Neurobiologiniai substratai tamsiai kompulsyvumo pusei priklausomybėje (2009)

George F. Koob, Dr.

Autoriaus informacija ► Informacija apie autorių teises ir licencijas ►

Narkomanija gali būti apibrėžta priverčiant ieškoti ir vartoti narkotikus, prarasti kontrolę ribojant suvartojimą ir neigiamą emocinę būseną, kai neleidžiama patekti į narkotikus. Narkomanija daro įtaką daugeliui motyvacinių mechanizmų ir gali būti konceptualizuota kaip sutrikimas, kuris progresuoja nuo impulsyvumo (teigiamo stiprinimo) iki kompulsyvumo (neigiamo stiprinimo). Neigiamosios sustiprinimo konstrukcija apibrėžiama kaip narkotikų vartojimas, kuris mažina neigiamą emocinę būseną. Neigiama emocinė būsena, skatinanti tokį neigiamą stiprinimą, yra hipotezė, kad ji atsiranda dėl pagrindinių neurocheminių elementų, dalyvaujančių atlygio ir streso, reguliavimo bazinėse priešakinių struktūrose, apimančiose ventralinę striatumą ir išplėstą amygdalą. Specifiniai neurocheminiai elementai šiose struktūrose apima ne tik atlyginimų neurotransmisijos sumažėjimą, pvz., Dopamino ir opioidinių peptidų funkcijos sumažėjimą ventralinėje stiatumoje, bet ir smegenų įtempių sistemų, tokių kaip kortikotropino atpalaidavimo faktorius (CRF), įdarbinimą išplėstoje amygdaloje. . Ūmus pasitraukimas iš visų pagrindinių narkotikų vartojimo padidina atlygio ribas, padidina nerimą keliančius atsakymus ir padidina ekstraląstelinį CRF kiekį centriniame amygdalos branduolyje. CRF receptorių antagonistai taip pat blokuoja pernelyg didelį priklausomybės sukeliamą narkotikų vartojimą. Prognozuojama, kad smegenų įtampos atsako sistema bus aktyvuota ūminiu per dideliu narkotikų vartojimu, kuris bus jautrinamas pakartotinio pasitraukimo metu, kad išliktų užsitęsusio susilaikymo ir prisidėtų prie priklausomybės kompulsyvumo. Kiti smegenų įtampos sistemų komponentai išplėstame amygdaloje, kurie sąveikauja su CRF ir gali prisidėti prie neigiamos motyvacinės pasitraukimo būsenos, yra norepinefrinas, dinorfinas ir neuropeptidas Y. Atlygio funkcijos praradimo ir smegenų įtempių sistemų įdarbinimo derinys suteikia galingą neurocheminį poveikį. neigiamos emocinės būsenos pagrindas, kuris yra atsakingas už neigiamą sustiprinimą, bent jau iš dalies priklausantį nuo priklausomybės.

1.1. Motyvacija, pasitraukimas ir priešininko procesas

Motyvacija yra būklė, kuri gali būti apibrėžiama kaip „viso gyvūno tendencija gaminti organizuotą veiklą“ (Hebb, 1972), ir tokios motyvacinės būsenos nėra pastovios, bet laikui bėgant skiriasi. Ankstyvas Wikler darbas pabrėžė pokyčius vairuotojų būsenose, susijusiose su priklausomybe. Dalyviai aprašė pasitraukimo pokyčius kaip „alkį“ arba pirminį poreikį ir morfino poveikį tokiai būsenai, kaip „sotumo“ ar pirminio poreikio patenkinimą (Wikler, 1952). Nors Wikler teigė, kad teigiamas stiprinimas buvo išlaikytas net ir labai priklausomiems asmenims (intraveninio opioidų injekcijos suvirpinimas), priklausomybė sukėlė naują malonumo šaltinį - neigiamą sustiprinimą (žr. Aukščiau).

Motyvacijos samprata buvo neatskiriamai susieta su hedoninėmis, emocinėmis ar emocinėmis būsenomis priklausomybėje laikinojo dinamikos kontekste, kurį sukėlė Saliamono priešininko procesas. Saliamonas ir Corbitas (1974) teigiama, kad hedoninių, emocinių ar emocinių būsenų, kurios buvo pradėtos, automatiškai moduliuoja centrinė nervų sistema su mechanizmais, kurie mažina hedoninių jausmų intensyvumą. The a-procesas apima emocinį ar hedoninį pripratimą (arba toleranciją) ir b-procesas apima emocinį ar hedoninį pasitraukimą (susilaikymą). The a-procesas narkotikų vartojimas susideda iš teigiamų hedoninių reakcijų, pasireiškia netrukus po stimuliatoriaus pateikimo, glaudžiai siejasi su stiprintuvo intensyvumu, kokybe ir trukme ir rodo toleranciją. Priešingai, b-procesas narkotikų vartojimas pasirodo po a-procesas baigėsi, susideda iš neigiamų hedoninių reakcijų ir yra vangus, lėtai susikaupia iki asimptotinės, lėtai mažėja, o kartotinai veikiant padidėja. Baigiamajame darbe teigiama, kad opozicijos procesai prasideda ankstyvame narkotikų vartojimo procese, atspindi smegenų atlygio ir streso sistemų pokyčius, o vėliau yra viena iš svarbiausių kompulsyvumo motyvų.

Taigi nutraukimo sindromo priklausomybė arba pasireiškimas po chroniško vaisto vartojimo pašalinimo yra apibrėžta pagal motyvacinis priklausomybės aspektai, pvz., neigiamos emocinės būsenos atsiradimas (pvz., disforija, nerimas, dirglumas), kai užkertamas kelias prieigai prie narkotikų (Koob ir Le Moal, 2001), o ne fizinis priklausomybės požymiai. Iš tiesų, kai kurie teigė, kad tokios neigiamos afektinės valstybės plėtra gali apibrėžti priklausomybę nuo priklausomybės:

„Priklausomybės nuo vaisto, objekto, vaidmens, veiklos ar bet kokio kito stimulo šaltinio samprata reikalauja esminio neigiamo poveikio, kurį patyrė jos nebuvimas. Priklausomybės laipsnis gali būti prilygintas šio neigiamo poveikio dydžiui, kuris gali svyruoti nuo lengvo diskomforto iki ekstremalių kančių, arba gali būti prilygintas sunkumui ar pastangoms, kurių reikia atlikti be vaisto, objekto ir pan. “.Russell, 1976).

Žmonėms atlikus rūkytos kokos pastos tyrimus, buvo pranešta apie greitą ūmaus toleranciją ir priešingą procesą panašų poveikį atsakant į kokaino hedoninį poveikį.Van Dyke ir Byck, 1982) (Pav. 1A). Po vienos rūkymo sesijos „didelio“ pradžia ir intensyvumas yra labai spartūs per rūkymo būdą, o greitai pasireiškia tolerancija. „Didelis“ greitai mažėja, nepaisant didelių kokaino kiekių kraujyje. Dar labiau intriguojantis yra tai, kad žmonės iš tikrųjų praneša apie vėlesnę „disforiją“, nepaisant aukšto kokaino kiekio kraujyje. Intraveninis kokainas sukėlė panašius greito „skubėjimo“ modelius, po to padidėjo „mažas“ žmogaus laboratorinių tyrimų metu.Breiter ir kt., 1997) (Pav. 1B). Sušvirkštus į veną kokaino savarankišką naudojimą gyvūnų modeliuose, toks atlyginimų slenksčio padidėjimas prasideda greitai ir gali būti pastebėtas per vieną savęs administravimo sesiją (Kenny ir kt., 2003) (2 pav), turinti įspūdingą panašumą į žmogaus subjektyvius pranešimus. Šie rezultatai rodo, kad smegenų atlyginimų ribos padidėjimas po ilgos prieigos prie kokaino nepavyko grįžti prie pradinio lygio tarp pakartotinio, ilgalaikio poveikio kokaino savarankiškam vartojimui (ty likutinė histerezė), taip sukuriant didesnį ir didesnį „bazinės linijos“ ICSS padidėjimą ribos. Šie duomenys suteikia įtikinamų įrodymų, kad smegenų atlyginimų sutrikimas yra padidėjęs kokaino savęs administravimas, o tai suteikia tvirtą paramą narkomanijos hedoniniam alostazės modeliui.

 

1 pav

(A) Disforiniai jausmai sekė pradine euforija eksperimentiniuose subjektuose, kurie rūkė kokaino pasta, nors kokaino koncentracija kraujo plazmoje išliko santykinai aukšta. Disforijai būdingas nerimas, depresija, ...

 

2 pav

Žiurkės (n 11, 10, 20 ir 40 injekcijos (80 mg vienai injekcijai) ir intrakranijinės savęs stimuliavimo ribos buvo išmatuotos 0.25 min ir 15, 2 ir 24 h. kiekvienam intraveniniam kokaino savarankiškam vartojimui ...

Panašūs rezultatai buvo pastebėti, kai pasireiškia dysforija panašus atsakas, susijęs su ūminiu opioidų ir etanolio vartojimu (Liu ir Schulteis, 2004; Schulteis ir Liu, 2006). Čia naloksono vartojimas po vienkartinės morfino injekcijos padidino atlyginimų ribas, išmatuotas pagal ICSS, ir padidėjusias ribines vertes, pasikartojančias morfino ir naloksono sukeltą pasitraukimo patirtį (Liu ir Schulteis, 2004). Panašūs rezultatai buvo pastebėti pakartotinai ūminiu ištraukimu iš etanolio (Schulteis ir Liu, 2006).

Smegenų atlyginimų funkcijos reguliavimas, susijęs su lėtiniu piktnaudžiavimo narkotikų vartojimu, yra bendras visų piktnaudžiavimo narkotikų elementas. Pasitraukimas iš lėtinio kokaino (Markou ir Koob, 1991), amfetamino (Paterson ir kt., 2000), opioidai (Schulteis ir kt., 1994), kanabinoidai (Gardner ir Vorel, 1998), nikotinas (Epping-Jordan ir kt., 1998) ir etanolis (Schulteis ir kt., 1995) sukelia atlyginimų ribos padidėjimą ūmaus abstinencijos metu, o kai kurie iš šių slenksčio padidėjimų gali trukti iki vienos savaitės (3 pav). Šie stebėjimai suteikia patikimumą hipotezei, kad priešininko procesai gali nustatyti etapą vienam kompulsyvumo aspektui, kai įjungiami neigiami sustiprinimo mechanizmai.

