Tamsa tarp individualių streso skirtumų
Trečiadienis, balandis 01, 2015
Autorius: George F. Koob, Ph.D.
Redaktoriaus pastaba: Daugybė veiksnių verčia mus skirtingai reaguoti į situacijas: amžius, lytis, išsilavinimas, santykiai, socialinė ir ekonominė padėtis, aplinka, kultūrinė aplinka, gyvenimo patirtis. Tačiau, kaip aprašo mūsų autorius, biologinės bazės, tokios kaip genetikos ir neurocheminių medžiagų poveikis mūsų smegenims, leidžia suprasti priklausomybę, potrauminį streso sutrikimą ir kitus stresus, kuriuos jis vadina „intymia šiuolaikinio gyvenimo dalimi“.
S stresas yra visur. Tai intymi šiuolaikinio gyvenimo dalis. Bet kas yra stresas? Kaip smegenys apdoroja jausmą kaip „streso sistemą“? Kokios cheminės medžiagos mūsų smegenyse tarpininkauja reaguojant į stresą ir, svarbiausia, ar galime ją kontroliuoti? Be to, kas išreiškia individualius reagavimo į stresą skirtumus, dėl kurių kai kurie iš mūsų tampa pažeidžiami streso sutrikimų, o kiti – atsparūs? Kada stresas tampa nesąžiningas ir sukelia psichopatologiją? Ir kodėl aš manau, kad tai yra „tamsioji atlygio takų pusė smegenyse“.
Mano hipotezės yra tokios, kad individualūs streso pažeidžiamumo ir atsparumo skirtumai yra pagrindiniai potrauminio streso sutrikimo (PTSD) ir priklausomybės vystymosi veiksniai, o šie skirtumai kyla iš mūsų emocinės tamsiosios pusės neurologinės grandinės. Peržiūrėsiu jus per šią neuroschemą, kad paaiškinčiau, ką turiu omenyje.
Kas yra stresas?
Stresas klasikiniu būdu gali būti apibrėžiamas kaip „nespecifinis (bendras) bet kokio kūno poreikio rezultatas“.1 arba, žvelgiant iš labiau psichologinės perspektyvos, „viskas, kas sukelia psichologinių homeostatinių procesų pokyčius“.2 Istoriškai fiziologinis atsakas, labiausiai susijęs su streso būsena, yra cheminių medžiagų, vadinamų gliukokortikoidais, padidėjimas, padedantis kontroliuoti uždegimą. Gliukokortikoidai gaunami iš antinksčių žievės, virš inkstų esančios liaukos, o manoma, kad gliukokortikoidų padidėjimą kontroliuoja smegenų pagumburis – sritis, susijusi su emocijomis. Todėl psichologinės homeostazės palaikymas apima nervų, endokrininės ir imuninės sistemos atsakus. Šis ryšys vadinamas pagumburio-hipofizės-antinksčių ašimi (HPA).
Pastangos nustatyti procesus, susijusius su psichologinės homeostazės sutrikimu, prasidėjo, kai dirbau Kalifornijos Salko instituto Arthuro Vining Daviso elgesio neurobiologijos centre. Mano kolegos Wylie Vale, Catherine Rivier, Jean Rivier ir Joachim Spiess pirmą kartą parodė, kad peptidas, vadinamas kortikotropiną atpalaiduojančiu faktoriumi (CRF), inicijuoja HPA ašies neuroendokrininį streso atsaką. Tyrimai parodė, kad CRF kilo iš pagumburio dalies, vadinamos paraventrikuliniu branduoliu, kuris yra pagrindinis pagumburio-hipofizės-antinksčių ašies valdiklis. Kai pagumburis išskiria CRF, jis kraujagyslėmis nukeliauja į hipofizę, esančią smegenų apačioje. Ten CRF jungiasi prie receptorių, esančių šios liaukos priekinėje dalyje, kad į kraują išleistų adrenokortikotropinį hormoną (AKTH).3
AKTH savo ruožtu nukeliauja į antinksčių žievę, kad išsiskirtų gliukokortikoidai. Gliukokortikoidai savo ruožtu sintetina gliukozę, kad padidintų smegenų sunaudojamą energiją, o gliukokortikoidai taip pat mažina imuninę funkciją, blokuodami „prouždegiminius“ baltymus, kurie paprastai sukelia uždegimą. Kartu šios reakcijos palengvina organizmo mobilizaciją reaguojant į ūmius stresorius. Iš tiesų, ūminis ir lėtinis gliukokortikoidų atsakas skirtingai veikia smegenų funkciją, o ūmūs didelių dozių gliukokortoidai suteikia apsauginį poveikį. 4
Kova ar skrydis?
Kas nulemia, ar mes kovojame, ar bėgame, kai susiduriame su streso veiksniais? Žmogaus smegenų „išplėstinė migdolinė dalis“ apdoroja baimę, grėsmes ir nerimą (kurie gyvūnams sukelia kovos arba bėk reakcijas)5,6 ir koduoja neigiamas emocines būsenas. Įsikūręs apatinėje smegenų srityje, vadinamoje baziniu priekiniu smegenimis, išplėstinė migdolinė dalis susideda iš kelių dalių, įskaitant migdolinį kūną ir branduolį. 7 Ši sistema gauna signalus iš smegenų dalių, kurios yra susijusios su emocijomis, įskaitant pagumburį ir, svarbiausia šiam tyrimui, prefrontalinę žievę. Išsiplėtę migdolinio kūno neuronai stipriai siunčia aksonus arba jungtis į pagumburį ir kitas vidurines smegenų struktūras, kurios yra susijusios su emocinių reakcijų išraiška.7,8
Psichopatologijoje išplėstinės migdolinio kūno reguliavimas buvo laikomas svarbiu sutrikimams, susijusiems su stresu ir neigiamomis emocinėmis būsenomis. Šie sutrikimai apima PTSD, bendrą nerimo sutrikimą, fobijas, afektinius sutrikimus ir priklausomybę.9,10 Pavyzdžiui, gyvūnai, patyrę stresorių, sustiprės sustingimo reakcija į sąlygotą baimės dirgiklį, sustiprės išgąsčio reakcija į stulbinantį dirgiklį ir vengs atvirų vietų – visa tai yra tipiška reakcija į aversinį dirgiklį ir iš dalies yra tarpininkaujama. dėl išplėstos migdolinės dalies.
