CRF ir su CRF susijusių peptidų vaidmuo tamsoje priklausomybės pusėje (2014)

Brain Res. Autoriaus rankraštis; galima rasti PMC Feb 16, 2011.

Brain Res. 16, 2010; 1314C: 3.

Paskelbta internete lapkričio 11, 2009. doi:  10.1016 / j.brainres.2009.11.008

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

Abstraktus

Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas priverstas ieškoti ir vartoti narkotikus, priklausomybės vystymasis ir neigiamos emocinės būsenos pasireiškimas, kai vaistas yra pašalinamas. Manoma, kad smegenų įtampos sistemų aktyvinimas yra pagrindinis neigiamos emocinės būsenos elementas, atsirandantis dėl priklausomybės, skatinančios narkotikų ieškojimą pasitelkiant neigiamus sustiprinimo mechanizmus, apibrėžtus kaip „tamsioji priklausomybės pusė“. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) ir su CRF susijusių peptidų vaidmeniui tamsoje priklausomybės pusėje. CRF yra pagrindinis hormoninių, autonominių ir elgesio atsakų į stresą veiksnys. Ypatingas dėmesys skiriamas CRF vaidmeniui išplėstoje amygdaloje esančiose ekstrahipalalinėse sistemose, įskaitant centrinį amygdalos branduolį, stria terminalo lovos branduolį ir perėjimo zoną branduolio accumbens korpuse tamsoje priklausomybės pusėje. Urokortinas / CRF2 sistemos buvo mažiau ištirtos, tačiau rezultatai rodo jų vaidmenį neuroadaptacijoje, susijusioje su lėtiniu narkotikų vartojimu, kartais prieštaraujant CRF poveikiui.1 receptorius. Įspūdingi įrodymai teigia, kad CRF streso sistema, įskaitant jos hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies aktyvavimą, vaidina pagrindinį vaidmenį įtraukiant perėjimą prie priklausomybės ir išlaikant priklausomybę, kai ji pradeda. Suprasti CRF sistemų vaidmenį priklausomybėje ne tik supažindina su narkomanijos tamsos pusės neurobiologija, bet ir pateikia naujus tikslus, skirtus nustatyti pažeidžiamumą priklausomybei ir priklausomybės gydymui.

Konceptualus pagrindas: priklausomybė, stresas ir tamsus šonas

Narkomanija yra chroniškai recidyvuojantis sutrikimas, kuriam būdingas:i) prievarta ieškoti ir vartoti narkotikus, (ii) kontrolės praradimas ribojant suvartojimą ir (III) neigiamos emocinės būsenos atsiradimas (pvz., disforija, nerimas, dirglumas), atspindintis motyvacinį nutraukimo sindromą, kai užkertamas kelias prieigai prie narkotikų (čia apibrėžiamas kaip priklausomybė) (Koob ir Le Moal, 1997,Koob ir Le Moal, 2008). Priklausomybė buvo konceptualizuota kaip besivystantis sutrikimas, apimantis tris etapus:rūpestis / laukimas, apsinuodijimas / apsinuodijimasir pašalinimas / neigiamas poveikis—Kuriuose impulsyvumo veiksniuose dažnai vyrauja ankstyvieji etapai, o galiniuose etapuose dominuoja kompulsyvumas. Asmeniui pereinant nuo impulsyvumo prie kompulsyvumo, pasikeičia teigiamas sustiprinimas, skatinantis motyvuotą elgesį su neigiamu sustiprinimu, skatinančiu motyvuotą elgesį (Koob, 2004). Neigiamasis sustiprinimas gali būti apibrėžiamas kaip procesas, kurio metu pašalinamas aversinis stimulas (pvz., Neigiamas emocinis narkotikų pasitraukimo būsenas) padidina atsako tikimybę (pvz., Priklausomybės sukeltą narkotikų vartojimą). Šie trys etapai yra konceptualizuoti kaip tarpusavyje susiję, vis intensyvesni ir galiausiai lemia patologinę būseną, vadinamą priklausomybe (Koob ir Le Moal, 1997).

Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama kortikosropino išskyrimo faktoriaus (CRF) vaidmeniui toje, kas apibūdinta kaip „tamsia priklausomybės ciklo pusė“ (ty pašalinimas / neigiamas poveikis priklausomybės ciklo etape ir. \ t rūpestis / laukimas). Skirtingi narkotikai sukuria skirtingus priklausomybės modelius, akcentuodami skirtingus priklausomybės ciklo komponentus, tačiau visi priklausomybę sukeliantys vaistai rodo kai kuriuos bendrus elementus, svarbius tamsioms priklausomybės pusėms. Įprasti elementai yra gilus negalavimas, disforija ir nerimas pasitraukimo metu, užsitęsęs abstinencijos sindromas, pasižymintis žemo nerimo / disforinės būsenos ir didelio pažeidžiamumo recidyvu, kai jis patiria ūminį stresą. Tikimasi, kad CRF vaidins pagrindinį vaidmenį, susijusį su nerimo / streso panašiu poveikiu, kurį sukelia ūminis nutraukimas, nerimas / streso panašus poveikis užsitęsusiam susilaikymui, ir atsinaujinimas į narkotikų vartojimą per ilgai trunkantį stresą sukeliančių susilaikymo atvejų.

CRF vaidmuo priklausomybės ciklo tamsioje pusėje yra pagrįstas priešininko procesų teorija, kuri buvo išplėsta į narkomanijos neurobiologijos sritis nuo neurocirkuliacijos perspektyvos. Buvo pasiūlytas smegenų motyvacinių sistemų alostatinis modelis, siekiant paaiškinti nuolatinius motyvacijos pokyčius, susijusius su priklausomybe nuo priklausomybės (Koob ir Le Moal 2001,Koob ir Le Moal 2008). Šioje formuluotėje priklausomybė yra konceptualizuota kaip didėjančio smegenų atlygio / anti-atlygio mechanizmų, kurie sukelia neigiamą emocinę būseną, prisidedančią prie narkotikų vartojimo, ciklas. Kontraprodukcijos procesai, kurie yra įprastinio homeopatinio atlygio funkcijos apribojimo dalis, nepavyksta grįžti į įprastą homeostazinį diapazoną. Manoma, kad šie priešpriešiniai procesai tarpininkauja dviem mechanizmais: sistemos neuroadaptacijos (atlygio būdų pokyčiai) ir tarp sistemų neuroadaptacijos (smegenų įtampos sistemų įdarbinimas) (Koob ir Bloom, 1988; Koob ir Le Moal, 1997, 2008). Smegenų įtempių sistemų, kurių CRF yra galbūt svarbiausias komponentas, įdarbinimas yra viena svarbiausių neigiamo stiprinimo procesų, lemiančių priklausomybės kompulsyvumą, dalis.Koob, 2008).

Kortikotropiną atpalaiduojantis faktorius

CRF yra 41-aminorūgšties polipeptidas, kuris turi pagrindinį vaidmenį koordinuojant kūno stresinį atsaką tarpininkaujant hormoninius, autonominius ir elgesio atsakus į stresorius. CRF (taip pat vadinamas kortikotropinu atpalaiduojančiu hormonu, nors Tarptautinė farmakologijos sąjunga yra CRF) buvo nustatyta klasikiniais peptidų sekos metodais (Vale ir kt., 1981). Vėliau genai, koduojantys tris CRF parafusus - urokortinus 1, 2 ir 3 (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), su Ucn 2 ir Ucn3, taip pat vadinami streso-stropu susijusiais peptidais ir streskopinu, buvo identifikuoti moderniomis molekulinėmis biologinius metodus. CRF agonistai gali būti randami žuvyse (urotenzinu), varlėse (sauvagine) ir žinduoliuose (urokortinu). Urocortin buvo pavadintas jo sekos panašumu į karpio urotenziną I (63%, „uro“) ir žinduolių CRF (45%, „cort“). Du G baltymų prijungti receptoriai (CRF1, CRF2) kad panašiai identifikuoti CRF / Ucn peptidai jungiasi ir aktyvuojasi su įvairiais afinitetais (Bale ir Vale, 2004; Fekete ir Zorrilla, 2007). Farmakologiniai ir transgeniniai tyrimai rodo, kad smegenys ir hipofizės CRF1 receptoriai tarpininkauja daugeliui funkcinių įtampą panašių CRF sistemos \ tHeinrichs ir Koob, 2004). Ankstesni mūsų pačių ir kitų atsiliepimai apžvelgė CRF sistemų biologiją (Bale ir Vale, 2004; Heinrichs ir Koob, 2004).

CRF turi didelį pasiskirstymą smegenyse, bet ypač didelę ląstelių kūnelių koncentraciją hipotalamijos paraventriculiniame branduolyje, bazinėje priekinėje dalyje (ypač išplėstoje amygdaloje) ir smegenų kamieną (Swanson ir kt., 1983). CRF centrinis administravimas imituoja elgsenos atsaką į aktyvavimą ir stresą graužikams, o konkurencingų CRF receptorių antagonistų vartojimas paprastai turi anti-streso poveikį (Heinrichs ir kt., 1994; Menzaghi ir kt., 1994; Spina ir kt., 2000; peržiūrėti, žr Dunn ir Berridge, 1990; Koob ir kt., 1994, 2001; Sarnyai ir kt., 2001) (Lentelė 1). Iš dviejų pagrindinių CRF receptorių, kurie buvo nustatyti, CRF1 aktyvumas yra susijęs su padidėjusiu streso reagavimu (Koob ir Heinrichs, \ t 1999) ir CRF2 receptorių aktyvacija yra susijusi su šėrimo sumažėjimu ir sumažėjusiu streso \ tSpina ir kt., 1996; Pelleymounter ir kt., 2000; bet pamatyti Ho ir kt., 2001; Takahashi ir kt., 2001; Fekete ir Zorrilla, 2007). Daugybė kraujo smegenų barjerą skverbiančių, selektyvių CRF1 receptorių antagonistai, bet ne mažos molekulės smegenų skverbiantis CRF2 antagonistai (Zorrilla ir Koob, 2007). Dėl to buvo atlikta daug darbo, norint išsiaiškinti CRF vaidmenį1 priklausomybės receptorių, turinčių ribotą darbą su CRF2 receptorius (žr. toliau).

