KOMENTĀRI: Šis ir pārskats par frontālās garozas iesaistīšanos atkarībā. Šī smadzeņu daļa ir saistīta ar izpildvaras kontroli, mērķu plānošanu un sasniegšanu, kā arī impulsu kontroli.
PILNĪGA PĒTĪJUMS: Atkarība: Orbitofrontālā Cortex piespiedu slimība un braukšana.
Cereb. Cortex (2000) 10 (3): 318-325. doi: 10.1093 / cercor / 10.3.318
Nora D. Volkow1,3 un Joanna S. Fowler2
+ Autoru asociācijas
1Medicīnas un
2Chemistry Departments, Brookhaven National Laboratory, Upton, NY 11973 un
3Psihiatrijas nodaļa, SUNY-Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, ASV
Anotācija
Izpratne par izmaiņām smadzenēs, kas notiek pārejā no normālas uz atkarību izraisošām darbībām, būtiski ietekmē sabiedrības veselību. Šeit mēs apgalvojam, ka, lai gan narkotiku atkarības teoriju centrālā nozīme ir atalgojuma shēmām (kodolskaldņi, amygdala), var būt izšķiroša nozīme, lai uzsāktu zāļu pašpārvaldi, atkarības stāvoklis ietver arī ķēdes, kas saistītas ar kompulsīvo uzvedību un disku. Mēs postulējam, ka periodiska dopamīnerģiska atalgojuma shēmu aktivizācija, kas ir sekundāra zāļu pašpārvaldei, izraisa orbitofrontālās garozas disfunkciju caur striato-talamo orbitofrontālo ķēdi. To apstiprina attēlveidošanas pētījumi, kas liecina, ka narkotiku lietotāju vidū, kas pētījuši ilgstošu atcelšanu, orbitofrontālā garoza ir hipoaktīva proporcionāli dopamīna D2 receptoru līmenim striatumā. Turpretī, ja narkotiku lietotājus testē neilgi pēc pēdējā kokaīna lietošanas vai narkotiku izraisītas alkas laikā, orbitofrontālā garoza ir hipermetaboliska proporcionāli tieksmes intensitātei. Tā kā orbitofrontālā garoza ir saistīta ar piedziņu un kompulsīvām atkārtojošām uzvedībām, tā patoloģiskā aktivācija atkarīgajā subjektā var izskaidrot, kāpēc kompulsīvā zāļu pašpārvalde notiek pat ar toleranci pret patīkamu zāļu ietekmi un blakusparādību klātbūtnē. Šis modelis nozīmē, ka prieks par sevi nav pietiekams, lai uzturētu kompulsīvo zāļu lietošanu narkotiku aptaujātajam subjektam un ka zāles, kas varētu traucēt striato-talamo orbitofrontālās ķēdes aktivizēšanu, varētu būt noderīgas narkomānijas ārstēšanā.
Pētījumi par narkomāniju ir vērsti uz mehānismu, kas ir atkarīgs no narkotiku lietošanas pastiprinošās ietekmes. Šī pētījuma rezultātā tika identificētas neironu ķēdes un neirotransmiteri, kas saistīti ar zāļu pastiprināšanu. Īpaša nozīme narkotiku pastiprināšanā ir dopamīna (DA) sistēma. Ir apgalvots, ka ļaunprātīgas lietošanas narkotiku spēja palielināt DA limbiskajos smadzeņu reģionos (kodols accumbens, amygdala) ir izšķiroša, lai pastiprinātu to ietekmi (Koob un Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996). Tomēr DA loma narkomānijā ir daudz mazāk skaidra. Turklāt, lai gan narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas pastiprinošā iedarbība var izskaidrot sākotnējo narkotiku lietošanas uzvedību, pastiprināšana pati par sevi nav pietiekama, lai izskaidrotu narkotiku lietošanu un kontroles zaudēšanu atkarīgajā subjektā. Patiesībā narkotiku pašpārvalde notiek pat tad, ja ir iecietība pret patīkamajām atbildēm (Fischman et al., 1985) un dažreiz pat blakusparādībām (Koob un Bloom, 1988). Ir apgalvots, ka narkomānija ir DA sistēmas izmaiņu rezultāts un atlīdzības shēmas, kas iesaistītas narkotiku pastiprināšanā, kas ir sekundāra hronisku zāļu ievadīšanai (Dackis un Gold, 1985; EppingJordan et al., 1998). Tomēr ir arī iespējams, ka ar narkotiku atkarību ir saistītas arī citas smadzeņu ķēdes, kas nav tās, kas regulē patīkamu reakciju uz narkotiku lietošanu.
Analizējot, kura (-s) ķēde (-s), kas nav saistīta ar atalgojuma procesiem, ir saistīta ar atkarību, ir svarīgi saprast, ka galvenie narkotiku atkarības simptomi cilvēkiem ir piespiedu narkotiku lietošana un intensīvs ceļš lietot šo narkotiku uz citu uzvedības rēķina (Amerikas Psihiatrijas asociācija, 1994). Tādēļ mēs apgalvojam, ka ar narkotiku atkarību saistītās ķēdes, kas saistītas ar piedziņu un neatlaidīgu uzvedību. Konkrētāk, mēs postulējam, ka periodiska DA stimulācija, kas ir sekundāra hroniskām narkotiku lietošanai, izraisa orbitofrontālās garozas bojājumus, izmantojot striato-talamo orbitofrontālo ķēdi, kas ir ķēde, kas iesaistīta piedziņas regulēšanā (Stuss un Benson, 1986). Šīs ķēdes disfunkcija izraisa atkarību izraisošo personu kompulsīvo uzvedību un pārspīlēto motivāciju iegādāties un lietot šo narkotiku neatkarīgi no tā negatīvajām sekām. Šo hipotēzi apstiprina attēlveidošanas pētījumi, kas liecina par striatālu, talamisko un orbitofrontālo smadzeņu reģionu traucējumiem narkotiku lietotāju vidū (Volkow et al., 1996a). Šajā pārskatā apkopoti pētījumi, kuros galvenā uzmanība pievērsta orbitofrontālai garozai, kā arī pētījumiem par kokaīna un alkohola atkarību. Šajā pārskatā sniegts arī īss apraksts par orbitofrontālās garozas anatomiju, funkciju un patoloģiju, kas ir būtiska atkarībai, un piedāvā jaunu narkomānijas modeli, kas atsaucas gan uz apzinātu (tieksmi, kontroles zaudēšanu, gan narkotiku lietošanu), gan uz bezsamaņā esošiem procesiem. cerības, kompulsivitāte, impulsivitāte, obsessiveness), kas izriet no striato-talamo orbitofrontālās ķēdes disfunkcijas.
Atkarībā no Orbitofrontālā Cortex anatomija un funkcija
Orbitofrontālā garoza ir zona, kas ir saistīta ar smadzeņu zonām, kas ir saistītas ar narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas pastiprinošo iedarbību. Konkrētāk, kodols accumbens, kas tiek uzskatīts par mērķi, lai pastiprinātu ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku iedarbību (Koob un Bloom, 1988; Pontieri et al., 1996), ar orbitofrontālo garozu projicē caur talamus mediodorsālo kodolu ( Ray un cena, 1993). Savukārt orbitofrontālā garoza nodrošina blīvus projekcijas kodolam (Haber et al., 1995). Orbitofrontālā garoza arī saņem tiešas projekcijas no DA šūnām vēdera tegmentālajā apgabalā (Oades un Halliday, 1987), kas ir DA kodols, kas saistīts ar zāļu pastiprinošām sekām (Koob un Bloom, 1988). Turklāt orbitofrontālā garoza saņem arī tiešus un netiešus (ar thalamus) projekciju no citām limbiskām smadzeņu zonām, kas, kā zināms, ir iesaistītas zāļu pastiprināšanā, piemēram, amygdala, cingulē gyrus un hipokampu (Ray un Price, 1993; Carmichael et al., 1995; ). Tas padara orbitofrontālo garozu ne tikai tiešu mērķi par ļaunprātīgu narkotiku iedarbību, bet arī reģionu, kas varētu integrēt informāciju no dažādām limbiskām zonām un, ņemot vērā savstarpējos savienojumus, reģionu, kas savukārt varētu arī modulēt šo limbisko reakciju. smadzeņu reģioni narkotiku lietošanai (1. att.).
Skaitlis 1.
Orbitofrontālās garozas savienojumu neuroanatomiskā diagramma, kas ir nozīmīga narkotiku pastiprināšanai un atkarībai. VTA = vēdera apvalka zona, NA = kodols, TH = talamus, OFC = orbitofrontāls garozs.