Neurocheminiai tarpininkai
Kodėl tada individualios reakcijos į stresą skiriasi? Dalyvauja dvi svarbios neurocheminės sistemos ir padeda atsakyti į šį klausimą. Pirmasis yra CRF, anksčiau minėta neurocheminė sistema. Paaiškėjo, kad CRF taip pat yra pagrindinė išplėstinės amygdalos sudedamoji dalis ir veikia elgesio pokyčius.
Gliukokortikoidų atsakas mobilizuoja organizmą fiziologiniams atsakams į stresorius, o CRF mobilizuoja organizmo elgsenos reakciją į stresorius per smegenų grandines, esančias už pagumburio ribų. Viena iš pirmųjų mano eurekos akimirkų buvo tada, kai mano laboratorija iš pradžių padėjo parodyti, kad CRF tarpininkauja ne tik fiziologiniams ir hormoniniams atsakams į stresorius, bet ir elgesio reakcijas.
Pirmajame tyrime suleidau naujai atrastą CRF peptidą į žiurkių smegenis ir pastebėjau labai savotišką elgesio hiperaktyvumą. Žiurkės lipo per vielos tinklo bandymo narvus, įskaitant sienas. Paskambinau Wylie Vale stebėti gyvūnų, nes atrodė, kad jie levituoja. Vėliau parodėme, kad CRF įšvirkštimas į žiurkių smegenis sukėlė ryškų padidėjusį susijaudinimą pažįstamoje aplinkoje, bet ryškų į užšalimą panašų atsaką naujoje stresinėje aplinkoje.11 Vėlesnis darbas parodė, kad išplėstinė migdolinė dalis tarpininkauja tokiems atsakams į CRF ir baimę bei nerimą apskritai. Kai agentai buvo naudojami blokuoti CRF receptorius nuo surišimo CRF, pasireiškė antistresinis poveikis, patvirtinantis, kad natūraliai pagaminto CRF išsiskyrimas yra pagrindinis elgsenos atsakas į stresorius.12 Lygiai taip pat įdomu, kad esant lėtiniam užsitęsusiam stresui, gliukokortikoidai stimuliuoja CRF gamybą migdoliniame kūne, o slopina ją pagumburyje, o tai rodo, kad yra priemonė apsaugoti organizmą nuo didelio lėtinio gliukokortikoidų poveikio, išjungiant HPA ašį, bet skatinant ekstrahipotalaminę CRF streso sistemą.
Kita svarbi neuromediatorių sistema, susijusi su individualiais reagavimo į stresą skirtumais, vadinama dinorfino-kappa opioidų sistema (taip pat yra išplėstinėje migdolinėje dalyje). Ši sistema yra susijusi su neigiamų emocinių būsenų veikimu, nes gyvūnams ir žmonėms sukelia aversinį disforinį poveikį.13 Disforija yra neigiamos nuotaikos būsena, priešinga euforijai. Dinorfinai yra plačiai paplitę centrinėje nervų sistemoje.14 Jie atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant daugybę funkcijų, įskaitant neuroendokrininę ir motorinę veiklą, skausmą, temperatūrą, širdies ir kraujagyslių funkciją, kvėpavimą, maitinimosi elgesį ir reakciją į stresą.15
Be šių dviejų neurocheminių sistemų, dabar žinome, kad kitos neurocheminės sistemos sąveikauja su išplėstine migdoline dalele, kad tarpininkautų elgsenos atsakams į stresorius. Jie apima norepinefriną, vazopresiną, hipokretiną (oreksiną), medžiagą P ir priešuždegiminius citokinus. Ir atvirkščiai, kai kurios neurocheminės sistemos veikia priešingai nei smegenų streso sistemos. Tarp jų yra neuropeptidas Y, nociceptinas ir endokanabinoidai. Šių cheminių sistemų derinys nustato emocinės išraiškos, ypač neigiamų emocinių būsenų, moduliavimo toną per išplėstą migdolinį kūną.16
Psichopatologija ir streso sistemos
Kaip streso sistemos yra susijusios su PTSD? PTSD būdingas ypatingas padidėjęs susijaudinimas ir reagavimas į hiperstresą. Šios būsenos labai prisideda prie klasikinių PTSD simptomų grupių – pakartotinio išgyvenimo, vengimo ir susijaudinimo. Galbūt klastingiau, apie 40 procentų žmonių, patyrusių PTSD, galiausiai išsivysto narkotikų ir alkoholio vartojimo sutrikimai. Duomenys rodo, kad alkoholio vartojimo sutrikimo paplitimas tarp PTSD sergančių žmonių gali siekti 30 proc.17 Pagrindinis PTSD neuroschemų modelis išsivystė iš ankstyvo gyvūnų darbo baimės grandinėse,18 kuris rodo, kad smegenų streso sistemos yra labai aktyvuotos išplėstoje migdolinėje dalyje.
