Džons D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. gada 2012. novembris (76. sējums, 3. izdevums, 470. – 485. Lpp.))
Kopsavilkums
Nucleus accumbens dopamīns ir zināms, ka tam ir nozīme motivācijas procesos, un mesolimbiskās dopamīna disfunkcijas var veicināt depresijas un citu traucējumu motivācijas simptomus, kā arī vielu ļaunprātīgas izmantošanas pazīmes. Lai gan tas ir kļuvis par tradicionālu, lai iezīmētu dopamīna neironus kā „atalgotu” neironus, tas ir pārmērīga, un ir svarīgi nošķirt motivācijas aspektus, kurus diferencēti ietekmē dopamīnerģiskās manipulācijas. Piemēram, accumbens dopamīns neietekmē primāro pārtikas motivāciju vai apetīti, bet ir iesaistīts apetitīvos un neauglīgos motivācijas procesos, tostarp uzvedības aktivizēšanā, piepūles piepūles, pieejas uzvedībā, ilgstošā uzdevumā, Pavlovijas procesos un instrumentālajā mācīšanā. Šajā pārskatā mēs apspriežam dopamīna sarežģītās lomas uzvedības funkcijās, kas saistītas ar motivāciju.
Galvenais teksts
Nucleus accumbens dopamīns (DA) ir iesaistīts vairākās uzvedības funkcijās, kas saistītas ar motivāciju. Tomēr šīs iesaistīšanās īpatnības ir sarežģītas un dažkārt var būt grūti atdalīt. Svarīgs apsvērums, interpretējot šos rezultātus, ir spēja atšķirt dažādus motivācijas funkcijas aspektus, kurus atšķirīgi ietekmē dopamīnerģiskās manipulācijas. Kaut arī ventrālie tegmentālie neironi tradicionāli ir apzīmēti ar „atalgojuma” neironiem un mesolimbisko DA, ko dēvē par “atalgojuma” sistēmu, šī neskaidrā vispārināšana neatbilst konkrētajiem konstatējumiem. Jēdziena „atlīdzība” zinātniskā nozīme ir neskaidra, un tās saikne ar tādiem jēdzieniem kā pastiprināšana un motivācija bieži ir slikta. Farmakoloģiskie un DA izvadīšanas pētījumi liecina, ka mesolimbiskā DA ir būtiska dažiem motivācijas funkcijas aspektiem, bet citiem ir maz vai nav nozīmes. Dažas mesolimbiskās DA motivācijas funkcijas ir jomas, kurās pastāv pārklāšanās starp motora motivācijas aspektiem un motora kontroles iezīmēm, kas atbilst labi zināmam kodola accumbens iesaistei lokomotīvē un ar to saistītajos procesos. Turklāt, neskatoties uz milzīgo literatūru, kas saista mesolimbisko DA ar aversīvas motivācijas un mācīšanās aspektiem, literatūra, kas ir vairākus gadu desmitus (piemēram, Salamone et al., 1994), konstatētā tendence ir uzsvērt dopamīnerģisko iesaistīšanos atalgojumā, baudā, atkarībā un ar atalgojumu saistītās mācībās, mazāku uzmanību pievēršot Mesolimbic DA iesaistīšanai atbaidošos procesos. Šis pārskats apspriedīs mesolimbiskās DA iesaistīšanos dažādos motivācijas aspektos, īpašu uzmanību pievēršot eksperimentiem, kas traucē DA transmisiju, jo īpaši kodolkrūšu kodolos.
Mesolimbiska DA un motivācija: mainīgā teorētiskā ainava
Ja nekas cits, cilvēki ir nemitīgi stāstu stāstītāji; galu galā mēs esam to cilvēku pēcnācēji, kuri naktī sēdēja pie uguns, un kurus pārņēma spilgti mīti, pasakas un mutvārdu vēsture. Cilvēka atmiņa ir efektīvāka, ja sakarīga stāsta jēgpilnā gobelē var ieaust nejaušus faktus vai notikumus. Zinātnieki neatšķiras. Efektīvu universitātes lekciju vai zinātnisku semināru bieži dēvē par “labu stāstu”. Tā tas ir ar zinātniskām hipotēzēm un teorijām. Šķiet, ka mūsu smadzenes alkst domas kārtības un saskaņotības, ko piedāvā vienkārša un skaidra zinātniska hipotēze, kuru pamato tikai pietiekami daudz pierādījumu, lai padarītu to ticamu. Problēma ir tāda - ja nu stāsta konsekvence tiek uzlabota, pārmērīgi interpretējot dažus secinājumus un ignorējot citus? Pamazām nederīgie puzles gabali turpina apēst visu, galu galā padarot visu stāstu nožēlojami nepietiekamu.
Var apgalvot, ka šāda veida evolūcija ir notikusi attiecībā uz DA “atlīdzības” hipotēzi. Varētu izveidot “stāstu”, kas noritētu šādi: galvenais depresijas simptoms ir anhedonija, un, tā kā DA ir “atlīdzības raidītājs”, kas mediē hedoniskās reakcijas, tad depresija ir saistīta ar DA regulētas prieka pieredzes samazināšanos. . Tāpat tiek ierosināts, ka atkarība no narkotikām ir atkarīga no prieka pieredzes, ko rada zāles, kas nolaupa smadzeņu “atlīdzības sistēmu”, kas ir DA starpniecības starpniece un attīstījās, lai nodotu baudu, ko rada dabiski stimuli, piemēram, pārtika. Tas pat liecinātu, ka DA receptoru bloķēšana varētu piedāvāt viegli efektīvu atkarības ārstēšanu. Visbeidzot, varētu piedāvāt arī “stāstu”, kas izveidots, pamatojoties uz pieņēmumu, ka DA neironi reaģē tikai uz patīkamiem stimuliem, piemēram, pārtiku, un ka šī darbība ir emocionāla reakcija uz šiem stimuliem, kas savukārt ir pamats ēstgribai pēc pārtikas patēriņa. Šādi stāsti nav „salmu vīri”, kas ir mākslīgi veidoti šīm vietām. Bet diemžēl, neraugoties uz to popularitāti, neviena no šīm idejām netiek pilnībā atbalstīta, rūpīgi izpētot literatūru.
Lai ņemtu piemēru par dopamīnerģisko iesaistīšanos depresijā, varētu sākt dekonstruēt šo ideju, norādot, ka depresijas “anhedonia” bieži vien nepareizi interpretē vai nepareizi apzīmē ārsti (Treadway un Zald, 2011). Vairāki pētījumi rāda, ka depresīviem cilvēkiem bieži ir salīdzinoši normāla pašnovērtējuma pieredze ar patīkamiem stimuliem un ka, bez jebkādām problēmām, kas saistītas ar prieka pieredzi, depresijas cilvēkiem ir traucējumi uzvedības aktivizēšanā, atalgojuma meklēšanā un pūles (Treadway un Zald, 2011). Patiešām, lielākā daļa nomākto cilvēku cieš no neskaidra motivācijas traucējumu konstellācijas, kas ietver psihomotorisko aizturi, anergiju un nogurumu (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), un ievērojamie pierādījumi liecina, ka DA šie simptomi \ tSalamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Šie novērojumi kopā ar literatūru, kas norāda, ka nav vienkāršas atbilstības starp DA darbību un hedonisko pieredzi (piemēram, Smits et al., 2011) un pētījumi, kas saista DA ar uzvedības aktivizēšanu un piepūles \ tSalamone et al., 2007; skatīt diskusiju tālāk), var secināt, ka dopamīnerģiska iesaistīšanās depresijā šķiet sarežģītāka nekā vienkāršais stāsts.
