Atkarība: mācīšanās un atmiņas slimība (2005)

Atkarība ir definēta kā kompulsīva narkotiku lietošana, neraugoties uz negatīvām sekām. Atkarīgās personas mērķi kļūst sašaurināti, lai iegūtu, izmantotu un atveseļotos no narkotikām, neskatoties uz neveiksmīgām dzīves lomām, medicīniskām slimībām, ieslodzījuma risku un citām problēmām. Nozīmīga atkarības pazīme ir tā spītīgs noturīgums (1, 2). Lai gan daži indivīdi var apturēt tabakas, alkohola vai nelegālo narkotiku kompulsīvu lietošanu lielam skaitam cilvēku, kas ir neaizsargāti gan no ģenētiskiem, gan nongenetiskiem faktoriem (3-5)atkarība izrādās neveiksmīgs, hronisks un recidivējošs stāvoklis (2). Galvenā problēma atkarības ārstēšanā ir tāda, ka pat pēc ilgstošiem periodiem bez narkotikām, kas ir ilgstoši pēc pēdējā atsaukšanas simptoma, recidīva risks, ko bieži izraisa ar narkotikām saistītās norādes, joprojām ir ļoti augsts (6, 7). Ja tas tā nebūtu, ārstēšana varētu būt atkarīga cilvēku aizturēšana aizsargājošā vidē, līdz atcelšanas simptomi bija ērti aiz viņiem, izsniedzot stingru brīdinājumu par turpmāko uzvedību un darot to.

Atmiņas traucējumi bieži tiek uzskatīti par apstākļiem, kas saistīti ar atmiņas zudumu, bet kas notiks, ja smadzenes atceras pārāk daudz vai pārāk spēcīgi pieraksta patoloģiskās asociācijas? Pēdējās desmitgades laikā ir gūta izpratne par dopamīna lomu ar atalgojumu saistītās mācībās (8) ir izdarījuši pārliecinošu gadījumu atkarības „patoloģiskās mācīšanās” modelim, kas atbilst ilgstošiem novērojumiem par atkarīgo cilvēku uzvedību (6). Šis darbs kopā ar jaunākām dopamīna darbības aprēķiniem (9, 10), ir ierosinājusi mehānismus, ar kuriem narkotikas un ar narkotikām saistītie stimuli varētu sasniegt savu motivējošo spēku. Tajā pašā laikā šūnu un molekulārās izmeklēšanas ir atklājušas līdzību starp atkarību izraisošo narkotiku darbībām un parastajām mācīšanās un atmiņas formām. (11-14)ar brīdinājumu, ka mūsu pašreizējās zināšanas par to, kā atmiņa ir kodēta (15) un kā tas turpinās (15, 16) jebkurai zīdītāju atmiņas sistēmai nav pilnīgi pabeigta. Šeit es apgalvoju, ka atkarība ir patoloģiska mācīšanās un atmiņas neironu mehānismu apzināšana, kas normālos apstākļos kalpo, lai veidotu izdzīvošanas uzvedību, kas saistīta ar atlīdzību meklēšanu un norādēm, kas tām paredz. (11, 17–20).

Nervu sistēmu nolaupīšana, kas saistīta ar Atlīdzību veikšanu

Indivīdu un sugu izdzīvošana prasa organismiem atrast un iegūt nepieciešamos resursus (piemēram, pārtiku un pajumti) un iespējas pāroties, neskatoties uz izmaksām un riskiem. Šādi izdzīvošanai nozīmīgi dabiskie mērķi darbojas kā “atlīdzība”, ti, tie tiek sasniegti, paredzot, ka viņu patēriņš (vai piepildījums) dos vēlamos rezultātus (ti, “padarīs lietas labākas”). Uzvedība ar atalgojošiem mērķiem mēdz stingri pastāvēt līdz secinājumam un laika gaitā pieaug (ti, tā pozitīvi pastiprina) (21). Iekšējie motivācijas stāvokļi, piemēram, bads, slāpes un seksuāls uzbudinājums, palielina ar mērķi saistīto signālu un paša mērķa objektu stimulējošo vērtību, kā arī palielina patēriņa prieku (piemēram, pārtika garšo labāk, ja kāds ir izsalcis) (22). Ārējie norādījumi, kas saistīti ar atalgojumu (stimulējoši stimuli), piemēram, pārtikas redze vai smarža vai estious sievietes smarža, var ierosināt vai stiprināt motivācijas stāvokļus, palielinot iespējamību, ka sarežģītas un bieži vien sarežģītas uzvedības sekas, piemēram, barošana vai medīšana pārtiku, tiks sekmīgi noslēgts pat ar šķēršļiem. Uzvedības secības, kas saistītas ar vēlamo atlīdzību iegūšanu (piem., Medības vai barošana), kļūst pārāk daudz apgūtas. Tā rezultātā sarežģītas darbības sekvences var veikt nevainojami un efektīvi, jo sportists mācās rutīnas līdz brīdim, kad tās ir automātiskas, bet joprojām ir pietiekami elastīgas, lai reaģētu uz daudzām neparedzētām situācijām. Šādus priekšzināmus, automatizētus uzvedības repertuārus var aktivizēt arī ar atalgojuma prognozēšanu (19, 23).