Lentelė 1

Centralizuotai vartojamų CRF peptidų elgesio poveikis

Hormoninės streso sistemos: hipotalaminė-hipofizė-antinksčių ašis

Pagrindinis organo atsako į priklausomybę nuo streso elementas yra hipotalaminės hipofizės antinksčių (HPA) ašis, sistema, kurią didele dalimi kontroliuoja CRF hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje (1 pav). HPA ašis susideda iš trijų pagrindinių struktūrų: hipotalamo paraventrikulinio branduolio, hipofizės priekinės skilties ir antinksčių liaukos (žr. Smith ir Vale, 2006). Neurosekretoriniai neuronai paraventrikulinės branduolio medialiniame parvoceluliniame padalinyje sintezuoja ir atleidžia CRF į portalinius kraujagysles, patekusius į priekinę hipofizę. CRF prijungimas prie CRF1 receptorių ant hipofizės kortikosteropų sukelia adrenokortikotropinio hormono (AKTH) išsiskyrimą į sisteminę kraujotaką. ACTH savo ruožtu skatina antinksčių žievės gliukokortikoidų sintezę ir sekreciją. HPA ašis yra smulkiai sureguliuota per neigiamą grįžtamąjį ryšį iš cirkuliuojančių gliukokortikoidų, kurie veikia gliukokortikoidų receptoriams dviejose pagrindinėse smegenų srityse: hipotalamo ir hippokampo paraventrikuliniame branduolyje. Hipofiziotropinius hipotalaminio branduolio neuronus įkvepia daug afferentinių projekcijų, įskaitant smegenų kamieną, kitus hipotalaminius branduolius ir priešakines limbines struktūras.

1 pav

Diagrama iliustruoja įvairius CRF veiksmus tarpininkaujant streso atsakams organizme. CRF skatina hipotalaminės-hipofizės antinksčių ašį, veikdama hipofizės portalo sistemoje atpalaiduodama adrenokortikotropinį hormoną (AKTH). CRF aktyvuojasi ...

Extrahypothalamic CRF sistemos

CRF taip pat yra už HPA ašies, kad valdytų autonominius ir elgsenos atsakus į stresorius. Esminis CRF panašus imunoreaktyvumas yra neocortex, išplėstoje amygdaloje, medialiniame pertvaroje, hipotalamoje, talamoje, smegenėlių ir autonominių vidurinių smegenų ir nugaros smegenų branduoliuose, įskaitant ventralinį tegmentalinį plotą (Charlton ir kt., 1987; Swanson ir kt., 1983). Ucn 1 projekcijų pasiskirstymas sutampa su CRF, tačiau taip pat turi skirtingą pasiskirstymą, įskaitant vizualinį, somatosensorinį, klausos, vestibuliarinį, motorinį, tegmentinį, parabrachinį, pontininį, vidutinį raphe ir smegenų branduolius (Zorrilla ir Koob, 2005). CRF1 receptorius turi gausų, plačiai paplitusią smegenų ekspresiją, kuri žymiai sutampa su CRF ir Ucn 1 pasiskirstymu.

Endogeninis selektyvus CRF2 agonistai - 2 tipo urokortinai Ucn 2 (Reyes ir kt., 2001) ir Ucn 3 (Lewis ir kt., 2001) - skiriasi nuo Ucn 1 ir CRF neurofarmakologiniuose profiliuose. Ucn 2 ir Ucn 3 rodo didelį funkcinį selektyvumą CRF2 ir neuroanatominiai pasiskirstymai, kurie skiriasi nuo CRF ir Ucn 1 (2 pav). Ucn 2 ir Ucn 3 yra ypač svarbūs hipotalaminiuose branduoliuose, kurie išreiškia CRF2 receptorius, įskaitant supraoptinį branduolį, paraventriculinio branduolio magnocelulinius neuronus ir priešakį, įskaitant ventromedialinį hipotalamą, šoninį pertvarą, stria terminalo ląstelių branduolį ir medialinį ir kortikinį amygdalą (Li ir kt., 2002). CRF2 (a) receptorių izoforma yra neuroniškai lokalizuota smegenų srityse, skirtingose ​​nuo CRF / Ucn 1 / CRF1 receptorių sistema, pvz., ventromedinė hipotalaminė branduolė, hipotalamijos paraventriculinis branduolys, supraopticinis branduolys, branduolio traktas solitarius, srities postrema, šoninis pertvaros ir sluoksnio branduolys.

2 pav

Žinduolių kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) receptorių (raudonųjų daugiakampių), jų galimų natūralių ligandų (žaliųjų ovalų) ir sintetinių receptorių antagonistų (mėlynų kvadratų) schema. Juodosios rodyklės rodo receptorių afinitetą. Grupuojami ligandai yra plačiai ...

Išplėstinės „Amygdala“ statyba: CRF ir „Dark Side of Addiction“ sąsaja

Naujausi neuroanatominiai duomenys ir nauji funkciniai stebėjimai leido palaikyti hipotezę, kad daugelio motyvacinio poveikio, susijusio su tamsia priklausomybės puse, neuroanatominiai substratai gali apimti bendrą neuroninę grandinę, kuri sudaro atskirą elementą bazinėje priekinėje dalyje, vadinamą „išplėstiniu amygdala “(Alheid ir Heimer, 1988). Išplėstinė amygdala - tai makrostruktūra, sudaryta iš kelių bazinių priešakinių struktūrų: stria terminalo lovos branduolys, centrinė medialinė amygdala ir pereinamoji zona užpakalinėje medialinio branduolio (ty užpakalinės dalies) dalyje (Johnston, 1923; Heimeris ir Alheidas, 1991). Šios struktūros yra panašios į morfologiją, imunohistochemiją ir ryšį (Alheid ir Heimer, 1988), ir jie gauna afferentines jungtis iš limbinių kekių, hipokampo, bazolaterinio amygdalo, vidurio smegenų ir šoninės hipotalamos. Šio komplekso efferentiniai ryšiai apima galinį medialinį (sublentikulinį) ventralinį pallidumą, ventralinį tegmentalinį plotą, įvairias smegenų kamieno projekcijas ir galbūt įdomiausią iš funkcionalumo požiūriu, didelę projekciją į šoninę hipotalamą (Heimeris ir kt., 1991). Pagrindiniai išplėstinio amygdalos elementai apima ne tik neurotransmiterius, susijusius su teigiamu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, pvz., Dopamino ir opioidinių peptidų, bet ir pagrindinių komponentų CRF sistemų, susijusių su neigiamais sustiprinimo mechanizmais, pagrindiniais elementais.Koob ir Le Moal, 2005; žr. toliau).

CRF, HPA ašis ir priklausomybė

Nuo priklausomybės perspektyvos, pereinant nuo ūminio vartojimo prie lėtinio vaistų vartojimo, pastebimi progresiniai HPA ašies pokyčiai. Ūminis daugelio piktnaudžiavimo narkotikais vartojimas su gyvūnais aktyvina HPA ašį ir gali pirmiausia palengvinti aktyvumą smegenų motyvacinėse grandinėse ir už narkotikų atlygį, todėl palengvinti narkotikų paieškos elgesį (Piazza ir kt., 1993; Ežerai, 1997; Piazza ir Le Moal, 1997; Fahlke ir kt., 1996). Atsižvelgiant į CRF vaidmenį tamsoje priklausomybės pusėje, šie ūminiai pokyčiai yra neryškūs arba reguliuojami, pakartotinai vartojant kokainą, opioidus, nikotiną ir alkoholį (Kreekas ir Koobas, 1998; Rasmussen ir kt., 2000; Ežerai, 2002; Koob ir Kreek, 2007; Sharp ir Matta, 1993; Semba ir kt., 2004). Hipotezė, kad atipinis atsakas į stresą sukeliantys veiksniai prisideda prie opioidinės priklausomybės ciklų atkaklumo ir atkryčio, ir vėliau ši hipotezė buvo išplėsta ir kitiems piktnaudžiavimo vaistams (Kreekas ir Koobas, 1998).

Svarbus CRF vaidmuo tamsoje priklausomybės proceso pusėje, aukštas cirkuliuojančių gliukokortikoidų kiekis gali grįžti prie HPA ašies išjungimo, bet gali „jautrinti“ CRF sistemas centrinėje amygdalos ir bazolaterinės amygdalos branduolyje, kuris, kaip žinoma, dalyvauja elgesio atsakas į stresorius (Imaki ir kt., 1991; Makino ir kt., 1994; Swanson ir Simmons, 1989; Schulkin ir kt., 1994; Shepard ir kt., 2000). Taigi, nors HPA ašies aktyvavimas gali apibūdinti pradinį narkotikų vartojimą ir apsinuodijimas / apsinuodijimas priklausomybės stadijoje, toks aktyvavimas taip pat gali paskatinti vėlesnį \ t pašalinimas / neigiamas poveikis etapas (Kreekas ir Koobas, 1998; Koob ir Le Moal, 2005; Koob ir Kreek, 2007).