Starp dažādajām orbitofrontālās garozas funkcijām tās loma ar atlīdzību saistītā uzvedībā ir visbūtiskākā, analizējot tās iespējamo līdzdalību narkomānijā. Vispirms laboratorijas dzīvniekiem stimulācijas elektrodu ievietošana orbitofrontālajā garozā viegli izraisa pašstimulāciju (Phillips et al., 1979). Šos efektus, šķiet, modulē DA, jo tos bloķē DA receptoru antagonistu lietošana (Phillips et al., 1979). Ir arī labi zināms, ka orbitofrontālā garoza papildus informācijas apstrādei par stimulu atalgojošajām īpašībām (Aou et al., 1983; Tremblay un Schulz, 1999) ir iesaistīta arī dzīvnieka uzvedības modificēšanā, kad šo elementu pastiprinošās īpašības stimuli mainās (Thorpe et al., 1983) un mācīšanās stimulu – pastiprināšanas asociācijās (Rolls, 1996; Schoenbaum et al., 1998). Lai gan šīs funkcijas ir raksturotas fizioloģiskiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtikai (Aou et al., 1983), visticamāk, tām ir līdzīga loma arī farmakoloģiskajiem pastiprinātājiem.
Laboratorijas dzīvniekiem orbitālās frontālās garozas bojājumi izraisa stimulu pastiprināšanas asociāciju maiņas traucējumus un izraisa neatlaidību un izturību pret atalgojuma izraisītu uzvedību (Butter et al., 1963; Johnson, 1971). Tas atgādina to, kas notiek ar narkomāniem, kuri bieži apgalvo, ka tad, kad viņi sāk lietot narkotiku, viņi nevar apstāties pat tad, ja zāles vairs nav patīkamas.
Vēl viena šīs pārskatīšanas nozīme ir orbitofrontālās garozas iesaistīšana motivācijas stāvokļos (Tucker et al., 1995). Tā kā tiek uzskatīts, ka striato-kortikālā ķēde ir svarīga kopīgu reakciju inhibēšanā kontekstos, kuros tie nav atbilstoši (Marsden un Obeso, 1994), varētu piedalīties striato-talamo orbitofrontālās ķēdes disfunkcija, kas ir sekundāra hroniskajai narkotiku lietošanai nepietiekami intensīvā motivācijā iegādāties un pašpārvaldīt narkotiku atkarīgajiem.
Tomēr tikai nedaudzos pētījumos ar dzīvniekiem ir tieši pētīta orbitofrontālās garozas loma zāļu pastiprināšanā. Šis temats ir detalizētāk aplūkots citur (Porrino un Lyons, 2000). Šeit mēs vēlamies atzīmēt, ka šie pētījumi ietver orbitofrontālo garozu par nosacītajām atbildēm, kuras izraisa ļaunprātīgas narkotikas. Piemēram, žurkām, kas pakļauti videi, kurā viņi iepriekš bija saņēmuši kokaīnu, parādījās orbitofrontālās garozas aktivizēšanās, bet ne kodola accumbens aktivizēšanās (Brown et al., 1992). Arī žurkām ar orbitālās frontālās garozas bojājumiem nav priekšroka vietas izvēlei ar kokaīnu (Isaac et al., 1989). Līdzīgi ir pierādīts, ka thalamic mediodorsal kodola (ieskaitot paraventrikulāro kodolu) bojājumi izjauc nosacītu pastiprinātu uzvedību (Mc Alona et al., 1993; Young un Deutch, 1998) un vājina kokaīna pašpārvaldi (Weissenborn et al., 1998 ). Tas ir svarīgi, jo ļaunprātīgas narkotikas izraisītas nosacītas reakcijas ir saistītas ar cilvēku tieksmi, ko izraisa stimuls, kas saistīts ar zāļu lietošanu (ti, stress, nauda, šļirces, iela) (O'Brien et al., 1998). Šī alkas reakcija, savukārt, ir viens no faktoriem, kas veicina narkomānu recidīvu (McKay, 1999).
Mēs arī vēlamies atzīmēt, ka DA transportera knockout pelēm pašnodarbināta kokaīna iedarbība izraisa orbitofrontālās garozas aktivāciju (Rocha et al., 1998). Šis pēdējais konstatējums ir īpaši intriģējošs, jo šajos dzīvniekos zāļu pašpārvalde nav saistīta ar kodola accumbens aktivāciju, kas tiek atzīta par mērķi, lai pastiprinātu ļaunprātīgas lietošanas narkotiku ietekmi. Tādējādi šis pētījums liecina par orbitofrontālās garozas nozīmi zāļu pašpārvaldes uzturēšanā tādos apstākļos, kad kodols accumbens ne vienmēr ir aktivizēts.
Lai gan ne saistībā ar ar narkotikām saistītiem stimuliem, attēlveidošanas pētījumi cilvēkiem ir apstiprinājuši arī orbitofrontālās garozas iesaistīšanos pastiprinātā uzvedībā un kondicionētos reakcijās. Piemēram, ir ziņots par orbitofrontālās garozas aktivizēšanu cilvēkiem, kad izrāde kognitīvā uzdevumā ir saistīta ar naudas atalgojumu, bet ne tad, kad tā nav (Thut et al., 1997), kā arī gaidot nosacītu stimulu (Hugdahl et al., 1995).
Orbitofrontālā Cortex patoloģija cilvēka priekšmetos
Cilvēkiem par orbitofrontālās garozas un striatuma patoloģiju ziņots pacientiem ar obsesīvi kompulsīviem traucējumiem (Baxter et al., 1987; Modell et al., 1989; Insel, 1992), kuriem ar atkarību ir kopīga uzvedības kompulsīvā kvalitāte. Turklāt pacientiem ar Tourette sindromu tika konstatēts, ka apsēstības, piespiešanas un impulsivitāte, kas visas ir atkarība no narkotikām, ir saistītas ar vielmaiņas aktivitātes palielināšanos orbitofronta garozā un striatumā (Braun et al., 1995). Arī nesenā gadījuma ziņojumā par pacientu ar orbitofrontālās garozas asinsvadu bojājumiem aprakstīts piespiedu nelikumīgas automašīnas aizņemšanās sindroms, kas izraisīja biežu ieslodzīšanu un kuru subjekts aprakstīja kā patīkamu atvieglojumu izraisīšanu (Cohen et al., 1999).
Interesanti par šo pārskatu ir arī ziņojumi, kas piesaista talamu ar kompulsīvu uzvedību. Jāatzīmē, ka klīniskie gadījuma pētījumi apraksta kompulsīvo pašstimulāciju pacientiem ar stimulējošiem elektrodiem, kas implantēti talammā (Schmidt et al., 1981; Portenoy et al., 1986). Kompulsīvā pašstimulācija šajos pacientiem tika aprakstīta kā atkarīga no atkarības izraisītajām kompulsīvām zāļu pašregulācijām.
Attēlveidošanas pētījumi par vielu ļaunprātīgu izmantošanu
Lielākā daļa attēlveidošanas pētījumu, kas saistīti ar atkarību, ir izmantojuši pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET) kopā ar 2deoxy-2- [18F] fluor-d-glikozi, kas ir glikozes analogs, lai mērītu reģionālo smadzeņu glikozes metabolismu. Tā kā smadzeņu glikozes vielmaiņa kalpo kā smadzeņu funkcijas indikators, šī stratēģija ļauj noteikt smadzeņu reģionus, kas mainās kā narkotiku lietošanas vai zāļu izņemšanas funkcija, un ļauj identificēt jebkādas atbilstības starp reģionālās smadzeņu funkcijas izmaiņām un simptomiem narkotiku lietotāju vidū. . Tomēr ir pētīti arī dažādi molekulārie mērķi, kas saistīti ar DA neirotransmisiju un citu neirotransmiteru, piemēram, receptoru, transportētāju un fermentu, transmisiju. Relatīvi zema radiācijas deva no pozitronu emitentiem ir ļāvusi noteikt vairāk nekā vienu molekulāro mērķi konkrētajā objektā.
Kokaīna atkarības attēlveidošanas pētījumi
Orbitofrontālā Cortex aktivitāte detoksikācijas laikā
Pētījumi, kas novērtē izmaiņas dažādos laikos pēc detoksikācijas, ir veikti ar kokaīna lietotājus un alkohola lietotājus. Kokaīna ļaunprātīgas lietošanas gadījumā šie pētījumi ir parādījuši, ka agrīnā izstāšanās laikā (pēdējā XIVUMX nedēļā pēc pēdējā kokaīna lietošanas) metabolisms orbitofrontālajā garozā un striatumā bija ievērojami augstāks nekā kontroles grupā (Volkow et al., 1). Metabolisms orbitofrontālajā garozā bija nozīmīgi korelēts ar tieksmes intensitāti; jo augstāka vielmaiņa, jo intensīvāka ir vēlēšanās.