Tāpat ir skaidrs, ka būtisks narkotiku atkarības un atkarības pētījumu kopums neatbilst DA hipotēzes tradicionālajam principam. Vairāki pētījumi ir parādījuši, ka DA receptoru blokāde vai DA sintēzes inhibīcija nepārprotami nenovērš pašnovērtēto euforiju vai „augsto”, ko izraisa ļaunprātīgas lietošanas narkotikas (Gawin, 1986; Brauer un De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Nesenie pētījumi ir atklājuši individuālas atšķirības uzvedības modeļos, ko rāda žurkas, izmantojot Pavlovijas pieejas kondicionēšanu, kas ir saistīti ar tendenci pašam ievadīt zāles. Žurām, kas uzrāda lielāku reakciju uz kondicionētiem signāliem (zīmju izsekotājiem), ir dažādi dopamīnerģiskās adaptācijas modeļi, salīdzinot ar dzīvniekiem, kas ir labāk reaģē uz primāro pastiprinātāju; Flagels et al., 2007). Interesanti, ka žurkas, kas uzrāda lielāku Pavlovijas kondicionētu pieeju ēstgribīgam stimulam un uzrāda lielāku stimulējošu iedarbību uz narkotiku norādēm, arī mēdz būt lielākas bailes, reaģējot uz norādēm, kas paredz šoku un lielāku konteksta bailes kondicionēšanu (Morns un citi, 2011. gads). Papildu pētījumi ir apstrīdējuši dažus ilgi notikušus uzskatus par atkarību izraisošajiem neironu mehānismiem, nevis narkotiku sākotnējām pastiprinošajām īpašībām. Ir kļuvis biežāk redzams, ka atkarība no neostriatāla paradumu veidošanās mehānismiem balstās uz plašu zāļu lietošanu, kas var būt relatīvi neatkarīga no instrumentālās pastiprināšanas iespējamības vai zāļu pastiprinātāju sākotnējām motivācijas īpašībām (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Šie jaunie uzskati par narkomānijas nervu bāzi un tās iespējamo ārstēšanu ir daudz vairāk nekā sākotnējais stāsts, ko piedāvā DA hipotēze par „atalgojumu”.
Pēc desmitgadēm ilgas pētniecības un nepārtrauktas teorētiskās attīstības DA pētniecībā ir notikusi būtiska konceptuāla pārstrukturēšana. Ievērojami pierādījumi liecina, ka mesolimbiskās DA transmisijas traucējumi atstāj būtiskus motīvā un hedoniskās reakcijas uz pārtiku aspektus (Berridge, 2007; Berridge un Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Tiek uzskatīts, ka uzvedības pasākumi, piemēram, progresīvās attiecības pārtraukuma punkti un pašstimulācijas sliekšņi, kas reiz tika uzskatīti par noderīgiem DA “atalgojuma” vai “hedonijas” funkciju marķieriem, atspoguļo procesus, kas saistīti ar piepūli, piepūles uztveri saistītās vai iespēju izmaksas un lēmumu pieņemšana (Salamone, 2006; Ernandess un citi, 2010. gads). Vairāki nesenie elektrofizioloģijas dokumenti ir pierādījuši, ka ir varbūtēji vai identificēti ventrāli tegmental DA neironi, un tie ir pretrunīgi stimulējošiem stimuliem (Anstrom un Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto un Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin un citi, 2010. gads; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Daudzi pētnieki tagad uzsver mezolimbiskā un nigrostrālā DA iesaistīšanos armatūras mācīšanā vai ieradumu veidošanā (Gudrs, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), nevis hedoniju per se. Šīs tendences ir veicinājušas dramatisku dopamīnerģiskās līdzdalības motivācijas pārrakstīšanu.
Motivācijas procesi: vēsturiskais un konceptuālais fons
Termins motivācija attiecas uz konstrukciju, ko plaši izmanto psiholoģijā, psihiatrijā un neirozinātnē. Tāpat kā ar daudzām psiholoģiskām koncepcijām, diskusijas par motivāciju veidojās filozofijā. Vācu filozofs apraksta cēloņsakarības, kas kontrolē uzvedību Schopenhauer, 1999 Apsprieda motivācijas jēdzienu saistībā ar to, kā organismiem ir jāspēj izvēlēties, apmierināt un pat meklēt apmierinātības līdzekļus. Motivācija bija arī svarīga interešu joma psiholoģijas sākotnējās attīstības laikā. Agrīnie zinātniskie psihologi, tostarp Wundts un Džeimss, savā mācību grāmatā iekļāva motivāciju. Neobehevioristi, piemēram, Hull un Spence, bieži izmantoja motivācijas koncepcijas, piemēram, stimulu un braukšanu. Young, 1961 Motivāciju definēja kā „darbību izraisīšanas procesu, notiekošās aktivitātes uzturēšanu un darbības modeļa regulēšanu”. Saskaņā ar jaunāku definīciju, motivācija ir “procesu kopums, ar kuru palīdzību organismi regulē stimulu varbūtību, tuvumu un pieejamību” ”(Salamone, 1992). Vispārīgi runājot, mūsdienīgā motivācijas psiholoģiskā konstrukcija attiecas uz uzvedību atbilstošiem procesiem, kas ļauj organismiem regulēt gan ārējo, gan iekšējo vidi (Salamone, 2010).
Iespējams, ka motivācijas konstrukcijas galvenā priekšrocība ir tā, ka tā nodrošina ērtu kopsavilkumu un organizatorisko struktūru novērojamām uzvedības pazīmēm (Salamone, 2010). Uzvedība ir vērsta pret konkrētiem stimuliem vai no tiem, kā arī darbībām, kas saistītas ar mijiedarbību ar šiem stimuliem. Organismi cenšas piekļūt dažiem stimulēšanas apstākļiem (piemēram, pārtikai, ūdenim, dzimumam) un izvairīties no citiem (ti, sāpēm, diskomfortu) gan aktīvā, gan pasīvā veidā. Turklāt motivēta rīcība parasti notiek fāzēs (1 tabula). Motivētās uzvedības terminālais posms, kas atspoguļo tiešo mijiedarbību ar mērķa stimulu, parasti tiek saukts par patēriņa fāzi. Vārds “patērējošs” (Craig, 1918) neattiecas uz „patēriņu”, bet gan uz „pilnību”, kas nozīmē „pabeigt” vai „pabeigt.” Ņemot vērā to, ka motivācijas stimuli parasti ir pieejami kādā fiziskā vai psiholoģiskā attālumā no organisma, vienīgais veids, kā piekļūt šiem stimuliem, ir iesaistīties uzvedībā, kas tos tuvina vai padara to biežāku. Šī motivētās uzvedības fāze bieži tiek saukta par “apetīti”, “sagatavošanās”, “instrumentālām”, “pieejām” vai “meklējumiem”. Tādējādi pētnieki dažkārt nošķir “dabisko” stimulu, piemēram, „meklēšanu”, piemēram, pārtika (piemēram, Foltin, 2001) vai narkotiku pastiprinātājs; Patiešām, termins „narkotiku meklēšana” ir kļuvis par vispārēju frāzi psihofarmakoloģijas valodā. Kā aprakstīts turpmāk, šis atšķirību kopums (piem., Instrumentālā vai patēriņa vai meklējumi pret lietošanu) ir svarīgs, lai izprastu dopamīnerģisko manipulāciju ietekmi uz dabisko stimulu, piemēram, pārtikas, motivāciju.