PTSD pacientai pasižymi neįprastai dideliu gliukokortikoidų receptorių jautrumu. Dėl šio padidėjusio jautrumo per didelis HPA ašies slopinimas dėl kortikosteroidų neigiamo grįžtamojo ryšio.19 Tyrimai parodė, kad kariniai dalyviai, kuriems po dislokavimo pasireiškė didelis PTSD simptomų lygis, dažniausiai buvo tie, kurie prieš dislokavimą turėjo žymiai didesnį gliukokortikoidų receptorių ekspresijos lygį.20 Kitas svarbus ikiklinikinis tyrimas parodė, kad stiprus CRF receptorių signalizacijos aktyvinimas gyvūnų modeliuose gali sukelti sunkų į nerimą panašų ir stulbinantį hiperreaktyvumą, atitinkantį sunkų nerimą ir bauginantį reaktyvumą pacientams, sergantiems PTSD.21 Tyrimai taip pat parodė, kad pacientams, sergantiems sunkiu PTSD, smegenų CRF neurotransmisija yra pernelyg aktyvi, matuojant pagal CRF padidėjimą jų smegenų skystyje.22
Nors duomenys apie PTSD ir dinorfino-kappa sistemą yra riboti, reikšmingi duomenys rodo, kad smegenų kappa-opioidų receptoriai atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant į stresą panašioms reakcijoms ir koduojant aversinį streso poveikį.13 Neseniai atliktas įdomus vaizdo gavimo tyrimas su kappa-opioidų žymekliu parodė sumažėjusį kappa-opioidų surišimą PTSD pacientų smegenyse. Ši išvada rodo padidėjusį dinorfino išsiskyrimą pacientams, kuriems kliniškai diagnozuotas PTSS.23
Žvelgiant iš neurocirkuliacijos perspektyvos, pacientų, sergančių PTSD, funkcinių vaizdų tyrimai rodo, kad migdolinė dalis yra hiperaktyvi, o ventromedialinė prefrontalinė žievė (PFC) ir apatinė priekinė giros sritis rodo sumažėjusį aktyvumą.24 Šie radiniai rodo, kad ventromedialinis PFC nebeslopina migdolinio kūno. Šis slopinimo praradimas savo ruožtu skatina didesnį atsaką į baimę, didesnį dėmesį grėsmingiems dirgikliams, uždelstą ar sumažėjusį trauminių prisiminimų išnykimą ir emocinio reguliavimo sutrikimus.25
Viena patraukli hipotezė dėl funkcinių neurocirkuliacijos pokyčių, atsirandančių sergant PTSD, rodo smegenų būsenos pokytį nuo lengvo streso (kai PFC slopina migdolinį kūną) į ekstremalų stresą (kai PFC atsijungia ir dominuoja migdolinė dalis; žr. 1 pav.).26 Pagal šią paradigmą (rubrika reiškia „apibrėžtos populiacijos veiklos standartą“), santykinis smegenų žievės dominavimas perteikia atsparumą, o santykinis migdolinio kūno dominavimas – pažeidžiamumą.26 Toliau gilinantis į prefrontalinės kontrolės poveikį, du susiję tyrimai parodė, kad ventromedialinis PFC aktyvavimas koreliuoja su baimės išnykimu, o migdolinio kūno aktyvacija nugarinėje priekinėje cingulinėje žievėje (ACC) koreliuoja su nesugebėjimu pašalinti baimės.27,28
1 paveikslas. Įprasta priklausomybės ir potrauminio streso sutrikimo (PTSD) neurologinė sistema, daugiausia dėmesio skiriant priekinės žievės (PFC) kontrolei virš išplėstos migdolinės dalies. Medialinis PFC slopina aktyvumą išplėstoje migdolinėje dalyje, kur pagrindiniai streso neurotransmiteriai tarpininkauja elgsenai reaguojant į stresorius ir neigiamas emocines būsenas. Pagrindiniai neurotransmiteriai yra kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius (CRF) ir dinorfinas, taip pat kiti streso ir antistreso moduliatoriai. Atkreipkite dėmesį į reikšmingą PTSD simptomų ir priklausomybės ciklo nutraukimo / neigiamo poveikio stadijos sutapimą.
Paradoksali „tamsa viduje“
Dažnai sakau žmonėms, kad pirmuosius penkiolika savo karjeros metų praleidau tyrinėdamas, kodėl jaučiamės gerai, o paskutinius penkiolika metų – tyrinėdamas, kodėl jaučiamės blogai. Tačiau šios dvi emocinės būsenos yra glaudžiai susijusios, o tai kelia iš pažiūros prieštaringą galimybę, kad per didelis atlygio sistemos aktyvinimas gali sukelti į stresą panašias būsenas, kurios savo sunkiausia forma primena PTSD. Taigi, kaip aš patekau į „tamsiąją pusę“? Na, pirmiausia išstudijavus „lengvąją pusę“ arba tai, kaip vaistai sukelia naudingą poveikį.
Mano tyrimų grupė ir kiti iškėlė hipotezę, kad priklausomybė apima tris etapus, apimančius atskiras, bet persidengiančias neurologines grandines ir atitinkamas neurotransmiterių sistemas: persivalgymas / apsinuodijimas, abstinencija / neigiamas poveikis ir susirūpinimas / numatymas arba „potraukis“.29,30 Persigėrimo / apsinuodijimo stadija apima skatinamojo poveikio palengvinimą (anksčiau neutralių dirgiklių aplinkoje susiejimą su atlygiais, suteikiančiais tiems stimulams skatinančias savybes), daugiausia tarpininkaujant bazinių ganglijų nervų grandinėms. Pagrindinis dėmesys skiriamas „atlygio“ neurotransmiterių dopamino ir opioidinių peptidų, kurie jungiasi prie miu-opioidų receptorių smegenyse, aktyvavimui. Ankstyvas darbas priklausomybės srityje parodė, kad nucleus accumbens buvo pagrindinė šios nervų sistemos dalis, kuri tarpininkauja dėl piktnaudžiavimo narkotikų naudingų savybių.
Franco Vaccarino ir aš parodėme, kad galime blokuoti savarankišką heroino vartojimą, kai į gyvūnų branduolius sušvirkščiame nedidelius kiekius metilnaloksonio, kuris blokuoja opioidų receptorius.31 Vėliau keli klasikiniai žmogaus vaizdavimo tyrimai parodė, kad svaiginančios alkoholio dozės sukelia dopamino ir opioidinių peptidų išsiskyrimą nucleus accumbens.32,33 Dabar žinome, kad suaktyvėjus nucleus accumbens, atsiranda bazinių ganglijų grandinių, kurios dalyvauja formuojant ir stiprinant įpročius. Manoma, kad šis procesas atspindi kompulsinio atsako į narkotikus pradžią, kitaip tariant, priklausomybę.
Eksperimentas, kuris pasirodė visiškai priešingas, nei aš nuspėjau, yra antroji priežastis, dėl kurios atsidūriau tamsiojoje priklausomybės pusėje. Tamara Wall, Floydas Bloom ir aš nusprendėme nustatyti, kurie smegenų regionai tarpininkauja fiziniam opiatų pašalinimui. Pradėjome mokydami nuo opiatų priklausomas žiurkes dirbti už maistą. Tada mes sutrikdėme jų maisto ieškojimą, suleidę jiems naloksono. Šis vaistas paskatino abstinenciją, sukeldamas į negalavimą ir disforiją panašią būseną; dėl to žiurkės nustojo spausti svirtelę. Iki šiol mes sėkmingai atkartojome originalias išvadas.34 Tada nusprendėme suleisti metilnaloksoniumą – vaistą, kuris blokuoja opioidų receptorius smegenų srityse, kurios anksčiau buvo susijusios su fiziniu opiatų pašalinimu. Mes suleidome šį vaistą, nes tai buvo naloksono analogas, kuris mažiau plis smegenyse ir paskatins „vietinį“ pasitraukimą, matuojant sumažėjus svirties spaudimui maistui.