Pretstatā tam, kokaīna ļaunprātīgi izmantotāji, kas tika pētīti ilgstošas atcelšanas laikā, bija ievērojami samazinājušies vairākos frontālajos reģionos, ieskaitot orbitofrontālo garozu un priekšējo cingulējošo girusu, salīdzinot ar nepareizu kontroli (Volkow et al., 1992). Šie samazinājumi saglabājās pat tad, ja pacienti tika atkārtoti pārbaudīti 3 – 4 mēnešus pēc sākotnējā detoksikācijas perioda.
Dopamīns un Orbitofrontālā Cortex aktivitāte
Lai noskaidrotu, vai detoksikētā kokaīna ļaunprātīgi izmantotāju orbitofrontālās garozas un priekšējās cingulārās darbības traucējumi bija saistīti ar DA smadzeņu aktivitātes izmaiņām, mēs pārbaudījām saistību starp DA D2 receptoru izmaiņām un izmaiņas reģionālajā vielmaiņā. Salīdzinot ar kontrolēm, kokaīna ļaunprātīgi lietotāji (1 mēneša laikā pēc pēdējā kokaīna lietošanas) bija ievērojami zemāki DA D2 receptoru līmeņi striatumā, un šie samazinājumi saglabājās 3 – 4 mēnešus pēc detoksikācijas. Striatāla D2 receptoru līmeņa samazināšanās bija saistīta ar samazinātu vielmaiņu orbitofrontālajā garozā un priekšējā cingulārā gyrus (Volkow et al., 1993a). Pacientiem ar zemākajiem D2 receptoru līmeņiem šajās smadzeņu zonās bija viszemākās metaboliskās vērtības (2. Att.).
Skaitlis 2.
Saikne starp reģionālo smadzeņu glikozes metabolismu cingulātajā gyrus (r = 0.64, df 24, P <0.0005) un orbitofrontālās garozas (r = 0.71, df 24, P <0.0001) un dopamīna D2 receptoru pieejamības (Ratio Index) striatumā detoksicētā veidā kokaīna lietotāji.
Metabolisma saistība orbitofrontālajā garozā un cingulārā gyrus ar striatālu DA D2 receptoriem tika interpretēta kā atspoguļojums, kas atspoguļo vai nu šo reģionu DA netiešo regulēšanu, izmantojot striato-talamo-kortikālo projekciju (Nauta, 1979; Heimer et al., 1985; Haber, 1986) vai striatāla DA D2 receptoru kortikālā regulēšana, izmantojot cortico-striatāla ceļus (Le Moal un Simon, 1991). Pirmais gadījums nozīmētu primāro defektu DA ceļos, bet pēdējais nozīmētu primāro defektu orbitofrontālajā garozā un cingulē gyrus kokaīna lietotājos.
Tā kā vielmaiņas samazināšanās orbitofrontālajā garozā un cingulārā gūza lietošana kokaīna ļaunprātīgajiem tika korelēta ar D2 receptoru līmeni, bija svarīgi novērtēt, vai pieaugošā sinaptiskā DA aktivitāte varētu mainīt šīs metaboliskās izmaiņas. Šim nolūkam tika veikts pētījums, kurā tika novērtēta DA pieauguma ietekme (ko iegūst, lietojot psihostimulanta medikamenta metilfenidātu) uz reģionālo smadzeņu glikozes vielmaiņu detoksicētajos kokaīna lietotājos. Metilfenidāts (MP) palielināja vielmaiņu priekšējā cingulārā gyrus, labajā talamā un smadzenēs. Turklāt kokaīna ļaunprātīgajiem, kuriem MP izraisīja ievērojamu tieksmi (bet ne tiem, kuriem tā nebija), MP palielināja vielmaiņu labajā orbitofrontālajā garozā un labajā strijā (3. Att.).
Skaitlis 3.
Reģionālie smadzeņu vielmaiņas attēli no kokaīna ļaunprātīgas lietošanas, kurā metilfenidāts izraisīja intensīvu tieksmi, un vienu, kurā tas nebija. Ievērojiet labās orbitofrontālās garozas (R OFC) un labā putamena (R PUT) aktivizēšanu, ziņojot par intensīvu tieksmi.
Metabolisma aktivitātes pieaugums cingulārajā girūrā pēc MP lietošanas liecina, ka tā hipometabolisms kokaīna ļaunprātīgajiem daļēji atspoguļo DA aktivizācijas samazināšanos. Turpretī MP tikai palielināja vielmaiņu orbitofrontālajā garozā tajos indivīdos, kuriem tas palielināja alkas. Tas liecinātu, ka orbitofrontālās garozas hipometaboliskā aktivitāte detoksikētā kokaīna ļaunprātīgā izmantošanā, iespējams, ietvers citu neirotransmiteru darbības traucējumus, izņemot DA (ti, glutamātu, serotonīnu, GABA). Tas arī liek domāt, ka, lai gan DA uzlabošana var būt nepieciešama, pats par sevi nav pietiekams, lai aktivizētu orbitofrontālo garozu.
Tā kā orbitofrontālā garoza ir saistīta ar pastiprinošo stimulu jutīguma uztveri, orbitofrontālās garozas diferenciālā aktivācija tajos priekšmetos, kas ziņoja par intensīvu alkas spēju, varētu atspoguļot tās līdzdalību kā MP uztveres pastiprinošās ietekmes funkciju. Tomēr, tā kā orbitofrontālā garozas aktivācija ir saistīta arī ar stimuliem (Hugdahl et al., 1995), tā aktivizācija pacientiem, kuriem MP inducēta alkas var atspoguļot cerību, ka šiem cilvēkiem tiks dota cita MP deva. Turklāt ķēdes aktivizēšana, kas liecina par gaidāmo atalgojumu, var apzināti uztvert kā tieksmi. Tas, ka arī striatumā tika novērota korelācija ar tieksmi, visdrīzāk atspoguļo tās neuroanatomiskās saites ar orbitofrontālo garozu, izmantojot striato-talamoorbitofrontālo ķēdi (Johnson et al., 1968).
Orbitofrontālās garozas aktivācija, ko veic medikamenti, kas ir farmakoloģiski līdzīgi kokaīnam (Volkow et al., 1995), var būt viens no mehānismiem, ar ko kokaīns izraisa alkas un pēc tam atkarīgu narkotiku lietošanu atkarīgajam subjektam.
Orbitofrontālais Cortex un Kokainas alkas
Šķiet, ka orbitofrontālās garozas hiperaktivitāte ir saistīta ar pašnovērtējumiem par kokaīna tieksmi. Tas tika konstatēts, kā aprakstīts iepriekšējās sadaļās, un kokaīna lietotājus testēja īsi pēc kokaīna pēdējās lietošanas un kad MP lietošana izraisīja alkas intensitātes palielināšanos.
Orbitofrontālās garozas aktivācija ir pierādīta arī pētījumos, kas tika izstrādāti, lai novērtētu smadzeņu reģionus, kas aktivizējās, iedarbojoties uz stimuliem, kas paredzēti kokaīna tieksmei. Vienam pētījumam kokaīna tieksmi izraisīja kokaīna intervija (kokaīna sagatavošana pašpārvaldei). Reģionālo smadzeņu glikozes vielmaiņu kokaīna tēmas intervijas laikā salīdzināja ar neitrālās tēmas interviju (ģimenes genogramma). Kokaīna tematiskā intervija ievērojami palielināja vielmaiņu orbitofrontālajā garozā un kreisajā salu garozā, salīdzinot ar neitrālu tēmu interviju (Wang et al., 1999). Pētījumā, kurā tika izmantota kokainas ainas videokasete, kas paredzēta, lai palielinātu vēlēšanos, tika ziņots arī par pastiprinātu orbitofrontālās garozas metabolismu papildus aktivācijai amigdalā, prefrontālajā garozā un smadzenēs (Grant et al., 1996).
Tomēr pētījums, kas mēra izmaiņas smadzeņu asins plūsmā (CBF), reaģējot uz kokaines videokaseti, ziņoja par cingulārā gyrus un amygdala aktivizēšanu, bet ne orbitofrontālo garozu laikā (Childress et al., 1999). Šā iemesla dēļ nav konstatēts orbitofrontālās garozas aktivācija.