Papildus motivācijas „virziena” aspektiem (ti, ka uzvedība ir vērsta uz stimuliem vai no tiem), tiek apgalvots, ka motivētai uzvedībai ir arī “aktivitātes” aspekti.Cofer un Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinsons et al., 2002; 1 tabula). Tā kā organismi parasti tiek atdalīti no motivējošiem stimuliem ar tālsatiksmi vai ar dažādiem šķēršļiem vai reaģēšanas izmaksām, iesaistīšanās instrumentālajā darbībā bieži ietver darbu (piemēram, barošana, labirints darbināšana, sviras nospiešana). Dzīvniekiem ir jāpiešķir ievērojami resursi, lai stimulētu uzvedību, kas līdz ar to var būt raksturīga ar ievērojamu piepūli, ti, ātrumu, noturību un augstu darba iznākumu. Lai gan šo piepūli reizēm var būt samērā īss (piemēram, plēsējs, kas plosās uz tās laupīšanas), daudzos apstākļos tas ir jāuztur ilgstoši. Ar spēju saistītās spējas ir ļoti adaptīvas, jo dabiskajā vidē izdzīvošana var būt atkarīga no tā, cik lielā mērā organisms pārvarēs ar laiku vai darbu saistītās atbildes izmaksas. Šo iemeslu dēļ uzvedības aktivizēšana vairākus gadu desmitus ir uzskatāma par motivācijas pamatelementu. Psihologi jau sen ir izmantojuši braukšanas un stimulēšanas jēdzienus, lai uzsvērtu motivācijas apstākļu stimulējošo ietekmi uz instrumentālās uzvedības pasākumiem, piemēram, braukšanas ātrumu labirintā. Cofer un Appley, 1964 ierosināja, ka pastāv gaidīšanas-uzmundrināšanas mehānisms, ko varētu aktivizēt kondicionēti stimuli un kas darbojās, lai stimulētu instrumentālo uzvedību. Plānotais primāro motivācijas stimulu, piemēram, pārtikas stiprinājuma granulu, noformējums var izraisīt dažādas aktivitātes, tostarp dzeršanu, pārvietošanos un riteņu vadīšanu (Robbins un Koob, 1980; Salamone, 1988). Vairāki pētnieki ir izpētījuši darba prasību ietekmi uz instrumentālo uzdevumu izpildi, kas galu galā palīdzēja veidot pamatu operantu uzvedības ekonomisko modeļu attīstībai (piemēram, Hursh et al., 1988). Etologi ir izmantojuši līdzīgus jēdzienus. Dzīvniekiem, kas barojas ar barību, ir jātērē enerģija, lai piekļūtu pārtikai, ūdenim vai ligzdojošam materiālam, un optimāla barošanas teorija apraksta, cik liels piepūles vai iztērētais laiks, lai iegūtu šos stimulus, ir svarīgs izvēles paradums.
Motora vadības procesos un motivācijas aktivācijas aspektos pastāv ievērojama konceptuāla pārklāšanās. Piemēram, pārtikas trūkums var paātrināt braukšanas ātrumu labirintā. Vai tas atspoguļo apstākļus, kas ir motivējoši, kustīgi vai kādi no abiem? Lokomotoriskā aktivitāte nepārprotami atrodas neironu sistēmu kontrolē, kas regulē kustību. Neskatoties uz to, grauzēju kustību aktivitāte arī ir ļoti jutīga pret tādu motivācijas apstākļu ietekmi kā jaunums, pārtikas trūkums vai periodiska mazu pārtikas granulu noformēšana. Turklāt, ja instrumentālā izpildījuma laikā organismam tiek uzdots ar darbu saistīts izaicinājums, tas bieži reaģē uz šo izaicinājumu, pieliekot lielākas pūles. Palielinot proporcijas prasības operantu grafikiem līdz punktam, var rasties ievērojams spiediens uz reakcijas ātrumu uz augšu. Saskaroties ar šķērsli, piemēram, barjeru labirintā, grauzēji var novest pie tā, lai palielinātu piepūli un pārietu pāri barjerai. Turklāt Pavlova nosacītā stimula prezentācija, kas saistīta ar primāro motivācijas stimulu, piemēram, pārtiku, var kalpot, lai rosinātu pieeju vai pastiprinātu instrumentālo darbību, efektu, kas pazīstams kā Pavlovian, lai instrumentāli nodotu (Colwill un Rescorla, 1988). Tātad neironu sistēmas, kas regulē motora izeju, darbojas pēc neironu sistēmu pieprasījuma, kas nosaka uzvedību pret konkrētiem stimuliem vai no tiem (Salamone, 2010). Protams, termini “motora vadība” un “motivācija” nenozīmē tieši to pašu, un var viegli atrast nepārklāšanās punktus. Tomēr ir skaidrs, ka pastāv arī būtiska pārklāšanās (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Ņemot vērā šo novērojumu, ir informatīvi uzskatīt, ka angļu valodas vārdi motivācija un kustība galu galā tiek iegūti no latīņu valodas vārda kustība, lai pārvietotos (ti, Moti ir pagātnes dalība kustība). Tāpat kā atšķirība starp instrumentālo un patēriņa uzvedību (vai meklēšanu pret lietošanu), diferenciācija starp aktivitātes un virziena aspektiem motivācijā tiek plaši izmantota, lai aprakstītu dopamīnerģisko manipulāciju ietekmi (1 tabula). Motivācijas procesu daudzveidība ir svarīga literatūras iezīme, kurā aplūkoti dopamīnerģisko manipulāciju uzvedības efekti, kā arī tas, kas koncentrējas uz mesolimbisko DA neironu dinamisko aktivitāti.
Nucleus Accumbens DA pārraides traucējumu seku disociatīvais raksturs
Mēģinot izprast literatūru par akrobēnu DA motivācijas funkcijām, mums jāapsver vairāki iepriekš minētie konceptuālie principi. No vienas puses, mums jāatzīst, ka motivācijas procesi ir atdalāmi komponentu daļās un ka manipulācijas ar DA uzlādēšanu dažreiz spēj atdalīt šīs sastāvdaļas, piemēram, dimanta griezēja pielietojumu, būtiski mainot dažus, atstājot pārējos lielā mērā nemainīgus (Salamone un Correa, 2002; Berridge un Robinson, 2003; Smits et al., 2011). No otras puses, mums arī jāapzinās, ka motivācijas procesi mijiedarbojas ar mehānismiem, kas saistīti ar emocijām, mācīšanos un citām funkcijām, un ka nav precīzas punktu-punktu kartēšanas starp uzvedības procesiem un neironu sistēmām. Tādējādi dažas no dopamīnerģisko manipulāciju sekām visefektīvāk var saprast ar darbībām, kas saistītas ar konkrētiem motivācijas, motora funkcijas vai mācīšanās aspektiem, savukārt citas sekas var būt daudz skaidrākas jomās, kur šīs funkcijas pārklājas. Visbeidzot, jāņem vērā arī tas, ka ir maz ticams, ka accumbens DA veic tikai vienu ļoti specifisku funkciju; ir grūti iedomāties tādu sarežģītu mašīnu kā zīdītāja smadzenes, kas darbotos tik vienkārši. Tādējādi accumbens DA, iespējams, veic vairākas funkcijas, un jebkura konkrēta uzvedības vai neirozinātnes metode var būt labi piemērota, lai raksturotu dažas no šīm funkcijām, bet slikti piemērotas citām. Ņemot to vērā, var būt grūti izveidot saskaņotu viedokli.
Smadzeņu manipulācijas var izmainīt uzvedības procesa sastāvdaļas ļoti specifiskā veidā. Šis princips ir bijis ļoti noderīgs kognitīvajā neirozinātnē, un tas ir novedis pie būtiskām atšķirībām attiecībā uz atdalāmiem atmiņas procesiem (ti, deklaratīvā un procesuālā atmiņa, darba salīdzinājums ar atsauces atmiņu, no hipokampiem atkarīgiem un neatkarīgiem procesiem). Pretstatā tam, daudzās literatūras tendencēs, kurās tiek apspriestas uzvedības DA uzvedības funkcijas, drīzāk bija jāizmanto diezgan tukši konceptuāli instrumenti, ti, ļoti vispārīgi un neskaidri termini, piemēram, „atlīdzība”, lai apkopotu narkotiku vai citu manipulāciju darbību. Patiešām, jēdziens „atlīdzība” ir sīki kritizēts citur (Cannon un Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Lai gan termins "atlīdzība" nozīmē "sinonīmu", "konsekventi" nav konsekventas zinātniskas nozīmes, ja to lieto, lai aprakstītu neiroloģisku uzvedību; daži izmanto to kā sinonīmu „pastiprināšanai”, bet citi to izmanto, lai apzīmētu “primāro motivāciju” vai “apetīti” vai kā „slēptu” vai „hedoniju” (kā vēsturisku pārskatu par „anhedonijas hipotēzi”) sinonīmu. , ”Skat Gudrs, 2008). Daudzos gadījumos vārds „atlīdzība”, šķiet, tiek izmantots kā vispārējs termins, kas attiecas uz visiem apetītās mācīšanās, motivācijas un emociju aspektiem, tostarp gan nosacītiem, gan bez nosacījumiem; šis lietojums ir tik plašs, ka tas būtībā ir bezjēdzīgs. Var apgalvot, ka termina „atlīdzība” pārmērīga izmantošana ir milzīgas neskaidrības avots šajā jomā. Kaut arī viens raksts var izmantot atalgojumu, kas nozīmē baudu, cits var izmantot šo terminu, lai atsauktos uz pastiprinājuma mācīšanos, bet ne uz prieku, un trešdaļa var būt ļoti vispārīga attieksme pret apetīti. Tās ir trīs ļoti atšķirīgas vārda nozīmes, kas apgrūtina diskusiju par mesolimbiskās DA uzvedības funkcijām. Turklāt mesolimbiskās DA marķēšana kā „atlīdzības sistēma” palīdz mazināt tās lomu atbaidošajā motivācijā. Iespējams, ka lielākā problēma ar jēdzienu „atlīdzība” ir tā, ka daudzos lasītājos tas rada prieka vai hedonijas jēdzienu, pat ja autors to neplāno.