Spėliojome, kad jautriausios smegenų sritys, galinčios sumažinti svirties spaudimą, būtų periakveduktinis pilkasis ir medialinis talamas, nes buvo įrodyta, kad jos tarpininkauja fiziniam opiatų pašalinimui. Tačiau injekcijos į periakveduktalinį pilką ir medialinį talamą buvo neveiksmingos mažinant svirties spaudimą maistui. Vietoj to, injekcijos į nucleus accumbens pasirodė veiksmingos – tokios veiksmingos, kad turėjome sumažinti dozę. Net ir vartojant labai mažą dozę, pastebėjome nedidelį poveikį mažinant svirties spaudimą maistui.35 Tada supratau, kad ta pati smegenų sritis, atsakinga už jūsų savijautą, taip pat privertė jus jaustis blogai, kai tapote priklausomas (priklausomas). Šis epizodas paskatino mane visą likusį karjeros laiką skirti tam, kad tiksliai suprasčiau, kaip tarpininkauja tokios priešingos reakcijos, atsirandančios pasitraukimo metu, vadinamos priešininko procesais.
Šis pastebėjimas privedė mane prie visiškai naujos priklausomybės pasitraukimo / neigiamo poveikio stadijos sampratos. Padariau išvadą, kad šiai stadijai būdingas ne tik vaistų sukeltas specifinis „fizinis abstinencija“, bet ir įprastas narkotikų sukeltas „motyvacinis“ abstinencija, kuriai būdinga disforija, negalavimas, dirglumas, miego sutrikimai, padidėjęs jautrumas skausmui. (Šie simptomai yra beveik identiški padidėjusio susijaudinimo / streso simptomams, pastebėtiems sergant PTSD; žr. 1 pav.).
Vėliau buvo iškelta hipotezė, kad du procesai sudaro neurobiologinį pasitraukimo / neigiamo poveikio stadijos pagrindą. Vienas iš jų yra atlygio sistemų funkcijos praradimas išplėstos migdolinio kūno branduolio medialinėje dalyje. Šį atlygio sistemos praradimą lemia dopamino sistemų funkcijos praradimas. Kitas procesas yra smegenų streso sistemų įdarbinimas kitose išplėstinės amygdalos dalyse (ypač centriniame migdolinio kūno branduolyje), įskaitant neurocheminių sistemų CRF ir dinorfino įdarbinimą.36,37 Atlygio neuromediatorių funkcijos sumažėjimo ir smegenų streso sistemų įdarbinimo derinys suteikia galingą motyvaciją vėl pradėti vartoti narkotikus ir ieškoti narkotikų.
Dar vienas lūžis įvyko, kai mano laboratorija pirmą kartą suprato dramatišką CRF vaidmenį kompulsiniame alkoholio paieškose, pagerinant į nerimą panašias reakcijas, kai CRF receptorių antagonistas arba receptorių blokatorius buvo naudojamas blokuoti į nerimą panašias alkoholio vartojimo nutraukimo reakcijas.38 Vėliau parodėme, kad ūminis alkoholio pasitraukimas suaktyvina CRF sistemas centriniame migdolinio kūno branduolyje.39 Be to, su gyvūnais mes nustatėme, kad konkrečios vietos CRF receptorių antagonistų injekcijos į centrinį migdolinio kūno branduolį arba sisteminės mažos molekulės CRF antagonistų injekcijos sumažino gyvūnų nerimą panašų elgesį ir pernelyg didelį priklausomybę sukeliančių medžiagų vartojimą ūminio abstinencijos metu. .12,40 Galbūt taip pat įtikinamai, Leandro Vendruscolo ir aš neseniai parodėme, kad gliukokortoido receptorių antagonistas taip pat gali blokuoti besaikį gėrimą ūminio alkoholio nutraukimo metu, susiejant CRF sistemos jautrinimą migdoloje su lėtiniu HPA gliukokortikoidų atsako aktyvavimu. 41
Tačiau kaip per didelis atlygio sistemos aktyvinimas yra susijęs su smegenų streso sistemų aktyvavimu? Pagrindinis Billo Carlezono ir Erico Nestlerio darbas parodė, kad d opamino receptorių, kurių gausu branduolinio branduolio apvalkale, aktyvinimas skatina įvykių pakopą, kuri galiausiai lemia DNR transkripcijos inicijavimo greičio pokyčius ir genų ekspresijos pokyčius. Galiausiai ryškiausias pokytis yra dinorfinų sistemų aktyvavimas. Šis dinorfinų sistemos aktyvavimas vėliau grįžta, kad sumažintų dopamino išsiskyrimą.37 Naujausi mano ir Brendano Walkerio laboratorijos įrodymai rodo, kad opioidų dinorfino-kapos sistema taip pat tarpininkauja į kompulsinį narkotikų atsaką (į metamfetaminą, heroiną, nikotiną ir alkoholį); šis atsakas stebimas žiurkių modeliuose pereinant prie priklausomybės. Čia mažos molekulės kappa-opioidų receptorių antagonistas selektyviai blokavo gyvūnų kompulsinio savarankiško vaistų vartojimo vystymąsi.42-45 Atsižvelgiant į tai, kad kappa receptorių aktyvinimas sukelia gilų disforinį poveikį, šis išplėstinės migdolinės dalies plastiškumas taip pat gali prisidėti prie disforinio sindromo, susijusio su vaistų nutraukimu, kuris, kaip manoma, skatina neigiamo sustiprinimo sukeliamus kompulsinius atsakus.46
Dar vienas malonus siurprizas buvo supratimas, kad alkoholizmo užimtumo/laukimo arba „potraukio“ stadija tarpininkauja vykdomosios kontrolės disreguliavimui per prefrontalinės žievės grandines. Svarbu tai, kad šios grandinės gali tapti individualių pažeidžiamumo ir atsparumo skirtumų židiniu. Daugelis tyrinėtojų suformulavo dvi iš esmės priešingas sistemas – „Go“ ir „Stop“ sistemas, kur „Go“ sistema reaguoja į įprastas ir emocines reakcijas, o „Stop“ sistema stabdo įprastas ir emocines reakcijas. „Go“ sistemos grandinę sudaro priekinė cingulinė žievė ir dorsolaterinė PFC, o ji formuoja įpročius per bazinius ganglijus. Stop sistemos grandinė susideda iš ventromedialinio PFC ir ventralinės priekinės cingulinės žievės ir slopina bazinių ganglijų įpročių formavimąsi, taip pat išplėstinę migdolinio kūno streso sistemą. Žmonės, turintys priklausomybę nuo narkotikų ar alkoholio, patiria sprendimų priėmimo sutrikimus, erdvinės informacijos palaikymą, elgesio slopinimo sutrikimus ir padidėjusį reagavimą į stresą – visa tai gali paskatinti potraukį. Dar svarbiau, kad ši „Stop“ sistema kontroliuoja priklausomybės „tamsiąją pusę“ ir streso reaktyvumą, pastebėtą sergant PTSD.