 

3 pav

(A) Etanolio pašalinimo poveikis CRF tipo imunoreaktyvumui (CRF-L-IR) žiurkių amygdaloje, nustatomas mikrodializės būdu. Dializė buvo surenkama per keturis 2 h periodus, reguliariai pakaitomis su nonsampling 2 h periodais. Keturi atrankos laikotarpiai atitiko ...

Visai neseniai opozicijos proceso teorija buvo išplėsta į narkomanijos neurobiologijos sritis nuo neurocirkuliacijos perspektyvos. Buvo pasiūlytas smegenų motyvacinių sistemų alostatinis modelis, siekiant paaiškinti nuolatinius motyvacijos pokyčius, susijusius su priklausomybe nuo priklausomybės (Koob ir Le Moal 2001, 2008). Šioje formuluotėje priklausomybė yra konceptualizuota kaip didėjančio smegenų atlygio / anti-atlygio mechanizmų, kurie sukelia neigiamą emocinę būseną, prisidedančią prie narkotikų vartojimo, ciklas. Kontraprodukcijos procesai, kurie yra įprastinio homeopatinio atlygio funkcijos apribojimo dalis, nepavyksta grįžti į įprastą homeostazinį diapazoną. Manoma, kad šie priešpriešiniai procesai tarpininkauja dviem mechanizmais: sistemos viduje neuroadaptacija ir tarp sistemų neuroadaptacija (Koob ir Bloom, 1988).

Neuroadaptacijos sistemoje „pirminis ląstelių atsako elementas vaistui pats prisitaikytų prie vaisto poveikio neutralizavimo; pasibaigus vaisto išnykimui, pasikartojantys poveikiai sukeltų atsaką “(žr.Koob ir Bloom, 1988). Taigi, sistemos viduje neuroadaptacija yra molekulinė arba ląstelinė permaina tam tikroje atlygio grandinėje, siekiant pritaikyti hedoninio apdorojimo, susijusio su priklausomybe, perviršį, dėl kurio sumažėja atlygio funkcija.

Emocinis disreguliavimas, susijęs su pašalinimas / neigiamas poveikis etape taip pat gali būti tarpinstitucinių neuroadaptacijų, kuriose kitos nei teigiamo piktnaudžiavimo narkotikais naudingos neurocheminės sistemos yra įdarbinamos arba reguliuojamos nuolatinis atlygio sistemos aktyvinimas (Koob ir Bloom, 1988). Taigi, tarpinstitucinė neuroadaptacija - tai grandinės keitimas, kai atlyginimo grandinė aktyvuoja kitą skirtingą grandinę (anti-atlygio grandinę) ir turi priešingus veiksmus, o tai dar kartą riboja atlygio funkciją. Šios peržiūros tikslas - ištirti neuroadaptacinius pokyčius, atsiradusius smegenų emocinėse sistemose, kad būtų atsižvelgta į neurocirkuliacijos pokyčius, kurie sukelia priešininko procesus ir yra hipotetiniai, kad jiems tenka pagrindinis vaidmuo priklausomybės kompulsyvumui.

1.2. Kompulsyvumo gyvūnų modeliai priklausomybėje, išmatuoti neigiamomis emocinėmis panašiomis būsenomis: Vietos pasipiktinimas, gyvūnų nerimo modeliai ir atlygio ribos

Gyvūnų modeliai. \ T pašalinimas / neigiamas poveikis etapas apima sąlyginio vietos vengimo (o ne pirmenybės) matavimus, susijusius su sukilusiu pasitraukimu ar spontanišku pasitraukimu iš lėtinio vaisto vartojimo, padidėjusio atlygio ribos, naudojant smegenų stimuliavimo atlygį (Markou ir Koob, 1991; Schulteis ir kt., 1994, 1995; Epping-Jordan ir kt., 1998; Gardner ir Vorel, 1998; Paterson ir kt., 2000) ir padidėja nerimo tipo atsakymai (peržiūrai žr Shippenberg ir Koob, 2002; Sanchis-Segura ir Spanagel, 2006).

1.3. Kompulsyvumo gyvūnų modeliai priklausomybėje, kaip apibrėžta padidėjusio vaisto vartojimo metu

Palaipsnis narkotikų vartojimo dažnumo ir intensyvumo padidėjimas yra vienas iš pagrindinių elgesio reiškinių, apibūdinančių priklausomybės vystymąsi, ir jo galiojimas atitinka jų kriterijus. Diagnostikos ir statistikos vadove psichikos sutrikimų: „Medžiaga dažnai vartojama didesniais kiekiais ir per ilgesnį laikotarpį, nei buvo numatyta“ (Amerikos psichologų asociacija, 1994). Naujausiuose ilgai trunkančio intraveninio kokaino savarankiško vartojimo modeliuose galima rasti sistemą, pagal kurią būtų galima modeliuoti perėjimą nuo narkotikų vartojimo prie narkomanijos. Istoriškai, kokaino savarankiško administravimo gyvūnų modeliuose buvo numatytas stabilus elgesys nuo dienos iki dienos, kad būtų galima patikimai interpretuoti duomenis, pateiktus viduje, siekiant ištirti neurofarmakologinius ir neurobiologinius ūminio kokaino poveikio pagrindus. Iki 1998, po to, kai buvo įgyta savarankiškai, žiurkėms paprastai buvo leista patekti į kokainą 3 h ar mažiau per dieną, kad būtų nustatytas labai stabilus suvartojimo lygis ir atsakymų tarp kasdienių sesijų modeliai. Tai buvo naudinga paradigma, skirta tirti neurobiologinius substratus, skirtus ūmiai sustiprinti piktnaudžiavimo vaistų poveikį.

Tačiau, norint ištirti galimybę, kad žiurkėms skirtinga prieiga prie intraveninio kokaino savarankiško vartojimo gali sukelti skirtingus vaisto vartojimo modelius, žiurkėms buvo leista patekti į veną savarankiškai vartojant 1 arba 6 h per dieną (Ahmed ir Koob, 1998). Vienos valandos prieigą (trumpą prieigą arba ShA) į intraveninį kokainą per sesiją sudarė mažas ir stabilus suvartojimas, kaip nustatyta anksčiau. Priešingai, 6 h prieigą (ilgą prieigą arba LgA) į kokainą vartojo narkotikų vartojimas, kuris palaipsniui didėjo per dienas (4 pav). Išplėstinės prieigos grupėje per pirmąją sesijos valandą buvo pastebėtas padidėjęs suvartojimas, o per visą sesiją buvo palaikomas ilgalaikis vartojimas ir padidėjo dozės ir poveikio funkcijos pakeitimas, o tai rodo, kad padidėjo hedoninis nustatymo taškas. Kai gyvūnams buvo leista patekti į skirtingas kokaino dozes, tiek LgA, tiek ShA gyvūnai titravo kokaino suvartojimą, tačiau LgA žiurkės nuosekliai savarankiškai vartojo beveik dvigubai daugiau kokaino, kai buvo tiriama, o tai rodo, kad nustatytoji taškas yra aukštesnis, kokaino atlyginimai eskaluotuose gyvūnuose (\ tAhmed ir Koob, 1999; Deroche-Gamonet ir kt., 2004; Mantsch ir kt., 2004). Be to, padidėjęs kokaino lūžio taškas padidėja lėtėjimo metu, o tai rodo didesnę motyvaciją ieškoti kokaino arba padidinti kokaino atlygio veiksmingumą (Paterson ir Markou, 2003; Wee ir kt., 2008). Toks padidėjęs savarankiškas vartojimas priklausomiems gyvūnams dabar pastebėtas vartojant kokainą, metamfetaminą, nikotiną, heroiną ir alkoholį (Ahmed ir kt., 2000; Ahmed ir Koob, 1998; Kitamura ir kt., 2006; O'Dell et al., 2004; George ir kt., 2007) (4 pav). Šis modelis yra pagrindinis elementas, vertinantis opozicijos proceso pokyčių smegenų atlygio ir streso sistemose priklausomybėje motyvacinę reikšmę, kuri lemia priklausomybės kompulsyvumą. Panašūs pokyčiai stiprinant ir skatinant kokaino poveikį narkotikų vartojimui buvo pastebėti po išplėstinės prieigos ir apima padidėjusį kokaino sukeltą atstatymą po išnykimo ir sumažėjusį pavėluotumą iki tikslaus laiko kilimo ir tūpimo tako modelyje (Deroche ir kt., 1999). Iš viso šie rezultatai rodo, kad narkotikų vartojimas su išplėstine prieiga keičia motyvaciją ieškoti narkotikų. Ar svarstoma, ar šis sustiprintas narkotikų vartojimas atspindi atlygio ar atlygio deficito būklės jautrumą,Vezina, 2004), tačiau toliau aprašyti smegenų atlygio ir neurofarmakologiniai tyrimai teigia, kad už atlygį trūksta būklės, skatinančios didesnį narkotikų vartojimą išplėstinės prieigos metu.

 

4 pav

() Vaisto prieinamumo poveikis kokaino vartojimui (vidurkis ± SEM). 6 h ilgos prieigos (LgA) žiurkėms (n = 12), bet ne 1 h trumpos prieigos (ShA) žiurkėms (n = 12), vidutinis kokaino suvartojimas pradėjo didėti nuo 5 sesijos (p <0.05; ...