Atkarību izraisošas zāles izraisa uzvedības modeļus, kas atgādina dabisko atlīdzību radītos uzvedības modeļus, lai gan ar narkotikām saistītās uzvedības modeļi atšķiras ar to spēju aizvietot gandrīz visus pārējos mērķus. Līdzīgi kā dabiskie ieguvumi, narkotikas tiek meklētas, gaidot pozitīvus rezultātus (neskatoties uz kaitīgo realitāti), bet, tā kā indivīdi kļūst dziļāk atkarībā, narkotiku meklējumi uzņemas tādu varu, ka tā var motivēt vecākus atstāt novārtā bērnus, agrāk likumus ievēroošus cilvēkus izdarīt noziegumus un indivīdiem ar sāpīgām alkohola vai tabakas slimībām, lai turpinātu dzert un smēķēt (24). Ar atkārtotu narkotiku lietošanu nāk homeostatiski pielāgojumi, kas rada atkarību, kas alkohola un opioīdu gadījumā var izraisīt nomācošus atcelšanas sindromus ar zāļu lietošanas pārtraukšanu. Var uzskatīt, ka izstāšanās, īpaši afektīvā sastāvdaļa, ir motivējošs stāvoklis (25) un līdz ar to to var salīdzināt ar badu vai slāpēm. Lai gan atcelšanas simptomu novēršana vai izbeigšana palielina stimulu iegūt zāles (26)atkarība un izstāšanās neizskaidro atkarību (7, 19). Dzīvnieku modeļos narkotiku pašpārvaldes atjaunošana pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas ir spēcīgāk motivēta ar atkārtotu iedarbību uz narkotikām, nevis izņemšanu (27). Varbūt vēl svarīgāk, atkarība un izstāšanās nevar izskaidrot recidīva riska raksturīgo ilgstošo ilgumu pēc detoksikācijas (6, 7, 19).

Relapss pēc detoksikācijas bieži izpaužas kā norādes, piemēram, cilvēki, vietas, piederumi vai ķermeņa izjūtas, kas saistītas ar iepriekšēju narkotiku lietošanu. (6, 7) un arī stresu (28). Stresa un stresa hormoniem, piemēram, kortizolam, ir fizioloģiska ietekme uz atalgojuma ceļiem, bet ir interesanti atzīmēt, ka stresa daļa ar atkarību izraisošām zālēm dod iespēju izraisīt dopamīna izdalīšanos (28) un pastiprināt eksitējošās sinapses spēku dopamīna neironiem vēdera apvalka zonā (29). Cues aktivizē narkotiku (11, 30), narkotiku meklēšana (19, 31)un narkotiku lietošana. Narkotiku meklēšanas / barošanas repertuāriem, ko aktivizē ar narkotikām saistītie norādījumi, jābūt pietiekami elastīgiem, lai gūtu panākumus reālajā pasaulē, bet tajā pašā laikā tiem ir jābūt ievērojami pārspīlētiem un automātiskiem, ja tie ir efektīvi (19, 23, 31). Patiešām, hipotēzi, ka automatizētas narkotiku meklēšanas aktivizēšana ir atkarīga no recidīva (18, 19, 23).

Subjektīva narkotiku tieksme ir apzināta narkotiku nevēlēšanās; subjektīvie aicinājumi var tikt iesaistīti tikai tad, ja narkotikas nav viegli pieejamas vai ja atkarīgā persona cenšas ierobežot lietošanu. (19, 23, 31). Ir atklāts jautājums, vai subjektīvai narkotiku tieksmei, nevis stimuliem, lielākoties automātiskiem procesiem, ir centrālā cēloņsakarība narkotiku meklēšanā un narkotiku lietošanā. (32). Patiešām, indivīdi var meklēt un pašpārvaldīt narkotikas pat tad, ja viņi apzināti atrisina nekad to darīt vēlreiz.

Laboratorijas iestatījumos zāļu lietošana (33, 34) un ar narkotikām saistītie norādījumi (35-37) ir pierādīts, ka tie rada zāles un fizioloģiskas reakcijas, piemēram, simpātiskas nervu sistēmas aktivizēšana. Lai gan vēl nav panākta pilnīga vienprātība, funkcionālie neirotogrāfiskie pētījumi parasti ir ziņojuši par aktivācijām, reaģējot uz narkotiku norādēm amigdalā, priekšējā cingulātā, orbitālajā prefronālajā un dorsolaterālajā prefrontālajā garozā, kā arī uz kodolu accumbens.

Dopamīna hipotēze

Liels darbs, ieskaitot farmakoloģiskos, bojājumu, transgēniskos un mikrodialīzes pētījumus, ir pierādījis, ka atkarību izraisošo narkotiku atalgojuma īpašības ir atkarīgas no to spējas palielināt dopamīnu sintezēs, ko veic vidus smadzeņu ventrālās tegmentālās zonas neironi uz kodola akumbērijas. (38-40), kas aizņem ventrālo striatumu, īpaši kodolkrūšu rajonā (41). Narkotiku veidojošās uzvedības veidošanā būtiska nozīme ir arī ventrālajam tegmentālajam apgabalam paredzētajām dopamīna projekcijām uz citām priekšstacijām, piemēram, prefrontālai garozai un amygdala (42).

Atkarību izraisošās zāles pārstāv dažādas ķīmiskas ģimenes, stimulē vai bloķē dažādus sākotnējos molekulāros mērķus, un tām ir daudz nesaistītu darbību ārpus ventrālā tegmentālā apgabala / kodola accumbens ķēdes, bet ar dažādiem mehānismiem (piemēram, skatiet atsauces 43, 44)visi tie galu galā palielina sinaptisko dopamīnu kodola akumbensā. Neskatoties uz tās centrālo lomu, dopamīns nav viss stāsts par visām atkarību izraisošajām zālēm, īpaši opioīdiem. Papildus dopamīna izdalīšanās izraisīšanai opioīdi var tieši iedarboties uz kodoliem, lai iegūtu atalgojumu, un norepinefrīns var būt nozīmīgs arī opioīdu pozitīvajā iedarbībā. (45).

Nesenie darbi uzvedības, fizioloģiskā, skaitļošanas un molekulārā līmenī ir sākuši izskaidrot mehānismus, ar kuriem dopamīna darbība kodolkrāsās, prefrontālajā garozā un citās priekšstatu struktūrās var veicināt narkotiku lietošanas stimulēšanu līdz brīdim, kad tiek kontrolēta narkotiku lietošana. tiek zaudēts. Divi svarīgi apsvērumi, pārskatot šo pētījumu, ir tas, ka vienmēr ir apgrūtinoši paplašināt to, ko mēs mācāmies no parastiem laboratorijas dzīvniekiem, uz sarežģītām cilvēku situācijām, piemēram, atkarību, un ka neviens dzīvnieku atkarības modelis pilnībā neatkārto cilvēka sindromu. Tomēr pēdējie vairāki gadi ir devuši nozīmīgu progresu, pētot atkarības patoģenēzi.