Šajā pārskatā galvenā uzmanība ir pievērsta akumbens DA iesaistīšanai dabisko pastiprinātāju, piemēram, pārtikas, motivācijas iezīmēs. Kopumā nav šaubu par to, ka DA ir iesaistīta dažos pārtikas motivācijas aspektos; bet kādi aspekti? Kā redzēsim tālāk, sekas, ko rada iejaukšanās DA pārraidei, ir ļoti selektīva vai disociatīva, mazinot dažus motivācijas aspektus, atstājot citus neskartus. Šīs sadaļas pārējā daļa būs vērsta uz eksperimentu rezultātiem, kuros dopamīnerģiskās zāles vai neirotoksiskie līdzekļi tiek izmantoti, lai mainītu uzvedības funkciju.
Lai gan ir vispāratzīts, ka priekšdziedzera DA izvadīšana var pasliktināt ēšanu, šī iedarbība ir cieši saistīta ar DA izzušanu vai antagonismu sānu vai ventrolaterālā neostriatuma sensoru vai motoru saistītās jomās, bet ne kodolkrāsām (Dunnett un Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Nesenais optogenētikas pētījums parādīja, ka stimulējot ventrālās tegmentālās GABA neironus, kas izraisa DA neironu nomākšanu, tika novērsta barības uzņemšana (van Zessen u.c., 2012). Tomēr nav skaidrs, vai šī iedarbība ir īpaši saistīta ar dopamīnerģiskām darbībām, vai arī, ja tā ir atkarīga no tā, ka šī iedarbība ir radusies arī pretēji (Tan et al., 2012). Faktiski, ir konstatēts, ka akumbens DA izsīkums un antagonisms nav atkārtoti būtiski pasliktinājis uztura patēriņu (Ungerstedt, 1971; Koobs un citi, 1978. gads; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo un Kelley, 2007). Pamatojoties uz to konstatējumiem, ka D injekcijas1 vai D2 ģimenes antagonistiem uz akumbēna kodolu vai čaumalu, kas traucē motorisko aktivitāti, bet ne Baldo et al., 2002 “Accumbens DA antagonism” neatcēla primāro ēšanas motivāciju. Accumbens DA izvadīšana nespēja samazināt barības devu vai barošanas ātrumu, un tā neietekmēja pārtikas apstrādi, lai gan līdzīgi ventrolaterālā neostriatuma izsīkumi ietekmēja šos pasākumus (Salamone et al., 1993). Turklāt DA antagonistu vai akumbēnu DA izdalīšanās ietekme uz pastiprinātu instrumentālo uzvedību nav līdzīga apetītes nomācošu zāļu iedarbībai (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) vai atkārtotas devalvācijas, ko nodrošina priekšnosacījums (Salamone et al., 1991; Aberman un Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex un Hauber, 2010 pierādīja, ka žurkas ar akumbens DA izvadīšanu bija jutīgas pret pārtikas pastiprinājuma devalvāciju instrumentālā uzdevuma laikā. Turklāt, Wassum et al., 2011 parādīja, ka DA antagonista flupentiksols neietekmēja pārtikas atlīdzības garšu vai atalgojuma garšas palielināšanos, ko izraisīja paaugstināta pārtikas trūkuma izraisīta motivācijas stāvokļa maiņa.
Ievērojami pierādījumi liecina arī par to, ka DA kodols nenozīmē tieši hedonisku reaktivitāti pret pārtiku. Milzīgs Berridge un kolēģu darbs liecina, ka DA antagonistu sistemātiska ievadīšana, kā arī DA izvadīšana visā priekšgalā vai kodolā, neparedz ēstgribīgu garšas reaktivitāti attiecībā uz pārtiku, kas ir plaši pieņemts mērījums hedoniskai reaktivitātei saldiem šķīdumiem. (Berridge un Robinson, 1998, Berridge un Robinson, 2003; Berridge, 2007). Turklāt DA pārvadātāja nolaišana (Peciña et al., 2003), kā arī amfetamīna mikroinjekcijas accumbens kodolā (Smits et al., 2011), kas gan paaugstina ekstracelulāro DA, neuzlaboja apetitīvu garšas reaktivitāti pret saharozi. Sederholms et al., 2002 ziņoja, ka D2 receptorus kodolkrāsas korpusā regulē jutīgu garšas reaktivitāti un ka galvas smadzeņu D2 receptoru stimulācija nomāca saharozes patēriņu, bet neviena receptoru populācija nespēja ietekmēt hedonisku garšas displeju.
Ja kodols accumbens DA nenodarbina ēstgribu pats par sevi vai pārtikas izraisītas hedoniskas reakcijas, kāda ir tā saistība ar pārtikas motivāciju? Pastāv ievērojama vienošanās, ka DA izsīkšana vai antagonisms atstāj pārtikas izraisītas hedonijas, apetītes vai primārās pārtikas motivācijas pamataspektus neskartus, bet tomēr ietekmē instrumentālās (ti, pārtikas meklēšanas) uzvedības kritiskās iezīmes (1. tabula; 1. attēls). . Izmeklētāji ir ierosinājuši, ka kodols accumbens DA ir īpaši svarīgs uzvedības aktivizēšanai (Koobs un citi, 1978. gads; Robbins un Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus un Hauber, 2007; Lex un Hauber, 2010), piepūle instrumentālās uzvedības laikā (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian uz instrumentālo pārskaitījumu (Parkinsons et al., 2002; Everitt un Robbins, 2005; Lex un Hauber, 2008), elastīga pieeja (Nicola, 2010), enerģijas izdevumi un regulējums (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) un atalgojuma mācīšanās izmantošana (Beeler et al., 2010). Accumbens DA izsīkumi un antagonisms mazina spontāno un jauninājumu izraisīto lokomotorisko aktivitāti un audzēšanu, kā arī stimulējošo darbību (Koobs un citi, 1978. gads; Cousins et al., 1993. gads; Baldo et al., 2002). Tādas darbības kā pārmērīga dzeršana, braukšana ar riteni vai kustību kustība, ko izraisa periodiska barības granulu pasniegšana dzīvniekiem, kuriem trūkst pārtikas, tiek samazināta ar accumbens DA izsīkumu (Robbins un Koob, 1980; McCullough un Salamone, 1992). Turklāt nelielas DA antagonistu devas, kā arī DA antagonisms vai izsīkumi samazina pārtikas pastiprinātu reakciju uz dažiem uzdevumiem, neskatoties uz to, ka šajos apstākļos tiek saglabāta pārtika.Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto un Panksepp, 1996; Kohs et al., 2000). Atkarībā no uzdevuma prasībām vai stiprinājuma grafika, accumbens DA izvadīšanas ietekme uz pārtikas pastiprinātu uzvedību ievērojami atšķiras. Ja primārās sekas, kas saistītas ar DA mazināšanos, bija saistītas ar pārtikas apetītes samazināšanos, tad varētu sagaidīt, ka fiksētajam 1 (FR1) grafikam ir jābūt ļoti jutīgam pret šo manipulāciju. Tomēr šis grafiks ir relatīvi nejutīgs attiecībā uz kompromitēto DA pārraides ietekmi uz akumbenēm (Aberman un Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Viens no kritiskajiem faktoriem, kas rada jutīgumu pret DA uzkrāšanās ietekmi uz pārtikas pastiprinātu uzvedību, ir proporcijas prasības lielums (ti, vajadzīgo sviru spiedienu skaits uz vienu pastiprinātāju; Aberman un Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Turklāt accumbens DA receptoru bloķēšana pasliktina instrumentālās pieejas veikšanu, ko ierosina ar norādēm (Wakabayashi et al., 2004. gads; Nicola, 2010).