Dopamīna stimulācija, Thalamus un Kokainas alkas
DA koncentrācijas izmaiņas cilvēka smadzenēs var pārbaudīt ar PET, izmantojot [11C] raclopīdu, ligandu, kura saistīšanās ar DA D2 receptoriem ir jutīga pret konkurenci ar endogēno DA (Ross un Jackson, 1989; Seeman et al., 1989; Dewey et al., 1992). Tas tiek darīts, izmērot farmakoloģisko iejaukšanās izraisīto [11C] racloprīda saistīšanās izmaiņas (ti, MP, amfetamīns, kokaīns). Tā kā [11C] raclopīda saistīšanās ir ļoti reproducējama (Nordstrom et al., 1992; Volkow et al., 1993b), šie samazinājumi galvenokārt atspoguļo izmaiņas sinaptiskā DA reakcijā uz zālēm. Ņemiet vērā, ka MP gadījumā, kas palielina DA, bloķējot DA pārvadātāju (Ferris et al., 1972), izmaiņas DA ir ne tikai pārvadātāju blokādes, bet arī DA, kas tiek atbrīvotas, funkcija. . Ja divās subjektu grupās tiek ierosināti līdzīgi DA transportera blokādes līmeņi, tad atšķirības [11C] raclopīda saistībās galvenokārt ir saistītas ar DA izdalīšanās atšķirībām. Izmantojot šo stratēģiju, ir pierādīts, ka ar novecošanu veseliem cilvēkiem tiek samazināta striatāla DA izdalīšanās (Volkow et al., 1994).
Salīdzinot atbildes uz MP pret kokainu ļaunprātīgiem lietotājiem un kontrolieriem, atklājās, ka MP izraisītie [11C] raclopīda saistīšanās samazinājumi striatumā kokaīna ļaunprātīgajiem bija mazāk nekā puse no kontroles, kas novērota kontrolē (Volkow et al., 1997a). Pretstatā tam, kokaīna lietotājus, bet ne kontrolēs, MP ievērojami samazināja [11C] raclopīda saistīšanos talammā (4a attēls). MP izraisītie [11C] raclopīda saistīšanās samazināšanās talammā, bet ne striatumā, tika saistīti ar MP izraisītiem pašreģistrēšanās pieaugumiem (4b attēls). Tas bija intriģējošs, jo thalamus DA inervācija pārsvarā aprobežojas ar mediodorsāliem un paraventriculariem kodoliem, kas ir releja kodoli orbitofrontālā garozā un cingulē attiecīgi gyrus (Groenewegen, 1988), un tā kā ir ievērojama kokaīna un MP saistīšanās ar talamu (Wang et al., 1993; Madras un Kaufman, 1994). Interesanti bija arī tas, ka normālā kontrole nerada atbildi talammā, kas, ja kaut kas norāda uz neparasti paaugstinātu talamisko DA ceļu atkarīgajiem pacientiem. Tādējādi varētu spriest, ka atkarīgā subjekta anomālija DA talamiskā ceļa aktivācija (iespējams, mediodorsāls kodols) varētu būt viens no mehānismiem, kas ļauj aktivizēt orbitofrontālo garozu.
Skaitlis 4.
(A) Metilfenidāta (MP) ietekme uz [11C] racloprīda saistīšanos talāmā (Bmax / Kd) kontrolgrupās un kokaīna lietotājiem. (B) Saikne starp MP izraisītajām Bmax / Kd izmaiņām talāmā un MP izraisītajām izmaiņām pašsajūtās par tieksmi pēc kokaīna ļaunprātīgajiem (r = 61, df, 19, P <0.005).
Kopsavilkums par attēlveidošanas pētījumiem ar kokaīnu
Attēlveidošanas pētījumi ir pierādījuši striatuma, talamusa un orbitofrontālās garozas novirzes kokaīna lietotāju vidū. Striatumā kokaīna ļaunprātīgi izmantotāji parāda gan DA D2 receptoru līmeņa samazināšanos, gan DA izplūdušo atbrīvošanu. Thalamus, kokaīna ļaunprātīgi izmantotāji uzrāda DA talamiskā ceļa pastiprinātu reakciju. Orbitofrontālā garozā kokainu ļaunprātīgi izmantotāji uzrāda hiperaktivitāti neilgi pēc kokaīna pēdējās lietošanas, kā arī eksperimentāli izraisītās narkotiku tieksmes un hipoaktivitātes laikā zāļu lietošanas pārtraukšanas laikā, kas saistīts ar striatāla DA D2 receptoru samazināšanos. Mēs spekulējam, ka striatāla samazināšana DA izdalīšanā un DA D2 receptoros samazina atalgojuma shēmu aktivizēšanos, kas izraisa cingulārā gyrus hipoaktivitāti un var veicināt orbitofrontālās garozas veidošanos.
Attēlveidošanas pētījumi alkoholismā
Orbitofrontālā Cortex aktivitāte detoksikācijas laikā
Lai novērtētu vielmaiņas izmaiņas alkoholiķiem detoksikācijas laikā, ir veikti vairāki pētījumi. Lielākā daļa pētījumu konsekventi ir parādījuši, ka alkoholiķiem samazinās frontālā vielmaiņa, ieskaitot priekšējo cingulate gyrus un orbitofrontal garozu. Lai gan pētījumi ir parādījuši būtisku metabolisma atjaunošanos ar alkohola detoksikāciju, salīdzinot ar kontrolgrupām, alkoholiķiem joprojām bija ievērojami zemāka vielmaiņa orbitofrontālajā garozā un priekšējā cingulārajā gyrus (Volkow et al., 1997b). Līdzīgi pētījumi, kas veikti ar vienas fotonu emisijas datortomogrāfiju, ir parādījuši ievērojamu CBF samazināšanos alkoholiķu subjektiem detoksikācijas laikā (Catafau et al., 1999). Fakts, ka orbitofrontālās garozas izmaiņas bija 2-3 mēnešus pēc detoksikācijas (Volkow et al., 1997b), norāda, ka tās nav alkohola atteikšanās funkcija, bet gan ilgstošākas izmaiņas. Turklāt fakts, ka žurkām atkārtota intoksikācija ar alkoholu noved pie neironu deģenerācijas orbitālajā frontālajā garozā (Corso et al., 1998), atklāj iespēju, ka alkoholiķu ilgstošā hipometabolisms orbitofrontālās garozā var atspoguļot alkohola neirotoksisko iedarbību.
Dopamīns un Orbitofrontālā Cortex darbība
Ir ierosināts, ka striato-talamo orbitofrontāla traucējumi piedalās alkohola trūkuma un kontroles zaudēšanā (Modell et al., 1990). Lai gan PET pētījumi ir dokumentējuši nozīmīgus DA D2 receptoru samazinājumus alkoholiķiem, salīdzinot ar kontrolēm (Volkow et al., 1996b), nav veikti pētījumi, lai noteiktu, vai pastāv saikne starp D2 receptoru samazināšanos un vielmaiņas aktivitātes izmaiņām. orbitofrontālajā garozā alkohola priekšmetos.
Lai gan DA ir būtiska alkohola pastiprinošai iedarbībai (El-Ghundi et al., 1998), tās ietekme uz citiem neirotransmiteriem (opiātiem, NMDA, serotonīnu, GABA) ir saistīta arī ar tā pastiprināšanos un atkarību (Lewis, 1996 ).
GABA un Orbitofrontālā Cortex darbība
Alkohola ietekme uz GABA neirotransmisiju ir īpaši svarīga, jo, lietojot cilvēka ļaunprātīgu devu, alkohols veicina GABA neirotransmisiju. Ir arī hipotēze, ka alkohola atkarība ir samazinājusies GABA smadzeņu funkcijas rezultāts (Coffman un Petty, 1985). Tomēr nav skaidrs, kā izmaiņas GABA smadzeņu darbībā varētu veicināt atkarību izraisošo uzvedību alkohola pacientiem. PET tika izmantots smadzeņu GABA sistēmas izpētei, mērot reģionālās smadzeņu vielmaiņas izmaiņas, ko izraisīja akūta problēma ar benzodiazepīnu saturošu narkotiku, jo benzodiazepīni, tāpat kā alkohols, arī atvieglo GABA neirotransmisiju smadzenēs (Hunt, 1983) - un tieši mērot benzodiazepīna receptoru koncentrācija cilvēka smadzenēs.
Reģionālās smadzeņu vielmaiņas atbildes reakcija uz lorazepāmu pēdējā laikā detoksicētiem alkohola pacientiem ir salīdzināta ar veseliem kontroles līdzekļiem. Lorazepan normālos un alkoholiskos indivīdos samazina visu smadzeņu glikozes metabolismu tādā pašā mērā (Volkow et al., 1993c). Tomēr alkohola pacientu atbildes reakcija bija ievērojami mazāka par talamu, striatuma un orbitofrontālās garozas kontroli. Šie atklājumi tika interpretēti kā tādi, kas atspoguļo samazinātu jutību pret inhibējošo neirotransmisiju striato-talamo orbitofrontālā ķēdē alkoholiķiem agrīnā detoksikācijas laikā (2 – 4 nedēļas pēc pēdējās alkohola lietošanas). Nākamajā pētījumā tika novērtēts, cik lielā mērā šīs neskaidras reakcijas normalizējas ar ilgstošu detoksikāciju. Šis pētījums parādīja, ka pat pēc ilgstošas detoksikācijas (8 – 10 nedēļas pēc detoksikācijas) alkoholiķiem, salīdzinot ar kontrolēm, orbitofrontālā garozā bija reakcija (Volkow et al., 1997b). Tas liecina, ka orbitofrontālās garozas hiporeaktivitāte nav tikai alkohola izņemšanas funkcija, bet var atspoguļot reģionāli specifisku jutības samazināšanos pret neirotransmisiju, kas kavē alkoholu.