Dopamīna darbība: Atalgojuma prognozēšanas kļūdas hipotēze

Dopamīna projekcijas no ventrālā tegmentālā apgabala līdz kodola accumbens ir smadzeņu atlīdzības shēmas galvenā sastāvdaļa. Šī shēma nodrošina vienotu valūtu dažādu smadzeņu atalgojuma novērtēšanai (21, 46). Ventral tegmental area / nucleus accumbens ķēdē dopamīns ir nepieciešams, lai dabiskie stimuli, piemēram, pārtika un pārošanās iespējas, būtu atalgoti; līdzīgi dopamīns ir nepieciešams, lai atkarību izraisošās zāles radītu atlīdzību (22, 39, 40, 47). Acīmredzamākā atšķirība starp dabiskiem mērķa objektiem, piemēram, pārtiku un atkarību izraisošām zālēm, ir tā, ka pēdējām nav raksturīgas spējas kalpot bioloģiskām vajadzībām. Tomēr, tā kā gan atkarību izraisošās narkotikas, gan dabiskie ieguvumi atbrīvo dopamīnu kodolkrāsās un citās priekšdziedzera struktūrās, atkarību izraisošās zāles imitē dabisko atlīdzību ietekmi un tādējādi var veidot uzvedību (9, 22, 23). Patiešām, ir hipotētiski, ka atkarību izraisošām zālēm ir konkurences priekšrocība salīdzinājumā ar lielāko daļu dabisko stimulu, jo tās var radīt daudz lielāku dopamīna izdalīšanās līmeni un ilgstošāku stimulāciju.

Kādu informāciju kodē dopamīna atbrīvošana? Dopamīna funkcijas agrīnā skatījumā bija tas, ka tā darbojās kā hedonisks signāls (signalizācijas prieks), taču šo viedokli apšaubīja farmakoloģiskā blokāde, bojājums. (48)un ģenētiskie pētījumi (49) dzīvnieki turpināja dot priekšroku (piemēram, sajust) atlīdzībai, piemēram, saharozei, neskatoties uz dopamīna samazināšanos. Turklāt šajā sakarā nikotīna darbības vienmēr ir bijušas noslēpums, jo nikotīns ir ļoti atkarīgs un izraisa dopamīna izdalīšanos, bet maz rada eiforiju vai vispār to rada.

Tā vietā, lai darbotos kā hedonisks signāls, šķiet, ka dopamīns veicina ar atalgojumu saistītu mācīšanos, saistot mērķa hedoniskās īpašības un vēlmi darboties, tādējādi veidojot turpmāku ar atalgojumu saistīto uzvedību (48). Svarīgā eksperimentu sērijā, kas ietver ierakstus no brīdinājuma pērtiķiem, Schultz un kolēģi (8, 50–52) pētīja apstākļus, kuros vidus smadzeņu dopamīna neironi izpaužas saistībā ar atlīdzību. Šie eksperimenti sniedza svarīgu vispārēju informāciju par dopamīna ievadi, bet ne par dažādām dopamīna iedarbībām uz kodola accumbens, dorsālo striatumu, amygdalu un prefrontālo garozu. Schultz et al. veikuši ierakstus no dopamīna neironiem, kamēr pērtiķi paredzēja vai patērēja saldu sulu, kas ir atalgojošs stimuls. Pērtiķi tika apmācīti sagaidīt sulu pēc noteikta laika pēc vizuāla vai dzirdes signāla. Kas parādījās, mainījās dopamīna neironu šaušanas modelis, jo pērtiķi uzzināja par apstākļiem, kādos atlīdzības rodas. Nomodā pērtiķiem dopamīna neironiem piemīt salīdzinoši konsekventa iedeguma pamata (tonizējoša) modeli; uz šī pamata modeļa ir īsas fāziskas aktivitātes, kuru laika noteikšanu nosaka dzīvnieka iepriekšēja pieredze ar atalgojumu. Konkrētāk, negaidīta atlīdzība (sulas piegāde) rada īslaicīgu šaušanas pieaugumu, bet, tā kā pērtiķis uzzina, ka daži signāli (tonis vai gaisma) prognozē šo atalgojumu, šīs fāziskās aktivitātes laiks mainās. Atbildot uz sulas piegādi, dopamīna neironiem vairs nav fāziska pārrāvuma, bet tie to dara agrāk, reaģējot uz jutīgo stimulu. Ja tiek piedāvāts stimuls, kas parasti ir saistīts ar atalgojumu, bet atalgojums tiek ieturēts, tad dopamīna neironu tonizēšanas laikā ir pārtraukums, kad atlīdzība būtu sagaidāma. Turpretī, ja atlīdzība nonāk neparedzētā laikā vai pārsniedz cerības, tiek novērota faziska sprādziena sadedzināšana. Pieņemts, ka šie fāziskie pārrāvumi un pauzes kodē prognozēšanas kļūdas signālu. Akustiskā aktivitāte nenosaka novirzi no gaidīšanas, bet fāziskie pārrāvumi norāda uz pozitīvu atalgojuma prognozēšanas kļūdu (labāk nekā gaidīts), pamatojoties uz atalgojuma piegādes summēto vēsturi, un pauzes signalizē par negatīvu prognozēšanas kļūdu (sliktāka nekā gaidīts) (9, 53). Lai gan tie atbilst daudziem citiem novērojumiem, šo prasīgo eksperimentu rezultāti nav pilnībā atkārtoti citās laboratorijās, un tie nav veikti arī par narkotiku atlīdzību; tādējādi to piemērošana atkarību izraisošām narkotikām joprojām ir heiristiska. Ir svarīgi atzīmēt, ka šis darbs paredzētu narkotikām papildu priekšrocības salīdzinājumā ar dabisko atalgojumu. Tiešo farmakoloģisko darbību dēļ viņu spēja pēc lietošanas palielināt dopamīna līmeni laika gaitā nesamazināsies. Tādējādi smadzenes atkārtoti saņemtu signālu, ka narkotikas ir "labākas nekā gaidīts".