CRF vaidmuo priklausomybės gyvūnų modeliuose

Lėtinis vaistų, turinčių priklausomybės potencialą, vartojimas reguliuoja CRF sukeltus streso atsakus, įskaitant ne tik HPA ašį, bet ir smegenų ekstremipalalinį streso sistemą. Visiems piktnaudžiavimo ir alkoholio vaistams būdingas atsakas yra ūminio nutraukimo metu aktyvuotas HPA streso atsakas, kuris atsispindi padidėjusiame AKTH ir kortikosteroidų kiekyje, ir aktyvuotas smegenų streso atsakas, padidėjęs amygdalos CRF išsiskyrimas. Tačiau, pasikartojantys priklausomybės ciklai, atsiranda blunted HPA atsakas, bet su jautriai išreikštu extrahipalaliniu CRF streso sistemos atsaku (Koob ir Kreek, 2007; Koob, 2008).

In vivo mikrodializė ūminio nutraukimo metu po chroniško vartojimo arba piktnaudžiavimo narkotikais savarankiško vartojimo padidina ekstraląstelinį CRF išplėstiniame amygdaloje, kaip į stresą panašus atsakas (Merlo-Pich ir kt., 1995; Richter ir kt., 2000). Alkoholio vartojimo nutraukimo metu extrahypothalamic CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėja ekstraląstelinis CRF centrinių branduolių, priklausančių priklausomų žiurkių stria terminalui, centriniame branduolyje (Merlo-Pich ir kt., 1995; Olive ir kt., 2002). Išgėrus iš lėtinio nikotino, centrinėje amygdaloje taip pat padidėjo ekstraląstelinė CRF.George ir kt., 2007), pasitraukimas iš kokaino savarankiško administravimo (Richter ir Weiss, 1999), ir sukeltas pasitraukimas iš opioidų (\ tWeiss ir kt., 2001) ir kannabinoidai (Rodriguez de Fonseca ir kt., 1997). Amygdala CRF audinių kiekis buvo sumažėjęs ūminio pašalinimo iš etanolio poveikio metu ir dėl savarankiško kokaino vartojimo (Zorrilla ir kt., 2001; Funk ir kt., 2006; Koob, 2009).

Kitas bendras atsakas į ūminį nutraukimą ir užsitęsusį abstinenciją iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikų yra neigiamos emocinės būsenos pasireiškimas, įskaitant nerimą keliančius atsakymus. Gyvūnų modeliai, kuriuose priklausomas kintamasis dažnai yra pasyvus atsakas į naujus ir (arba) aversinius stimulus, tokius kaip atviras laukas, padidėjęs labirintas, gynybinis pasitraukimo tyrimas arba socialinės sąveikos bandymas, arba aktyvus atsakas į aversyvų stimulą, pvz. kaip gynybinis elektrifikuoto metalo zondo palaidojimas, parodė nerimą keliančius atsakymus į ūminį pasitraukimą iš visų pagrindinių piktnaudžiavimo narkotikų. Atsisakius pakartotinio kokaino, alkoholio, nikotino, kannabinoidų ir benzodiazepinų vartojimo, padidėjusio plius labirinto, gynybinio pasitraukimo ar gynybinio laidojimo bandymo metu pasireiškia anksiogeniškas atsakas, ir šie poveikiai yra pakeisti prieš vartojant CRF antagonistus (Sarnyai ir kt., 1995; Basso ir kt., 1999; Knapp ir kt., 2004; Overstreet ir kt., 2004; Tucci ir kt., 2003; George ir kt., 2007; Rodriguez de Fonseca ir kt., 1997; Skelton ir kt., 2007).

Be to, sumažėjusi smegenų atlyginimų funkcija, susijusi su vaistų vartojimu, yra CRF1 priklauso nuo receptorių. CRF blokuoja atlyginimų ribų padidėjimą nikotino pašalinimo metu1 antagonistai (Bruijnzeel ir kt., 2007, 2009). Naudojant vietovės priešiškumo modelį, CRF1 antagonistas taip pat užblokavo sąlyginės vietos vengimą, kurį sukėlė opioidų pasitraukimas iš opioidų priklausančių žiurkių (Stinus ir kt., 2005). Tyrimai su noradrenerginių ir CRF antagonistų mikroinjektais davė įrodymų, kad stria terminalo liemens branduolys yra svarbus (Delfs ir kt., 2000) ir centrinis amygdalos branduolys (Heinrichs ir kt., 1995), atitinkamai, vietose, kur susidarė opioidų pasitraukimas.

Reikšmingi mūsų laboratorijos ir kitų laboratorijos įrodymai parodė, kad CRF yra labai svarbus priklausomai nuo motyvacinio etanolio poveikio. Etanolio ištraukimo metu ekstrahipalaliniai CRF sistemos tampa hiperaktyvios, padidėjus ekstraląsteliniam CRF centrinėje branduolio dalyje, esančioje priklausomose žiurkėse esančioje stria terminalo amygdalos ir lovos branduolyje.Funk ir kt., 2006; Merlo-Pich ir kt., 1995; Olive ir kt., 2002). Manoma, kad galvos smegenų CRF sistemų reguliavimas yra pagrįstas ir padidėjusiu nerimo požiūriu, ir sustiprėjusiu etanolio savarankišku vartojimu, susijusiu su etanolio pašalinimu. Remti šią hipotezę, nesąveikaujančių CRF receptorių antagonistų, tokių kaip α-sraigtinis CRF9-41 ir D-Phe CRF12-41 (intracerebroventrikuliniu būdu švirkščiama) mažina etanolio pašalinimo sukeltą nerimo \ tBaldwin ir kt., 1991; pažiūrėkite aukščiau).

Pakartotinis lėtinio etanolio garų ciklų poveikis žymiai padidina etanolio vartojimą žiurkėms, tiek ūminio nutraukimo metu, tiek užsitęsusio abstinencijos metu (2 savaitės ar daugiau po ūminio nutraukimo).O'Dell et al., 2004; Rimondini ir kt., 2002). CRF intracerebroventrikulinis administravimas1/ CRF2 antagonistas blokavo priklausomybės sukeltą etanolio savarankiško vartojimo padidėjimą ūminio nutraukimo metu (\ tValdez ir kt., 2004). CRF antagonistai neturėjo įtakos etanolio savarankiškam vartojimui nepriklausomiems gyvūnams (Valdez ir kt., 2004). CRF antagonistai, vartojami tiesiai į centrinę amygdalos branduolį, taip pat susilpnino nerimo tipo elgesį, atsiradusį dėl etanolio pašalinimo (Rassnick ir kt., 1993) ir etanolio savarankiškas vartojimas priklausomoms žiurkėms (\ tFunk ir kt., 2006, 2007). Vėlgi, CRF antagonistų poveikis nebuvo pastebėtas etanolio savarankiškam vartojimui nepriklausomiems gyvūnams. CRF1 mažos molekulės antagonistai selektyviai sumažino padidėjusį vaistų, susijusių su išplėstine kokaino savarankiško intraveninio įvedimo galimybe, savęs administravimą (Specio ir kt., 2008), nikotinas (George ir kt., 2007) ir heroinas (Greenwell ir kt., 2009). Šie duomenys rodo svarbų CRF vaidmenį, visų pirma centriniame amygdalos branduolyje, tarpininkaujant padidėjusiam savęs administravimui, susijusiam su priklausomybe.

CRF antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ar sisteminiu būdu, taip pat blokavo potencialų nerimo tipo reakciją į stresorius, pastebėtus užsitęsusio abstinencijos metu (Breese ir kt., 2005; Valdez ir kt., 2003) ir padidėjęs etanolio savęs vartojimas, susijęs su užsitęsusiu susilaikymu (Sabino ir kt., 2006; Funk ir kt., 2007; Richardsonas ir kt., 2008; Chu ir kt., 2007; Gilpin ir kt., 2008; Sommer ir kt., 2008; Gehlert et al., 2007). Šie rezultatai leidžia manyti, kad CRF sistemų liekamasis reguliavimas tęsiasi iki ilgos abstinencijos, susijusios su rūpestis / laukimas etapas. Remiant šią hipotezę, tiek etanolio, tiek iš kokaino pašalinti gyvūnai sumažino CRF panašų imunoreaktyvumą amygdaloje, po to palaipsniui didėjo kulminacija, kurios pabaigoje padidėjo 6 savaitės po pašalinimo (Zorrilla ir kt., 2001).

Taigi smegenų CRF sistema atlieka svarbų vaidmenį tarpininkaujant perėjimą nuo teigiamo prie neigiamo sustiprinimo, susijusio su priklausomybės motyvacinių aspektų vystymusi, atspindintį padidėjusį narkotikų vartojimą su išplėstine prieiga (žr. Koob ir Le Moal, 2008, toliau tobulinti šią konceptualią sistemą). Duomenys iš mikrodializės, į nerimą panašių atsakymų, vietos kondicionavimo (sąlyginės vietos vengimas) ir išplėstinė prieiga prie intraveninio vaisto savarankiško administravimo susiliejo, kad būtų sukurta neurofarmakologinė struktūra šiai hipotezei.