Papildu pierādījumus par GABA saistību ar ilgstošām funkcionālām izmaiņām alkoholiķu orbitofrontālajā garozā sniedz arī pētījums, kurā tika noteikts benzodiazepīna receptoru līmenis detoksicētu alkohola lietotāju (> 3 mēnešu detoksikācijas) smadzenēs, izmantojot [123I] Iomazenil. Šis pētījums parādīja, ka detoksicētiem alkoholiķiem ievērojami samazinājās benzodiazepīna receptoru līmenis orbitofrontālajā garozā, salīdzinot ar kontrolgrupām (Lingford-Hughes et al., 1998). Benzodiazepīna receptoru līmeņa pazemināšanās orbitofrontālajā garozā varētu izskaidrot alkoholistu subjektu blāvās reģionālās smadzeņu metaboliskās reakcijas uz lorazepāma ievadīšanu šajā smadzeņu reģionā. Varētu domāt, ka samazinātas jutības pret GABA neirotransmisiju sekas varētu būt inhibējošo signālu spējas trūkums pārtraukt orbitofrontālās garozas aktivāciju šiem cilvēkiem.
Serotonīns un Orbitofrontālā Cortex darbība
Orbitofrontālā garoza saņem nozīmīgu serotonergisku inervāciju (Dringenberg un Vanderwolf, 1997), un tādējādi serotonīna anomālijas var veicināt arī šīs smadzeņu reģiona patoloģisko darbību. Pierādījumi, ka tas tā varētu būt, tika sniegti pētījumā, kas noteica izmaiņas reģionālajā smadzeņu vielmaiņā, reaģējot uz m-hlorfenilpiperazīnu (mCPP), kas ir maisījums serotonīna agonists / antagonists, alkoholiķos un kontrolēs. Šis pētījums parādīja, ka mCPP izraisīta aktivācija talamā, orbitofrontālā garozā, caudatā un vidējā frontālā girā, salīdzinot ar kontrolēm, bija ievērojami mazināta alkoholiķos (Hommer et al., 1997). Tas tika interpretēts kā atspoguļojošs hipersensīvs striato-talamo-orbitofrontālais ķēde alkoholiķiem. Nenormāla reakcija uz mCPP liecina par serotonīna sistēmas iesaistīšanos anomālijās, ko šajā ķēdē novēro alkohola pacientiem. To pamato pētījums, kas liecina par serotonīna transporteru samazināšanos, kas kalpo kā serotonīna terminālu marķieri alkohola pacientu mezencephalon (Heinz et al., 1998). Šajā sakarā ir arī interesanti atzīmēt, ka serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru zāles ir pierādījušas efektīvu alkohola lietošanas samazināšanu alkohola lietošanā (Balldin et al., 1994).
Kopsavilkums par attēlveidošanas pētījumiem alkoholiķiem
Attēlveidošanas pētījumi ir snieguši pierādījumus par striatuma, talamusa un orbitofrontālās garozas anomālijām alkoholiķos. In striatum, talamus un orbitofrontal garozas alkoholiķiem ir blunted reģionālo smadzeņu vielmaiņas atbildes vai nu GABAergic vai serotonergic stimulācija liecina par hiporeaktivitāti šajā ķēdē. Turklāt detoksicēti alkoholiķi arī novēroja metabolisma, plūsmas un benzodiazepīna receptoru samazināšanos orbitofrontālajā garozā. Tādēļ šīs novirzes daļēji atspoguļo GABAergiskās un serotonergiskās aktivitātes izmaiņas.
Narkomānija kā braukšanas un kompulsīvas uzvedības slimība
Šeit mēs apgalvojam, ka atkārtota iedarbība uz ļaunprātīgu narkotiku lietošanu traucē striato-talamo orbitofrontālās ķēdes funkciju. Šīs disfunkcijas rezultātā kondicionēta reakcija rodas, ja atkarīgais subjekts ir pakļauts narkotiku un / vai ar narkotikām saistītajiem stimuliem, kas aktivizē šo ķēdi, un rada intensīvu virzību, lai iegūtu narkotiku (apzināti uztvertu kā tieksmi) un piespiedu pašsajūtu. zāļu lietošana (apzināti uztverama kā kontroles zaudēšana). Šis atkarības modelis liek domāt, ka zāļu izraisītā prieka uztvere ir īpaši svarīga narkotiku pašpārvaldes sākumposmā, bet ar hronisku ievadīšanas prieku pati par sevi nevar ņemt vērā narkotiku lietošanu. Drīzāk striatotelalamo orbitofrontālās ķēdes disfunkcija, par kuru zināms, ka tā ir saistīta ar neatgriezenisku uzvedību, ir saistīta ar kompulsīvo uzņemšanu. Mēs postulējam, ka patīkamā atbilde ir nepieciešama, lai izveidotu nosacītu zāļu savienojumu, lai izraisītu orbitofrontālās garozas aktivāciju turpmākajā ekspozīcijā. Orbitofrontālā garoza, kad tā ir aktivizēta, izraisīs to, kas apzināti tiek uztverta kā intensīva vēlme vai braukt, lai narkotiku lietotu pat tad, ja subjektam var būt pretrunīgi kognitīvi signāli, kas viņam liek to nedarīt. Pēc tam, kad viņš / viņa lieto narkotiku, intoksikācijas laikā izraisītā DA aktivācija saglabā striato-talamo orbitofrontālās ķēdes aktivizēšanos, kas nosaka aktivācijas modeli, kas izraisa uzvedības neatlaidību (narkotiku lietošana) un kuru apzināti uztver kā kontroles zaudēšana.
Analoģija, kas varētu būt noderīga, lai izskaidrotu izklaidi no narkotiku lietošanas atkarīgā subjekta gadījumā, var būt tā, kas rodas ilgstošas pārtikas trūkuma laikā, kad subjekts ēd visu pārtiku neatkarīgi no tā garšas, pat ja tas ir pretīgs. Šādos apstākļos vēlme ēst nav atkarīga no pārtikas prieka, bet gan no intensīva bada no bada. Tāpēc šķiet, ka atkarības laikā hroniska narkotiku lietošana ir izraisījusi smadzeņu izmaiņas, kas tiek uzskatītas par steidzamu stāvokli, kas nav atšķirīgs no stāvokļa, kas novērots smagas pārtikas vai ūdens trūkuma apstākļos. Tomēr, atšķirībā no fizioloģiskās steidzamības stāvokļa, kur uzvedības izpilde izraisīs uzvedību un uzvedības izbeigšanos, atkarīgā pacienta gadījumā orbitofrontālās garozas traucējumi kopā ar DA palielināšanos, ko izraisa administrācija. narkotika noteica kompulsīvo narkotiku lietošanas modeli, ko neizbeidz sātīgums un / vai konkurējoši stimuli.
Izņemšanas laikā un bez zāļu stimulācijas striato-talamo orbitofrontālā ķēde kļūst hipofunkcionāla, kā rezultātā samazinās braukšana uz mērķi motivētu uzvedību. Šīs ķēdes darbības traucējumu raksturs, hipoaktīvs, ja nav narkotiku un / vai ar narkotikām saistītu stimulu un hiperaktīvas intoksikācijas laikā, ir līdzīgs epilepsijas izraisītajam traucējumam, ko raksturo patoloģisku fokusu aktivitātes palielināšanās laikā ictal periodu un aktivitātes samazināšanos interiktālā stāvoklī (Saha et al., 1994). Ilgstošas novirzes orbitofrontālā garozā varētu novest pie prognozes, ka kompulsīvās narkotiku lietošanas reaktivizācija var notikt pat pēc ilgstošiem zāļu atturēšanās periodiem, pateicoties atalgojuma shēmu (nucleus accumbens, amygdala) aktivizēšanai, iedarbojoties vai nu ar narkotiku vai ar narkotiku atkarīgiem stimuliem. Faktiski pētījumi ar laboratorijas dzīvniekiem ir parādījuši, ka pēc atkārtotas zāļu lietošanas atkārtoti iedarbojas narkotiku lietošana pēc ilgstošas zāļu lietošanas (Ahmed un Koob, 1998).