Berridge un Robinson (48) parādīja, ka dopamīns nav nepieciešams saharozes patīkamajām (hedoniskajām) īpašībām, kuras viņu izmeklēšanā turpināja “iepatikties” žurkām, kurām bija iztukšots dopamīns. Tā vietā viņi ir ierosinājuši, ka kodols accumbens dopamīna pārnešana ir “stimulējošas uzmanības” piešķiršana atlīdzībai un ar atlīdzību saistītām norādēm tā, ka šīs norādes vēlāk var izraisīt mērķa objekta “vēlēšanās” stāvokli, kas atšķiras no “simpātijas”. Pēc viņu domām, dzīvnieks joprojām var kaut kam "patikt", ja nav dopamīna pārnešanas, taču dzīvnieks nevar izmantot šo informāciju, lai motivētu uzvedību, kas nepieciešama tās iegūšanai. Kopumā var secināt, ka dopamīna izdalīšanās nav objekta hedonisko īpašību iekšējs attēlojums; Šulca et al. eksperimenti. iesaku tā vietā, ka dopamīns kalpo kā prognozes-kļūdas signāls, kas veido uzvedību, lai visefektīvāk iegūtu atlīdzību.

Šis dopamīna funkcijas viedoklis atbilst pastiprināšanas mācīšanās skaitļošanas modeļiem (9, 53, 54). Mācību modeļu pastiprināšana balstās uz hipotēzi, ka organisma mērķis ir iemācīties rīkoties tā, lai maksimāli palielinātu atlīdzību nākotnē. Lietojot šādus modeļus iepriekš aprakstītajiem fizioloģiskajiem datiem, pauzes un dopamīna neironu fāzisko palielināšanu var konceptualizēt kā atlīdzības prognozēšanas kļūdu iekšēju attēlojumu, ar kuru “kritizē” plānotās vai faktiskās pērtiķa (“aģenta”) darbības. pastiprināšanas signāli (ti, atlīdzības, kas izrādās labākas, sliktākas vai kā paredzēts). Dopamīna izdalīšanās tādējādi var veidot stimula-atalgojuma mācīšanos, lai uzlabotu prognozēšanu, vienlaikus veidojot arī stimula-darbības mācīšanos, ti, uzvedības reakciju uz ar atlīdzību saistītiem stimuliem (8, 9). Ņemot vērā varbūtību, ka atkarību izraisošas zāles pārsniedz dabiskos stimulus paaugstināta sinaptiskā dopamīna līmeņa ticamības, daudzuma un noturības dēļ, šo hipotēžu paredzamā sekas būtu dziļa pārzināšana par to, cik nozīmīgi ir norādes, kas paredz narkotiku piegādi. Tajā pašā laikā daudz nav skaidrs. Piemēram, pērtiķiem, kurus pētīja Schultz un kolēģi, kā prognozes kļūdas signāls kalpoja īsi pārrāvumi un pauzes dopamīna neironu apdedzināšanā. Tomēr zāles, piemēram, amfetamīns, var darboties vairākas stundas un tādējādi traucēt visiem normāliem dopamīna izdalīšanās modeļiem, gan tonizējošiem, gan fāziskiem, lai radītu ārkārtīgi nenormālu dopamīna signālu. Ar narkotiku lietošanu saistītās dopamīna kinētikas ietekme uz atalgojumu saistīto uzvedību sāk tikai pētīt (55).

Loma Prefrontal Cortex

Normālos apstākļos organismi novērtē daudzus mērķus, tāpēc ir jāizvēlas starp tiem. Nozīmīgs atkarības aspekts ir mērķa atlases patoloģiskā sašaurināšanās ar narkotikām. Mērķu reprezentācija, vērtību piešķiršana un darbību izvēle, pamatojoties uz iegūto vērtējumu, ir atkarīga no prefronta garozas. (56-59). Lai sasniegtu mērķtiecīgu uzvedību, neatkarīgi no tā, vai barība (vai mūsdienās, iepirkšanās) pārtikai vai barošanai ar heroīnu, nepieciešama sarežģīta un paplašināta rīcību secība, kas ir jāsaglabā, neskatoties uz šķēršļiem un traucējošiem faktoriem. Tiek uzskatīts, ka kognitīvā kontrole, kas ļauj mērķtiecīgai uzvedībai turpināt veiksmīgu noslēgšanu, ir atkarīga no mērķa reprezentāciju aktīvas uzturēšanas prefrontālā garozā. (56, 59). Turklāt ir hipotētiski, ka spēja atjaunināt informāciju prefrontālā garozā tā, ka var izvēlēties jaunus mērķus un izvairīties no neatlaidības, ko izraisa fāziskā dopamīna atbrīvošana. (8, 60).

Ja fāziskā dopamīna izdalīšanās dod priekšgala signālu prefrontālajā garozā, atkarību izraisošas zāles radītu spēcīgu, bet ļoti izkropļotu signālu, kas traucē normālu ar dopamīnu saistītu mācīšanos prefrontālajā garozā, kā arī kodolkrūšu un muguras striatumā. (9, 19). Turklāt atkarīgā persona neironu adaptācijas atkārtotai, pārmērīgai dopamīnerģiskai bombardēšanai (61) varētu samazināt atbildes uz dabiskiem atalgojumiem vai ar atalgojumu saistītām norādēm, kas izraisa vājāku dopamīna stimulāciju, salīdzinot ar zālēm, kas tieši izraisa dopamīna izdalīšanos; tas nozīmē, ka dabiskie stimuli var nespēt atvērt hipotēzes prefrontālo aiztures mehānismu atkarīgajai personai un tādēļ nespēj ietekmēt mērķa izvēli. Šāda scenārija rezultāts būtu neobjektīva pasaules reprezentācija, spēcīgi pārspīlēta ar narkotikām saistītajām norādēm un prom no citām izvēles iespējām, tādējādi palīdzot zaudēt kontroli pār narkotiku lietošanu, kas raksturo atkarību. Interesanti atzīmēt, ka sākotnējie neirofotografēšanas pētījumi ziņoja par anomālijām aktivācijas cingulārajā garozā un orbitālajā prefronta garozā atkarīgo subjektu vidū. (62-64).