Šis supratimas man pasirodė, kai mano kolega Olivier George'as ir aš parodėme, kad net žiurkių, kurios tiesiog užsiėmė besaikiu gėrimu, priekinės žievės kontrolė buvo nutrūkusi migdolinio kūno, bet ne branduolio susikaupimo atžvilgiu.47 Šie rezultatai rodo, kad ankstyvame besaikio alkoholio vartojimo metu tarp PFC ir centrinio migdolinio kūno branduolio nutrūksta ryšys, ir šis atsijungimas gali būti raktas į sutrikusią emocinio elgesio kontrolę.
Genetinio / epigenetinio mechanizmo įrodymai
Įtariu, kad neuroschemų dėmesys priekinei žievei ir migdolinei daliai vystant PTSD ir priklausomybę atskleis individualių pažeidžiamumo ir atsparumo skirtumų tikslus. Žmonių vaizdavimo tyrimais nustatyta, kad sumažėjęs ventromedialinio PFC ir priekinės cingulinės žievės funkcionavimas bei padidėjęs migdolinio kūno funkcionavimas yra patikimi PTSD duomenys.26. Panašiai, priklausomybė nuo narkotikų taip pat buvo susijusi su bendra sumažėjusia ventromedialinio PFC funkcija.48 Taigi, koks yra ventralmedialinės PFC ir priekinės cingulinės žievės indėlis į stresą ir neigiamas emocines būsenas, susijusias su potraukiu, ypač atsižvelgiant į tai, ką jau žinome apie PTSD? Atsižvelgiant į dažną piktnaudžiavimo narkotikais ir PTSD dažnį bei pagrindinį PFC vaidmenį kontroliuojant streso sistemas, tam tikrų PFC subregionų reguliavimas gali būti susijęs su abiem sutrikimais.
Suvienodinti įrodymai žmonėms rodo didelius individualius skirtumus tarp išplėstinės migdolinio kūno reakcijos į emocinius dirgiklius, ypač tuos, kurie laikomi stresiniais, ir pažeidžiamumo PTSD bei priklausomybės atžvilgiu. Tyrimai parodė, kad centrinis migdolinio kūno branduolys (žmonių nugarinė migdolinė dalis) dalyvauja sąmoningame sveikų savanorių baimingų veidų apdorojime ir, dar svarbiau, kad individualūs nerimo bruožų skirtumai numatė pagrindinio įvesties reakciją į centrinį nerimą. migdolinio kūno branduolys, bazolaterinė migdolinė dalis, į nesąmoningai apdorotus baimingus veidus.49 Be to, svarbus tyrimas, kurio metu buvo naudojama pozitronų emisijos tomografija, parodė, kad migdolinis kūnas suaktyvėja nuo kokaino priklausomiems asmenims, kai jie trokšta narkotikų, bet ne su narkotikais nesusijusių ženklų poveikio metu.50
Panašiai ir priekinės žievės funkcijos pokyčiai gali perteikti individualius pažeidžiamumo ir atsparumo skirtumus. Viename perspektyviniame tyrime, kuris buvo atliktas po 9.0 balo Tohoku žemės drebėjimo Japonijoje 2011 m., dalyviams, kurių pilkosios medžiagos kiekis dešinėje ventralinėje priekinėje cingulinėje žievėje buvo didesnis, buvo mažesnė tikimybė, kad pasireiškė į PTSD panašūs simptomai.51 Simptomų pagerėjimo laipsnis po kognityvinio elgesio terapijos buvo teigiamai koreliuojamas su priekinės cingulinės žievės aktyvacijos padidėjimu.52 Priešingai, kiti tyrimai parodė, kad žmonės, sergantys PTSD, ir jų didelės rizikos dvyniai turi didesnį smegenų metabolinį aktyvumą ramybės būsenoje nugaros priekinėje cingulinėje žievėje, palyginti su traumų paveiktais asmenimis, neturinčiais PTSD. PTSS vystymosi veiksnys.53
Bet kokie molekuliniai neurobiologiniai pokyčiai lemia šiuos grandinės pokyčius? Genetiniai tyrimai parodė, kad nuo 30 iki 72 procentų pažeidžiamumo PTSD ir 55 procentų pažeidžiamumo alkoholizmui galima priskirti paveldimumui. Dauguma teigtų, kad abiejų sutrikimų genetinė įtaka kyla iš kelių genų, o kandidato-geno metodas dar nenustatė pagrindinių genetinių variantų, kurie perteiktų pažeidžiamumą PTSD. Tačiau dviejose mokslinėse apžvalgose mažiausiai septyniolika genų variantų buvo susiję su PTSD ir daugelis kitų su alkoholizmu.26 Sutampantys genai, kurie buvo nustatyti abiejų sutrikimų atveju, yra gama-aminosviesto rūgštis, dopaminas, norepinefrinas, serotoninas, CRF, neuropeptidas Y ir neurotrofiniai veiksniai, kurie visi yra svarbūs šiai hipotezei.