Urokortinas ir priklausomybė

Keletas tyrimų ištyrė, koks yra urokortino sistemų, nepriklausomų nuo CRF receptorių, vaidmuo. Keletas tyrimų parodė, kad urokortino sistemos gali atlikti savarankišką etanolį (Ryabininas ir Weitemier, 2006). Pelių ir žiurkių padermėms, kurios geria etanolį, Edinger-Westphal branduolyje pernelyg daug urokortino ekspresuojančių ląstelių, lyginant su padermėmis, kurios negerina pernelyg daug (Bachtell ir kt., 2002, 2003; Turek ir kt., 2005). Didelis alkoholio vartojimas sukėlė Edinger-Westphal branduolio urokortino ląstelių aktyvumą (Ryabinin ir kt., 2003). Ucn 1 mikroinjekcija į Edinger-Westphal branduolio urokortino ląstelių projekcijos plotą susilpnino ribotos prieigos gėrimų padidėjimą pelėse (Ryabinin ir kt., 2008). Lipopolisacharido įtaka taip pat padidino urokortino ląstelių aktyvumą Edinger-Westphal branduolyje (Kozicz, 2003). Vėlesni tyrimai parodė, kad kiti stresoriai ir ūminis psichostimuliatorių vartojimas aktyvuoja urokortino ląsteles Edinger-Westphal branduolio regione, dabar vadinamas pIIIu, o tai rodo, kad daugelis piktnaudžiavimo narkotikais ir stresorių gali aktyvuoti Ucn 1 sistemą šiame regione (Spangler ir kt., 2009). Tačiau judesio jautrinimas, pastebėtas pelėms, pakartotinai vartojant etanolį, buvo blokuojamas CRF1 antagonistai, o ne Ucn 1 ar CRF2 išjungtos pelės (Pastor ir kt., 2008). CRF2 „knockout“ pelės taip pat neparodė etanolio vartojimo sumažėjimo tiek 24 h dviejų butelių pasirinkimo, tiek ribotos prieigos paradigmose (Sharpe ir kt., 2005). Iš viso šie rezultatai leidžia manyti, kad Ucn 1 sistema, atsirandanti iš pIIIu Edinger-Westphal branduolio regione, yra aktyvinama pernelyg dideliu etanolio kiekiu. Vis dėlto jos veiksmai gali būti labiau susiję su CRF1 nei CRF2 receptorius.

Didėjančio etanolio kiekio, susijusio su priklausomybe nuo etanolio, srityje, labai selektyvus CRF2 agonistas, Ucn 3, suleidžiamas intracerebroventrikuliniu būdu arba tiesiai į centrinę amygdalo branduolį, turėjo panašų poveikį kaip CRF1 antagonistas mažina etanolio savęs vartojimo padidėjimą, susijusį su ūminiu pasitraukimu priklausomose žiurkėse. Tačiau nepastebėta jokio poveikio nepriklausomoms žiurkėms (\ tValdez ir kt., 2004; Funk ir Koob, 2007). Ucn 3 taip pat selektyviai susilpnino etanolio suvartojimo padidėjimą, pastebėtą C57BL / 6J pelėse, kai ribota prieiga prie etanolio (Sharpe ir Phillips, 2009). Šie rezultatai rodo, kad Ucn 3 sistema gali blokuoti pernelyg didelį gėrimą esant tam tikroms sąlygoms ir pasiūlyti CRF vaidmenį2 receptorių, kurie yra priešingi CRF ir Ucn 1 vaidmeniui per CRF1 etanolio vartojimą priklausomiems gyvūnams.

Abiejų CRF blokuoja hipokampo griežinėliais, susijusiais su lėtiniu didelio dozės kokaino poveikiu.1 ir CRF2 receptorių antagonistai (Guan ir kt., 2009). Smegenų pjūvio įrašuose iš šoninio pertvaros po ūminio ištraukimo iš lėtinio kokaino, CRF pokytis2 buvo stebimas receptorių aktyvumas nuo slopinimo iki palengvinimo (Liu ir kt., 2005). CRF sukėlė spontanišką somatinį pasitraukimą iš lėtinio opioidų vartojimo2 išjungtos pelės (Papaleo ir kt., 2008), o opioidų pasitraukimo motyvacinis poveikis, išmatuotas kondicionuotoje vietoje, buvo blokuojamas CRF1 išjungtos pelės (Contarino ir Papaleo, 2005). Apskritai šie rezultatai rodo, kad pasitraukus iš piktnaudžiavimo narkotikais, CRF2 sistema gali įsitraukti į neuroplastiką, kuri perteikia somatinį pasitraukimą, motyvacinį pasitraukimą ir mokymosi pokyčių aspektus. Tačiau dar reikia nustatyti konkrečias vietas (pvz., Pertvarą, amygdalą, hipokampą).

Streso sukeltas atkūrimas

Poveikis stresui ir stresui jau seniai susijęs su atkryčiu ir pažeidžiamumu recidyvui (Koob ir Kreek, 2007; Marlatt ir Gordon, 1980). Žmonių alkoholikams daug simptomų, kuriuos gali apibūdinti neigiamos emocinės būsenos, pvz., Disforija, negalavimas, dirglumas ir nerimas, išlieka ilgai po ūminio fizinio pasitraukimo iš alkoholio (Alling ir kt., 1982). Šie simptomai, po ūminio nutraukimo, dažnai būna prieš atsinaujinimą (Hershonas, 1977; Annis ir kt., 1998). Neigiama emocija, įskaitant pykčio, nusivylimo, liūdesio, nerimo ir kaltės elementus, yra pagrindinis atkryčio veiksnys (Zywiak ir kt., 1996) ir buvo pagrindinis recidyvo didelio masto replikacijos „Marlatt“ taksonomijos \ tLowman ir kt., 1996). Neigiamas poveikis, stresas ar su pašalinimu susijęs sutrikimas taip pat padidina narkotikų troškimą (Childress ir kt., 1994; Cooney ir kt., 1997; Sinha ir kt., 2000).

CRF vaidmuo, susijęs su streso sukeltu vaistų paieškos atkūrimu, yra šiek tiek lygiagrečiai su CRF vaidmeniu, susijusiu su ūminiu nutraukimo ir priklausomybės sukeltų narkotikų vartojimo padidėjimo nerimo poveikiu (žr. Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003). Mišrus CRF1/ CRF2 antagonistai, suleidžiami intracerebroventrikuliniu ir / arba CRF1 mažos molekulės antagonistai blokavo streso sukeltą kokaino, opioidų, alkoholio ir nikotino ieškojimo elgseną (žr. Liu ir Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert et al., 2007; Bruijnzeel ir kt., 2009; Marinelli ir kt., 2007). Šie poveikiai buvo pakartoti su mišraus CRF intracerebrinėmis injekcijomis1/ CRF2 antagonistas arba mažos molekulės CRF1 antagonistą į stria terminalio, medianinio raphe branduolio ir ventralinio aspirato srities ląstelių branduolį, bet ne amygdalą ar branduolį (žr. Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003), tai rodo, kad skirtingos vietovės, pvz., stria terminalo lovos branduolys, medianinis raphe branduolys ir ventralinis tegmentalinis plotas, gali būti svarbios streso sukeltam recidyvui, priešingai nei CRF vaidmuo priklausomybės sukeltame vaisto savęs padidėjime - administravimas, kuris iki šiol buvo lokalizuotas daugiausia į centrinę amygdalos branduolį (Funk ir kt., 2006). Atkreipkite dėmesį, kad streso sukeltas atkūrimas vyksta nepriklausomai nuo streso sukeltos HPA ašies aktyvacijos (Erb ir kt., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

Pavyzdžiui, VFR sistemos taip pat buvo nustatytos ventralinio tegmentalio srityje, o pėdų įtempis gali išlaisvinti CRF į ventralinį tegmentalinį plotą ir vaidina įtampos sukeltą atstatymą (Wang et al., 2005). Perkėlus CRF, buvo užblokuotas kojos sukeltas kojos atkūrimas2 receptorių antagonistas, ir CRF agonistai, turintys stiprų afinitetą CRF surišančio baltymo atžvilgiu, imitavo fotshock sukeltą poveikį, o tai rodo abiejų CRF dalyvavimą.2 receptorių ir CRF surišimo baltymo ventralinio tegmental srityje, kai atsiranda streso \ tWang et al., 2007). Šie rezultatai papildo CRF vaidmenį1 sistemoje išplėstiniame amygdaloje, kai įsijungia įtampa (Shaham et al., 1998). Kitos smegenų streso sistemos, susijusios su streso sukeltu atstatymu, galbūt susijusios su smegenų CRF sistemomis, yra norepinefrinas, oreksinas, vazopresinas ir nociceptinas (žr. Shaham et al., 2003; Lu ir kt., 2003).

Taigi smegenų įtampos sistemos gali paveikti tiek pašalinimas / neigiamas poveikis etapas ir rūpestis / laukimas priklausomybės ciklo stadijoje, nors ir įtraukiant įvairius išplėstinio amygdalos emocinės sistemos komponentus (centrinį amygdalos branduolį). vs stria terminalio lovos branduolys; žr. aukščiau), ir disreguliacijos, kurios sudaro neigiamą emocinę narkotikų priklausomybės būseną, išlieka užsitęsusio susilaikymo metu, kad būtų nustatytas tonas pažeidžiamumui „troškimui“, kurį skatina vaistų, cue ir streso sukeltų atsinaujinančių neurocircų aktyvavimas.