Lai gan ir vajadzīgs daudz vairāk neirobioloģisku pētījumu, lai izprastu tonizējošo un fāzisko dopamīna signālu ietekmi, veidi, kā atkarību izraisošas zāles tās traucē, un šī traucējuma funkcionālās sekas, pašreizējā izpratne par dopamīna lomu gan stimulu, gan atalgojuma mācībās un stimulā. -aktivitātei ir vairākas nozīmīgas sekas narkomānijas attīstībai. Paskaidrojumi, kas paredz narkotiku pieejamību, aizņems milzīgu stimulu, izmantojot dopamīna darbības kodolkrāsās un prefrontālajā garozā, un narkotiku meklējošās uzvedības repertuāri būtu spēcīgi nostiprināti ar dopamīna darbībām prefrontālā garozā un dorsālā strijā (9, 18, 19, 23, 65).

Ar narkotikām saistīto signālu specifiskuma sekas

Stimula-atlīdzības un stimula darbības mācīšanās saista īpašas norādes, kas notiek īpašos kontekstos, ar īpašiem efektiem, piemēram, “vēlas” atlīdzību, rīkojas, lai iegūtu atlīdzību, un atlīdzības patēriņu. (Svarīgs konteksta aspekts ir tas, vai norāde tiek piegādāta vairāk vai mazāk tuvu atlīdzībai [66]; piemēram, ar narkotiku saistītā cue laboratorijā piedzīvo atšķirīgu ietekmi uz darbību, nekā uz to pašu cue uz ielas.) Cue nozīmīguma izpēte un šīs informācijas savienošana ar atbilstošu atbildi prasa uzglabāt konkrētus informācijas modeļus smadzenēs. Šai uzglabātajai informācijai jāsniedz iekšējie atalgojuma stimulēšanas stimuli, tā novērtējums un virkne darbību secību, lai cue varētu izraisīt efektīvu un efektīvu uzvedības reakciju (19). Tas pats attiecas uz aversīviem norādījumiem, kas norāda uz briesmām.

Ja prognozēšanas-kļūdas hipotēze par dopamīna iedarbību ir pareiza, smadzenēm ir nepieciešama fāziska dopamīna, lai atjauninātu signālu jutīgo nozīmi. Ja dopamīna gating hipotēze par prefronta garozas funkciju ir pareiza, ir nepieciešams fāziskais dopamīns, lai atjauninātu mērķa izvēli. Tomēr jebkurā gadījumā dopamīns sniedz vispārēju informāciju par organisma motivācijas stāvokli; dopamīna neironi nenorāda sīku informāciju par atalgojuma uztveri, plāniem vai darbībām. Dopamīna sistēmas arhitektūra - salīdzinoši neliels skaits šūnu ķermeņu, kas atrodas vidus smadzenēs, kas var sadegt kolektīvi un plaši izplatīties visā priekšplānā, ar atsevišķiem neironiem, kas iemieso vairākus mērķus - neveicina precīzas informācijas uzglabāšanu. (67). Tā vietā šī “izsmidzināmā” arhitektūra ir ideāla, lai koordinētu reakcijas uz galvenajiem stimuliem daudzās smadzeņu ķēdēs, kas atbalsta precīzu maņu informācijas vai darbības secību attēlojumu. Precīza informācija par stimulu un tā prognozēto (piemēram, ka zināma aleja, noteikts rituāls vai zināma smaka - bet ne cieši saistīta smaka - paredz narkotiku piegādi) ir atkarīga no maņu un atmiņas sistēmām, kas reģistrē pieredzes detaļas ar lielu uzticību. Konkrēta informācija par norādēm, to nozīmīguma novērtēšana un iemācītās motoriskās reakcijas ir atkarīgas no ķēdēm, kas atbalsta precīzu neirotransmiteru no punkta uz punktu un izmanto ierosinošus neirotransmiterus, piemēram, glutamātu. Tādējādi tā ir asociatīva mijiedarbība starp glutamāta un dopamīna neironiem tādās funkcionāli daudzveidīgās struktūrās kā nucleus accumbens, prefrontal cortex, amygdala un dorsal striatum (68, 69) kas apvieno specifisku sensoru informāciju vai specifiskas darbības sekvences ar informāciju par organisma motivējošo stāvokli un pamudinājumu stimulējošo īpašību vidē. Funkcionālās prasības, lai reģistrētu detalizētu informāciju par ar atalgojumu saistītiem stimuliem un rīcības reakcijām, varētu būt līdzīgas tām, kas ir saistītas ar citām asociācijas ilgtermiņa atmiņas formām, no kurām tieši izriet hipotēze, ka atkarība ir atmiņas sistēmu patoloģiska nolaupīšana, kas saistīta ar atalgojumu (11, 19).

