – 171. doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Po kokaino anhedonija: kokaino pasitraukimo iš gyvūnų modelis. Neuropsichofarmakologija. 1991: 4: 17 – 26. [PubMed]
  36. Martinez D, et al. Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas: akivaizdžiai sumažėjo priklausomybė nuo kokaino ir prognozuojama, kad pasirenkama savarankiškai vartoti kokainą. Esu. J. Psichiatrija. 2007: 164: 622 – 629. doi: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL smegenų aktyvacijos pokyčiai, susiję su apdovanojimu rūkančiuose ir nerūkančiuose: pozronų emisijos tomografijos tyrimas. Gal. Brain Res. 2001: 139: 278 – 286. doi: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Picho E, Lorangas M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Imunoreaktyvumo lygių padidėjimas ekstrakeliniu kortikosropinu atpalaiduojančio faktoriaus amygdaloje suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu mikrodializės būdu. J. Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  39. Morgan D et al. Socialinis dominavimas beždžionėse: Dopamino D2 receptorius ir kokaino savęs administravimą. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM Lėtinis etanolio vartojimas keičia γ-aminovo rūgštį, pentobarbitalį ir etanolį. 36Cl- suvartojimas smegenų žievės sinaptoneurosomose. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1988: 246: 158 – 164. [PubMed]
  41. Nestler EJ Ilgalaikio plastiškumo molekulinis pagrindas, susijęs su priklausomybe. Nat. Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Istorinė apžvalga: opiatų ir kokaino priklausomybės molekuliniai ir ląstelių mechanizmai. Trends Pharmacol. Sci. 2004: 25: 210 – 218. doi: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ Ar yra bendras molekulinis kelias priklausomybei? Nat. Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. doi: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. Nestler EJ priklausomybės transkripcijos mechanizmai: ΔFosB vaidmuo. Phil. Trans. R. Soc. B. 2008; 363: 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC Priklausomas smegenys. Sci. Esu. 2004: 290: 78 – 85. [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, Self DW ΔFosB: nuolatinis molekulinis jungiklis priklausomybei. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 2001: 98: 11042-11046. doi: 10.1073 / pnas.191352698 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS Amygdala ir nuolatinis skausmas. Neurologas. 2004: 10: 221 – 234. doi: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ Lėtinių Fos susijusių antigenų indukcija žiurkių smegenyse lėtiniu morfino vartojimu. Mol. Pharmacol. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF Patobulintas alkoholio vartojimas po pertraukos, palyginti su nuolatiniu alkoholio garų poveikiu. Alkoholis. Klin. Exp. Res. 2004; 28: 1676–1682. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. Teigiamas armavimas, gaunamas elektriniu stimuliuojant tarpinę sritį ir kitus žiurkių smegenų regionus. J. Comp. Physiol. Psychol. 1954: 47: 419 – 427. doi: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Alyvuogių MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW Padidėję ekstraląsteliniai CRF lygiai stria terminalo lovos branduolyje etanolio ištraukimo metu ir sumažinus tolesnį etanolio suvartojimą. Pharmacol. Biochem. Behav. 2002: 72: 213 – 220. doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR Kelių etanolio pašalinimo sukeltų nerimo tipo elgesio su CRF ir CRF moduliavimas1 receptorius. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004: 77: 405 – 413. doi: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. Pakartotinio amfetamino vartojimo pakartotinio pasitraukimo poveikis žiurkių smegenų atlygio funkcijai. Psichofarmakologija. 2000: 152: 440 – 446. doi: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis, tarpininkauja κ opiatų receptoriai. Mokslas. 1986: 233: 774 – 776. doi: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. Homeostatinė narkotikų tolerancijos teorija: bendras fiziologinio prisitaikymo modelis. Psychol. 1991: 98: 390 – 408. doi: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW Lėtinis dienos etanolis ir pašalinimas: 1. Ilgalaikiai hipotalamo – hipofizės – antinksčių ašies pokyčiai. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 2000: 24: 1836 – 1849. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia priešingą etanolio pašalinimo poveikį. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN Morfino tolerancijos priklausomybės ir abstinencijos įtaka imunoreaktyviems dinorfinams (1 – 13) atskiruose smegenų regionuose, nugaros smegenyse, hipofizėje ir periferiniuose audiniuose. Brain Res. 1992: 584: 207 – 212. doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgalaikis savanoriško etanolio vartojimo padidėjimas ir transkripcijos reguliavimas žiurkių smegenyse po periodinio alkoholio poveikio. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. doi: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. Etanolio įtaka žiurkės hipotalaminės ir hipofizės – antinksčių ašiai: kortikosropino išskyrimo faktoriaus (CRF) vaidmuo J. Pharmacol. Gal. Ther. 1984: 229: 127 – 131. [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR Padidėjęs GABA išsiskyrimas nuo etanolio priklausančių žiurkių centrinės amygdalos. J. Neurosci. 2004: 24: 10159-10166. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol sumažina operantinį etanolio vartojimą priklausomoms žiurkėms. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 1996: 20: 1289 – 1298. doi: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC Narkotikų troškimo nervų pagrindas: skatinamojo jautrumo priklausomybės teorija. Brain Res. 1993: 18: 247 – 291. doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF Santykinis jautrumas nialoksonui, kai yra daug opiatų pasitraukimo rodiklių: kiekybinė dozės ir atsako analizė. J. Pharmacol. Gal. Ther. 1994: 271: 1391 – 1398. [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Sumažėjęs smegenų atlygis, gaunamas ištraukus etanolį. Proc. Natl Acad. Sci. JAV. 1995: 92: 5880 – 5884. doi: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  66. „Self DW“, „McClenahan AW“, „Beitner-Johnson D“, „Terwilliger RZ“, „Nestler EJ“ biocheminiai pritaikymai mezolimbinės dopamino sistemoje, reaguojant į savarankišką heroino vartojimą. Sinapsija. 1995: 21: 312 – 318. doi: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija. 2003: 168: 3 – 20. doi: 10.1007 / s00213-002-1224-x [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ CAMP atsako elemento transliacijos transliacijos regioninis ir ląstelių žemėlapis naltrexono nusodinto morfino pašalinimo metu. J. Neurosci. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF Naujausios pažangos narkomanijos ir alkoholizmo modeliuose. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktoriai. Neuropsichofarmakologija: penktoji progreso karta. Lippincott Williams ir Wilkins; Filadelfija, PA: 2002. 1381 – 1397.