DA antagonistu vai dekompensēto DA izzušanas spēja atšķirt pārtikas patēriņu un pastiprinātu instrumentālo uzvedību, vai arī starp dažādiem instrumentāliem uzdevumiem, nav neliela detaļa vai epifenomenāls rezultāts. Drīzāk tas parāda, ka apstākļos, kad var traucēt pārtikas pastiprinātu instrumentālu uzvedību, pārtikas motivācijas pamataspekti tomēr ir neskarti. Vairāki pētnieki, kas rakstījuši par pastiprinošo stimulu pamatīpašībām, ir secinājuši, ka stimuli, kas darbojas kā pozitīvi pastiprinātāji, mēdz būt salīdzinoši labāki, vai lai radītu pieeju, mērķtiecīgu vai patērējošu uzvedību vai radītu augstu pieprasījuma pakāpi, un ka šīs sekas ir pozitīvā pastiprinājuma būtisks aspekts (Dickinson un Balleine, 1994; Salamone un Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Kā norādīts uzvedības ekonomikas analīzē, ko piedāvā Hursh, 1993: “Atbildēšana tiek uzskatīta par sekundāru atkarīgu mainīgo, kas ir svarīgi, jo tas ir nozīmīgs patēriņa kontrolē.” Tādējādi iepriekš aprakstītie rezultāti pierāda, ka zemas DA antagonistu un accumbens DA izsmelšanas devas nepasliktina primārās vai beznosacījumu pārtikas motivācijas un pastiprināšanas pamataspektus, bet padara dzīvniekus jutīgus pret dažām instrumentālās reakcijas prasības pazīmēm, strupu reaģēšanu uz nosacītajām norādēm, un samazināt dzīvnieku tieksmi strādāt uz pārtikas pastiprināšanu.
Viena no DA antagonistu mazo sistēmisko devu un accumbens DA izsīkšanas vai antagonisma disociatīvās izpausmes izpausmēm ir tā, ka šie apstākļi ietekmē dzīvnieku relatīvo uzvedības sadalījumu, reaģējot uz uzdevumiem, kas novērtē uz centieniem balstītu lēmumu pieņemšanu (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Viens uzdevums, kas izmantots, lai novērtētu dopamīnerģisko manipulāciju ietekmi uz reakcijas sadalījumu, piedāvā žurkām izvēli starp sviras nospiešanu, ko pastiprina relatīvi vēlamā ēdiena piegāde, salīdzinot ar pieejamo un patērēto vienlaikus pieejamo, bet mazāk vēlamo barību (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Sākotnējā vai kontroles apstākļos apmācīti žurki iegūst lielāko daļu pārtikas, izmantojot sviru, un patērē nelielu daudzumu čau. Zemu līdz mēreni DA antagonistu devas, kas bloķē vai nu D1 vai D2 ģimenes receptoru apakštipi būtiski izmaina reakcijas sadalījumu žurkām, kas veic šo uzdevumu, samazinot ar pārtiku pastiprinātu sviras nospiešanu, bet ievērojami palielinot chow uzņemšanu (Salamone et al., 1991; Kohs et al., 2000; Sink et al., 2008). Šis uzdevums ir apstiprināts vairākos eksperimentos. DA antagonistu devas, kas izraisa pāreju no sviras piespiešanas uz chow uzņemšanu, neietekmē kopējo uztura patēriņu vai nemaina šo divu konkrētu pārtikas produktu preferences brīvās barošanas izvēles testos (Salamone et al., 1991; Kohs et al., 2000). Turpretī apetītes mazinātāji no dažādām klasēm, ieskaitot fenfluramīnu un CBNNXX kanabinoīdu antagonistus (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), neizdevās palielināt chow uzņemšanu devās, kas nomāca sviras nospiešanu. Atšķirībā no DA antagonisma iedarbības, iepriekšēja barošana, kas ir atkārtotas devalvācijas veids, samazināja gan sviras nospiešanu, gan chow uzņemšanu (Salamone et al., 1991). Šie rezultāti liecina, ka traucējumi DA pārraidei ne tikai samazina primārās pārtikas motivāciju vai uzņemšanu, bet gan maina atbildes sadalījumu starp alternatīviem pārtikas avotiem, kas iegūti, izmantojot dažādas reakcijas. Šīs uzvedības sekas ir atkarīgas no DA aknām, un tās iegūst, izmantojot DA mazināšanos un vietējās D infūzijas.1 vai D2 ģimene antagonistiem uz acumbens kodolu vai čaumalu (Salamone et al., 1991; Kohs et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
T-labirints procedūra ir izstrādāta, lai izpētītu ar piepūli saistīto izvēli. Šim uzdevumam labirints abas izvēles rokas noved pie dažādiem stiprinājuma blīvumiem (piemēram, 4, salīdzinot ar 2 pārtikas granulām, vai 4 pret 0), un noteiktos apstākļos barjera tiek novietota rokā ar lielāku pārtikas stiprības blīvumu. uzspiest ar piepūli saistītu problēmu (Salamone et al., 1994). Ja augstā blīvuma grupā ir barjera, un rokas bez barjeras satur mazāk pastiprinātāju, uzkrītošu DA izvadīšanu vai antagonismu, samazina augsto izmaksu / augstu atalgojuma roku izvēli un palielina zemo izmaksu / zemo atalgojuma roku izvēli (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Ja labirintā nebija barjeras, grauzēji izvēlējās augsto stiprinājumu blīvumu, un ne DA receptoru antagonisms, ne arī DA mazināšanās neizmainīja to izvēli (Salamone et al., 1994). Kad rokas ar barjeru saturēja 4 granulas, bet otrā roka nesaturēja granulas, žurkas, kurām bija dekompensēts DA izvadījums, joprojām izvēlējās augsta blīvuma roku, uzkāpa barjerā un patērēja granulas. Nesenā T-labirints pētījumā ar pelēm, bet haloperidols samazināja roku izvēli ar barjeru, šai zālēm nebija ietekmes uz izvēli, kad abām rokām bija barjera (Pardo et al., 2012). Tādējādi dopamīnerģiskās manipulācijas neizmainīja preferenci, pamatojoties uz pastiprinājuma lielumu, un neietekmēja diskrimināciju, atmiņu vai instrumentālos mācību procesus, kas saistīti ar roku izvēli. Bardgett et al., 2009 izstrādāja T-labirints piepūles samazināšanas uzdevumu, kurā pārtikas daudzums labirints labā blīvuma grupā tika samazināts katram izmēģinājumam, kurā žurkas izvēlējās šo roku. D1 un D2 ģimenes antagonisti, kas padarīja lielāku iespējamību, ka žurkas izvēlēsies zemu stiprinājumu / zemu izmaksu roku. DA transmisijas palielināšana, ievadot amfetamīnu, bloķēja SCH23390 un haloperidola iedarbību, kā arī traucēja žurkas, izvēloties augstas stiprības / augsto cenu roku, kas atbilst operanta izvēles pētījumiem, izmantojot DA transportera knockdown peles (Cagniard et al., 2006).