Robinsons un Berridge (30, 70) piedāvāja alternatīvu skatu - atkarības stimulējošā hipotēze. Šajā skatījumā ikdienas zāļu lietošana rada toleranci pret dažiem zāļu efektiem, bet pakāpenisku uzlabošanu vai sensibilizāciju (71). Piemēram, žurkām ikdienas kokaīna vai amfetamīna injekcija palielina lokomotorisko aktivitāti. Sensibilizācija ir pievilcīgs atkarības modelis, jo sensibilizācija ir ilgstošs process un tāpēc, ka dažus sensibilizācijas veidus var izteikt atkarībā no konteksta (72). Tā, piemēram, ja žurkas katru dienu saņem amfetamīna injekciju testa būrī, nevis savos mājas sprostos, tad, ievietojot to atkal šajā testa būrī, tām piemīt sensibilizēta kustību kustību uzvedība. Stimulējošās sensibilizācijas teorija liek domāt, ka tāpat kā lokomotorisko uzvedību var sensibilizēt, atkārtota zāļu lietošana sensibilizē neironu sistēmu, kas stimulējošo uzmanību (atšķirībā no hedoniskās vērtības vai “simpātijas”) piešķir narkotikām un ar narkotikām saistītām norādēm. Šī stimulējošā uzmanība novestu pie intensīvas tādu zāļu “vēlēšanās”, kuras varētu aktivizēt ar zālēm saistītas norādes (30, 70). Galvenokārt stimulu sensibilizācijas skatījums atbilst viedoklim, ka dopamīns darbojas kā atlīdzības prognozēšanas kļūdas signāls (9). Šķiet arī neapstrīdami, ka narkotiku izraisīto norādījumu stimulējošā nozīme tiek palielināta atkarīgajām personām. Turklāt nav domstarpību par to, ka šo norādījumu spēja aktivizēt narkotiku vai narkotiku meklēšanu ir atkarīga no asociācijas mācīšanās mehānismiem. Domstarpību jautājums ir par to, vai nervu sensibilizācijas mehānismam, kā tas pašlaik tiek saprasts no dzīvnieku modeļiem, ir būtiska nozīme cilvēka atkarībā. Dzīvnieku modeļos ventrālā tegmentālā zonā tiek uzsākta sensibilizēta lokomotoriskā uzvedība, un pēc tam tā tiek izteikta kodolkrūts (73, 74), domājams, uzlabojot dopamīna atbildes reakciju. Ņemot vērā ventrālās tegmentālās zonas projekcijas relatīvo homogenitāti uz kodoliem vai prefronta garozu un šo projekciju spēju mijiedarboties ar daudziem neironiem, ir grūti izskaidrot, kā šādu pastiprinātu (sensibilizētu) dopamīna reakciju varētu saistīt ar konkrētu narkotiku \ t saistītās norādes, neizmantojot asociācijas atmiņas mehānismus. Neskatoties uz joprojām neskaidru eksperimentālo literatūru, jaunākie pierādījumi, kas iegūti, pētot gēnu-knockout peles, kurām nebija funkcionālu AMPA glutamāta receptoru, konstatēja disociāciju starp kokaīna izraisītu lokomotorisko sensibilizāciju (kas saglabājās knockout pelēm) un asociatīvo mācīšanos; tas nozīmē, ka peles vairs nepierādīja nosacītu lokomotorisko reakciju, ja to ievietoja kontekstā, kas agrāk bija saistīts ar kokaīnu, kā arī netika konstatētas nosacītas vietas izvēles (75). Minimāli šie eksperimenti uzsver to, cik būtiska nozīme ir asociācijas mācīšanās mehānismiem īpašs narkotiku norādes un šo signālu savienošana ar īpašs atbildes (19, 23). Pat tad, ja cilvēkiem būtu jāpierāda sensibilizācija (kas nav pārliecinoši izdarīta), nav skaidrs, kāda būtu tās loma dopamīna atkarīgo mācību mehānismu uzlabošanā, palielinot dopamīna izdalīšanos konkrētos kontekstos. Galu galā tie ir mācību mehānismi, kas ir atbildīgi par ļoti specifisku, spēcīgi pārvērtētu medikamentu noformējuma kodējumu un to saistīšanu ar konkrētu narkotiku meklēšanu un emocionālu reakciju.

Visbeidzot, atkarības skaidrojumam ir nepieciešama tās noturības teorija. Joprojām ir daudz jautājumu par mehānismiem, ar kuriem ilgstošas ​​atmiņas saglabājas daudzus gadus vai pat mūžu (15, 16, 76). No šī viedokļa sensibilizētas dopamīna reakcijas uz narkotikām un narkotiku lietošanu var izraisīt pastiprinātu ar narkotikām saistītu asociāciju atmiņu konsolidāciju, bet atkarības pastāvēšana, šķiet, balstās uz sinapsiju un ķēžu pārveidošanu, kas tiek uzskatītas par raksturīgām. ilgtermiņa asociācijas atmiņa (15, 16).

Atkarības un ilgtermiņa atmiņas šūnu un molekulāro mehānismu izmantošana

Kā izriet no iepriekšējās diskusijas, kandidātu molekulārajiem un šūnu atkarības mehānismiem uzvedības un sistēmu līmenī galu galā jāpaskaidro 1) kā atkārtotas dopamīna izdalīšanās epizodes konsolidē narkotiku lietošanu piespiedu lietošanā, 2) kā recidīva risks no narkotikām brīvā valsts var pastāvēt gadiem ilgi, un 3) kā ar narkotikām saistītas norādes kontrolē uzvedību. Intracelulārie signalizācijas mehānismi, kas rada sinaptisko plastiskumu, ir pievilcīgi kandidātu atkarības mehānismi, jo tie var pārveidot zāļu izraisītos signālus, piemēram, dopamīna izdalīšanos, par ilgtermiņa nervu funkciju izmaiņām un galu galā par neironu ķēžu pārveidošanu. Sinaptiskā plastika ir sarežģīta, taču to var heiristiski sadalīt mehānismos, kas maina esošo savienojumu izturību vai “svaru”, un tajos, kas var izraisīt sinapses veidošanos vai dendritu vai aksonu struktūras likvidēšanu un pārveidošanu. (15).