Žvelgiant iš epigenetinės perspektyvos, kai kurie genai gali būti išreikšti tik traumos ar streso sąlygomis, o šie aplinkos iššūkiai gali pakeisti genetinę ekspresiją per DNR metilinimą arba acetilinimą. Tiek PTSD, tiek alkoholizmas rodo epigenetinius pokyčius, kurie rodo padidėjusį su streso sistema susijusių genų reguliavimą.54,55 PTSD atveju vienas genas, susijęs su epigenetiniu moduliavimu, yra SLC6A4, kuris reguliuoja sinapsinį serotonino reabsorbciją ir, atrodo, atlieka pagrindinį vaidmenį apsaugant asmenis, patyrusius trauminius įvykius, nuo PTSD išsivystymo dėl didelio metilinimo aktyvumo.56 Dėl alkoholizmo, histono deacetilazė (HDAC) buvo susijęs su epigenetiniu moduliavimu. Šis genas dalyvauja reguliuojant nuo veiklos priklausomą smegenų neurotrofinio faktoriaus (BDNF) ekspresiją neuronuose. Alkoholiui pirmenybę teikiančios žiurkės, kurių įgimtas didesnis į nerimą panašus atsakas, pasižymėjo didesniu HDAC aktyvumas centriniame migdolinio kūno branduolyje. Konkretaus HDAC, vadinamo HDAC2, numušimas centriniame migdolinio kūno branduolyje padidino BDNF aktyvumą ir sumažino nerimą panašų elgesį bei savanorišką alkoholio vartojimą pasirinktoje žiurkių linijoje, kurios buvo auginamos dėl didelio alkoholio vartojimo.57
Taigi apskritai, mano hipotezė yra ta, kad individualūs pažeidžiamumo ir atsparumo stresui skirtumai, kurie yra pagrindiniai PTSD ir priklausomybės vystymąsi lemiantys veiksniai, kyla iš mūsų emocinės „tamsiosios pusės“ nervų sistemos. Tamsiosios pusės aktyvacijos ištakos apima tiek išplėstinės migdolinės dalies hiperaktyvumą (dinorfinas ir CRF, kurią lemia per didelis narkotikų vartojimas), tiek sumažėjęs medialinio PFC aktyvumas (dėl per didelio narkotikų vartojimo ir smegenų traumos). Nauji mūsų supratimo apie tamsiosios pusės neuroschemą ir epigenetinių veiksnių, turinčių įtakos šių grandinių funkcijai, pažanga bus raktas į tikslią mediciną, skirtą šių sutrikimų diagnostikai ir gydymui.
Nuorodos
1. H. Selye, „Selye's Streso tyrimų vadovas“, Van Nostrand Reinhold, Niujorkas, 1990 m.
2. SR Burchfield, „Reakcija į stresą: nauja perspektyva“, Psychosomatic Medicine 41 (1979): 661-672.
3. W. Vale, J. Spiess, C. Rivier ir J. Rivier, „41 liekanos avių pagumburio peptido, skatinančio kortikotropino ir b-endorfino sekreciją, apibūdinimas“, Science 213 (1981): 1394–1397. .
4. RP Rao, S. Anilkumar, BS McEwen ir S. Chattarji. "Gliukokortikoidai apsaugo nuo uždelsto elgesio ir ląstelinio ūminio streso poveikio migdolinei daliai." Biologinė psichiatrija 72 (2012) 466-475.
5. GF Koob ir M. Le Moal, "Priklausomybė ir smegenų anti-atlygio sistema", Annual Review of Psychology 59 (2008): 29-53.
6. JE LeDoux, „Emocijų grandinės smegenyse“, metinė neurologijos apžvalga23 (2000): 155-184.
7. GF Alheid ir L. Heimer, „Naujos bazinės priekinės smegenų struktūros perspektyvos, ypač svarbios neuropsichiatriniams sutrikimams: striatopallidaliniai, amygdaloidiniai ir kortikopetaliniai substantia innominata komponentai“, Neuroscience 27 (1988): 1–39.
8. SM Reynoldsas, S. Geisleris, A. Bérodas ir DS Zahmas. "Neurotenzino antagonistas ūmiai ir tvirtai susilpnina judėjimą, kuris lydi neurotenzino turinčio kelio stimuliavimą nuo rostrobasalinės priekinės smegenų iki ventralinės tegmentinės srities." European Journal of Neuroscience 24 (2006): 188-196.
9. LM Shin ir I. Liberzon, „Baimės, streso ir nerimo sutrikimų neurocirkuliacija“, Neuropsychopharmacology 35 (2010): 169-191.
10. GF Koob, „Neuroadaptyvūs priklausomybės mechanizmai: išplėstinės amygdalos tyrimai“, European Neuropsychopharmacology 13 (2003): 442-452.
11. RE Sutton, GF Koob, M. Le Moal, J. Rivier ir W. Vale, „Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius sukelia žiurkių elgesio suaktyvėjimą“, Nature 297 (1982): 331-333
12. GF Koob ir EP Zorrilla, „Neurobiologiniai priklausomybės mechanizmai: dėmesys kortikotropiną atpalaiduojančiam faktoriui“, Dabartinė nuomonė apie tiriamuosius vaistus 11 (2010): 63-71.
13. A. Van't Veer A ir WA Carlezon, Jr., „Kappa-opioidų receptorių vaidmuo su stresu ir nerimu susijusiame elgesyje“, Psychopharmacology 229 (2013): 435–452.
14. SJ Watson, H. Khachaturian, H. Akil, DH Coy ir A. Goldstein, "Dinorfinų sistemų ir enkefalino sistemų pasiskirstymo smegenyse palyginimas", Science 218 (1982): 1134-1136.
15. JH Fallon ir FM Leslie, "Dinorfino ir enkefalino peptidų pasiskirstymas žiurkės smegenyse", Journal of Comparative Neurology, 249 (1986): 293-336.
16. GF Koob, „Tamsioji emocijų pusė: priklausomybės perspektyva“, Europos farmakologijos žurnalas (2014) spaudoje.
17. P. Ouimette, J. Read ir PJ Brown, „Retrospektyvių DSM-IV kriterijaus A trauminių stresorių ataskaitų nuoseklumas tarp pacientų, sergančių medžiagų vartojimo sutrikimu“, Journal of Traumatic Stress 18 (2005): 43–51.