Hipotezė, kad kompulsinį kokaino vartojimą lydi lėtinis smegenų atlyginimų homeostazės sutrikimas, buvo išbandytas su narkotikų vartojimo padidėjimu susijusiame gyvūnų modelyje, turint ilgą prieigą, kartu su smegenų stimuliavimo atlyginimų ribomis. Gyvūnai, implantuoti intraveniniu kateteriu ir leido diferencijuoti kokaino savarankišką intraveninį vartojimą, parodė kokaino savarankiško vartojimo padidėjimą nuo dienos į dieną ilgos prieigos grupėje (6 h; LgA), bet ne trumpos prieigos grupėje (1 h ; ShA). Diferencinė kokaino savarankiško vartojimo ekspozicija turėjo dramatišką įtaką atlyginimų riboms, kurios LgA žiurkėms palaipsniui didėjo, bet ne ShA ar kontrolinės žiurkės per keletą savarankiškų sesijų (Ahmed ir kt., 2002). Pradinio atlygio ribinių verčių padidėjimas laikinai buvo prieš ir buvo labai susijęs su kokaino vartojimo padidėjimu (5 pav). Po sesijos padidėjimo atlyginimų ribose nepavyko grįžti prie pradinių lygių prieš prasidedant kiekvienai vėlesnei savęs administravimo sesijai, taip vis labiau nukrypstant nuo kontrolės lygių. Palaipsnis atlyginimų ribų padidėjimas buvo susijęs su dramatišku kokaino vartojimo padidėjimu, kuris buvo pastebėtas anksčiau. Po to, kai pasireiškė eskalacija, ūminis kokaino tyrimas palengvino jautrumo reakciją į smegenis, kaip ir anksčiau, bet dėl ​​to LgA buvo didesnės absoliutinės smegenų atlyginimų ribos, palyginti su ShA žiurkėmis (Ahmed ir kt., 2002). Panašūs rezultatai buvo pastebėti, kai buvo išplėstas priėjimas prie \ tKenny ir kt., 2006). Žiurkėms, kurioms buvo suteikta 23 h prieiga prie heroino, taip pat nustatyta, kad laikas nuo laiko padidėjo atlygio ribos, kurios buvo lygiavertės heroino suvartojimo padidėjimui (5 pav).

 

5 pav

(A) Ryšys tarp intrakranijinės savęs stimuliacijos atlyginimų ribos ir kokaino vartojimo didėjimo. (Kairė) Procentinis pokytis nuo pradinės ICSS ribos. (Teisė) Kokaino injekcijų, uždirbtų per pirmą kiekvienos sesijos valandą, skaičius. ...

2.1. Sistemos neuroadaptacijos, kurios prisideda prie neigiamo emulsinio kompulsyvumo komponento

Elektrinis smegenų stimuliacijos atlygis arba intrakranijinis savęs stimuliavimas turi ilgą istoriją, kaip smegenų atlygio sistemos veikimo ir ūminio piktnaudžiavimo narkotikų stiprinančio poveikio matas. Visi piktnaudžiavimo vaistai, vartojant akutę, sumažina smegenų stimuliacijos atlygio ribas (Kornetsky ir Esposito, 1979) ir kai vartojama chroniškai, atsiėmimo metu padidinkite atlygio ribas (žr. aukščiau). Smegenų stimuliacijos atlygis apima plačiai paplitusią neurocirkuliaciją smegenyse, tačiau jautriausios vietovės, apibrėžtos žemiausiomis slenkstinėmis ribomis, apima medialinės priekinės sąnario pluošto trajektoriją, jungiančią ventralinę tegmentalinę sritį su bazine priekine smegenų dalimi (Senas ir Milneris, 1954; Koob ir kt., 1977). Nors daug dėmesio iš pradžių buvo skirta didėjančių monoamino sistemų vaidmeniui medialinėje priekinės smegenų pluošto sistemoje, kitose nondopaminerginėse sistemose medialiniame pirmtakų pluošte aiškiai tenka pagrindinis vaidmuo (Hernandez ir kt., 2006).

Sistemos neuroadaptacijos į lėtinę vaisto ekspoziciją apima tų pačių neurotransmiterių sistemų funkcijų sumažėjimą tose pačiose neurocircse, kurios yra susijusios su ūmiu stiprinančiu piktnaudžiavimo vaistų poveikiu. Viena iš svarbiausių hipotezių yra ta, kad dopamino sistemos yra pažeidžiamos svarbiausiuose priklausomybės ciklo etapuose, pvz., Pasitraukimas ir sumažėjęs su narkotikais nesusijusių dirgiklių motyvacija ir padidėjęs jautrumas piktnaudžiavimui narkotikais (Melis ir kt., 2005). Mesolimbinės dopamino sistemos aktyvinimas jau seniai žinomas kaip kritiškas psichostimuliantų vaistų ūminėms naudingoms savybėms ir yra susijęs su kitų piktnaudžiavimo narkotikų stiprinančiu poveikiu (Koob, 1992; Di Chiara ir North, 1992; „Nestler“, „2005“). Tyrimų su gyvūnais metu vaistinio preparato vartojimo nutraukimo metu pasireiškia mesolimbinės dopamino sistemos aktyvumo sumažėjimas ir serotonerginių neurotransmisijos sumažėjimas branduoliuose.Rossetti ir kt., 1992; Weiss ir kt., 1992, 1996). Žmonėms, sergantiems narkotikais, vaizdavimo tyrimai nuolat parodė ilgalaikį dopamino D skaičiaus sumažėjimą₂ narkotikų vartojančių pacientų receptorius, palyginti su \ tVolkow ir kt., 2002). Be to, vartojant kokainą, sumažėjo dopamino išsiskyrimas, reaguojant į farmakologinį poveikį stimuliuojančiam vaistui (Volkow ir kt., 1997; Martinez ir kt., 2007). Dopamino D skaičiaus sumažėjimas₂ receptoriai, kartu su dopaminerginio aktyvumo sumažėjimu, vartojant kokainą, nikotiną ir alkoholio vartojusius asmenis, sumažėja atlyginimų grandinių jautrumas natūralių stiprintuvų stimuliacijai (Martin-Solch ir kt., 2001; Volkow ir Fowler, 2000). Šie duomenys rodo, kad apskritai sumažėja dopamino komponento jautrumas natūralių arterijų ir kitų narkotikų priklausomiems asmenims.

Psichostimuliatoriaus pasitraukimas žmonėms yra susijęs su nuovargiu, nuotaikos sumažėjimu, psichomotoriniu atsilikimu ir gyvūnais susilpnėjusi motyvacija dirbti natūraliais atlygiais (Barr ir Phillips, 1999) ir sumažėjęs lokomotorinis aktyvumas (\ tPulvirenti ir Koob, 1993), elgesio poveikis, kuris gali būti susijęs su sumažėjusia dopaminergine funkcija. Amfetamino vartojimo nutraukimo metu gyvūnai sumažėjo reaguojant į saldaus tirpalo progresinio santykio grafiką, ir šis sumažėjęs atsakas buvo pakeistas daliniu agonisto terguridu (dopamino).Orsini ir kt., 2001), o tai rodo, kad mažas dopamino tonas prisideda prie motyvacinio deficito, susijusio su psichostimuliantų pasitraukimu.

Pagal šią koncepcinę sistemą kitos sistemos neuroadaptacijos apimtų padidintą receptorių transdukcijos mechanizmų jautrumą branduolio akumbensuose. Piktnaudžiavimo narkotikais yra ūminių receptorių veiksmų, kurie yra susiję su intraceluliniais signalizacijos keliais, kurie gali būti pritaikyti lėtiniu gydymu. Opioidų pasitraukimo metu buvo stebimas adenilato ciklazės, baltymų kinazės A, ciklinio adenozino monofosfato atsako elemento surišimo baltymo (CREB) ir ΔFosB aktyvinimas.Self ir kt., 1995; Shaw-Lutchman ir kt., 2002; Nye ir Nestler, 1996; „Nestler“, „2004“). OsFosB atsakas yra hipotetinis, kad atspindėtų neuroadaptyvų pokytį, kuris ilgai trunka ilgą abstinenciją (Nestler ir Malenka, 2004).

2.2. Tarp sistemos neuroadaptacijų, kurios prisideda prie neigiamo emulsinio kompulsyvumo komponento

Smegenų įtampos moduliavime dalyvaujančios smegenų neurocheminės sistemos taip pat gali būti įtrauktos į smegenų streso sistemų neurocirkuliaciją, siekiant įveikti lėtinį sutrikimo sutrikimą ir atkurti normalią funkciją, nepaisant vaisto buvimo. Tiek hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis, tiek smegenų streso sistema, kurią skatina kortikotropino atpalaiduojantis faktorius (CRF), yra reguliuojami reguliariai vartojant visus pagrindinius vaistus, turinčius priklausomybės ar piktnaudžiavimo potencialą, kartu su padidėjusiu adrenokortikotropinio hormono, kortikosterono ir amygdalos atsaku CRF per ūminį nutraukimą (Rivier ir kt., 1984; Merlo-Pich ir kt., 1995; Koob ir kt., 1994; Rasmussen ir kt., 2000; Olive ir kt., 2002; Delfs ir kt., 2000). Ūmus pasitraukimas iš visų piktnaudžiavimo narkotikais taip pat sukelia aversyvią ar nerimą keliančią būseną, kurią gali pakeisti CRF antagonistai (žr. Žemiau).

Neuroanatominis subjektas, vadinamas išplėstiniu amygdalu (Heimeris ir Alheidas, 1991) gali būti bendras anatominis substratas, integruojantis smegenų susijaudinimo sistemas su hedoninėmis apdorojimo sistemomis, kad būtų sukurtas aukščiau aprašytas priešpriešinio sistemos procesas. Išsiplėtusį amygdalą sudaro centrinis amygdalos branduolys, stria terminalo lovos branduolys ir branduolio accumbens medialinio (lukšto) subregiono pereinamoji zona. Kiekvienas iš šių regionų yra panašus į cytoarchitektūrą ir grandyną (Heimeris ir Alheidas, 1991). Išplėstinė amygdala gauna daugybę afferentų iš limbinių struktūrų, tokių kaip bazolaterinė amygdala ir hipokampas, ir siunčia efferentus į vidurinę skilvelio dalį ir didelę projekciją į šoninę hipotalamą, taip dar labiau apibrėždama specifines smegenų sritis, kurios jungia klasikinę limbinę (emocinę) konstrukcijų su ekstrapiramidine motorine sistema (Alheid ir kt., 1995). Išplėstinė amygdala jau seniai yra hipotezė, kad ji turės svarbų vaidmenį ne tik baimės sąlygomis.Le Doux, 2000), bet ir skausmo apdorojimo emociniame komponente (Neugebauer ir kt., 2004).