Interesants jautājums, kas izriet no šī modeļa, ir tas, cik lielā mērā orbitofrontālās garozas novirzes ir specifiskas traucējumiem, kas saistīti ar narkotiku lietošanu, vai arī tie rada citas kompulsīvas uzvedības. Lai gan nav daudz datu par citu kompulsīvu uzvedību izplatību atkarīgajiem subjektiem, ir daži pierādījumi, kas iegūti pētījumos, ka vielu ļaunprātīgi lietotāji ziņo par augstākiem rādītājiem Compulsive Personality skalās nekā pret narkotikām (Yeager et al., 1992). Turklāt pētījumi ir parādījuši, ka patoloģiskās azartspēlēs, kas ir vēl viens kompulsīvas uzvedības traucējums, pastāv saistība ar augstu alkohola un / vai narkotiku lietošanu (Ramirez et al., 1983).
Šim atkarības modelim ir terapeitiska nozīme, jo tas nozīmētu, ka zāles, kas vai nu pazemina tā aktivācijas slieksni, vai paaugstina tās inhibīcijas slieksni, varētu būt terapeitiski izdevīgas. Šajā ziņā ir interesanti, ka ir pierādīts, ka pretkrampju zāles gamma vinila GABA (GVG), kas samazina neironu uzbudināmību, palielinot GABA koncentrāciju smadzenēs, ir efektīvas, lai bloķētu zāļu pašpārvaldi un zāļu izvēli neatkarīgi no pārbaudītās ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. (Dewey et al., 1998, 1999). Lai gan tiek uzskatīts, ka GVG spēja bloķēt zāļu izraisītu DA pieaugumu accumbens kodolā ir atbildīga par tā efektivitāti nosacītas vietas izvēles un pašpārvaldes kavēšanā, šeit mēs domājam, ka var būt iesaistīta arī GVG spēja samazināt neironu uzbudināmību. ar tās iejaukšanos striato-talamo-orbitofrontālās ķēdes aktivizēšanā. Arī tāpēc, ka striato-talamo-orbitofrontālo ķēdi regulē vairāki neirotransmiteri (Modell et al., 1990), arī dopamīnerģiskie līdzekļi, kas modulē šo ceļu, varētu būt noderīgi narkomānijas ārstēšanā. Šajā sakarā ir interesanti atzīmēt, ka zāles, kas palielina serotonīna koncentrāciju smadzenēs, samazina kokaīna pašpārvaldi (Glowa et al., 1997), savukārt procedūras, kas samazina serotonīna līmeni, palielina lūzuma punktus kokaīna ievadīšanā (Loh un Roberts, 1990), atklājums, kas tika interpretēts kā serotonīns, kas traucē pašnodarbinātību ar narkotikām.
Lai gan attēlveidošanas pētījumi, šķiet, ietekmē narkomānijas striato-talamoorbitofrontālo ķēdi, šķiet, ka ir iesaistīti arī citi smadzeņu reģioni, piemēram, priekšējais cingulējošais giruss, mediālie laika struktūras (amygdala un hipokamps) un salu garoza. Kamēr attēlveidošanas pētījumi ir identificējuši orbitofrontālo garozu atkarībā, ir nepieciešami vairāki pētījumi, lai apzinātu orbitofrontālās garozas un iesaistītā talamus apgabalus.
Piezīmes
Šo pētījumu daļēji atbalstīja ASV Enerģētikas departaments (Veselības un vides pētījumu birojs) saskaņā ar Līgumu DE-ACO2-98CH10886, Narkotiku ļaunprātīgas izmantošanas institūtu saskaņā ar grantu Nr. DA 06891 un Alkoholisma un alkohola lietošanas institūts saskaņā ar grantu Nr. AA 09481.
Adrese korespondencei ar Nora D. Volkow, MD, medicīnas nodaļu, Bldg 490, Upton, NY 11973, ASV. E-pasts: [e-pasts aizsargāts].
Atsauces
1. ↵
Ahmed SH, Koob GF (1998) Pāreja no mērenas līdz pārmērīgai narkotiku lietošanai: izmaiņas hedoniskajā iestatījuma punktā. Zinātne 282: 298 – 300.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
2. ↵
American Psychiatric Association (1994) Psihisko traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata. Vašingtona: American Psychiatric Association.
3. ↵
Aou S, Oomura Y, Nishino H, Inokuchi A, Mizuno Y (1983) Katecholamīnu ietekme uz atalgojuma neironu aktivitāti pērtiķu orbitofrontālajā garozā. Brain Res 267: 165 – 170.
CrossRefMedlineWeb of Science
4. ↵
Balldin J, Berggren U, Bokstrom K, Eriksson M, Gottfries CG, Karlsson I, Walinder J (1994) Sešus mēnešus ilgs atklāts pētījums ar Zimelidine pacientiem ar neatkarīgiem pacientiem: alkohola lietošanas dienas samazinājums. Narkotiku alkohols ir atkarīgs no 35: 245 – 248.
CrossRefMedlineWeb of Science
5. ↵
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta J (1987) Vietējie smadzeņu glikozes vielmaiņas ātrumi obsesīvi kompulsīvi traucējumi: salīdzinājums ar vienpolaariskās depresijas un normālas kontroles rādītājiem. Arch Gen Psychiat 44: 211 – 218.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
6. ↵
Brauns AR, Rendolfs C, Stoeters B, Mohrs E, Kokss C, Vladars K, Sexton R, Carson RE, Herscovitch P, Chase TN (1995) Tourette sindroma funkcionālā neiroanatomija: FDG – PET pētījums. II: Saikne starp reģionālo smadzeņu metabolismu un ar to saistītajām uzvedības un kognitīvajām iezīmēm. Neiropsihofarmakoloģija 13: 151–168.
CrossRefMedlineWeb of Science
7. ↵
Brūns EE, Robertson GS, Fibiger HC (1992) Pierādījumi par nosacītu neironu aktivāciju pēc tam, kad ir pakļauta kokaīna pāra videi: priekšgala limbisko struktūru loma. Neirozinātne 12: 4112 – 4121.
Anotācija
8. ↵
Sviests CM, Mishkin M, Rosvold HE (1963) Pārtikas atalgojuma atbildes reakcija un izzušana pēc selektīvās frontālās garozas ablācijas rēzus pērtiķiem. Exp Neurol 7: 65 – 67.
9. Carmichael ST, cena JL (1995) Orbitālās un mediālās prefrontālās garozas limbiskie savienojumi makaka pērtiķiem. Comp Neurol 363: 615 – 641.
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
Catafau, AM, Etcheberrigaray, A, Perez, de, los, Cobos, J, Estorch, M, Guardia, J, Flotats, A, Berna, L, Mari, C, Casas, M, Carrio, I, (1999) \ t . J Nucl Med 40: 19 – 24.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
11. ↵
Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbiskā aktivācija kjū izraisītas kokaīna alkas laikā. Am J Psihiat 156: 11–18.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
12. ↵
Coffman, JA, Petty F (1985) plazmas GABA līmenis hroniskajos alkoholiķos. Am J Psychiat 142: 1204 – 1205.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
13. ↵
Cohen L, Angladette L, Benoit N, Pierrot-Deseilligny C (1999) Cilvēks, kurš aizņēmās automašīnas. Lancet 353: 34.
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
Corso TD, Mostafa HM, Collins MA, Neafsey EJ (1998) Smadzeņu neironu deģenerācija, ko izraisa epizodiska alkohola intoksikācija žurkām: nimodipīna, 6,7-dinitro-hinoksalīna-2,3-diona un MK-801 ietekme. Alkohola klīns Exp Res 22: 217 – 224.
CrossRefMedlineWeb of Science
15. ↵
Dackis CA, Gold MS (1985) Jaunas koncepcijas par kokaīna atkarību: dopamīna izsīkuma hipotēze. Neurosci Biobehav Rev 9: 469 – 477.
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
Dewey SL, Smith GW, Logan J, Brodie JD, Wei YD, Ferrieri RA, King P, MacGregor R, Martin PT, Wolf AP, Volkow ND, Fowler JS (1992) GABAergiskais endogēnās dopamīna izdalīšanās inhibīcija in vivo ar 11C- raclopīda un pozitronu emisijas tomogrāfija. J Neurosci 12: 3773 – 3780.
Anotācija
17. ↵
Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Gardner EL, Brodie JD (1998) Jauna stratēģija kokaīna atkarības ārstēšanai. Synapse 30: 119 – 129.
CrossRefMedlineWeb of Science
18. ↵
Dewey SL, Brodie JD, Gerasimov M, Horan B, Gardner EL, Ashby CR Jr (1999) Farmakoloģiskā stratēģija nikotīna atkarības ārstēšanai. Synapse 31: 76 – 86.
CrossRefMedlineWeb of Science
19. ↵
Dringenberg HC, Vanderwolf CH (1997) Neokortikālā aktivācija: modulācija ar vairākiem ceļiem, kas darbojas uz centrālām holīnerģiskām un serotonergiskām sistēmām. Exp Brain Res 116: 160 – 174.