CRF, „Dark Side“ ir „Addiction“: koncepcinė sistema, skirta susieti streso sistemas ir priklausomybę

Visi piktnaudžiavimo vaistai įsijungia į HPA ašį, kai įsigyja vaisto vartojimą, ir vėl per ūminį pasitraukimą iš vaisto, aktyvuojant CRF hipotalamo paraventrikuliniame branduolyje. Kadangi vaisto vartojimo ir pasitraukimo ciklas tęsiasi, HPA ašies atsakas tampa neryškus, tačiau pakartotinis smegenų poveikis aukštam gliukortikoidų kiekiui gali toliau turėti didelį poveikį ekstremaliosios galvos smegenų streso sistemoms (3 pav). Stiprus įrodymas rodo, kad gliukokortikoidai „jautrina“ CRF sistemą amygdaloje (Imaki ir kt., 1991; Makino ir kt., 1994; Swanson ir Simmons, 1989). Taigi, pirmasis CRF indėlio į tamsiąją pusę komponentas yra HPA ašies ir gliukokortikoidų aktyvavimas, kurie iš pradžių yra susiję su didele reakcija į naujumą ir atlygio palengvinimą. Vėliau atsiranda CRF sistemų jautrinimas išplėstoje amygdaloje, kai jie prisideda prie streso komponento perėjimo nuo homeostazės prie patofiziologijos, susijusios su narkomanija. Šis streso komponentas gali atspindėti oponento proceso atsako į pernelyg didelį atlygio sistemų aktyvavimą, vadinamą anti-atlygiu (Koob ir Le Moal, 2008).

3 pav

Prognozuojama, kad smegenų grandinės bus įdarbintos skirtinguose priklausomybės ciklo etapuose, nes priklausomybė pereina nuo teigiamos sustiprinimo prie neigiamo sustiprinimo. Viršutiniame dešiniajame kontūre nurodoma hipotalaminė-hipofizė-antinksčių (HPA) ašis, kuri (i) kanalai ...

Prieštaravimo procesas, tarpinstitucinės neuroadaptacijos yra hipotezės, kad į jas bus įtrauktos ir kitos neurocheminės sistemos, išskyrus tas, kurios yra susijusios su teigiamu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu, kurie yra įdarbinami ar reguliuojami lėtiniu aktyvavimo sistemos aktyvinimu.Koob ir Bloom, 1988). Sistemos neuroadaptacija - tai grandinės keitimas, kai atlyginimo grandinė aktyvuoja kitą skirtingą grandinę (priešpriešinimo grandinę) ir turi priešingus veiksmus, o tai dar kartą riboja atlygio funkciją. Todėl CRF sistemos įdarbinimas kuriant priklausomybę nuo visų piktnaudžiavimo narkotikais turėtų pagrindinę motyvacinę reikšmę. Papildomos tarpinstitucinės neuroadaptacijos, susijusios su motyvuojančiu tarpinio priešininko proceso nutraukimu, apima dinamorino / κ-opioidų sistemos, norepinefrino smegenų streso sistemos, extrahypothalamic vazopresino sistemos ir galbūt orexino sistemos aktyvavimą. Smegenų anti-streso sistemos, tokios kaip neuropeptidas Y ir nociceptinas, taip pat gali būti pažeistos priklausomybės vystymosi metu, taip pašalinant homeostazės atkūrimo mechanizmą (Koob ir Le Moal, 2008). Be to, smegenų streso sistemų aktyvinimas gali ne tik prisidėti prie neigiamos motyvacijos būsenos, susijusios su ūminiu susilaikymu, bet taip pat gali prisidėti prie negalavimų, nuolatinio disforijos ir pažeidžiamumo stresams, pastebėtiems užsitęsusio abstinencijos metu. Šie rezultatai rodo, kad motyvacija tęsti narkotikų vartojimą priklausomybės metu apima ne tik neurotransmiterių funkcijos, susijusios su ūmiu stiprinančiu piktnaudžiavimo narkotikų poveikiu priklausomybės vystymosi metu, pokyčiams, pvz., Dopamino, opioidinių peptidų, serotonino ir γ- aminobutirūgštis, bet taip pat įdarbinti smegenų streso sistemas ir (arba) sutrikdyti smegenų anti-streso sistemas (Koob, 2008; Koob ir Le Moal, 2008).

Taigi, nervų grandinių, apimančių CRF, kuris paprastai dalyvauja atitinkamuose atsakuose į ūmus stresorius, aktyvumas prisideda prie aversinės emocinės būsenos, skatinančios neigiamą priklausomybės stiprinimą. The pašalinimas / neigiamas poveikis pirmiau apibūdintas etapas susideda iš pagrindinių motyvacinių elementų, tokių kaip lėtinis dirglumas, emocinis skausmas, negalavimas, disforija, alexitimija ir motyvacijos praradimas dėl natūralių pranašumų, o gyvūnams būdingas atlygio ribų padidėjimas pasitraukiant iš visų pagrindinių narkotikų vartojimo (Koob, 2008). Svarbiausia priklausomybės tamsos pusė yra antisubsidijų samprata (ty procesai, kuriais siekiama apriboti atlygį) (Koob ir Le Moal, 1997,Koob ir Le Moal, 2005,Koob ir Le Moal, 2008). Kadangi atsiranda priklausomybė ir pasitraukimas, hipotezė, kad smegenų anti-atlygio sistemos, pvz., CRF, bus įdarbintos stresui panašių, aversyvių būsenų gamybai (Koob ir Le Moal, 2001; „Nestler“, „2005“; Aston-Jones ir kt., 1999).

Bendra koncepcinė sistema per šią apžvalgą yra ta, kad svarbiausios smegenų įtampos sistemos, kurią tarpininkauja CRF, įtraukimas yra daugiau nei paprastas pertraukos su homeostazės priklausomybės kontekste, o tik alostazės vystymasis. Allostazė yra apibrėžiama kaip „stabilumas per pokyčius“ ir skiriasi nuo homeostazės, nes hipotezė, kad įsijungimas, o ne neigiamas grįžtamasis ryšys, yra įsitvirtinęs (Sterling ir Eyer, 1988). Vis dėlto būtent šis gebėjimas greitai mobilizuoti išteklius ir naudoti papildomus mechanizmus lemia allostatinę būseną, jei sistemos neturi pakankamai laiko homeostazei atkurti. An allostatinė būsena gali būti apibrėžiamas kaip nuolatinės reguliavimo sistemos nukrypimas nuo įprastinio (homeostatinio) veikimo lygio.

Smegenų įtampos sistemos greitai reaguoja į numatomus homeostazės iššūkius, tačiau lėtai pritaiko arba nesugeba lengvai išjungti.Koob, 1999). Taigi, labai fiziologinis mechanizmas, leidžiantis greitai ir nuolat reaguoti į aplinkosaugos iššūkį, tampa patologijos varikliu, jei nėra pakankamai laiko ar išteklių, kad būtų galima išjungti reakciją. Narkomanijos priklausomybė, panaši į kitus lėtinius fiziologinius sutrikimus, tokius kaip aukštas kraujospūdis, laikui bėgant pablogėja, daro didelį poveikį aplinkai (pvz., Išoriniai stresai) ir palieka liekamąjį nervinį pėdsaką, leidžiantį greitai atsikurti netgi mėnesiais ir metais. po detoksikacijos ir susilaikymo. Šios priklausomybės nuo narkotikų savybės leido iš naujo apsvarstyti priklausomybę nuo narkotikų, o ne vien tik emocinės funkcijos homeostatinį reguliavimą, o kaip alostatinę būseną, kurioje pagrindinis veiksnys yra CRF aktyvinimas. Ši kompulsinių vaistų paieškos būklė yra lėtinio atlygio nustatymo taško, kurį skatina daugybė neurobiologinių pokyčių, įskaitant sumažėjusio atlygio grandinių funkciją, prefrontalinės žievės vykdomosios kontrolės praradimą, striatų stimuliuojančių reakcijų asociacijų palengvinimą ir CRF smegenų įdarbinimą, derinys. streso sistema (Koob ir Le Moal, 2008). Galiausiai tampa vis aiškiau, kad genetinis pažeidžiamumas taip pat gali atlikti vaidmenį tamsioje kompulsyvumo ašyje.

Buvo nustatyta asociacija tarp haplotipo žymėjimo vieno nukleotidinio CRF polimorfizmo1 alkoholio vartojimo modeliai paaugliams ir nuo alkoholio priklausomiems suaugusiems (Treutlein ir kt., 2006). Vėlesniame tyrime R1876831 vieno nukleotido polimorfizmo C aleliui homozigotiniai paaugliai daugiau kartų gėrė alkoholį ir turėjo geresnius geriamuosius gėrimus, palyginti su neigiamais gyvenimo įvykiais, nei tiriamiesiems, turintiems T-alelį.Blomeyer ir kt., 2008). Tolesniuose tyrimuose rs1876831 C alelio homozigotai, taip pat rs242938 A alelio nešiotojai, veikiantys stresą, turėjo gerokai didesnį geriamąjį aktyvumą nei kitų alelių nešėjai.Schmid ir kt., 2009). Genetiškai parinktame Marchigian-Sardinian pirmenybiniame žiurkių linijoje aukštas etanolio pirmenybės koreliacija su genetiniu polimorfizmu. crhr1 skatinimas ir CRF padidėjimas1 tankis amygdaloje, taip pat padidėjęs jautrumas stresui ir padidėjęs jautrumas CRF1 antagonistas (Hansson ir kt., 2006). Ne genetiškai atrinktoms žiurkėms, veikiančioms pakartotinius etanolio intoksikacijos ir priklausomybės ciklus, CRF1 antagonistas blokavo padidėjusį etanolio vartojimą, susijusį su užsitęsusiu susilaikymu, o tai sutapo su CRF reguliacija.1 geno ir CRF reguliavimas2 genas amygdaloje (Sommer ir kt., 2008). Iš viso šie rezultatai rodo, kad tam tikros vieno nukleotido polimorfizacijos žmonių populiacijoje gali numatyti pažeidžiamumą tam tikriems perviršinio gėrimo sindromams, susijusiems su tamsia puse.