2.3. Neurofarmakologiniai vaistų vartojimo nutraukimo stimuliuojamo poveikio tyrimai

Vietos pasipiktinimas buvo naudojamas norint išmatuoti pasitraukimo pasekmes, daugiausia opioidų kontekste (Hand et al., 1988; Stinus ir kt., 1990). Priešingai nei sąlyginės vietos pirmenybė, žiurkės, veikiančios tam tikrą aplinką, kai jos išgyvena pasitraukę iš opioidų, praleidžia mažiau laiko pasitraukimo aplinkoje, kai vėliau pateikiamos pasirinkimo tarp tos aplinkos ir nesusijusios aplinkos. Šie aversiniai stimuliavimo efektai gali būti matuojami nuo 24 h iki 16 savaitės (Hand et al., 1988; Stinus ir kt., 1990, 2000). Vietos pasipiktinimas nereikalauja priklausomybės nuo opioidų palaikymo. Toks susivienijimas ir toliau pasireiškia savaites po to, kai gyvūnai yra „detoksikuoti“ (pvz., Po to, kai pašalinamos morfino granulės) (žr. Baldwin ir Koob, 1993; Stinus ir kt., 2000). Be to, opioidų priklausomoms žiurkėms gali pasireikšti nepalanki vieta, kai vartojamos naloksono dozės, kurių neviršijant somatinių nutraukimo požymių (Schulteis ir kt., 1994). Nors naloksonas pats sukels nepageidaujamų žiurkių vietinį pasipriešinimą, slenkstinė dozė, reikalinga vietos vengimui, priklausomai žiurkėms labai sumažėja (Hand et al., 1988). Šio metodo variantas yra ištirti vietą, kuriai esant po naloksono injekcijos po vienos ūminės morfino injekcijos.

Ūminė priklausomybė nuo opioidų buvo apibrėžta kaip opioidų antagonistų sukeltas panašių požymių sukėlimas po vienos dozės arba trumpalaikio opioidų agonisto vartojimo (Martin ir Eades, 1964). Žiurkėms būdinga patikima kondicionavimo vieta, dėl kurios po vienos morfino injekcijos sumažėja nedidelė naloksono dozė, atspindinti ūminio nutraukimo motyvacinį komponentą.Azar ir kt., 2003). Ūmus opioidų pasitraukimas taip pat padidina atlygio ribas (Liu ir Schulteis, 2004), atsakymas į operantą (Schulteis ir kt., 2003) ir padidėjusio nerimo tipo elgesio padidėjusio plius labirinto \ tZhang ir Schulteis, 2008). Naudojant sąlyginės vietos vengimo paradigmą, opioidinis dalinis agonistas buprenorfinas priklausomai nuo dozės priklausomai nuo dozės sumažėjo opioidų pasitraukimo iš nuosėdų. Sisteminis CRF administravimas₁ receptorių antagonistą ir tiesioginį intraveninį peptido CRF įvedimą₁/ CRF₂ antagonistai taip pat sumažino opioidų pasitraukimo sukeltų vietųStinus ir kt., 2005; Heinrichs ir kt., 1995). Funkciniai noradrenerginiai antagonistai blokavo opioidų pasitraukimo sukeltą vietos vengimą (Delfs ir kt., 2000).

Kitas kandidatas, norintis nutraukti vaisto vartojimą, yra dinorfinas. Daugelis įrodymų rodo, kad doraminai yra padidėję branduolio accumbens, reaguojant į dopaminerginį aktyvavimą, ir, savo ruožtu, kad dinamorfinų sistemų pernelyg aktyvumas gali sumažinti dopaminerginę funkciją. κ opioidų agonistai yra atsparūs (Land ir kt., 2008; Pfeiffer ir kt., 1986), o kokainas, opioidas ir etanolio išėmimas yra susiję su padidėjusiu dinorfinu branduolyje accumbens ir (arba) amygdaloje (Spangler ir kt., 1993; Lindholm ir kt., 2000; Rattan ir kt., 1992).

2.4. Neurofarmakologiniai vaistų vartojimo nutraukimo nerimo poveikio tyrimai

Kitas bendras atsakas į ūminį pasitraukimą ir užsitęsusį abstinenciją iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikų yra nerimo reakcijų pasireiškimas. Gyvūnų modeliai atskleidė nerimą panašų atsaką į visus pagrindinius piktnaudžiavimo narkotikais metu ūminį pasitraukimą. Priklausomas kintamasis dažnai yra pasyvus atsakas į naują ir (arba) aversinį stimulą, pvz., Atvirą lauką arba padidintą plius labirintą, arba aktyvų atsaką į aversyvų stimulą, pvz., Elektrifikuoto metalo zondo grobimą. Išgėrus iš naujo vartojant kokainą, padidėjęs plius labirintas ir gynybinis laidojimo tyrimas sukelia anksiogenišką reakciją, o abu šie vaistiniai preparatai yra atvirkščiai skiriant CRF antagonistus (Sarnyai ir kt., 1995; Basso ir kt., 1999). Išgėrus opioidų priklausomybę, taip pat atsiranda nerimo reiškinys (Schulteis ir kt., 1998; Harris ir Aston-Jones, 1993). Etanolio pašalinimas sukelia nerimą panašų elgesį, kurį sukelia intracerebroventrikulinis CRF vartojimas₁/ CRF₂ peptiderginiai antagonistai (Baldwin ir kt., 1991), mažos molekulės CRF₁ antagonistas (Knapp ir kt., 2004; Overstreet ir kt., 2004; Funk ir kt., 2007) ir peptiderginio CRF intracerebrinis vartojimas₁/ CRF₂ antagonistas į amygdalą (Rassnick ir kt., 1993). CRF antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ar sisteminiu būdu, taip pat blokuoja potencialų nerimą panašų atsaką į stresorius, pastebėtus užsitęsusio abstinencijos metu nuo lėtinio etanolio (Breese ir kt., 2005; Valdez ir kt., 2003). CRF antagonistų poveikis buvo nustatytas centrinėje amygdalos branduolyje (Rassnick ir kt., 1993). Nukritęs nikotinas pašalina nerimą, todėl CRF antagonistai taip pat pasikartoja.Tucci ir kt., 2003; George ir kt., 2007).

3.1. Sistemos neuroadaptacijos

Tyrimų serijoje dopamino daliniai agonistai ne tik atskleidė psichostimuliatoriaus pasitraukimą, bet ir užkirsti kelią psichostimuliantų savęs administravimo padidėjimui, susijusiam su išplėstine prieiga. Dopamino daliniai agonistai mažina psichostimuliuojančių vaistų stiprinamąjį poveikį nesusijusiuose ribotos prieigos paradigmose (Izzo ir kt., 2001; Pulvirenti ir kt., 1998). Tačiau gyvūnai, turintys išplėstinę prieigą, turi didesnį jautrumą dopamino daliniam agonistui (Wee ir kt., 2007). Ilgalaikės žiurkės vartojo dopamino D₂ dalinis agonistas parodė, kad dozės ir atsako funkcijos kairė pusė buvo panaši į dopamino antagonistų rezultatus (žr.Ahmed ir Koob, 2004). Šie rezultatai, kartu su stebėjimu, kad dopamino daliniai agonistai taip pat gali pakeisti psichostimuliatoriaus pasitraukimą, rodo, kad dopamino tonas gali reguliuoti vaisto vartojimo nutraukimo motyvacinį poveikį.

Panašūs rezultatai buvo pastebėti opioidų priklausomybėje su opioidiniu daliniu agonistu buprenorfinu. Buprenorfinas, priklausomai nuo žiurkių, priklausomai nuo opioidų, mažina priklausomybę nuo heroino.Chen ir kt., 2006).

3.2. Tarp sistemos neuroadaptacijų

CRF antagonistų gebėjimas blokuoti anxiogeninius ir aversinius panašius vaisto vartojimo nutraukimo motyvacinius efektus galėtų numatyti CRF antagonistų motyvacinį poveikį gyvūnų modeliuose, turinčiuose išplėstinę prieigą prie vaistų. CRF antagonistai selektyviai blokavo padidėjusį vaistų, susijusių su išplėstine kokaino savarankiško intraveninio įleidimo galimybe, savireguliavimą (Specio ir kt., 2008), nikotinas (George ir kt., 2007) ir heroinas (Greenwell ir kt., 2008a). CRF antagonistai taip pat blokavo padidėjusį etanolio vartojimą priklausomoms žiurkėms (Funk ir kt., 2007) (Lentelė 2).

 

Lentelė 2

Kortikotropino išskyrimo faktoriaus vaidmuo priklausomybėje.

CRF vartojimas₁ antagonistai sistemingai pakeitė padidėjusį patekimą į kokainą, padidėjusį patį vartojimą, ir šis apsisukimas buvo mažesnis už antagonistines dozes, negu sumažėjo trumpalaikio patekimo į save (žr.Specio ir kt., 2008). Čia žiurkėms, kurioms buvo suteikta 6 h prieiga prie kokaino, padidėjo kokaino vartojimas per tam tikrą laiką, o 1 h žiurkių patekimas į vakarus išliko stabilus. Du skirtingi CRF₁ antagonistai blokavo kokaino savarankišką vartojimą ilgos prieigos žiurkėms, mažesnėmis dozėmis nei tie, kurie blokavo kokaino savarankišką vartojimą trumpalaikėms žiurkėms (Specio ir kt., 2008).

Kaip minėta pirmiau, CRF kai kuriose išplėstinėse amygdalos dalyse dalyvauja opioidų pasitraukimo pasekmių stimuliuojant. Selektyvus CRF₁ antagonistas antalarminas blokavo naloksono sukeltą vietą nuo morfino priklausomų žiurkių (Stinus ir kt., 2005). CRF₁ nelygios pelės nesugebėjo įrodyti, kad opioidų pasitraukimas yra sąlyginis, ir neparodė opioidų sukeltos dinamorfino mRNR padidėjimo branduolių accumbens (Contarino ir Papaleo, 2005). CRF₁ antagonistai taip pat selektyviai blokavo heroino savarankiško vartojimo padidėjimą, kuris buvo pastebėtas nuo heroino priklausomoms žiurkėms, \ tGreenwell ir kt., 2008a).