18. C. Herry, F. Ferraguti, N. Singewald, JJ Letzkus, I. Ehrlich ir A. Luthi, „Neuroninės baimės išnykimo grandinės“, European Journal of Neuroscience 31 (2010): 599-612.
19. R. Yehuda, „Gliukokortikoidų pokyčių būklė potrauminio streso sutrikimo atveju“, Niujorko mokslų akademijos metraštis 1179 (2009): 56–69.
20. M. Van Zuidenas, E. Geuze'as, HL Willermenas, E. Vermettenas, M. Maasas, CJ Heijnenas ir A. Kavelaarsas, „Pre-existing high gliukokortikoidų receptorių skaičius, prognozuojantis potrauminio streso simptomų atsiradimą po karinio dislokavimo“, amerikietis Psichiatrijos žurnalas 168 (2011): 89e96.
21. VB Risbrough ir MB Stein, „Kortikotropiną atpalaiduojančio faktoriaus vaidmuo gydant nerimo sutrikimus: transliacinio tyrimo perspektyva“, „Hormones and Behavior“, 50 (2006): 550–561.
22. DG Baker, SA West, WE Nicholson, NN Ekhator, JW Kasckow, KK Hill, AB Bruce, DN Orth ir TD Geracioti, „Serial CSF CRH lygiai ir antinksčių žievės aktyvumas kovos veteranuose, sergant potrauminio streso sutrikimu“, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 585-588.
23. RH Pietrzak, M. Naganawa, Y. Huang, S. Corsi-Travali, MQ Zheng, MB Stein, S. Henry, K. Lim, J. Ropchan, SF Lin, RE Carson ir A. Neumeister, „Asociacija in vivo k-opioidų receptorių prieinamumo ir su trauma susijusios psichopatologijos transdiagnostinės dimensinės išraiškos“, JAMA Psychiatry 71 (2014): 1262-1270.
24. JP Hayesas, SM Hayesas ir AM Mikedis, „Kiekybinė nervų veiklos metaanalizė sergant potrauminio streso sutrikimu“, Nuotaikos ir nerimo sutrikimų biologija 2 (2012): 9.
25. SL Rauch, LM Shin ir EA Phelps, „Potrauminio streso sutrikimo ir išnykimo neurocirkuliacijos modeliai: žmogaus neurovaizdiniai tyrimai: praeitis, dabartis ir ateitis“, Biological Psychiatry 60 (2006): 376-382.
26. RK Pitman, AM Rasmusson, KC Koenen, LM Shin, SP Orr, MW Gilbertson, MR Milad ir I. Liberzon, „Potrauminio streso sutrikimo biologiniai tyrimai“, Nature Reviews Neuroscience 13 (2012): 769-787 .
27. MR Milad, GJ Quirk, RK Pitman, SP Orr, B. Fischl ir SL Rauch, „Žmogaus nugaros priekinės cingulinės žievės vaidmuo baimės išraiškoje“, Biological Psychiatry 62 (2007a): 1191-1194.
28. MR Milad, CI Wright, SP Orr, RK Pitman, GJ Quirk ir SL Rauch, „Žmonių baimės išnykimo prisiminimas suaktyvina ventromedialinę prefrontalinę žievę ir hipokampą“, Biological Psychiatry 62 (2007b): 446-454.
29. GF Koob ir M. Le Moal, "Piktnaudžiavimas narkotikais: hedoninis homeostatinis disreguliavimas", Science 278 (1997): 52-58.
30. GF Koob ir ND Volkow, "Neurocircuitry of addiction", Neuropsychopharmacology Reviews 35 (2010): 217-238.
31. FJ Vaccarino, HO Pettit, FE Bloom ir GF Koob. "Metilnaloksonio chlorido intracerebroventrikulinio vartojimo poveikis žiurkės savarankiškam heroino skyrimui." Pharmacology Biochemistry and Behavior 23 (1985): 495-498.
32. N. D. Volkow, GJ Wang, F. Telang, JS Fowler, J. Logan, M. Jayne, Y. Ma, K. Pradhan ir C. Wong, „Didoksiniams alkoholikams labai sumažėja dopamino išsiskyrimo striatumoje: galimas orbitofrontalinis dalyvavimas“, Journal of Neuroscience 27 (2007): 12700-12706.
33. JM Mitchell, JP O'Neil, M. Janabi, SM Marks, WJ Jagust ir HL Fields, „Alkoholio vartojimas skatina endogeninį opioidų išsiskyrimą žmogaus orbitofrontalinėje žievėje ir branduolio žievėje“, Science Translational Medicine 4 (2012): 116ra6 .
34. SB Sparber ir DR Meyer, "Klonidinas antagonizuoja naloksono sukeltą sąlyginio elgesio slopinimą ir kūno svorio mažėjimą nuo morfijaus priklausomoms žiurkėms", Pharmacology Biochemistry and Behavior 9 (1978): 319-325.
35. GF Koob, TL Wall ir FE Bloom, „Nucleus accumbens kaip substratas aversyviam stimuliuojančiam opiatų abstinencijos poveikiui“, Psychopharmacology 98 (1989): 530-534.
36. GF Koob ir M. Le Moal, „Narkotikų priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė“, Neuropsychopharmacology, 24 (2001): 97-129.
37. WA Carlezon, Jr., EJ Nestler ir RL Neve, „Herpes simplex viruso sukeltas genų perdavimas kaip priemonė neuropsichiatriniams tyrimams“, Critical Reviews in Neurobiology 14 (2000): 47-67.
38. HA Baldwin, S. Rassnick, J. Rivier, GF Koob ir KT Britton, "CRF antagonistas pakeičia "anksiogeninį" atsaką į etanolio pašalinimą žiurkėms", Psychopharmacology 103 (1991): 227-232.
39. E. Merlo-Pich, M. Lorang, M. Yeganeh, F. Rodriguez de Fonseca, J. Raber, GF Koob ir F. Weiss, „Extracellular Corticotropin Releasing Factory Imunoreactivity level in the amygdala pabudusios žiurkės suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu, matuojant mikrodializės būdu“, Journal of Neuroscience 15 (1995): 5439-5447.