Padėka

Šį rankraštį parengė Nacionaliniai sveikatos institutai DK26741 iš Nacionalinio diabeto ir virškinimo bei inkstų ligų instituto ir Pearsono Alkoholizmo ir narkomanijos tyrimų centro. Autorius norėtų padėkoti Michaelui Arendui už jo pagalbą rengiant ir redaguojant šį rankraštį.

Išnašos

Leidėjo atsisakymas: Tai PDF failas iš neregistruoto rankraščio, kuris buvo priimtas paskelbti. Kaip paslauga mūsų klientams teikiame šią ankstyvą rankraščio versiją. Rankraštis bus kopijuojamas, užrašomas ir peržiūrimas gautas įrodymas, kol jis bus paskelbtas galutinėje cituotojoje formoje. Atkreipkite dėmesį, kad gamybos proceso metu gali būti aptiktos klaidos, kurios gali turėti įtakos turiniui, ir visi su žurnalu susiję teisiniai atsakymai.

Nuorodos

  1. Alheid GF, Heimer L. Naujos perspektyvos, susijusios su baziniu priekinės smegenų organizavimu, ypač svarbiais neuropsichiatriniams sutrikimams: striatopallidinis, amigdaloidinis ir kortikoskopinių komponentų komponentas. Neurologija. 1988: 27: 1 – 39. [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G. Tyrimai, susiję su vėlyvu atkūrimo laikotarpiu po lėtinio piktnaudžiavimo etanoliu: kryžminis biocheminių ir psichiatrinių rodiklių tyrimas. Acta Psychiatr Scand. 1982: 66: 384 – 397. [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE. Lyčių aspektas, susijęs su atkryčio krizės situacijomis, įveikimu ir gydytų alkoholikų rezultatais. Addict Behav. 1998: 23: 127 – 131. [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Stria terminalo lovos branduolys - noradrenerginių veiksmų opiatų pasitraukimo vietoje vieta. In: McGinty JF, redaktorius. Nuo Ventral Striatum iki Išplėstinė Amygdala: pasekmės neuropsichiatrijai ir piktnaudžiavimui narkotikais. T. 877. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 1999. 486 – 498. serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals. [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Štampavimo skirtumai urokortino ekspresijoje Edinger-Westphal branduolyje ir jo santykis su alkoholio sukelta hipotermija. Neurologija. 2002: 113: 421 – 434. [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE. Edinger-Vestfalio šoninis pertvaros urokortino kelias ir jo ryšys su alkoholio vartojimu. J Neurosci. 2003: 23: 2477 – 2487. [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF antagonistas sukelia „anksiogenišką“ reakciją į etanolio ištraukimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 1991: 103: 227 – 232. [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW. CRF ir CRF receptoriai: vaidmuo reaguojant į stresą ir kitu elgesiu. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004: 44: 525 – 557. [PubMed]
  9. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas silpnina „anksiogeninį“ poveikį apsaugančiam laidojimo paradigmui, bet ne padidėjusiam plius labui po lėtinio kokaino žiurkėms. Psichofarmakologija. 1999: 145: 21 – 30. [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. CRHR1 genų ir streso gyvenimo įvykiai numato paauglių sunkų alkoholio vartojimą. Biol psichiatrija. 2008: 63: 146 – 151. [PubMed]
  11. „Breese GR“, „Overstreet DH“, „Knapp DJ“, „Navarro“ M. Ankstesni ištraukimai iš etanolio padidina streso sukeltą nerimo elgesį: CRF slopinimas1- ir benzodiazepino receptorių antagonistai ir 5-HT1a- receptorių agonistas. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 1662 – 1669. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių aktyvacija tarpininkauja nikotino pašalinimo sukeltą smegenų atlygio funkcijos ir streso sukeltos recidyvo trūkumą. Biol psichiatrija. 2009: 66: 110 – 117. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. CRF receptorių antagonizmas apsaugo nuo smegenų atlyginimų funkcijos deficito, susijusio su nikotino pasitraukimu iš žiurkių. Neuropsichofarmakologija. 2007: 32: 955 – 963. [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus tipo imunoreaktyvumo pasiskirstymas žmogaus smegenyse. Neuropeptidai. 1987: 10: 329 – 334. [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP. Ar gali sukelti nuotaikos, sukeliančios narkotikų vartojimą opiatų piktnaudžiavimo pacientams? J Subst Abuse Treat. 1994: 11: 17 – 23. [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. CRF blokuoja priklausomybės sukeltą padidėjimą etanolyje savarankiškai1 receptorių antagonistą antalarminą ir CRF1 receptorių išjungimas. Pharmacol Biochem Behav. 2007: 86: 813 – 821. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus-1 kelias tarpininkauja neigiamoms opiatų pasitraukimo būsenoms. Proc Natl Acad Sci USA. 2005: 102: 18649 – 18654. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, Morse PA, Bauer LO, Gaupp L. Alkoholio reaktyvumas, neigiamas nuotaikos reaktingumas ir recidyvas gydomiems alkoholiniams vyrams. J Abnorm Psychol. 1997: 106: 243 – 250. [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenalinas kraujagyslių priekinėje dalyje yra kritinis opiatų pasitraukimo sukeltam pasipiktinimui. Gamta. 2000: 403: 430 – 434. [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW. Fiziologiniai ir elgsenos atsakai į kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus vartojimą: ar CRF yra nerimo ar streso atsako tarpininkas? Brain Res Rev. 1990; 15: 71 – 100. [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus ir kortikosterono vaidmuo streso ir kokaino sukeltame recidyve su kokaino vartojimu žiurkėms. J Neurosci. 1998: 18: 5529 – 5536. [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. Etanolio vartojimo palengvinimas intracerebroventrikulinėmis kortikosterono infuzijomis. Psichofarmakologija. 1996: 127: 133 – 139. [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP. Žinduolių urokortinų fiziologija, farmakologija ir terapinis aktualumas: senovės CRF paralogai. Priekinis Neuroendokrinolis. 2007: 28: 1 – 27. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  24. Funk CK, Koob GF. CRF2 agonistas, įvedamas į centrinę amygdalos branduolį, mažina etanolio savarankišką vartojimą priklausomoms nuo etanolio žiurkėms. Brain Res. 2007: 1155: 172 – 178. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  25. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius centrinėje amygdalos branduolyje tarpininkauja su padidėjusiu etanolio savarankišku vartojimu su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. J Neurosci. 2006: 26: 11324 – 11332. [PubMed]
  26. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 antagonistai selektyviai mažina etanolio savarankišką vartojimą su žiurkėmis, priklausančiomis nuo etanolio. Biol psichiatrija. 2007: 61: 78 – 86. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-2 -morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etilpropil) -2,6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazinas: naujas galvos smegenų skvarba, geriamojo kortikosropino atpalaidavimo faktoriaus receptoriaus 1 antagonistas su veiksmingumas alkoholizmo modeliuose. J Neurosci. 2007: 27: 2718 – 2726. [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF1 sistemos aktyvinimas tarpininkauja su nikotino priklausomomis žiurkėmis nikotino savarankiško vartojimo padidėjimu. Proc Natl Acad Sci USA. 2007: 104: 17198 – 17203. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. CRF poveikis1- receptorius ir opioidų receptorių antagonistai dėl alkoholio vartojančių (P) žiurkių alkoholio vartojimo padidėjimo. Alkoholio Clin Exp Res. 2008: 32: 1535 – 1542. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  30. Goeders NE. Neuroendokrininis vaidmuo kokaino sustiprinime. Psichoneuroendokrinologija. 1997: 22: 237 – 259. [PubMed]
  31. Goeders NE. Stresas ir priklausomybė nuo kokaino. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 301: 785 – 789. [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių antagonistai mažina heroino savarankišką vartojimą ilgomis, bet ne trumpalaikėmis žiurkėmis. Addict Biol. 2009: 14: 130 – 143. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  33. Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. Kokaino pasitraukimas padidina ilgalaikį žiurkių hipokampo potencialą, pakeisdamas kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus potipio 2 aktyvumą. Neurologija. 2009: 161: 665 – 670. [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Kartu sudaužykite bazinės priekinės anatomijos galvosūkį. In: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I, redaktoriai. Bazinis forebrain: anatomija į funkciją. T. 295. Plenum Press; Niujorkas: 1991. 1 – 42. serijos pavadinimas: Eksperimentinės medicinos ir biologijos pažangos.
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Akumalinės šerdies ir apvalkalo projekcijos modelių specifiškumas žiurkėse. Neurologija. 1991: 41: 89 – 125. [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius smegenyse: vaidmuo aktyvuojant, susijaudinant ir įtakojant reguliavimą. J Pharmacol Exp Ther. 2004: 311: 427 – 440. [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto poveikis prieš stresą elgsenos reaktyvumui įvairaus tipo ir intensyvumo stresams. Neuropsichofarmakologija. 1994: 11: 179 – 186. [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus slopinimas amygdaloje mažina morfino pasitraukimo pasekmes. Behav Pharmacol. 1995: 6: 74 – 80. [PubMed]
  39. Hershon HI. Alkoholio vartojimo nutraukimo simptomai ir geriamojo elgesio atvejai. J Stud Alcohol. 1977: 38: 953 – 971. [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP. Baimės sušvelninimas dėl antisensinio smegenų kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptoriaus slopinimo. Mol Brain Res. 2001: 89: 29 – 40. [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Gliukokortikoidų ir streso žiurkių smegenų regionuose kortikosropino išskyrimo faktoriaus mRNR diferencinis reguliavimas. J Neurosci. 1991: 11: 585 – 599. [PubMed]