Be to, kaip jau buvo minėta, sukeltas ištraukimas iš lėtinio nikotino sukėlė anksiogeninį poveikį, kurį blokavo CRF₁ receptorių antagonistas (George ir kt., 2007) ir atlygio ribų, kurios buvo pakeistos CRF antagonistu, padidėjimas (\ tBruijnzeel ir kt., 2007). Nustatyta, kad vartojant amygdalą lėtinio nikotino metu padidėja ekstraląstelinis CRF (\ tGeorge ir kt., 2007). Plėtros požiūriu, suaugusiųjų žiurkių, patyrusių nikotiną paauglystės metu, padidėjęs CRF panašus imunoreaktyvumas buvo pastebėtas ir susijęs su nerimo tipo fenotipu (Slawecki ir kt., 2005). Sisteminis CRF administravimas₁ antagonistas blokavo padidėjusį nikotino savarankišką vartojimą, susijusį su pasitraukimu iš išplėstinės prieigos (23 h) \ tGeorge ir kt., 2007). Šie rezultatai rodo, kad CRF bazinėje smegenų dalyje taip pat gali būti svarbus vaidmuo vystant aversinius motyvacinius efektus, skatinančius didesnį vaistų vartojimą, susijusį su kokaino, heroino ir nikotino priklausomybe.

Ypač dramatiškas CRF motyvacinio poveikio priklausomybėje pavyzdys gali būti stebimas gyvūnų modeliuose, skirtuose etanolio savarankiškam vartojimui priklausomiems gyvūnams. Etanolio ištraukimo metu ekstrahipalalinės CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėja ekstraląstelinė CRF centrinėje branduolio priklausomųjų žiurkių stria terminalo amygdalos ir lovos branduolyje (Funk ir kt., 2006; Merlo-Pich ir kt., 1995; Olive ir kt., 2002). Manoma, kad smegenų CRF sistemų reguliavimas yra ne tik sustiprinto nerimo elgesio pagrindas, bet ir sustiprintas etanolio savarankiškas vartojimas, susijęs su etanolio pašalinimu. Remti šią hipotezę, -elinę CRF_9-41 ir D-Phe CRF_12-41 (intracerebroventrikulinis vartojimas) mažina etanolio savarankišką vartojimą priklausomiems gyvūnams (Valdez ir kt., 2004). Kartotinių lėtinio etanolio garų ciklų poveikis žiurkių etanolio vartojimui padidėjo tiek ūminio nutraukimo metu, tiek užsitęsusio abstinencijos metu (2 savaitės po ūminio nutraukimo).O'Dell et al., 2004; Rimondini ir kt., 2002). CRF intracerebroventrikulinis administravimas₁/ CRF₂ antagonistas blokavo priklausomybės sukeltą etanolio savarankiško vartojimo padidėjimą tiek ūminio nutraukimo, tiek užsitęsusio abstinencijos metu (Valdez ir kt., 2004). Kai vartojamas tiesiai į centrinį amygdalos branduolį, CRF₁/ CRF₂ antagonistas blokavo etanolio savarankišką vartojimą su etanoliu priklausančiomis žiurkėmis (\ tFunk ir kt., 2006, 2007). Sisteminės mažos molekulės CRF injekcijos₁ antagonistai taip pat blokavo padidėjusį etanolio vartojimą, susijusį su ūminiu \ tKnapp ir kt., 2004; Overstreet ir kt., 2004; Funk ir kt., 2007). Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centriniame amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe.

Nors ir mažiau išsivysčiusių, norepinefrino sistemų vaidmuo išplėtotame amygdaloje yra neigiamo motyvavimo būsenoje ir padidėjęs savęs administravimas, susijęs su priklausomybe. Norepinefrino funkciniai antagonistai (β₁ antagonistas ir α₂ agonistas), švirkščiamas į šoninį sluoksnio branduolį, kuris užblokavo nusodintus opiatų pasitraukimo sukeltus vietos aversus (Delfs ir kt., 2000). Norepinefrino poveikis tarpininkaujant opioidų pasitraukimo motyvaciniam poveikiui apima ventralinę noradrenerginę sistemą. Ventraliniai noradrenerginiai ryšulio pažeidimai susilpnino opioidų pasitraukimo sukeltas vietas.Delfs ir kt., 2000), bet beveik visiškai nugaros noradrenerginio pluošto pakitimai iš lokuso coeruleus su neurotoksinu 6-hidroksidopaminu nesugebėjo blokuoti opioidų pasitraukimo sukeltos vietinės reakcijos (Caille ir kt., 1999). Funkciniai norepinefrino antagonistai blokuoja per didelį vaisto vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Walker ir kt., 2008), kokainas (Wee ir kt., 2008) ir opioidų (Greenwell ir kt., 2008b). Daugelio šių poveikių centras yra išplėstas amygdalas, bet stria terminalo lovos branduolio lygyje. κ Dynorphin, opioidinis peptidas, kuris jungiasi prie κ opioidinių receptorių, jau seniai žinomas kaip aktyvus su lėtiniu psichostimuliantų ir opioidų vartojimu („Nestler“, „2004“; Koob, 2008) ir κ opioidų agonistai sukelia aversinį poveikį gyvūnams ir žmonėms (\ tMucha ir Herz, 1985; Pfeiffer ir kt., 1986). Κ opioidų antagonistas blokuoja pernelyg didelį gėrimą, susijusį su etanolio ištraukimu ir priklausomybe (Walker ir Koob, 2008). Įrodymai rodo, kad κ receptorių aktyvacija gali sukelti CRF išsiskyrimą (Daina ir Takemori, 1992), tačiau neseniai kai kurie teigė, kad dinorfino poveikis gaminant neigiamas emocines būsenas yra tarpininkaujamas aktyvinant CRF sistemas (Land ir kt., 2008).

Dinaminį smegenų streso sistemos atsako į iššūkį pobūdį iliustruoja ryškus centrinės nervų sistemos CRF sistemų ir centrinės nervų sistemos norepinefrino sistemų sąveika. CRF aktyvuoja norepinefriną, o norepinefrinas aktyvuoja CRF (daugialypės pakopos ir bazinės priekinės dalies).Koob, 1999). Daug farmakologinių, fiziologinių ir anatominių įrodymų patvirtina svarbų CRF-norepinefrino sąveikos vaidmenį lokuso coeruleus regione, reaguojant į stresorius (Valentino ir kt., 1991, 1993; Van Bockstaele ir kt., 1998). Tačiau norepinefrinas taip pat stimuliuoja CRF išsiskyrimą hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje (Alonso ir kt., 1986), stria terminalo lovos branduolys ir centrinis amygdalos branduolys. Tokios papildomos sistemos taip pat buvo hipotezės, kad jos turi didelę funkcinę reikšmę organizmo reakcijai į aplinkosaugos iššūkį mobilizuoti, tačiau toks mechanizmas gali būti ypač pažeidžiamas patologijai (Koob, 1999).

Neuropeptidas Y (NPY) yra neuropeptidas su dramatiškomis anksiolitinėmis savybėmis, kurios yra lokalizuotos amygdaloje ir kurios, kaip manoma, turi priešingą poveikį CRF neigiamoje motyvacinėje būsenoje pasitraukiant iš narkotikų (Heilig ir Koob, 2007). Reikšmingi įrodymai rodo, kad NPY aktyvacija centrinėje amygdalos branduolyje gali blokuoti priklausomybės, susijusios su lėtiniu etanolio vartojimu, motyvacinius aspektus. NPY, skiriamas intracerebroventrikuliniu būdu, blokavo padidėjusį vaisto vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell ir kt., 2005a, b). NPY įpurškimas tiesiai į centrinę amygdalos branduolį (Gilpin ir kt., 2008) ir viruso vektoriaus sustiprinta NPY ekspresija centrinėje amygdalos branduolyje taip pat užblokavo padidėjusį narkotikų vartojimą, susijusį su priklausomybe nuo etanolio (Thorsell ir kt., 2007).

Taigi, ūminis pasitraukimas iš vaistų didina CRF centrinėje amygdalos branduolyje, kuris turi motyvacinę reikšmę ūminio ūminio nutraukimo ir padidėjusio vaisto vartojimo, susijusio su priklausomybe, poveikiui (6 pav). Ūminis pasitraukimas taip pat gali padidinti norepinefrino išsiskyrimą stria terminalo ir dinorfino ląstelių branduolyje accumbens branduolyje, ir abi jos gali prisidėti prie neigiamos emocinės būsenos, susijusios su priklausomybe. Sumažėjęs NPY aktyvumas centrinėje amygdalos branduolyje taip pat gali prisidėti prie nerimo panašios būklės, susijusios su priklausomybe nuo etanolio. Smegenų įtampos sistemų (CRF, norepinefrino, dinamorfino) sujungimas su smegenų anti-streso sistemų inaktyvacija (NPY) sukelia galingą emocinį disreguliavimą išplėstoje amygdaloje. Toks emocinio apdorojimo disreguliavimas gali būti reikšmingas indėlis į tarpregioninius procesus, padedančius išlaikyti priklausomybę, ir taip pat nustatyti ilgesnio laikotarpio emocionalumo pokyčius, pvz., Užsitęsusį abstinenciją.

 

6 pav

Neurocircuitry, susijęs su ūmiu teigiamu narkotikų piktnaudžiavimo poveikiu ir neigiamu priklausomybės stiprinimu ir kaip jis keičiasi nuo nepriklausomo narkotikų vartojimo priklausomybės nuo narkotikų vartojimo. Pagrindiniai atlygio elementai ...