Viens no svarīgākajiem jautājumiem šajā jomā ir tas, cik lielā mērā dzīvnieki ar traucētu DA pārraidi ir jutīgi pret darba prasībām saistībā ar uzdevumiem, kas saistīti ar darbu, vai citiem faktoriem, piemēram, laika kavējumiem (piemēram, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Kopumā ir pierādījies, ka DA antagonisma ietekme uz kavējuma diskontēšanu ir diezgan jauka (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011. gads), Un Winstanley et al., 2005 ziņoja, ka akumbens DA izsīkumi neietekmēja kavēšanās diskontēšanu. Floresco et al., 2008 pierādīja, ka DA antagonista haloperidols mainīja intensitātes samazinājumu pat tad, ja tie kontrolēja zāļu ietekmi uz kavēšanos. Wakabayashi et al., 2004. gads konstatēts, ka kodolskābes blokāde D1 vai D2 receptori nemazināja veiktspēju progresīvā intervāla grafikā, kas ietver ilgāku un ilgāku laika intervālu gaidīšanu, lai saņemtu pastiprinājumu. Turklāt pētījumi ar tandēma stiegrojuma grafikiem, kuriem laika attiecību prasībām ir pievienotas proporcijas prasības, norāda, ka accumbens DA izsīkšana padara dzīvniekus jutīgākus pret pievienotās proporcijas prasībām, bet nepadara dzīvniekus jutīgus pret laika intervāla prasībām no 30 līdz 120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
Rezumējot, T labirints un operanta izvēles pētījumu rezultāti grauzējiem atbalsta domu, ka mazas DA antagonistu un akumulējošo DA izvadīšanas devas atstāj primāro motivāciju un stiprinājumu pamatprincipus neskartus, bet tomēr samazina uzvedību un izraisa dzīvniekus pārdalīt savus instrumentālos līdzekļus. atbildes izvēle, pamatojoties uz uzdevuma atbildes prasībām, un izvēlieties zemākas izmaksas alternatīvas pastiprinātāju iegūšanai (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Ievērojami pierādījumi liecina, ka Mesolimbic DA ir daļa no plašākas shēmas, kas regulē uzvedības aktivizēšanu un ar piepūli saistītās funkcijas, kas ietver citus raidītājus (adenozīns, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) un smadzeņu apgabali (basolaterālā amygdala, priekšējā cingulārā garoza, vēdera palidums; Walton et al., 2003; Floresco un Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber un Sommer, 2009).
Mesolimbiskās DA iesaistīšana apetitīvā motivācijā: DA sistēmu dinamiskā aktivitāte
Lai gan dažkārt tiek teikts, ka pozitīvo pastiprinātāju, piemēram, pārtikas produktu, prezentācijas rezultātā tiek ierosināta DA izdalīšanās vai ventrālo tegmentālo DA neironu darbība, literatūra, kas apraksta mesolimbiskās DA reakciju uz ēstgribīgiem stimuliem, ir diezgan sarežģīta (Hauber, 2010). Vai vispārējā nozīmē, vai pārtikas prezentācija palielina DA neironu aktivitāti vai atveras DA? Dažādos apstākļos un dažādās motivētās uzvedības fāzēs, kas ir motivācijas fāzes vai aspekti, ir cieši saistīti ar dopamīnerģiskās aktivitātes ierosināšanu? Atbilde uz šiem jautājumiem ir atkarīga no mērīšanas laika un konkrētajiem uzvedības apstākļiem. DA aktivitātes svārstības var notikt vairākos laika posmos, un bieži tiek nošķirta “fāziskā” un “toniskā” darbība (Grace, 2000; Floresco et al., 2003; Goto un Grace, 2005). Elektrofizioloģiskās ierakstīšanas metodes spēj noteikt iespējamo DA neironu ātru fāzisko aktivitāti (piemēram, Schultz, 2010) un voltammetrijas metodes (piemēram, ātra cikliska voltammetrija) ieraksta DA “pārejas”, kas ir ātras fāziskas izmaiņas ekstracelulārajā DA, kas, domājams, atspoguļo DA neironu aktivitātes pārrāvumus (piemēram, Roitmans un citi, 2004. gads; Sombers et al., 2009; Brauns un citi, 2011. gads). Ir arī ierosināts, ka ātras fāziskas izmaiņas DA izdalīšanā var būt relatīvi neatkarīgas no DA neironu šaušanas, un tās var atspoguļot sinhronizētu kolinergisku striatālu interneuronu, kas veicina DA izdalīšanos ar presinaptiskā nikotīna receptoru mehānisma palīdzību.Rīsi et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier un Graybiel, 2012). No otras puses, mikrodialīzes metodes mēra ekstracelulāros DA tādā veidā, kas atspoguļo atbrīvošanas un uzņemšanas mehānismu neto ietekmi, kas integrēta lielākajās laika un telpu vienībās salīdzinājumā ar elektrofizioloģiju vai voltammetriju (piemēram, Hauber, 2010). Tādējādi bieži tiek ieteikts, ka mikrodialīzes metodes mēra “tonizējošos” DA līmeņus. Tomēr, ņemot vērā faktu, ka mikrodialīze var izmērīt uzvedību vai ar narkotikām saistītās svārstības (piemēram, palielinājumus, kam seko samazinājums) ekstracelulārajā DA, kas notiek minūtēs, varbūt visnoderīgāk ir lietot terminu “ātrs fāziskais”, lai runātu par straujām izmaiņām DA saistītās darbībās, kuras var izmērīt ar elektrofizioloģiju vai voltammetriju, un “lēni fāziski” saistībā ar izmaiņām, kas notiek lēnākā laika skalā, ko mēra ar mikrodialīzes metodēm (piemēram, Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Elektrofizioloģijas pētījumi ir parādījuši, ka jaunu vai negaidītu pārtikas pastiprinātāju prezentāciju pavada pārejoša iespējamo ventrālo tegmentālo DA neironu aktivitātes palielināšanās, bet šī iedarbība izzūd ar regulāru prezentāciju vai atkārtotu iedarbību, izmantojot apmācību (Schultz et al., 1993. gads; Schultz, 2010). Izmantojot voltammetrijas metodes, lai izmērītu ātras fāziskās izmaiņas DA izdalīšanā, \ t Roitmans un citi, 2004. gads pierādīja, ka apmācītiem dzīvniekiem pakļauts nosacīta stimulējošam stimulam, kas norāda, ka sviras nospiešana izraisītu saharozes piegādi, tika papildināts ar DA tranzīta palielināšanos, tomēr faktiskais saharozes pastiprinātāja noformējums nebija. Līdzīgs konstatējums tika ziņots pirms vairākiem gadiem Nishino et al., 1987, kas pētīja brīvo operantu fiksēto attiecību sviru, nospiežot pērtiķiem, un novēroja, ka sviras nospiešanas laikā apmācītiem dzīvniekiem palielinājās iespējamo ventrālo tegmentālo DA neironu darbība, bet reforcerera prezentācijas laikā faktiski samazinājās. Neparedzēta pārtikas piegāde, kā arī norādes par pārtikas piegādi paredzamām norādēm, palielināta ātrā fāziskā signalizācija, ko mēra ar voltammetriju kodolā (Brauns un citi, 2011. gads). DiChiara un kolēģi parādīja, ka ar jauniem garšīgiem pārtikas produktiem īslaicīgi palielinās ekstracelulārais DA kodols, kas izmērīts ar mikrodialīzi, bet ka šī reakcija strauji attīstījās (piemēram, Bassareo et al., 2002. gads). Nesenais mikrodialīzes papīrs parādīja, ka augstvērtīgu ogļhidrātu pārtikas pastiprinātāju prezentācija iepriekš pakļautām žurkām neradīja nekādas izmaiņas ekstracelulārajā DA aknās vai čaulā (Segovia et al., 2011). Turpretim fiksētās attiecības sviras nospiešanas iegūšana un uzturēšana bija saistīta ar DA izlaišanas palielināšanos (Segovia et al., 2011). Līdzīgs modelis tika parādīts, kad tika mērīti ar DA saistītu signālu transdukcijas (c-Fos un DARPP-32) marķieri (Segovia et al., 2012). Kopumā šie pētījumi neatbalsta ideju, ka pārtikas prezentācija per se, ieskaitot garšīgus pārtikas produktus, vienmērīgi palielina DA izdalīšanos dažādos apstākļos.