  42. Johnston JB. Toliau prisidedama prie pirmtako raidos tyrimo. J Comp Neurol. 1923: 35: 337 – 481.
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, flumazenilas ir CRA1000 blokuoja etanolio pašalinimo sukeltą nerimą žiurkėms. Alkoholis. 2004: 32: 101 – 111. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  44. Koob GF. Kortikotropino išskyrimo faktorius, norepinefrinas ir stresas. Biol psichiatrija. 1999: 46: 1167 – 1180. [PubMed]
  45. Koob GF. Allostatinis požiūris į motyvaciją: poveikis psichopatologijai. In: Bevins RA, Bardo MT, redaktoriai. Motyvaciniai veiksniai piktnaudžiavimo narkotikais etiologijoje. T. 50. Nebraskos universiteto spauda; Lincoln NE: 2004. 1 – 18. serijos pavadinimas: „Nebraska“ motyvacijos simpoziumas.
  46. Koob GF. Smegenų įtampos sistemų priklausomybėje vaidmuo. Neuronas. 2008: 59: 11 – 34. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  47. Koob GF. Smegenų streso sistemos priklausomybės amygdaloje. Brain Res. 2009 spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ. Molekulinių genetinių metodų taikymas kortikotropino išskyrimo faktoriaus neurofarmakologijoje. Int J Comp Psychol. 2001: 14: 90 – 110.
  49. Koob GF, Bloom FE. Narkotikų priklausomybės ląstelių ir molekuliniai mechanizmai. Mokslas. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC. Kortikotropino išskyrimo faktoriaus ir urokortino vaidmuo elgesio reakcijose į stresorius. Brain Res. 1999: 848: 141 – 152. [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT. Kortikotropino išskyrimo faktorius, stresas ir elgesys. Seminarai Neurosci. 1994: 6: 221 – 229.
  52. Koob GF, Kreek MJ. Stresas, vaistų atlyginimo būdų reguliavimas ir perėjimas prie priklausomybės nuo narkotikų. Aš esu psichiatrija. 2007: 164: 1149 – 1159. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. Narkotikų vartojimas: hedoninis homeostatinis reguliavimas. Mokslas. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos priklausomybė, atlygio reguliavimas ir alostazė. Neuropsichofarmakologija. 2001: 24: 97 – 129. [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. Narkomanijos ir alostazės. In: Schulkin J, redaktorius. Allostazė, homeostazė ir fiziologinio prisitaikymo išlaidos. Cambridge University Press; Niujorkas: 2004. 150 – 163.
  56. Koob GF, Le Moal M. Atlyginimo neurocirkuliacija ir tamsus narkomanijos pusė. Nat Neurosci. 2005: 8: 1442 – 1444. [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. priklausomybė ir smegenų antireward sistema. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
  58. Kozicz T. Neuronai, kolokalizuojantys urokortiną ir kokainą bei amfetamino reguliuojamą transkripto imunoreaktyvumą, atsiranda dėl ūminio lipopolisacharido streso žiurkių Edinger-Westphal branduolyje. Neurologija. 2003: 116: 315 – 320. [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF. Priklausomybė nuo narkotikų: smegenų atlyginimų būdų stresas ir reguliavimas. Priklauso nuo alkoholio. 1998: 51: 23 – 47. [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Kortikosropino atpalaiduojančio veiksnio vaidmuo, susijęs su streso sukeltu recidyvu žiurkėms, ieškančioms alkoholio. Psichofarmakologija. 2000: 150: 317 – 324. [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortino III, papildomo kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) šeimos nario, turinčio didelį afinitetą CRF2 receptoriui, identifikavimas. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 7570 – 7575. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW. Urokortino III imunoreaktyvios projekcijos žiurkių smegenyse: dalinis sutapimas su 2 tipo kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus ekspresijos vietomis. J Neurosci. 2002: 22: 991 – 1001. [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP. Lėtinis kokaino vartojimas perjungia kortikotropino išskyrimo faktorių2 receptorių pernešama depresija glutamaterginės transmisijos palengvinimui šoninėje pertvaroje. J Neurosci. 2005: 25: 577 – 583. [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. Papildomas streso ir vaistų žymių poveikis etanolio ieškojimui: paūmėjimas dėl priklausomybės istorijos ir kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus bei opioidų mechanizmų aktyvavimo. J Neurosci. 2002: 22: 7856 – 7861. [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL. „Marlatt“ recidyvinių nusodintojų taksonomijos replikacija ir išplėtimas: procedūrų ir rezultatų apžvalga. Relapso tyrimų grupės priklausomybė. 1996; 91 (suppl): s51 – s71. [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, FS salė, Shaham Y. Aplinkos įtempių poveikis opiatų ir psichostimuliatorių stiprinimui, atstatymui ir diskriminacijai žiurkėse: peržiūra. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27: 457 – 491. [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Kortikosterono poveikis kortikosropino atpalaiduojančio hormono mRNR centriniam branduoliui ir hipoglikamo paraventrikulinio branduolio parvoceluliniam regionui. Brain Res. 1994: 640: 105 – 112. [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD. CRF1 receptorių antagonistas antalarminas sumažina yohimbino sukeltą operacijos alkoholio savęs vartojimo padidėjimą ir žiurkių ieškojimą alkoholyje. Psichofarmakologija. 2007: 195: 345 – 355. [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. Relapso veiksniai: pasekmės elgesio pokyčių palaikymui. Davidson P, Davidson S, redaktoriai. Elgesio medicina: besikeičiančios sveikatos gyvensenos. Brunner / Mazel; Niujorkas: 1980. 410 – 452.
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF. Naujos ir stiprios kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto žiurkėms apibūdinimas. J Pharmacol Exp Ther. 1994: 269: 564 – 572. [PubMed]
  71. Merlo-Picho E, Lorangas M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Imunoreaktyvumo lygių padidėjimas ekstrakeliniu kortikosropinu atpalaiduojančio faktoriaus amygdaloje suvaržymo streso ir etanolio pašalinimo metu mikrodializės būdu. J Neurosci. 1995: 15: 5439 – 5447. [PubMed]
  72. Nestler EJ. Ar yra bendras priklausomybės molekulinis kelias? Nat Neurosci. 2005: 8: 1445 – 1449. [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Pagerintas alkoholio savęs vartojimas po pertraukos, palyginti su nuolatiniu alkoholio garų poveikiu, Alkoholis. Clin Exp Res. 2004: 28: 1676 – 1682. [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Padidėję ekstraląsteliniai CRF lygiai stria terminalo lovos branduolyje etanolio ištraukimo metu ir sumažinus tolesnį etanolio vartojimą. Pharmacol Biochem Behav. 2002: 72: 213 – 220. [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Kelių etanolio pašalinimo sukeltų nerimo tipo elgesio su CRF ir CRF moduliavimas1 receptorius. Pharmacol Biochem Behav. 2004: 77: 405 – 413. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. CRF sutrikimas2 receptorių kelias mažina somatinę opiatų pasitraukimo išraišką. Neuropsichofarmakologija. 2008: 33: 2678 – 2887. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  77. Pastorius R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus-1 receptorių dalyvavimas elgesio neuroadaptacijoje į etanolį: nepriklausomas nuo urocortin1 mechanizmas. Proc Natl Acad Sci USA. 2008: 105: 9070 – 9075. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) receptorių vaidmuo CRF sukeltame anoreksijos sindrome. J Pharmacol Exp Ther. 2000: 293: 799 – 806. [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosteronas, turintis streso sukeltų lygių diapazoną, pasižymi stiprinančiomis savybėmis: poveikis pojūčių ieškančiam elgesiui, Proc. Natl Acad Sci USA. 1993: 90: 11738 – 11742. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Gliukokortikoidai kaip biologinis atlygio substratas: fiziologinės ir patofiziologinės pasekmės. Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372. [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Lėtinis etanolio vartojimas per dieną ir pašalinimas: 1. Ilgalaikiai hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies pokyčiai. Alkoholio Clin Exp Res. 2000: 24: 1836 – 1849. [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonisto mikroinjekcija į centrinę amygdalos branduolį sukelia prieštaringą etanolio pašalinimo poveikį. Brain Res. 1993: 605: 25 – 32. [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Urokortinas II: Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus (CRF) neuropeptido šeimos narys, kuris selektyviai surištas 2 tipo CRF receptoriais, Proc. Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 2843 – 2848. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  84. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: naujas mažos molekulės kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus 1 receptorius (CRF1) antagonistas. Pharmacol Biochem Behav. 2008: 88: 497 – 510. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. In vivo CRF išsiskyrimas žiurkių amygdaloje padidėja per kokaino vartojimo nutraukimą savarankiškai vartojančioms žiurkėms. Sinapsija. 1999: 32: 254 – 261. [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. Altered amygdalar CRF išsiskyrimas ir padidėjęs nerimo elgesys Sardinijos alkoholį mėgstančiose žiurkėse: mikrodializės ir elgesio tyrimas, Alkoholis. Clin Exp Res. 2000: 24: 1765 – 1772. [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Ilgalaikis savanoriško etanolio vartojimo padidėjimas ir transkripcijos reguliavimas žiurkių smegenyse po periodinio alkoholio poveikio. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus aktyvavimas limbinėje sistemoje, kai vartojama kanapių. Mokslas. 