Autorius norėtų padėkoti Michaelui Arendui ir Mellany Santosui už puikią pagalbą rengiant šį rankraštį. Mokslinius tyrimus palaikė Nacionaliniai sveikatos institutai, iš Nacionalinio piktnaudžiavimo alkoholiu ir alkoholizmo instituto, DA06420, DA08459 ir DA10072 iš Nacionalinio piktnaudžiavimo narkotikais instituto ir DK04043 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo ir inkstų ligų instituto. Tyrimus taip pat palaikė „Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research“. Tai leidinio numeris 04398 iš Scripps tyrimų instituto.

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

1. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neurobiologiniai hedoninio allostazės įrodymai, susiję su didėjančiu kokaino vartojimu. Gamtos neurologija. 2002: 5: 625 – 626. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Perėjimas nuo vidutinio iki pernelyg didelio narkotikų vartojimo: pokyčiai hedoniniame taške. Mokslas. 1998: 282: 298 – 300. [PubMed]
3. Ahmed SH, Koob GF. Ilgalaikis kokaino savarankiško vartojimo nustatymo taško padidėjimas po eskalacijos žiurkėms. Psichofarmakologija. 1999: 146: 303 – 312. [PubMed]
4. Ahmed SH, Koob GF. Poveikis dopamino antagonistui žiurkėse su didėjančiu kokaino vartojimu. Psichofarmakologija. 2004: 172: 450 – 454. [PubMed]
5. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Nuolat didėjanti motyvacija vartoti heroiną žiurkėms, kurių istorija buvo padidėjusi. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 413 – 421. [PubMed]
6. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA. Amygdala ir išplėstinė amygdala. In: Paxinos G, redaktorius. Žiurkių nervų sistema. Academic Press; San Diego: 1995. 495 – 578.
7. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR. Impulsyvumas ir priklausomybės nuo narkotikų istorija. Priklausomybė nuo narkotikų ir alkoholio. 1998: 50: 137 – 145. [PubMed]
8. Alonso G, Szafarczyk A, Balmefrezol M, Assenmacher I. Imunocitocheminiai įrodymai, rodantys, kad paraventriculiarinio branduolio parvocelulinių neuronų ventralinis noradrenerginis ryšys su žiurkėmis išskiria kortikotropiną atpalaiduojantį hormoną ir vazopresiną. Smegenų tyrimai. 1986: 397: 297 – 307. [PubMed]
9. Amerikos psichiatrijos asociacija. Psichikos sutrikimų diagnostinis ir statistinis vadovas. 4. Amerikos psichiatrijos spauda; Vašingtonas: 2000.
10. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalo lovos branduolys - noradrenerginių veiksmų opiatų pasitraukimo vietoje vieta. In: McGinty JF, redaktorius. Nuo Ventral Striatum iki Išplėstinė Amygdala: pasekmės neuropsichiatrijai ir piktnaudžiavimui narkotikais. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 1999. 486 – 498. (serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals, 877) [PubMed]
11. Azar MR, Jones BC, Schulteis G. Kondicionuojamoje vietoje yra labai jautrus ūminio opioidų priklausomybės ir pasitraukimo rodiklis. Psichofarmakologija. 2003: 170: 42 – 50. [PubMed]
12. Baldwin HA, Koob GF. Spartus kondicionuojamo opiatų pasitraukimas žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 1993: 8: 15 – 21. [PubMed]
13. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonistas sukelia „anksiogenišką“ reakciją į etanolio ištraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
14. Barr AM, Phillips AG. Po pakartotinio d-amfetamino poveikio sumažėjimas sumažėja, reaguojant į sacharozės tirpalą, matuojant progresyviu armavimo režimu. Psichofarmakologija. 1999: 141: 99 – 106. [PubMed]
15. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas silpnina „anksiogeninį“ poveikį apsaugančiam laidojimo paradigmui, bet ne padidėjusiam plius labui po lėtinio kokaino žiurkėms. Psichofarmakologija. 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
16. „Breese GR“, „Overstreet DH“, „Knapp DJ“, „Navarro“ M. Ankstesni ištraukimai iš etanolio padidina streso sukeltą nerimo elgesį: CRF slopinimas₁- ir benzodiazepino receptorių antagonistai ir 5-HT_1a- receptorių agonistas. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
17. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE. Ūminis kokaino poveikis žmogaus smegenų veiklai ir emocijoms. Neuronas. 1997: 19: 591 – 611. [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Buprenorfino poveikis žiurkių fentanilio vartojimui. Psichofarmakologija. 2007: 191: 931 – 941. [PubMed]
19. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Neutoksinis lokuso coeruleus neuronų cheminis pažeidimas nekeičia nei naloksono nusodinto, nei spontaniško opiatų pasitraukimo, nei veikia klonidino sugebėjimą pakeisti opiatų pasitraukimą . Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 1999: 290: 881 – 892. [PubMed]
20. Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. Neribota prieiga prie heroino savarankiško administravimo: nepriklausomi motyvaciniai opiatų priklausomybės žymenys. Neuropsichofarmakologija. 2006: 31: 2692 – 2707. [corrigedum: 31, 2802] [PubMed]
21. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus-1 kelias tarpininkauja neigiamoms opiatų pasitraukimo būsenoms. Nacionalinės mokslų akademijos darbai JAV. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
22. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
23. Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. Kokaino savęs administravimas padidina žiurkių motyvacines motyvacines savybes. Europos neurologijos žurnalas. 1999: 11: 2731 – 2736. [PubMed]
24. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Su priklausomybe panašaus elgesio žiurkėse įrodymai. Mokslas. 2004: 305: 1014 – 1017. [PubMed]
25. Di Chiara G, Šiaurės RA. Opiatų piktnaudžiavimo neurobiologija. Farmakologijos mokslų tendencijos. 1992: 13: 185 – 193. [PubMed]
26. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A. Dramatiškas smegenų atlyginimų funkcijos sumažėjimas nikotino pašalinimo metu. Gamta. 1998: 393: 76 – 79. [PubMed]
27. Fillmore MT, Rush CR. Sutrikusio lėtinio kokaino vartotojų elgsenos slopinimo kontrolė. Priklausomybė nuo narkotikų ir alkoholio. 2002: 66: 265 – 273. [PubMed]
28. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius centrinėje amygdalos branduolyje tarpininkauja su padidėjusiu etanolio savarankišku vartojimu su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Neuroscience žurnalas. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
29. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biologinė psichiatrija. 2007: 61: 78 – 86. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
30. Gardner EL, Vorel SR. Kanabinoidų perdavimas ir su atlygiu susiję įvykiai. Ligos neurobiologija. 1998: 5: 502 – 533. [PubMed]
31. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Nacionalinės mokslų akademijos darbai JAV. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
32. Gilpin NW, Richardson HN, Lumeng L, Koob GF. Alkoholio vartojimas priklausomai nuo alkoholio (P) žiurkių ir pašalinių Wistar žiurkių. Alkoholizmas: klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai; 2008. (spaudoje) [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
33. Žalioji L, Fristoe N, Myerson J. Laikinas diskontavimas ir pirmenybės atšaukimas, kai pasirenkami vėluoti rezultatai. Psichonominis biuletenis ir apžvalga. 1994: 1: 383 – 389. [PubMed]
34. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Lee MJ, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių antagonistai mažina heroino savarankišką vartojimą ilgomis, bet ne trumpalaikėmis žiurkėmis. Priklausomybės biologija. 2008a spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
35. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ adrenerginių receptorių antagonistas prazozinas sumažina heroino savarankišką vartojimą žiurkėms, turinčioms didesnę prieigą prie heroino. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2008b spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
36. „Hand TH“, „Koob GF“, „Stinus L“, „Le Moal“ M. Opiatų receptorių blokados aversinės savybės: tik centrinio tarpininkavimo įrodymai naiviems ir nuo morfino priklausomoms žiurkėms. Smegenų tyrimai. 1988: 474: 364 – 368. [PubMed]
37. Harris GC, Aston-Jones G. β-Adrenerginiai antagonistai silpnina nutraukimo nerimą su kokaino ir morfino priklausomomis žiurkėmis. Psichofarmakologija. 1993: 113: 131 – 136. [PubMed]
38. Hebb DO. Psichologijos vadovėlis. 3. WB Saunders; Filadelfija: 1972.
39. Heilig M, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus svarba priklausomybei nuo alkoholio. Neurologijos tendencijos. 2007: 30: 399 – 406. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
40. Heimer L, Alheid G. Kartu sudaužykite bazinės priekinės anatomijos galvosūkį. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktoriai. Bazinis forebrain: anatomija į funkciją. Plenum Press; Niujorkas: 1991. 1 – 42. (serijos pavadinimas: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295)
41. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus slopinimas amygdaloje mažina morfino pasitraukimo pasekmes. Elgesio farmakologija. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
42. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ilgalaikis atlygis stimuliuojant žiurkės medialinį priekinės smegenų pluoštą: neurocheminės ir elgesio pasekmės. Elgesio neurologija. 2006: 120: 888 – 904. [PubMed]
43. Izzo E, Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamino dalinis agonistas ir antagonistas blokuoja amfetamino savarankišką vartojimą progresyvaus santykio grafike. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2001: 68: 701 – 708. [PubMed]
44. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF. Kondicionuotas pašalinimas skatina heroino vartojimą ir mažina atlyginimų jautrumą. Neuroscience žurnalas. 2006: 26: 5894 – 5900. [PubMed]
45. Kenny PJ, Polis I, Koob GF, Markou A. Maža kokaino savarankiško vartojimo dozė laikinai didėja, bet didžioji kokaino dozė nuolat mažina smegenų atlygio funkciją žiurkėms. Europos neurologijos žurnalas. 2003: 17: 191 – 195. [PubMed]
46. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Metamfetamino savireguliacijos padidėjimas žiurkėms: dozės ir poveikio funkcija. Psichofarmakologija. 2006: 186: 48 – 53. [PubMed]
47. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenilas ir CRA1000 blokuoja etanolio pašalinimo sukeltą nerimą žiurkėms. Alkoholis. 2004: 32: 101 – 111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