Neskatoties uz to, ievērojamie pierādījumi liecina, ka DA transmisijas palielināšanās ir saistīta ar stimuliem, kas saistīti ar dabiskiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtiku, vai instrumentālas uzvedības veikšanu; tas novērots pētījumos, kuros iesaistīta mikrodialīze (\ tSokolowski un Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetrija (Roitmans un citi, 2004. gads; Brauns un citi, 2011. gads; Cacciapaglia et al., 2011) un elektrofizioloģiskie ieraksti brīvā operanta atbildes reakcijā (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 ziņoja, ka ātras faziskās DA izdalīšanās kodolā accumbens, ko mēra ar voltammetriju, notika sākumā, kas liecināja par pastiprinātāja pieejamību, kā arī sviras preses reaģēšanu, un ka šīs faziskās atbrīvošanās ierosinošā iedarbība uz akumbēniem neironiem tika izplūdināta ar sprādziena degšanas inaktivāciju. Ventral tegmental DA neironiem. Turklāt ievērojams elektrofizioloģijas pētījumu kopums ir atklājis dažus nosacījumus, kas aktivizē sprādziena šaušanu iespējamos ventrālā tegmentālā DA neironos, ieskaitot stimulus, kas saistīti ar primāro pastiprinātāju, kā arī apstākļus, kuriem ir lielāka stiprinājuma vērtība attiecībā pret iepriekšējās pieredzes radītās cerības (Schultz et al., 1997. gads). Vēlākais novērojums ir novedis pie hipotēzes, ka DA neironu aktivitāte varētu būt šāda veida prognozēšanas kļūdu signāls, ko apraksta daži mācīšanās modeļi (piemēram, Rescorla un Wagner, 1972). Šis aktivitāšu modelis iespējamajos DA neironos ir nodrošinājis formālu teorētisko pamatu ātras fāziskās DA signalizācijas iesaistei pastiprinājuma mācīšanās modeļos (Schultz et al., 1997. gads; Bayer un Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Lai gan šī dokumenta galvenā uzmanība ir pievērsta dopamīnerģisko manipulāciju ietekmei uz atsevišķiem motivācijas aspektiem, ir lietderīgi ņemt vērā ātras fāziskās un lēnās faziskās (ti, “tonizējošās”) signālu nozīmi, interpretējot apstākļu ietekmi, kas traucē ar DA pārraidi. Dopamīnerģiskās aktivitātes dažādie laika grafiki var kalpot ļoti atšķirīgām funkcijām, un tādēļ konkrētas manipulācijas ietekme var būt ļoti atkarīga no tā, vai tā maina strauju vai lēnu fāzisko aktivitāti vai DA sākotnējo līmeni. Pētnieki ir izmantojuši dažādas farmakoloģiskas vai ģenētiskas manipulācijas, lai diferencēti ietekmētu ātru fāzisko DA aktivitāti pret DA izdalīšanos lēnākos laika periodos (Zweifel et al., 2009; Pārkers un citi, 2010. gads; Grieders un citi, 2012. gads) un ir ziņojušas, ka šīs manipulācijas var radīt atšķirīgas uzvedības sekas. Piemēram, Grieders un citi, 2012. gads parādīja, ka selektīva iejaukšanās ar fazisko DA aktivitāti neļāva izdalīties no nosacītas vietas aversā no izstāšanās no vienas akūtas nikotīna devas, bet ne no izņemšanas no hroniska nikotīna. Pretstatā tam, D2 receptoru blokāde traucēja nosacītas pretestības izpausmi hroniskas, bet ne akūtas atsaukšanas laikā. Zweifel et al., 2009 ziņoja, ka selektīva NMDA receptoru inaktivācija, kas mazināja sprādziena šaušanu VTA DA neironos, pasliktināja lāču atkarīgas apetītiskas mācīšanās iegūšanu, bet neietekmēja uzvedību pārtikas pastiprināšanai ar progresējošu attiecību grafiku. Faktiski vairākas DA saistītās uzvedības funkcijas tiek saglabātas dzīvniekiem ar ātru fazisko DA aktivitāti (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Pārkers un citi, 2010. gads). Šiem novērojumiem ir nozīme, lai integrētu informāciju no pētījumiem par ātru fāzisko aktivitāti ar tiem, kas koncentrējas uz DA antagonisma vai izsīkuma ietekmi. Pirmkārt, tie liek domāt, ka ir jābūt piesardzīgiem vispārinot no elektrofizioloģijas vai voltammetrijas pētījumos radītajiem jēdzieniem (piemēram, ka DA izdalīšanās darbojas kā „mācīšanas signāls”) uz uzvedības funkcijām, kas ir traucētas, ja tiek izmantotas zāles vai DA izvadīšana. traucēt DA pārraidi. Turklāt tie norāda, ka Mesolimbic DA neironu ātrās faziskās aktivitātes pētījumi var izskaidrot apstākļus, kas strauji palielina vai samazina DA aktivitāti vai nodrošina diskrētu DA signālu, bet nav stingri informējuši mūs par plašu funkciju klāstu, ko DA pārraida vairākos daudzumos. laika posmiem vai tiem, kurus traucē DA pārraide.
Mesolimbisku un neostriatālu mehānismu iesaiste apetītiskajā instrumentālajā mācīšanā
Lai gan motivāciju var definēt tādā izteiksmē, kas padara to atšķirīgu no citiem konstruktiem, ir jāatzīst, ka, pilnībā apspriežot vai nu uzvedības īpašības, vai arī neironu pamatu motivācijai, jāņem vērā arī saistītās funkcijas. Smadzenēs nav kastu un bultu diagrammas vai demarkācijas, kas skaidri atdala galvenās psiholoģiskās funkcijas uz diskrētām, nepārklājošām neironu sistēmām. Tādējādi ir svarīgi saprast saistību starp motivācijas procesiem un citām funkcijām, piemēram, homeostāzi, alostāzi, emocijām, izziņu, mācīšanos, pastiprināšanu, sajūtu un motora funkciju (Salamone, 2010). Piemēram, Panksepp, 2011 uzsvēra, kā emocionālie tīkli smadzenēs ir cieši saistīti ar motivācijas sistēmām, kas iesaistītas tādos procesos kā meklēšana, dusmas vai panika. Turklāt meklēšanu / instrumentālo uzvedību ne tikai ietekmē stimulu emocionālās vai motivācijas īpašības, bet arī, protams, mācīšanās procesi. Dzīvnieki iemācās iesaistīties konkrētās instrumentālās reakcijās, kas saistītas ar konkrētiem pastiprinošiem rezultātiem. Kā svarīga instrumentālās kondicionēšanas asociācijas struktūras sastāvdaļa, organismiem ir jāiemācās, kuras darbības izraisa stimulus (ti, darbības rezultātu asociācijas). Tādējādi motivācijas funkcijas ir saistītas ar motoru, kognitīvām, emocionālām un citām funkcijām (Mogensons un citi, 1980). Lai gan šī pārskatīšana ir vērsta uz mesolimbiskās DA iesaistīšanu dabisko pastiprinātāju motivācijā, ir lietderīgi arī īsumā apspriest mesolimbiskās DA iesaistīšanos instrumentālajā mācīšanā.