1997: 276: 2050 – 2054. [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO. Didelis alkoholio / sacharozės vartojimas tamsoje cirkadianinėje fazėje C57BL / 6J pelėse: hippokampo, šoninio pertvaros ir urokortino teigiamų ląstelių dalyvavimas Edinger-Westphal branduolyje. Psichofarmakologija. 2003: 165: 296 – 305. [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ. Urocortin 1 neurocircuit: jautrumas etanoliui ir galimas dalyvavimas alkoholio vartojime. Brain Res Rev. 2006; 52: 368 – 380. [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urokortinas 1 mikroinjekcija į pelės šoninį pertvarą reguliuoja alkoholio suvartojimą ir išraišką. Neurologija. 2008: 151: 780 – 790. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, Rice KC, Zorrilla EP. Opioidų ir CRF1 antagonistų jautrių gėrimų skaidymas Sardinijos alkoholį vartojančioms žiurkėms. Psichofarmakologija. 2006: 189: 175 – 186. [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Smegenų kortikotropino išskyrimo faktorius tarpininkauja „nerimo“ elgesiui, kurį sukelia kokaino pasitraukimas žiurkėms. Brain Res. 1995: 675: 89 – 97. [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. Kortikotropino atpalaiduojančio veiksnio vaidmuo priklausomybėje nuo narkotikų. X-NUMX: 2001: 53 – 209. [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann US, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. CRHR1 19 metų amžiaus geno ir streso panašūs įvykiai geriamojo vaisto vartojimui ir progresavimui. Int J Neuropsychopharmacol 2009. 2009 spaudoje. [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Allostazė, amygdala ir išankstinis pyktis. Neurosci Biobehav Rev. 1994; 18: 385 – 396. [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. Nikotino pasitraukimas sukelia hipotalamo-hipofizės-antinksčių ašies jautrumą stresui žiurkėms: pasekmės depresijos kritimui rūkymo nutraukimo metu. Psichoneuroendokrinologija. 2004: 29: 215 – 226. [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, selektyvus, ne peptidinis antagonistas iš kortikotropino atpalaiduojančio faktor1 receptoriaus, slopina streso sukeltą recidyvą vaistų, ieškančių kokaino ir heroino treniruotose žiurkėse. Psichofarmakologija. 1998: 137: 184 – 190. [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Kortikotropino atpalaiduojantis faktorius, bet ne kortikosteronas, dalyvauja streso sukeltame recidyve žiurkėms, ieškančioms heroino. J Neurosci. 1997: 17: 2605 – 2614. [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. Narkotikų atkryčio atkūrimo modelis: istorija, metodika ir pagrindiniai rezultatai. Psichofarmakologija. 2003: 168: 3 – 20. [PubMed]
  101. Sharp BM, Matta SG. Nikotino sukeltos norepinefrino sekrecijos nustatymas in vivo, atliekamas laisvai judančių žiurkių hipotalaminio paraventriculinio branduolio išrinkimu: priklausomybė nuo dozės ir desensibilizacija. Endokrinologija. 1993: 133: 11 – 19. [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ. Kortelotropino atpalaiduojančio faktoriaus receptoriaus 2 nepakankamoms pelėms būdingas normalus etanolio elgesys. Alkoholio Clin Exp Res. 2005: 29: 1601 – 1609. [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. Sharpe AL, Phillips TJ. Centrinis urokortino 3 vartojimas sumažina ribotą prieigą prie etanolio suvartojamo kiekio nepriklausomose pelėse. Behav Pharmacol. 2009 spaudoje. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Kortikosterono tiekimas į amygdalą padidina kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus mRNR centrinėje amygdaloidinėje branduolyje ir nerimo požiūriu. Brain Res. 2000: 861: 288 – 295. [PubMed]
  105. Sinha R, Fuse T, Aubin LR, O'Malley SS. Psichologinis stresas, narkotikų vartojimas ir kokaino troškimas. Psichofarmakologija. 2000: 152: 140 – 148. [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ. CRF1 receptorių antagonistas R121919 susilpnina neorendokrininį ir elgsenos poveikį, kurį sukelia išgėrusio lorazepamo pašalinimas. Psichofarmakologija. 2007: 192: 385 – 396. [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW. Hipotalaminės-hipofizės-antinksčių ašies vaidmuo neuroendokrininiame atsake į stresą. Dialog Clin Neurosci. 2006: 8: 383 – 395. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Savanoriško alkoholio vartojimo reguliavimas, elgesio jautrumas stresui ir amygdala crhr1 išraiška po priklausomybės istorijos. Biol psichiatrija. 2008: 63: 139 – 145. [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE. Periokulomotorinių urokortino turinčių neuronų jautrumas skirtingiems etanoliui, psichostimuliatoriams ir stresui pelėse ir žiurkėse. Neurologija. 2009: 160: 115 – 125. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF. CRF1 receptorių antagonistai silpnina padidėjusį kokaino savęs vartojimą žiurkėms. Psichofarmakologija. 2008: 196: 473 – 482. [PMC nemokamas straipsnis] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF. UROCORIN, su CRF susijęs neuropeptidas, apetitas slopinantis poveikis. Mokslas. 1996: 273: 1561 – 1564. [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF. Naujojo CRF antagonisto astressino centrinio vartojimo elgesio poveikis žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2000: 22: 230 – 239. [PubMed]
  113. Sterling P, Eyer J. Allostasis: nauja paradigma, skirta paaiškinti susijaudinimo patologiją. In: Fisher S, Reason J, redaktoriai. Gyvenimo streso, pažinimo ir sveikatos vadovas. John Wiley; Chichester: 1988. 629 – 649.
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Buprenorfinas ir CRF1 antagonistas blokuoja opiatų pasitraukimo sukeltos sąlyginės vietos pasipriešinimą žiurkėms. Neuropsichofarmakologija. 2005: 30: 90 – 98. [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Imunoreaktyvių ląstelių ir ląstelių organizavimas žiurkių smegenyse: imunohistocheminis tyrimas. Neuroendokrinologija. 1983: 36: 165 – 186. [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM. Diferenciniai steroidiniai hormonai ir neuronų įtaka paraventriculinio branduolio CRH ląstelių peptidų mRNR lygiui: hibridizacijos histocheminis tyrimas su žiurkėmis. J Comp Neurol. 1989: 285: 413 – 435. [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP. CRF antagonizmas2 receptoriai sukelia anksiolitinį elgesį nerimo gyvūnų modeliuose. Brain Res. 2001: 902: 135 – 142. [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K G. Schumann G. Žmogaus kortikotropino atpalaiduojančio hormono receptoriaus 1 (CRHR1) genetinė asociacija su alkoholio vartojimu ir alkoholio vartojimu dviejuose nepriklausomuose mėginiuose. Mol Psichiatrija. 2006: 11: 594 – 602. [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE. Kortikotropino atpalaiduojančio faktoriaus antagonistas, a-spiralinis CRF9-41, pakeičia nikotino sukeltą sąlyginį, bet ne besąlyginį nerimą. Psichofarmakologija. 2003: 167: 251 – 256. [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 ekspresija penkiose žiurkių linijų porose, selektyviai auginamos dėl alkoholio vartojimo skirtumų. Psichofarmakologija. 2005: 181: 511 – 517. [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Padidėjęs nerimo požymis ir savarankiškas etanolio vartojimas priklausomoms žiurkėms: atvirkštinė kortikosropino atpalaiduojančio faktoriaus-2 receptorių aktyvacija. Alkoholio Clin Exp Res. 2004: 28: 865 – 872. [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Kortikotropino atpalaidavimo faktoriaus antagonizmas silpnina padidėjusį reagavimą į stresą, pastebėtą užsitęsusio etanolio susilaikymo metu. Alkoholis. 2003: 29: 55 – 60. [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. 41 likučių hipotalaminio peptido, kuris stimuliuoja kortikotropino ir beta-endorfino sekreciją, apibūdinimas. Mokslas. 1981: 213: 1394 – 1397. [PubMed]
  124. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, Jūs ZB. Kokaino patirtis rodo, kad vidurio smegenų glutamato ir dopamino kontrolė yra kortikosropino išskyrimo faktorius: streso sukeltos atkryčio į narkotikus ieškojimas vaidmuo. J Neurosci. 2005: 25: 5389 – 5396. [PubMed]
  125. Wang B, Jūs ZB, Ryžiai KC, Išminčius RA. Streso sukeltas recidyvas į kokaino vartojimą: CRF vaidmenys2 ir CRF jungiantis baltymas žiurkės ventraliniame tegmentiniame plote. Psichofarmakologija. 2007: 193: 283 – 294. [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Kompulsinis vaistų ieškojimas ir atkrytis: neuroadaptacija, stresas ir kondicionavimo veiksniai. In: Quinones-Jenab V, redaktorius. Kokaino priklausomybės biologinis pagrindas. T. 937. Niujorko mokslų akademija; Niujorkas: 2001. 1 – 26. serijos pavadinimas: Niujorko mokslų akademijos Annals. [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF. Urokortinų 1, 2 ir 3 vaidmenys smegenyse. In: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, redaktoriai. Streso ir smegenų vadovas. T. 15. Elsevier Mokslas; Niujorkas: 2005. 179 – 203. serijos pavadinimas: Elgesio ir neuronų mokslų metodai.
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF. Kryžminimas CRF receptorių kontroliuojant maitinimą ir gastrokolono judrumą. Trends Pharmacol Sci. 2003: 24: 421 – 427. [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. Regioninio CRF tipo imunoreaktyvumo ir kortikosterono koncentracijos plazmoje pokyčiai per ilgai trukusį vaistinio preparato vartojimo nutraukimą priklausomoms žiurkėms. Psichofarmakologija. 2001: 158: 374 – 381. [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF. Anti-CRF. In: Fink H, redaktorius. Streso enciklopedija. 2. T. 1. Elsevier; Amsterdamas: 2007. 206 – 214. AE.
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS. Relapso tyrimai ir geriamojo klausimyno priežastys: Marlatt recidyvo taksonomijos veiksnių analizė. Priklausomybė. 1996; 91 (suppl): s121 – s130. [PubMed]