48. Koob GF. Piktnaudžiavimo vaistai: anatomija, farmakologija ir atlygio būdų funkcija. Farmakologijos mokslų tendencijos. 1992: 13: 177 – 184. [PubMed]
49. Koob GF. Kortikotropino išskyrimo faktorius, norepinefrinas ir stresas. Biologinė psichiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
50. Koob GF. Neuroadaptyvūs priklausomybės mechanizmai: išplėstinės amygdalos tyrimai. Europos neuropsihofarmakologija. 2003: 13: 442 – 452. [PubMed]
51. Koob GF. Allostatinis požiūris į motyvaciją: poveikis psichopatologijai. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktoriai. Motyvaciniai veiksniai piktnaudžiavimo narkotikais etiologijoje. Nebraskos universiteto spauda; Lincoln NE: 2004. 1 – 18. (serijos pavadinimas: „Nebraska“ simpoziumas apie motyvaciją, vol 50)
52. Koob GF. Smegenų įtampos sistemų priklausomybėje vaidmuo. Neuronas. 2008: 59: 11 – 34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
53. Koob GF, Bloom FE. Narkotikų priklausomybės ląstelių ir molekuliniai mechanizmai. Mokslas. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
54. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropino išskyrimo faktorius, stresas ir elgesys. Neurologijos seminarai. 1994: 6: 221 – 229.
55. Koob GF, Le Moal M. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas. Mokslas. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
56. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
57. Koob GF, Le Moal M. Atlygio neurocirkuliacijos plastiškumas ir narkomanijos „tamsia pusė“. Gamtos neurologija. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
58. Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Metinė psichologijos apžvalga. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
59. Koob GF, Winger GD, Meyerhoff JL, Annau Z. D-amfetamino poveikis priešakinio ir smegenų kamieno lokusams kartu. Smegenų tyrimai. 1977: 137: 109 – 126. [PubMed]
60. Kornetsky C, Esposito RU. Euphorigeniniai vaistai: poveikis smegenų atlyginimų keliams. Federacijos procesas. 1979: 38: 2473 – 2476. [PubMed]
61. Žemė BB, Bruchas MR, Lemosas JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Krizės disforinis komponentas yra užkoduotas dinamorfino kappa-opioidų sistemos aktyvinimu. Neuroscience žurnalas. 2008: 28: 407 – 414. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
62. Le Doux JE. Emocijos grandinės smegenyse. Metinė neurologijos apžvalga. 2000: 23: 155 – 184. [PubMed]
63. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Pakartotinis etanolio vartojimas sukelia trumpalaikius ir ilgalaikius enkefalino ir dinamorfino audinių koncentracijos pokyčius žiurkių smegenyse. Alkoholis. 2000: 22: 165 – 171. [PubMed]
64. Liu J, Schulteis G. Smegenų atlyginimų trūkumas lydi naloksono sukeltą pasitraukimą iš ūminės opioidų priklausomybės. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2004: 79: 101 – 108. [PubMed]
65. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R. Impulsyvumas ir slopinimas. Psichologinis mokslas. 1997: 8: 60 – 64.
66. Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Išplėstinės prieigos prie didelės ir mažos kokaino dozės poveikis savarankiškam vartojimui, kokaino sukeltam atstatymui ir smegenų mRNR lygiui žiurkėms. Psichofarmakologija. 2004: 175: 26 – 36. [PubMed]
67. Markou A, Koob GF. Po kokaino anhedonija: kokaino pasitraukimo iš gyvūnų modelis. Neuropsichofarmakologija. 1991: 4: 17 – 26. [PubMed]
68. Markou A, Koob GF. Intrakranijinės savęs stimuliavimo ribos kaip atlygio matas. In: Sahgal A, redaktorius. Elgesio neurologija: praktinis požiūris. T. 2. IRL spauda; Oksfordas: 1993. 93 – 115.
69. Martin WR, Eades CG. Lėtinio nugaros šunų ūminės ir lėtinės fizinės priklausomybės palyginimas. Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 1964: 146: 385 – 394. [PubMed]
70. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A, Huang Y, Cooper TB, Fischman MW, Kleber HD, Laruelle M. Amfetamino sukeltas dopamino išsiskyrimas: žymiai sumažėjo priklausomybė nuo kokaino ir nuspėjama pasirinkti savarankiškai vartoti kokainą. „American Journal of Psychiatry“. 2007: 164: 622 – 629. [PubMed]
71. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL. Smegenų aktyvumo pokyčiai, susiję su atlygio apdorojimu rūkantiesiems ir nerūkantiems: teigiamas teigiamas teigiamasis tyrimas. Eksperimentinis smegenų tyrimas. 2001: 139: 278 – 286. [PubMed]
72. McEwen BS. Allostazė ir alostatinė apkrova: poveikis neuropsichofarmakologijai. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 108 – 124. [PubMed]
73. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopamino hipotezė apie priklausomybę nuo narkotikų: hipodopaminerginė būsena. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
74. Merlo-Picho E, Lorangas M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Imunoreaktyvumo lygių padidėjimas ekstrakeliniu kortikosropinu atpalaiduojančio faktoriaus amygdaloje suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu mikrodializės būdu. Neuroscience žurnalas. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
75. Moeller FG, Barratt ES, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC. Psichiatriniai impulsyvumo aspektai. „American Journal of Psychiatry“. 2001: 158: 1783 – 1793. [PubMed]
76. Mucha RF, Herz A. Ištirtos kapos ir mu opioidinių receptorių agonistų motyvacinės savybės, tiriant vietos ir skonio preferenciją. Psichofarmakologija. 1985: 86: 274 – 280. [PubMed]
77. Nestler EJ. Ilgalaikio plastiškumo, priklausančio nuo priklausomybės, molekulinis pagrindas. Gamtos apžvalgos Neurologija. 2001: 2: 119 – 128. [PubMed]
78. Nestler EJ. Istorinė apžvalga: opiatų ir kokaino priklausomybės molekuliniai ir ląstelių mechanizmai. Farmakologijos mokslų tendencijos. 2004: 25: 210 – 218. [PubMed]
79. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Gamtos neurologija. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
80. Nestler EJ, Malenka RC. Priklausomas smegenys. Mokslinis amerikietis. 2004: 290: 78 – 85. [PubMed]
81. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Amygdala ir nuolatinis skausmas. Neurologas. 2004: 10: 221 – 234. [PubMed]
82. Nye HE, Nestler EJ. Lėtinių fosų sukeltų antigenų indukcija žiurkių smegenyse lėtiniu morfino vartojimu. Molekulinė farmakologija. 1996: 49: 636 – 645. [PubMed]
83. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Geresnis alkoholio savarankiškas vartojimas po pertrūkių ir nepertraukiamo alkoholio garų poveikio. Alkoholizmas: klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2004: 28: 1676 – 1682. [PubMed]
84. Olds J, Milner P. Teigiamas armavimas, gaunamas elektriniu stimuliuojant tarpinę sritį ir kitus žiurkių smegenų regionus. Lyginamojo ir fiziologinio psichologijos žurnalas. 1954: 47: 419 – 427. [PubMed]
85. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Padidėję ekstraląsteliniai CRF lygiai stria terminalo lovos branduolyje etanolio ištraukimo metu ir sumažinus tolesnį etanolio suvartojimą. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
86. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. Dopamino dalinis agonistas sukelia amfetamino pašalinimą žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2001: 25: 789 – 792. [PubMed]
87. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Kelių etanolio pašalinimo sukeltų nerimo tipo elgesio su CRF ir CRF moduliavimas₁ receptorius. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2004: 77: 405 – 413. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
88. Paterson NE, Markou A. Padidėjęs kokaino vartojimas padidėjo motyvacija vartoti kokainą. Neuroreportas. 2003: 14: 2229 – 2232. [PubMed]
89. Paterson NE, Myers C, Markou A. Pakartotinio amfetamino vartojimo pakartotinio pasitraukimo poveikis žiurkių smegenų atlyginimų funkcijai. Psichofarmakologija. 2000: 152: 440 – 446. [PubMed]
90. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psichotomimesis, kurį sukelia κ opiatų receptoriai. Mokslas. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
91. Pulvirenti L, Balducci C, Piercy M, Koob GF. Dalinio dopamino agonisto tergurido poveikio kokaino savarankiškam vartojimui žiurkėms apibūdinimas. Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 1998: 286: 1231 – 1238. [PubMed]
92. Pulvirenti L, Koob GF. Lisuride sumažina psichomotorinį atsilikimą, kai žiurkėms nutraukiamas lėtinis intraveninis amfetamino savęs vartojimas. Neuropsichofarmakologija. 1993: 8: 213 – 218. [PubMed]
93. Rachlin H, Green L. Įsipareigojimas, pasirinkimas ir savikontrolė. Eksperimentinės elgesio analizės žurnalas. 1972: 17: 15 – 22. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
94. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Lėtinis etanolio vartojimas per dieną ir pašalinimas: 1. Ilgalaikiai hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies pokyčiai. Alkoholizmas: klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
95. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia prieštaringą etanolio pašalinimo poveikį. Smegenų tyrimai. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
96. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Morfino tolerancijos priklausomybės ir abstinencijos įtaka imunoreaktyviems dinorfinams (1 – 13) atskiruose smegenų regionuose, nugaros smegenyse, hipofizėje ir periferiniuose audiniuose. Smegenų tyrimai. 1992: 584: 207 – 212. [PubMed]
97. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF išsiskyrimas žiurkių amygdaloje padidėja per kokaino vartojimo nutraukimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. Sinapsija. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
98. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgalaikis savanoriško etanolio vartojimo padidėjimas ir transkripcijos reguliavimas žiurkių smegenyse po periodinio alkoholio poveikio. FASEB leidinys. 2002: 16: 27 – 35. [PubMed]
99. Rivieris C, Bruhn T, Vale W. Etanolio poveikis žiurkės hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašiai: kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus (CRF) farmakologijos ir eksperimentinės terapijos žurnalo vaidmuo. 1984: 229: 127 – 131. [PubMed]
100. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus aktyvavimas limbinėje sistemoje, kai vartojama kanapių. Mokslas. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
101. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Pažymėtas mesolimbinio dopamino išsiskyrimo slopinimas: bendras žiurkių etanolio, morfino, kokaino ir amfetamino susilaikymo bruožas. Europos farmakologijos leidinys. 1992: 221: 227 – 234. [PubMed]
102. Russell MAH. Kas yra priklausomybė? In: Edwards G, redaktorius. Narkotikai ir priklausomybė nuo narkotikų. „Lexington Books“; Leksingtonas MA: 1976. 182 – 187.
103. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Narkotikų stiprinimo ir priklausomybės požymių elgesio vertinimas: apžvalga. Priklausomybės biologija. 2006: 11: 2 – 38. [PubMed]
104. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smegenų kortikotropino išskyrimo faktorius tarpininkauja „nerimo“ elgesiui, kurį sukelia kokaino pasitraukimas žiurkėms. Smegenų tyrimai. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
105. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. Sumažėjęs smegenų atlygis, gaunamas ištraukus etanolį. Nacionalinės mokslų akademijos darbai JAV. 1995: 92: 5880 – 5884. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
106. Schulteis G, Markou A, Gold LH, Stinus L, Koob GF. Santykinis jautrumas nialoksonui daugelio opiatų pasitraukimo rodiklių atžvilgiu: kiekybinė dozės ir atsako analizė. Journal of Pharmacology ir Experimental Therapeutics. 1994: 271: 1391 – 1398. [PubMed]
107. Schulteis G, Morse AC, Liu J. Pakartotinė patirtis su naloksonu palengvina ūminį morfino pasitraukimą: galimas kondicionavimo procesų vaidmuo ūminėje opioidų priklausomybėje. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2003: 76: 493 – 503. [PubMed]
108. Schulteis G, Yackey M, Risbrough V, Koob GF. Spontaninio ir naloksono sukeltų opiatų pasitraukimo anksiogeniški poveikiai padidintoje labirintoje. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 1998: 60: 727 – 731. [PubMed]
109. „Self DW“, „McClenahan AW“, „Beitner-Johnson D“, „Terwilliger RZ“, „Nestler EJ“. Biocheminiai pritaikymai mezolimbinės dopamino sistemoje, reaguojant į savarankišką heroino vartojimą. Sinapsija. 1995: 21: 312 – 318. [PubMed]
110. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. CAMP atsako elemento transliacijos transkripcijos regioninis ir ląstelių žemėlapis naltreksono nusodinto morfino pašalinimo metu. Neuroscience žurnalas. 2002: 22: 3663 – 3672. [PubMed]
111. Shippenberg TS, Koob GF. Neseniai pasiektas narkomanijos ir alkoholizmo modelių pavyzdys. In: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktoriai. Neuropsichofarmakologija: penktoji progreso karta. Lippincott Williams ir Wilkins; Filadelfija: 2002. 1381 – 1397. 2002.
112. Slawecki CJ, Thorsell AK, Khoury AE, Mathe AA, Ehlers CL. Suaugusiųjų žiurkių, patyrusių nikotiną paauglystės metu, padidėjęs CRF panašus ir NPY panašus imunoreaktyvumas: susijęs su nerimo ir depresijos požiūriu. Neuropeptidai. 2005: 39: 369 – 377. [PubMed]
113. Solomon RL, Corbit JD. Oponento proceso motyvacijos teorija: 1. Laikino poveikio dinamika. Psichologinė apžvalga. 1974: 81: 119 – 145. [PubMed]
114. Song ZH, Takemori AE. In vitro stimuliuojama imunoreaktyvaus dinamorfino A išsiskyrimo iš kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus. Europos farmakologijos leidinys. 1992: 222: 27 – 32. [PubMed]
115. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. „Binge“ kokaino vartojimas sukelia ilgalaikį prodinorfino mRNR padidėjimą žiurkių caudatoje. Molekulinės smegenų tyrimai. 1993: 19: 323 – 327. [PubMed]
116. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ receptorių antagonistai silpnina padidėjusį kokaino savęs vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 2008: 196: 473 – 482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
117. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nauja paradigma, skirta paaiškinti susijaudinimo patologiją. In: Fisher S, Reason J, redaktoriai. Gyvenimo streso, pažinimo ir sveikatos vadovas. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
118. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfinas ir CRF1 antagonistas blokuoja opiatų pasitraukimo sukeltos sąlyginės vietos pasipriešinimą žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
119. Stinus L, Caille S, Koob GF. Opiatų pašalinimo sukeltos vietos vengimas trunka iki 16 savaičių. Psichofarmakologija. 2000: 149: 115 – 120. [PubMed]
120. Stinus L, Le Moal M, Koob GF. Nucleus accumbens ir amygdala yra galimi opiatų pasitraukimo stimuliuojančių poveikių substratai. Neurologija. 1990: 37: 767 – 773. [PubMed]
121. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, karalius A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Virusinės vektoriaus sukeltas amygdalos NPY ekspresija sukelia padidėjusį alkoholio vartojimą, kurį sukelia pakartotiniai Wistar žiurkių trūkumai. Smegenys. 2007: 130: 1330 – 1337. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
122. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Neuropeptido Y ir kortikotropino atpalaiduojančio veiksnio poveikis etanolio vartojimui Wistar žiurkėms: sąveika su lėtiniu etanolio poveikiu. Elgesio smegenų tyrimai. 2005a: 161: 133 – 140. [PubMed]
123. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Y neuropeptido įtaka apetitiniam ir vartojančiam elgesiui, susijusiam su alkoholio vartojimu wistar žiurkėms, turinčioms etanolio ekspoziciją. Alkoholizmas: klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2005b; 29: 584 – 590. [PubMed]
124. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas, a-spiralinis CRF_9-41, pakeičia nikotino sukeltą sąlyginį, bet ne besąlyginį nerimą. Psichofarmakologija. 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
125. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Padidėjęs nerimo požymis ir savarankiškas etanolio vartojimas priklausomoms žiurkėms: atvirkštinė kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptorių aktyvacija. Alkoholizmas: klinikiniai ir eksperimentiniai tyrimai. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
126. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus antagonizmas silpnina padidėjusį reagavimą į stresą, pastebėtą užsitęsusio etanolio susilaikymo metu. Alkoholis. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
127. Valentino RJ, Foote SL, Puslapis ME. Locus coeruleus, kaip vieta, kurioje integruojamas kortikosropino išskyrimo faktorius ir noradrenerginis streso atsako tarpininkavimas. In: Tache Y, Rivier C, redaktoriai. Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius ir citokinai: vaidmuo reaguojant į stresą. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 1993. 173 – 188. (serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals, 697) [PubMed]
128. Valentino RJ, Page ME, Curtis AL. Noradrenerginių lokusų coeruleus neuronų aktyvinimas hemodinaminiu stresu atsiranda dėl vietinio kortikosropino išskyrimo faktoriaus. Smegenų tyrimai. 1991: 555: 25 – 34. [PubMed]
129. Van Bockstaele EJ, Colago EE, Valentino RJ. Amigdaloidiniai kortikotropino atpalaidavimo faktoriai nukreipia lokus coeruleus dendrites: substratas, skirtas koordinuoti emocinius ir kognityvinius streso atsako galus. Neuroendokrinologijos žurnalas. 1998: 10: 743 – 757. [PubMed]
130. Van Dyke C, Byck R. Kokainas. Mokslinis amerikietis. 1982: 246: 128 – 141. [PubMed]
131. Vezina P. Vidutinio smegenų dopamino neuronų reaktyvumo jautrinimas ir psichomotorinių stimuliatorių savarankiškas vartojimas. Neurologijos ir biologinės elgsenos apžvalgos. 2004: 27: 827 – 839. [PubMed]
132. Volkow ND, Fowler JS. Priklausomybė, prievartos ir vairavimo liga: orbitofrontalinės žievės dalyvavimas. Smegenų žievės. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
133. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamino vaidmuo narkotikų stiprinime ir priklausomybėje žmonėms: vaizdavimo tyrimų rezultatai. Elgesio farmakologija. 2002: 13: 355 – 366. [PubMed]
134. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Sumažėjęs striatalo dopaminerginis jautrumas nuo detoksikuotų kokaino priklausomų asmenų. Gamta. 1997: 386: 830 – 833. [PubMed]
135. Walker BM, Koob GF. Farmakologiniai įrodymai, kad κ-opioidų sistemos yra priklausomos nuo etanolio. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 643 – 652. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
136. Walker BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF. α₁-Noradrenerginių receptorių antagonizmas blokuoja priklausomybės sukeltą padidėjimą atsakant į etanolį. Alkoholis. 2008: 42: 91 – 97. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
137. Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. α₁-Noradrenerginės sistemos vaidmuo padidėjusiam kokaino vartojimo motyvavimui žiurkėms, turinčioms ilgalaikę prieigą. Europos neuropsihofarmakologija. 2008: 18: 303 – 311. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
138. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Aripiprazolo, dalinio D, poveikis₂ dėl padidėjusio metamfetamino savarankiško vartojimo žiurkėms, turinčioms ilgą laiką. Neuropsichofarmakologija. 2007: 32: 2238 – 2247. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
139. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Po neribotos prieigos savarankiškai vartojant kokainą, sumažėja bazinio ekstraląstelinio dopamino kiekis branduolio akumbensuose. Smegenų tyrimai. 1992: 593: 314 – 318. [PubMed]
140. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis: neuroadaptacija, stresas ir kondicionavimo veiksniai. In: Quinones-Jenab V, redaktorius. Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 2001. 1 – 26. (serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals, 937) [PubMed]
141. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Savarankiškai vartojamas etanolis atkuria su atsitiktiniu dopamino ir 5-hidroksitriptamino išsiskyrimu susijusius trūkumus priklausomose žiurkėse. Neuroscience žurnalas. 1996: 16: 3474 – 3485. [PubMed]
142. Vikleris A. Psichodinaminis paciento tyrimas eksperimentinės savireguliacijos metu, priklausomai nuo morfino. Psichiatrinis ketvirtis. 1952: 26: 270 – 293. [PubMed]
143. Zhang Z, Schulteis G. Atsisakymas nuo ūmaus morfino priklausomybės yra susijęs su padidėjusiu nerimo būdu elgesiu aukštesnėje plius labirintoje. Farmakologija Biochemija ir elgesys. 2008: 89: 392 – 403. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]