Kā jau tika aprakstīts, zāļu norādes specifika un to saistība ar specifiskām uzvedības sekvencēm liecina, ka vismaz dažiem mehānismiem, kas ir atkarīgi no atkarības, jābūt saistītām un specifiskām. Vislabāk raksturotie kandidātmehānismi sinerģiskā spēka maiņai, kas ir gan asociatīvi, gan sinapsi specifiski, ir ilgtermiņa potenciāls un ilgstoša depresija. Šiem mehānismiem ir hipotēze, ka tiem būs izšķiroša nozīme daudzās pieredzes atkarīgās plastiskuma formās, tostarp dažādās mācīšanās un atmiņas formās. (77, 78). Šādi sinaptiskā plastiskuma mehānismi varētu novest pie neironu shēmu reorganizācijas, mainot gēnu un proteīnu ekspresiju neironos, kas saņem pastiprinātu vai samazinātu signālu ilgstoša potencēšanas vai ilgtermiņa depresijas rezultātā. Līdz ar to ilgstoša potencēšana un ilgstoša depresija ir kļuvuši par nozīmīgiem kandidātu mehānismiem, ko izraisa narkotiku izraisītas neirālās ķēdes funkcijas izmaiņas, kuras var rasties ar atkarību. (11). Tagad ir labi pierādījumi, ka abu mehānismu rašanās kodolkrūmos un citos mesolimbisko dopamīna neironu mērķos ir zāļu lietošanas rezultātā, un arvien vairāk pierādījumu liecina, ka tiem var būt nozīmīga loma atkarības attīstībā. Detalizēta diskusija par šiem konstatējumiem pārsniedz šīs pārskatīšanas jomu (pārskatīšanai skatiet atsauces 11, 79–81). Molekulārie mehānismi, kas balstās uz ilgtermiņa potenciālu un ilgstošu depresiju, ietver galveno proteīnu fosforilācijas stāvokļa regulēšanu, glutamāta receptoru pieejamības izmaiņas sinapses laikā un gēnu ekspresijas regulēšanu (78, 82).

Jautājums par to, kā atmiņas saglabājas (15, 16, 76) ir ļoti nozīmīga atkarībai un vēl nav apmierinoši atbildēts, bet pastāvīgi tiek uzskatīts, ka noturība ir saistīta ar sinapšu un ķēžu fizisku reorganizāciju. Provokatīvie agrīnie rezultāti ir parādījuši, ka amfetamīns un kokaīns var radīt dendritu morfoloģiskas izmaiņas kodola accumbens un prefronta garozā. (83, 84).

Svarīgs kandidātu mehānisms dendritu, aksonu un sinapšu fizikālai pārveidošanai ir zāļu izraisīta gēnu ekspresijas vai proteīnu translācijas izmaiņas. Laika gaitā galējībās divi gēnu regulēšanas veidi var veicināt ilgtermiņa atmiņu, tostarp hipotēzes patoloģisko atmiņu procesus, kas ir atkarīgi no atkarības: 1) gēnu vai proteīnu ekspresijas ilgstoša vai lejupvērsta regulēšana un 2 ) īss gēnu ekspresijas pārrāvums (vai proteīnu tulkošana), kas noved pie sinapšu fizikālās pārformulācijas (ti, morfoloģiskas izmaiņas, kas izraisa izmaiņas sinaptiskā stiprībā, jaunu sinapšu rašanos vai esošo sinapšu atzarošanu) un tādējādi reorganizāciju shēmas. Abi gēnu ekspresijas izmaiņu veidi ir novēroti, reaģējot uz dopamīna stimulāciju un atkarību izraisošām zālēm, piemēram, kokaīnu (85, 86).

Garākā mūža molekulārā pārmaiņa, kas šobrīd ir zināma, reaģējot uz atkarību izraisošām zālēm (un citiem stimuliem) kodolkrāsās un dorsālā striatumā, ir stabila, pēctranslacionāli modificētu transkripcijas faktora ΔFosB formu regulēšana. (85). Laika spektra otrā galā ir pārejošs (minūšu līdz stundu) daudzu gēnu izpausmes, kas, iespējams, ir atkarīgas no dopamīna D aktivācijas.₁ un transkripcijas faktora CREB, cikliskā AMP-atbildes elementa saistošā proteīna (86). CREB aktivizē vairāki proteīnu kināzes, tostarp cikliskā AMP atkarīgā proteīnu kināze un vairākas Ca²⁺- atkarīgas olbaltumvielu kināzes, piemēram, kalcija / kalmodulīna atkarīgā proteīna kināze IV (87, 88). Tā kā CREB var reaģēt gan uz ciklisko AMP, gan uz Ca²⁺ ceļi, un tādējādi tie var darboties kā nejaušības detektors, tā aktivizācija ir uzskatāma par kandidātu ilgstošai potencēšanai un asociācijas atmiņai. Patiesībā liels daudzums pētījumu gan bezmugurkaulniekiem, gan pelēm atbalsta svarīgu CREB lomu ilgtermiņa atmiņā (pārskatiem skatīt atsauces 87 un 88).

Ņemot vērā atkarības teoriju kā ilgstošas ​​atmiņas patoloģisku usurpāciju, ņemot vērā CREB pieaugošo lomu vairākās ilgtermiņa atmiņas formās (87, 88)un ņemot vērā kokaīna un amfetamīna spēju aktivizēt CREB (88-90), ir bijusi liela interese par iespējamo CREB lomu atalgojuma atmiņu konsolidēšanā (11, 19). Joprojām trūkst tiešu pierādījumu par šādu lomu. Tomēr ir salīdzinoši spēcīgi pierādījumi, kas saista kokaīna un amfetamīna Dopamīna stimulāciju₁ receptoru-CREB ceļš uz toleranci un atkarību. Labākais pētītais CREB regulētais mērķa gēns, kas varētu būt saistīts ar toleranci un atkarību, ir prodinorfīna gēns. (91-93), kas kodē endogēno opioīdu dinorfīna peptīdus, kas ir kappa opioīdu receptoru agonisti. Kokaīns vai amfetamīns izraisa D dopamīna stimulāciju₁ receptoriem uz neironiem kodola accumbens un muguras striatumā, kas noved pie CREB fosforilācijas un prodinorfīna gēna ekspresijas aktivizēšanas (93). Iegūtie dinorfīna peptīdi tiek transportēti uz striatāla neironu atkārtotiem nodrošinājuma asīm, no kuriem tie inhibē dopamīna izdalīšanos no vidus smadzeņu dopamīna neironu galiem, tādējādi samazinot dopamīna sistēmu reakciju. (91, 94). D₁ tādējādi receptoru mediētā dinamora palielināšanās var tikt uzskatīta par homeostatisku pielāgošanos pārmērīgai dopamīna stimulācijai mērķa neironiem kodola accumbens un muguras striatumā, kas atgriežas, lai mazinātu turpmāku dopamīna izdalīšanos. (91). Saskaņā ar šo ideju CREB pārmērīga izpausme kodolkrūmās, ko mediē vīrusu vektors, palielina prodinorfīna gēna ekspresiju un samazina kokaīna atalgojošo ietekmi. (95). Kokaīna atalgojošo ietekmi šajā modelī var atjaunot, ievadot kappa receptoru antagonistu (95).