CrossRefMedlineWeb of Science
20. ↵
El-Ghundi M, George SR, Drago J, Fletcher PJ, Fan T, Nguyen T, Liu C, Sibley DR, Westphal H, O'Dowd BF (1998) Dopamīna D1 receptoru gēnu ekspresijas pārtraukšana vājina alkohola meklēšanu. Eur J Pharmacol 353: 149–158.
CrossRefMedlineWeb of Science
21. Epping-Jordan MP, Watkins SS, Koob GF, Markou A (1998) Dramatisks smadzeņu atalgojuma funkcijas samazinājums nikotīna lietošanas laikā. Daba 393: 76 – 79.
CrossRefMedline
22. ↵
Ferris R, Tang F, Maksvela R (1972) Amfetamīna, deoksiperadrola un metilfenidāta izomēru spēju salīdzinājums, lai inhibētu katekolamīnu uzņemšanu žurku smadzeņu garozas šķēlītēs, žurkas smadzeņu garozas, hipotalāma un striatuma sinaptosomālos preparātus un adrenerģiskos nervus no truša aortas. J Pharmacol 14: 47 – 59.
23. ↵
Fischman MW, Schuster CR, Javaid J, Hatano Y, Davis J (1985) Akūtas kardiovaskulārās un subjektīvās ietekmes ietekme uz akūtu toleranci. J Pharmacol Exp Ther 235: 677 – 682.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
24. ↵
Glowa JR, Rice KC, Matecka D, Rothman RB (1997) Phentermine / fenfluramine samazina kokaīna lietošanu reesus pērtiķiem. NeuroReport 8: 1347 – 51.
MedlineWeb of Science
25. ↵
Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A (1996) Atmiņas ķēžu aktivizēšana cue-izsauktā kokaīna vēlēšanās. Proc Natl Acad Sci ASV 93: 12040 – 12045.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
26. ↵
Groenewegen HJ (1988) Mediodorsālā talamiskā kodola afferento savienojumu organizēšana žurkās, kas saistīta ar mediodorsālo - prefrontālo topogrāfiju. Neirozinātne 24: 379 – 431.
CrossRefMedlineWeb of Science
27. Groenewegen HJ, Berendse HW, Wolters JG, Lohman AH (1990) Prefrontālās garozas anatomiskās attiecības ar striatopallīdu sistēmu, talamu un amygdalu: pierādījumi paralēlai organizācijai. Prog Brain Res 85: 95 – 116.
Medline
28. ↵
Haber SN (1986) Neirotransmiteri cilvēka un necilvēcīgajā primāro baznīcā. Hum Neurobiol 5: 159 – 168.
MedlineWeb of Science
29. ↵
Haber SN, Kunishio K, Mizobuchi M, Lynd-Balta E (1995) Orbitālā un mediālā prefrontālā ķēde caur primāro bazālo gangliju. J Neurosci 15: 4851 – 4867.
Anotācija
30. ↵
Heimer L, Alheid GF, Zaborzky L (1985) Bazālais ganglijs. In: Žurku nervu sistēma (Paxinos G, ed), pp 37 – 74. Sidney: Academic Press.
31. ↵
Heinz A, Ragan P, Jones DW, Hommer D, Williams W, Knable MB, Gorey JG, Doty L, Geyer C, Lee KS, Coppola R, Weinberger DR, Linnoila M (1998) Samazināti centrālie serotonīna pārvadātāji alkoholismā. Am J Psychiat 155: 1544 – 1549.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
32. ↵
Hommer D, Andreasen P, Rio D, Williams W, Ruttimann U, Momenan R, Zametkin A, Rawlings R, Linnoila M (1997) m-hlorfenilpiperazīna ietekme uz reģionālo smadzeņu glikozes lietošanu: alkoholisko un kontroles subjektu pozitronu emisijas tomogrāfiskais salīdzinājums . J Neurosci 17: 2796 – 2806.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
33. ↵
Hugdahl K, Berardi A, Thompson WL, Kosslyn SM, Macy R, Baker DP, Alpert NM, LeDoux JE (1995) Smadzeņu mehānismi cilvēka klasiskajā kondicionēšanā: PET asins plūsmas pētījums. NeuroReport 6: 1723 – 1728.
MedlineWeb of Science
34. ↵
Hunt WA (1983) Etanola ietekme uz GABAergic transmisiju. Neurosci Biobehav Rev 7: 87.
CrossRefMedlineWeb of Science
35. ↵
Insel TR (1992) Ceļā uz obsesīvi-kompulsīvu traucējumu neiroanatomiju. Arch Gen Psychiat 49: 739 – 744.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
36. ↵
Isaac WL, Nonneman AJ, Neisewander J, Landers T, Bardo MT (1989) Prefrontal cortex bojājumi diferenciāli traucē kokaīna pastiprinātu kondicionētu vietu izvēli, bet ne kondicionētu garšas novēršanu. Behav Neurosci 103: 345 – 355.
CrossRefMedlineWeb of Science
37. ↵
Johnson T, Rosvold HE, Mishkin M (1968) Prognozes no prefrontālās garozas uzvedības definētajām nozarēm uz pērtiķu bazālo gangliju, starpsienu un diencephalonu. J Exp Neurol 21: 20 – 34.
38. ↵
Johnson TN (1971) Topogrāfiskās projekcijas globus pallidus un selektīvi novietoto bojājumu materiāla nigra priekšdziedzera kodolā un putamen mērkaķī. Exp Neurol 33: 584 – 596.
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
Koob GF, Bloom FE (1988) Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne 242: 715 – 723.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
40. ↵
Le Moal M, Simon H (1991) Mezokortikolimbiskais dopamīnerģiskais tīkls: funkcionālās un regulatīvās piezīmes. Physiol Rev 71: 155 – 234.
BEZMAKSAS pilns teksts
41. ↵
Lewis MJ (1996) Alkohola pastiprināšana un neirofarmakoloģiskās terapijas. Alkohola alkohols Suppl 1: 17 – 25.
Medline
42. ↵
Lingford-Hughes AR, Acton PD, Gacinovic S, zīdainis J, Busatto GF, Boddington SJ, Bullmore E, Woodruff PW, Costa DC, Pilowsky LS, Ell PJ, Marshall EJ, Kerwin RW (1998) Samazināts GABAbenzodiazepīna receptoru līmenis alkohola \ t atkarība bez pelēkās vielas atrofijas. Br J Psychiat 173: 116 – 122.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
43. ↵
Loh EA, Roberts DC (1990) Pārtraukuma punkti progresīvās proporcijas shēmā, ko pastiprina intravenoza kokaīna palielināšanās pēc serotonīna priekšlaicīgas izzušanas. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 101: 262 – 266.
CrossRefMedline
44. ↵
Madras BK, Kaufman MJ (1994) Kokaīns uzkrājas dopamīna bagātos primātu smadzeņu reģionos pēc iv ievadīšanas: salīdzinājums ar mazindola sadalījumu. Synapse 18: 261 – 275.
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
Marsden CD, Obeso JA (1994) Bazālo gangliju funkcijas un stereotaksiskas operācijas paradokss Parkinsona slimības gadījumā. Smadzenes 117: 877–897.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
46. Mc Alonan, GM, Robbins TW, Everitt BJ (1993) Mediālo muguras talamisko un ventrālo palodiju bojājumu ietekme uz nosacītas vietas izvēli: papildu pierādījumi ventrālā striatopallīda sistēmas iesaistīšanai ar atalgojumu saistītos procesos. Neirozinātne 52: 605 – 620.
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
McKay JR (1999) Pētījumi par alkohola, narkotiku un nikotīna lietošanas recidīva faktoriem: kritiska metožu un rezultātu pārskatīšana. J Stud Alcohol 60: 566 – 576.
MedlineWeb of Science
48. ↵
Modell JG, Mountz JM, Curtis G, Greden J (1989) Neiropsiholoģiska disfunkcija bazālo gangliju / limbisko striatālu un talamokortikālo shēmu ietvaros kā obsesīvi kompulsīvi traucējumi. J Neuropsychiat 1: 27 – 36.
49. ↵
Modell JG, Mountz J, Beresford TP (1990) Bazālie gangliji / limbiska striatāla un talamokortikālā iesaistīšanās alkohola lietošanā un kontroles zaudēšanā. J Neuropsychiat 2: 123 – 144.
50. Nauta WJH (1971) Priekšējās daivas problēma: atkārtota interpretācija. J Psychiat Res 8: 167 – 189.
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
Nordstrom AL, Farde L, Pauli S, Litton JE, Halldin C (1992) centrālā [11C] raclopīda saistīšanās PET analīze veseliem jauniem pieaugušajiem un šizofrēnijas pacientiem, ticamība un vecuma ietekme. Hum Psychopharmacol 7: 157 – 165.