  70. Siegel S. Žiurkių įrodymai, kad morfino tolerancija yra išmoktas atsakas. J. Comp. Physiol. Psychol. 1975: 89: 498 – 506. doi: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. Saliamono RL Įgytos motyvacijos priešpriešinio proceso teorija: malonumo ir skausmo nauda. Esu. Psychol. 1980: 35: 691 – 712. doi: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. Saliamonas RL, Corbit JD Priešininko proceso motyvacijos teorija: 1. Laikino poveikio dinamika. Psychol. 1974: 81: 119 – 145. doi: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE Stimuliavimas kortikosropino atpalaiduojančiu faktoriu, leidžiančiu išsiskirti imunoreaktyviam dinamorfinui A iš pelės nugaros laidų in vitro. Euras. J. Pharmacol. 1992: 222: 27 – 32. doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. „Spangler R“, „Unterwald EM“, Kreek MJ „Binge“ kokaino vartojimas sukelia ilgalaikį prodynorfino mRNR padidėjimą žiurkių caudate – putamen. Mol. Brain Res. 1993: 19: 323 – 327. doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S., O'Dell, LE, Boutrel, B., Zorrilla, EP ir Koobas, GF 2008 CRF1 receptorių antagonistai silpnina padidėjusį kokaino savęs vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija196, 473 – 482. (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  76. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nauja paradigma, skirta paaiškinti susijaudinimo patologiją. In: Fisher S, Reason J, redaktoriai. Gyvenimo streso, pažinimo ir sveikatos vadovas. Wiley; Chichester, UK: 1988. 629 – 649.
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Neuropeptido Y ir kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus poveikis etanolio vartojimui Wistar žiurkėms: sąveika su lėtiniu etanolio poveikiu. Behav. Brain Res. 2005a: 161: 133 – 140. doi: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL Neuropeptido Y poveikis apetitiniam ir vartojančiam elgesiui, susijusiam su alkoholio vartojimu wistar žiurkėms, turinčioms etanolio ekspoziciją. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 2005b; 29: 584 – 590. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Viruso vektoriaus sukeltas migdolinis NPY perekspresija pakeičia padidėjusį alkoholio vartojimą, kurį sukelia pakartotinis Wistar žiurkių trūkumas. Smegenys. 2007; 130: 1330–1337. doi: 10.1093 / smegenys / awm033 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis ir kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus ir neuropeptido Y sistemų reguliavimas: poveikis alkoholizmo vystymuisi. Pharmacol. Biochem. Behav. 2004: 79: 671 – 689. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF Padidėjęs etanolio savarankiškas vartojimas ir nerimą keliantis elgesys ūminio nutraukimo metu ir užsitęsusio abstinencijos metu: reguliavimas kortikosropino išskyrimo faktoriu. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 2002: 26: 1494 – 1501. [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF Padidėjęs nerimo elgesys ir etanolio savarankiškas vartojimas priklausomoms žiurkėms: atvirkštinė kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptorių aktyvacija. Alkoholis. Clin. Gal. Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
  83. „Volkow ND“, „Fowler JS“ priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Cereb. „Cortex“. 2000: 10: 318 – 325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų. Gamta. 1997: 386: 830 – 833. doi: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ Dopamino vaidmuo narkotikų stiprinime ir priklausomybėje žmonėms: vaizdavimo tyrimų rezultatai. Behav. Pharmacol. 2002: 13: 355 – 366. [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF Farmakologiniai įrodymai, kad κ-opioidų sistemos yra priklausomos nuo etanolio. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 643 – 652. doi: 10.1038 / sj.npp.1301438 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  87. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenerginių receptorių antagonizmas blokuoja priklausomybės sukeltą padidėjimą atsakant į etanolį. Alkoholis. 2008: 42: 91 – 97. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  88. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF α1-Noradrenerginės sistemos vaidmuo padidėjusiam kokaino vartojimo motyvavimui žiurkėms, turinčioms ilgalaikę prieigą. Euras. Neuropsychopharmacol. 2008: 18: 303 – 311. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  89. „Weiss F“, „Markou A“, „Lorang MT“, „Koob“ GF Bazinis ekstraląstelinis dopamino kiekis branduolio accumbens kraujyje sumažėja, kai kokaino vartojimas nutraukiamas pasibaigus neribotam vartojimui. Brain Res. 1992: 593: 314 – 318. doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF Etanolio savarankiškas vartojimas atkuria suardymą, susijusį su dumbamino ir 5-hidroksitryptamino išsiskyrimu priklausomose žiurkėse. J. Neurosci. 1996: 16: 3474 – 3485. [PubMed]
  91. Weiss, F. et al 2001 Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis: neuroadaptacija, stresas ir kondicionavimo veiksniai. Į Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas, t. 937 (red. V. Quinones-Jenab). Niujorko mokslų akademijos Annals, p. 1 – 26. Niujorkas, NY: Niujorko mokslų akademija. [PubMed]
Karališkosios draugijos B filosofinių sandorių straipsniai: Biologiniai mokslai čia pateikiami Karališkoji draugija