Homeostatiskie pielāgojumi, piemēram, dinamorfīna indukcija, kas samazina dopamīna sistēmu reakciju, šķiet, ir atkarīgi no atkarības un izņemšanas. (26, 96). Ņemot vērā atkarības ierobežoto lomu atkarības patogenēzē (6, 11, 19, 27, 40)citi pētījumi ir vērsti uz iespējamiem molekulāriem mehānismiem, kas varētu veicināt narkotiku atlīdzības paaugstināšanu (pārskatiem skatīt atsauces 12, 13). Līdz šim labākais pētītais kandidāts ir transkripcijas faktors ΔFosB. Ilgstoša ΔFosB pārmērīga ekspresija inducējamā transgēnās peles modelī palielināja kokaīna ietekmi, un CREB pārmērīga ekspresija un ΔFosB īstermiņa ekspresija bija pretēja ietekme uz samazinātu narkotiku atlīdzību (97). Turklāt gēnu ekspresijas izteikti atšķirīgs profils peles smadzenēs tika iegūts, pagarinot ΔFosB ekspresiju, salīdzinot ar CREB vai ΔFosB īstermiņa ekspresiju. (97). Šo secinājumu sekas ir tādas, ka vismaz daži gēni, kas ekspresēti lejup pa straumi no CREB, piemēram, pro-dinorfīna gēns (93), ir iesaistīti toleranci un atkarību un ka gēni, kas ekspresēti no ΔFosB, var būt kandidāti, lai uzlabotu atbildes uz atlīdzību un atlīdzinātu ar tiem saistītus norādījumus. Analīzi sarežģī esošās eksperimentālās tehnoloģijas, jo visi mehānismi CREB mākslīgi pārspīlēt ievērojami pārsniedz CREB fosforilācijas un defosforilēšanas normālo laika (minūšu) normālos apstākļos. Tādējādi CREB loma ar atalgojumu saistītu asociāciju atmiņu nostiprināšanā nav jāiznīcina, pamatojoties uz esošajiem pierādījumiem. Jauni centieni izstrādāt atkarības dzīvnieku modeļus (98, 99) var izrādīties ļoti noderīgi, cenšoties saistīt narkotiku inducējamo gēnu ekspresiju ar sinaptisko plastiskumu, sinaptisko remodelāciju un atbilstošu uzvedību.

secinājumi

Anotācija  |  Nervu sistēmu nolaupīšana, kas saistīta ar Atlīdzību veikšanu  |  Ar narkotikām saistīto signālu specifiskuma sekas  |  Atkarības un ilgtermiņa atmiņas šūnu un molekulāro mehānismu izmantošana  |  secinājumi  |  Atsauces

Dopamīna hipotēze par narkotiku iedarbību ieguva mazāk nekā pirms divdesmit gadiem (38-40). Tajā laikā dopamīns lielā mērā tika konceptualizēts kā hedonisks signāls, un atkarība lielā mērā tika izprasta hedoniskā izteiksmē, un atkarība un izstāšanās bija galvenie kompulsīvās narkotiku lietošanas virzītājspēki. Jaunākie centieni dažādos analīzes līmeņos ir radījuši daudz bagātāku un daudz sarežģītāku priekšstatu par dopamīna darbību un to, kā tas varētu radīt atkarību, bet jaunā informācija un jaunas teorētiskās konstrukcijas ir radījušas tik daudz jautājumu, cik atbildēja. Šajā pārskatā es apgalvoju, ka to, ko mēs zinām par atkarību līdz šim, vislabāk uztver viedoklis, ka tas ir patoloģisks ar atalgojumu saistītas mācīšanās un atmiņas mehānismu apzināšana. Tomēr ir arī skaidrs, ka trūkst daudzas puzzle daļas, tostarp dažas diezgan lielas, piemēram, precīzs veids, kādā dažādas narkotikas traucē tonizējošo un fāzisko dopamīna signalizāciju dažādās ķēdēs, šī traucējuma funkcionālās sekas un šūnu un molekulārie mehānismi, ar kuriem atkarību izraisošās zāles pārveido sinapses un ķēdes. Neraugoties uz šiem izaicinājumiem, pamata un klīniskā neirozinātne ir radījusi daudz precīzāku un spēcīgāku atkarības attēlu nekā pirms dažiem īsiem gadiem.

Saņemts augusts 19, 2004; 15, 2004; 3, 2004. No Neirobioloģijas katedras, Hārvardas medicīnas skolā, Bostonā; un Hārvardas Universitātes Provostas birojs. Adrese korespondencei un atkārtotas izdrukāšanas pieprasījumiem Dr Hyman, Masačūsetsas halles birojs, Hārvardas Universitāte, Kembridža, MA 02138; [e-pasts aizsargāts] (e-pasts).

Atsauces

Anotācija  |  Nervu sistēmu nolaupīšana, kas saistīta ar Atlīdzību veikšanu  |  Ar narkotikām saistīto signālu specifiskuma sekas  |  Atkarības un ilgtermiņa atmiņas šūnu un molekulāro mehānismu izmantošana  |  secinājumi  |  Atsauces