CrossRefWeb of Science
52. ↵
Oades RD, Halliday GM (1987) Ventral tegmental (A10) sistēma: neirobioloģija. 1. Anatomija un savienojamība. Brain Res 434: 117 – 65.
Medline
53. ↵
O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Nosacījumi narkotiku ļaunprātīgai izmantošanai: vai viņi var izskaidrot piespiešanu? Psihofarmakoloģija 12: 15–22.
54. ↵
Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G (1996) Nikotīna ietekme uz kodolu un līdzību ar atkarību izraisošajām zālēm. Daba 382: 255 – 257.
CrossRefMedline
55. ↵
Porrino LJ, Liona D (2000) Orbitālā un mediālā prefrontālā garoza un psihostimulantu ļaunprātīga izmantošana: pētījumi ar dzīvnieku modeļiem. Cereb Cortex 10: 326 – 333.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
56. ↵
Portenoy RK, Jarden JO, Sidtis JJ, Lipton RB, Foley KM, Rottenberg DA (1986) Kompulsīvā talamiskā pašstimulācija: gadījums ar vielmaiņas, elektrofizioloģiskām un uzvedības korelācijām. Sāpes 27: 277 – 290.
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
Ramirez LF, McCormick RA, Russo AM, Taber JI (1983) Vielu ļaunprātīgas izmantošanas modeļi patoloģiskajos spēlētājiem, kas tiek ārstēti. Addict Behav 8: 425 – 428.
CrossRefMedlineWeb of Science
58. ↵
Ray JP, Cena JL (1993) Makamās pērtiķiem paredzētas projekcijas no talamusa mediodorsālās kodola uz orbitālo un mediālo prefrontālo garozu. Comp Neurol 337: 1 – 31.
CrossRefMedlineWeb of Science
59. ↵
Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG (1998) Kokaīna pašinstalēšana dopaminetransporter knockout pelēm. Daba Neurosci 1: 132 – 137.
CrossRefMedlineWeb of Science
60. ↵
Rullīši ET (1996) Orbitofrontālā garoza. Phil Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1433 – 1443.
MedlineWeb of Science
61. ↵
Ross SB, Džeksona DM (1989) 3H racloprīda uzkrāšanās peles kinētiskās īpašības in vivo. Naunyn Schmiederbergs Arch Pharmacol 340: 6 – 12.
MedlineWeb of Science
62. ↵
Saha GB, MacIntyre WJ, Go RT (1994) Radiofarmaceitiskie līdzekļi smadzeņu attēlošanai. Semin Nucl Med 24: 324 – 349.
CrossRefMedlineWeb of Science
63. ↵
Schmidt B, Richter-Rau G, Thoden U (1981) Atkarība līdzīga uzvedība ar nepārtrauktu mediālamiskās sistēmas stimulāciju. Arch Psychiat Nervenkr 230: 55 – 61.
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
Schoenbaum G, Chiba AA, Gallagher M (1998) Orbitofrontālā garoza un bazolaterālā amigdala kodē gaidītos rezultātus mācīšanās laikā. Daba Neurosci 1: 155 – 159.
CrossRefMedlineWeb of Science
65. ↵
Seeman P, Guan HC, Niznik HB (1989) Endogēnais dopamīns pazemina dopamīna D2 receptoru blīvumu, mērot ar 3H racloprīdu: ietekme uz cilvēka smadzeņu pozitronu emisijas tomogrāfiju. Synapse 3: 96 – 97.
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
Stuss DT, Bensons DF (1986) Priekšējās daivas. Ņujorka: Raven Press.
67. ↵
Thorpe SJ, Rolls ET, Madison S (1983) Orbitofrontālā garoza: neironu darbība uzvedošajā pērtiķī. Exp Brain Res 49: 93 – 115.
MedlineWeb of Science
68. ↵
Thut G, Schultz W, Roelcke U, Nienhusmeier M, Missimer J, Maguire RP, Leenders KL (1997) Cilvēka smadzeņu aktivizēšana ar naudas atlīdzību. NeuroReport 8: 1225 – 1228.
MedlineWeb of Science
69. Tremblay L, Schultz W. (1999) Relatīvā atalgojuma priekšrocība primāta orbitofrontālā garozā. Daba 398: 704 – 708.
CrossRefMedline
70. ↵
Tucker DM, Luu P, Pribram KH (1995) Sociālā un emocionālā pašregulācija. Ann NY Acad Sci 769: 213 – 239.
MedlineWeb of Science
71. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Hitzemann R, Dewey S, Bendriem B, Alpert R, Hoff A (1991) Smadzeņu glikozes metabolisma izmaiņas kokaīna atkarības un izņemšanas gadījumā. Am J Psychiat 148: 621 – 626.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
72. ↵
Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL (1992) Ilgtermiņa frontālās smadzeņu vielmaiņas izmaiņas kokaīna ļaunprātīgajiem. Synapse 11: 184 – 190.
CrossRefMedlineWeb of Science
73. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey S, Wolf AP (1993a) Samazināta dopamīna D2 receptoru pieejamība ir saistīta ar samazinātu frontālās vielmaiņas līmeni kokaīna lietotājiem. Synapse 14: 169 – 177.
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R, Angrist N, Wolf AP (1993b) 11C rasloprīda saistīšanās atkārtojamība cilvēka smadzenēs . J Nucl Med 34: 609 – 613.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
75. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Hitzemann R, Fowler JS, Wolf AP, Pappas N, Biegon A, Dewey SL (1993c) Samazināta smadzeņu reakcija pret inhibējošu neirotransmisiju alkoholiķos. Am J Psychiat 150: 417 – 422.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
76. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R, Burr G, Cooper T, Wolf AP (1994) Enogēnās dopamīna konkurences attēlošana ar [11C] raclopride cilvēka smadzenēs. Synapse 16: 255 – 262.
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logans J, Gatley SJ, Dewey SL, Ashby C, Lieberman J, Hitzemann R, Wolf AP (1995) Vai metilfenidāts, piemēram, kokaīns? Pētījumi par to farmakokinētiku un izplatību cilvēka smadzenēs. Arch Gen Psychiat 52: 456 – 463.
Kopsavilkums / bezmaksas teksts
78. ↵
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ (1996a) Kokaīna atkarība: hipotēze, kas iegūta no PET pētījumiem. J Addict Dis 15: 55 – 71.
MedlineWeb of Science
79. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann RJ, Ding YS, Pappas NS, Shea C, Piscani K (1996b) Dopamīna receptoru samazināšanās, bet ne dopamīna transportētājiem alkoholiķos. Alkohola klīns Exp Res 20: 1594 – 1598.
MedlineWeb of Science
80. ↵
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Pappas N (1997a) Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba 386: 830 – 833.
CrossRefMedline
81. ↵
Volkow ND, Wang GJ, kopumā JE, Hitzemann R, Fowler JS, Pappas N, Frecska E, Piscani K (1997b) Reģionālās smadzeņu vielmaiņas atbildes reakcija uz lorazepāmu alkoholiķiem agrīnās un novēlotās alkohola detoksikācijas laikā. Alkohola klīns Exp Res 21: 1278 – 1284.
CrossRefMedlineWeb of Science
82. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, MacGregor R, Shea CE, Shyler D, Hitzemann R (1993) Divu PET radioligandu salīdzinājums ekstrastriālās dopamīna receptoru attēlošanai cilvēka smadzenēs. Synapse 15: 246 – 249.
CrossRefMedlineWeb of Science
83. ↵
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Cervany P, Hitzemann RJ, Pappas N, Wong CT, Felder C (1999) Reģionālās smadzeņu vielmaiņas aktivācija alkas dēļ, ko izraisīja iepriekšējo zāļu lietošanas pieredze. Dzīve Sci 64: 775 – 784.
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
Weissenborn R, Whitelaw RB, Robbins TW, Everitt BJ (1998) Mediodorsālā talamiskā kodola eksitotoksiskie bojājumi mazina intravenozo kokaīna pašapkalpošanos. Psihofarmakoloģija (Berlīne) 140: 225 – 232.
CrossRefMedline
85. ↵
Gaišs RJ, DiGiuseppe R, Resweber PJ, Leaf R (1992) Hronisko dzīvojamo vielu ļaunprātīgo lietotāju un vispārējo ambulatoro iedzīvotāju miljonu personības profilu salīdzinājums. Psihols Rep 71: 71 – 79.
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
Young CD, Deutch AY (1998) Talamisko paraventriculāro kodolu bojājumu ietekme uz kokaīna izraisītu lokomotorisko aktivitāti un sensibilizāciju. Pharmacol Biochem Behav 60: 753 – 758.
CrossRefMedlineWeb of Science
;