40. CK Funk, LE O'Dell, EF Crawford ir GF Koob, „Migdolinio kūno centriniame branduolyje esantis kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius skatina stipresnį etanolio įsisavinimą atsitraukusioms, nuo etanolio priklausomoms žiurkėms“, Journal of Neuroscience 26 (2006). ): 11324-11332.
41. LF Vendruscolo, E. Barbier, JE Schlosburg, KK Misra, T. Whitfield, Jr., ML Logrip, CL Rivier, V. Repunte-Canonigo, EP Zorrilla, PP Sanna, M. Heilig ir GF Koob. "Nuo kortikosteroidų priklausomas plastiškumas tarpininkauja kompulsiniam alkoholio gėrimui žiurkėms". Journal of Neuroscience 32 (2012) 7563-7571.
42. BM Walker, EP Zorrilla ir GF Koob, „Sisteminis k-opioidų receptorių antagonizmas, kurį sukelia nor-binaltorfiminas, sumažina priklausomybės sukeltą pernelyg didelį alkoholio vartojimą žiurkėms“, Addiction Biology 16 (2010): 116–119.
43. S. Wee, L. Orio, S. Ghirmai, JR Cashman ir GF Koob, „Kappa opioidų receptorių slopinimas susilpnino padidėjusį kokaino suvartojimą žiurkėms, turinčioms platesnę prieigą prie kokaino“, Psychopharmacology 205 (2009): 565–575.
44. TW Whitfield, Jr., J. Schlosburg, S. Wee, L. Vendruscolo, A. Gould, O. George, Y. Grant, S. Edwards, E. Crawford ir G. Koob, „Kappa opioid receptors in Nucleus accumbens apvalkalas tarpininkauja didėjančiam metamfetamino suvartojimui“, – spaudoje „Journal of Neuroscience“ (2014).
45. JE Schlosburg, TW Whitfield, Jr., PE Park, EF Crawford, O. George, LF Vendruscolo ir GF Koob. „Ilgalaikis κ opioidų receptorių antagonizmas neleidžia didėti ir padidinti motyvaciją vartoti heroiną. Journal of Neuroscience 33 (2013): 19384-19392.
46. GF Koob, „Neigiamas sustiprinimas priklausomybės nuo narkotikų srityje: tamsa viduje“, Current Opinion in Neurobiology 23 (2013): 559-563.
47. O. George, C. Sanders, J. Freiling, E. Grigoryan, CD Vu, S. Allen, E. Crawford, CD Mandyam ir GF Koob, „Medialinių prefrontalinių žievės neuronų įdarbinimas alkoholio vartojimo nutraukimo metu prognozuoja pažinimo sutrikimus ir besaikis alkoholio vartojimas“, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States 109 (2012): 18156-18161.
48. JL Perry, JE Joseph, Y. Jiang, RS Zimmerman, TH Kelly, M. Darna, P. Huettl, LP Dwoskin ir MT Bardo. „Prefrontalinės žievės ir piktnaudžiavimo narkotikais pažeidžiamumas: prevencijos ir gydymo intervencijos“. Smegenų tyrimų apžvalgos 65 (2011): 124-149.
49. A. Etkin, KC Klemenhagen, JT Dudman, MT Rogan, R. Hen, ER Kandel ir J. Hirsch, „Individualūs bruožų nerimo skirtumai numato bazolateralinės migdolos reakciją į nesąmoningai apdorotus baimingus veidus“, Neuronas 44 ( 2004): 1043-1055.
50. AR Childress, PD Mozley, W. McElginas, J. Fitzgeraldas, M. Reivichas ir CP O'Brienas, „Limbinė aktyvacija potraukio sukelto kokaino metu“, American Journal of Psychiatry, 156 (1999): 11–18.
51. A. Sekiguchi, M. Sugiura, Y. Taki, Y. Kotozaki, R. Nouchi, H. Takeuchi, T. Araki, S. Hanawa, S. Nakagawa, CM Miyauchi, A. Sakuma ir R. Kawashima, „Smegenų struktūriniai pokyčiai kaip pažeidžiamumo veiksniai ir įgyti streso po žemės drebėjimo požymiai“, Molecular Psychiatry 18 (2013): 618-623.
52. K. Felminghamas, A. Kempas, L. Williamsas, P. Dasas, G. Hughesas, A. Peduto ir R. Bryantas, „Priekinės cingulate ir migdolinio kūno pokyčiai po potrauminio streso sutrikimo kognityvinės elgesio terapijos“, Psichologijos mokslas. 18 (2007): 127-129.
53. LM Shin, NB, Lasko, ML Macklin, RD Karpf, MR Milad, SP Orr, JM Goetz, AJ Fischman, SL Rauch ir RK Pitman, „Metabolinis aktyvumas ramybės būsenoje cingulinėje žievėje ir pažeidžiamumas potrauminio streso sutrikimui“ Bendrosios psichiatrijos archyvas 66 (2009): 1099-1107.
54. M. Uddin, AE Aiello, DE Wildman, KC Koenen, G. Pawelec, R. de Los Santos, E. Goldmann ir S. Galea, „Epigenetinės ir imuninės funkcijos profiliai, susiję su potrauminio streso sutrikimu“, Proceedings of the Jungtinių Amerikos Valstijų nacionalinė mokslų akademija 107 (2010): 9470-9475.
55. SC Pandey, R. Ugale, H. Zhang, L. Tang ir A. Prakash, "Smegenų chromatino remodeliavimas: naujas alkoholizmo mechanizmas", Journal of Neuroscience 28 (2008): 3729-3737.
56. KC Koenen, M. Uddin, SC Chang, AE Aiello, DE Wildman, E. Goldmann ir S. Galea, „SLC6A4 metilinimas keičia trauminių įvykių skaičiaus poveikį potrauminio streso sutrikimo rizikai“, depresija ir nerimas 28 (2011): 639-647.
57. S. Moonat, AJ Sakharkar, H. Zhang, L. Tang ir SC Pandey, „Aberrantinės histono deacetilazės2 sukeltos histono modifikacijos ir sinapsinis plastiškumas migdoliniame kūne skatina nerimą ir alkoholizmą“, Biological Psychiatry 73 (2013): 763 -773.
– Žiūrėkite daugiau: http://www.dana.org/Cerebrum/2015/The_Darkness_Within__Individual_Differences_in_Stress/#sthash.YOJ3H1R0.dpuf
;