Varētu domāt, ka būtu salīdzinoši vienkārši pierādīt, ka kodols accumbens DA mediē armatūras mācīšanos vai ir kritiski iesaistīts sinaptiskajos plastitātes procesos, kas ir pamatā operanta atbildes reakcijai ar pastiprinātāja (ti, darbības rezultātu apvienību) piegādi. Taču šī pētniecības joma ir tikpat sarežģīta un sarežģīta interpretācija, kā iepriekš apskatītais motivācijas pētījums. Piemēram, Smith-Roe un Kelley, 2000 parādīja, ka vienlaicīga DA D blokāde1 un NMDA receptoru kodols accumbens kodols palēnināja instrumentālās sviras nospiešanu. Turklāt instrumentālās sviras piespiešanas rezultātā tika ietekmētas arī manipulācijas, kas saistītas ar ierakstu veikšanu atmiņā.Ernandess un citi, 2002. gads). Tomēr, pārskatot literatūru par kodoliem un instrumentālo mācīšanos, Yin et al., 2008 secināja, ka „accumbens nav nedz vajadzīgs, nedz pietiekams instrumentālai mācībai.” Līdzīgi, Belin et al., 2009 atzīmēja, ka kodola accumbens kodola bojājumi un manipulācijas ar narkotikām var ietekmēt dabisko stimulu pastiprinātas instrumentālās uzvedības iegūšanu, taču paziņoja, ka accumbens un citu smadzeņu struktūru “precīzs psiholoģiskais ieguldījums” joprojām ir neskaidrs. Lai gan ir daudz pētījumu, kas parāda, ka šūnu ķermeņa bojājumi, DA antagonisti vai DA izsīkšana var ietekmēt ar mācīšanos saistītos rezultātus tādās procedūrās kā vietas izvēle, sviras nospiešanas iegūšana vai citas procedūras, tas pats par sevi neliecina, ka kodols uzkrāj neironus vai mezolimbiskā DA pārnešana ir būtiska īpašajām asociācijām, kas ir instrumentālās mācīšanās pamatā (Yin et al., 2008). Specifisku ietekmi, kas saistīta ar instrumentālo mācīšanos, var pierādīt, novērtējot atkārtotas devalvācijas vai neparedzētas degradācijas ietekmi, kas bieži netiek veikta farmakoloģijas vai bojājumu pētījumos. Paturot to prātā, ir svarīgi atzīmēt, ka šūnu ķermeņa bojājumi akumbru kodolā vai čaulā nemainīja jutību pret ārkārtas degradāciju (Corbit et al., 2001). Lex un Hauber, 2010 konstatēja, ka žurkas ar kodolskaldņu DA izvadīšanu joprojām bija jutīgas pret atkārtotu devalvāciju, un ierosināja, ka accumbens kodols DA tāpēc nevar būt izšķirošs, lai kodētu darbības rezultātu apvienības. Lai gan nav skaidrs, vai DA ir būtiska, lai nodrošinātu saikni starp atbildes reakciju un pastiprinātāju, ievērojamie pierādījumi liecina, ka kodols accumbens DA ir svarīgs, lai Pavlovijas pieeja un Pavlovijas līdz instrumentālai pārsūtīšanai (Parkinsons et al., 2002; Wyvell un Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex un Hauber, 2008, Lex un Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Šādas sekas varētu nodrošināt mehānismus, ar kuriem nosacītie stimuli var izraisīt aktivizējošu ietekmi uz instrumentālo reaģēšanu (Robbins un Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), kā minēts iepriekš. Kondicionēto stimulējošo iedarbību aktivizējošais vai izraisošais efekts var būt faktors, kas pastiprina jau iegūto instrumentālo reakciju, bet var arī veicināt iegūšanu, palielinot reakcijas iznākumu un uzvedības mainīgumu, tādējādi radot iespēju vairāk iespēju apvienot atbildi ar pastiprināšanu. Nesenais papīrs parādīja, ka ventrālā tegmentālā DA neironu optogēnā stimulācija nesniedza pozitīvu instrumentālās sviras nostiprināšanu un neietekmēja uztura uzņemšanu, bet pastiprināja pārtikas pastiprinātas sviras parādīšanos, piespiežot aktīvo sviru iegādes un uzlabošanas laikā iepriekš izdzēsto instrumentālo atbilžu izeja (Adamantidis et al., 2011).
Interesanti, ka, lai gan DA D izlaušanās1 receptoriem blāvs Pavlovijas pieejas iegūšana, NMDA receptoru nokaušana, kas izraisīja ātras faziskās DA izdalīšanās 3 reizes samazināšanos, ko izraisīja ar pārtiku saistītu signālu prezentācija, nemazināja Pavlovijas pieejas uzvedību (Pārkers un citi, 2010. gads). Tas norāda, ka saistība starp ātru DA pakāpenisku atbrīvošanu un mācīšanos joprojām nav skaidra. Turpmākajos pētījumos jāizpēta manipulāciju ietekme, kas ietekmē ātru DA pakāpenisku signalizāciju, izmantojot procedūras, kas tieši novērtē mācīšanās pastiprināšanu (ti, pastiprinātu devalvāciju un iespējamo degradāciju). Turklāt būtu vēl jānovērtē ģenētiskās un farmakoloģiskās metodes, kas noved pie ātras DA pakāpeniskas aktivitātes nomākšanas attiecībā uz viņu rīcību attiecībā uz uzvedības aktivizēšanu un motivācijas aspektiem, kas saistīti ar piepūli.
Mesolimbiskās DA iesaistīšana aversīvajā motivācijā un mācībās: DA sistēmu dinamiskā aktivitāte
Dažu DA literatūras rakstu pārskatīšana varētu atstāt iespaidu, ka Mesolimbic DA ir selektīvi iesaistīts hedoniskajos procesos, apetitīvā motivācijā un ar mācībām saistītās mācībās, izslēdzot mācīšanās un motivācijas averatīvos aspektus. Tomēr šāds viedoklis būtu pretrunā ar literatūru. Kā aprakstīts iepriekš, ievērojamie pierādījumi liecina, ka DA-transmisija tieši nepārvalda hedoniskas reakcijas uz stimuliem. Turklāt ir ļoti plaša literatūra, kas norāda, ka mesolimbiskā DA ir iesaistīta atbaidošajā motivācijā un var ietekmēt uzvedību atbaidošas mācīšanās procedūrās. Vairāki atšķirīgi aversīvi apstākļi (piem., Šoks, astes saspiešana, ierobežojošs stress, atbaidošs nosacīts stimuls, aversīvas zāles, sociāls sakāviens) var palielināt DA izdalīšanos, mērot ar mikrodialīzes metodēmMcCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey un Miczek, 1996; Young, 2004). Daudzus gadus tika uzskatīts, ka ventrālās tegmentālās DA neironu aktivitātes nepalielināja aversīvie stimuli; tomēr jaunākie pētījumi ir pierādījuši, ka iespējamo vai identificēto DA neironu elektrofizioloģiskā aktivitāte palielinās, ja tiek ievēroti vidēji smagi vai stresa apstākļi (Anstrom un Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto un Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin un citi, 2010. gads; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Lai gan Roitmans un citi, 2008. gads ziņoja, ka aversīvs garšas stimuls (hinīns) samazināja DA pārejas procesus kodolkrāsās, Anstrom et al., 2009 konstatēja, ka sociālā uzbrukuma spriedze bija saistīta ar straujas faziskās DA aktivitātes pieaugumu, ko mēra gan ar elektrofizioloģiju, gan voltammetriju. Nenoteiktība joprojām ir par to, vai ir atsevišķi DA neironi, kas atšķirīgi reaģē uz ēstgribīgiem un aversīviem stimuliem, un kāda daļa neironu reaģē uz katru, bet šķiet, ka nav šaubu par to, ka mesolimbisko DA aktivitāti var uzlabot vismaz ar dažiem nenovēršamiem nosacījumiem, un tāpēc nav īpaši saistīta ar hedoniju vai pozitīvu pastiprinājumu.
Daudzu gadu desmitu laikā ir daudz pierādījumu (Salamone et al., 1994) un turpinot jaunāko literatūru (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) pierāda, ka traucējumi DA pārraidei var mazināt aversīvi motivētas uzvedības iegūšanu vai izpildi. Faktiski daudzus gadus DA antagonistiem tika veikta preklīniska antipsihotiskās iedarbības pārbaude, kas daļēji balstījās uz to spēju neasīt izvairīšanos (Salamone et al., 1994). Accumbens DA izsīkumi mazina trieciena novēršanas sviras nospiešanu (McCullough et al., 1993). DA antagonistu injicēšana sistēmiski vai intra-accumbens arī traucē vietējas pretestības un garšas atturēšanās iegūšanu (Acquas un Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), kā arī bailes kondicionēšana (Inoue et al., 2000; Pezze un Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 ziņoja, ka NMDA receptoru izlaušana, kas darbojas, lai samazinātu ātru fāzisko DA izdalīšanos, traucēja bailes atkarīgas bailes iegūšanu.
Cilvēka pētījumi ir pierādījuši arī ventrālās striatuma lomu atbaidošas motivācijas un mācīšanās aspektos. Kara veterāni ar post-traumatisku stresa traucējumu parādīja paaugstinātu asins plūsmu ventrālajās striatum / nucleus accumbens, reaģējot uz aversīvo stimulu (ti, kaujas skaņu) prezentāciju; Liberzon et al., 1999). Cilvēka attēlveidošanas pētījumi liecina, ka ventrālā striatāla BOLD atbildes reakcija, ko mēra fMRI, palielinās, atbildot uz prognozēšanas kļūdām neatkarīgi no tā, vai stimuls paredzēja atalgojošus vai nenovēršamus notikumus (Jensens un citi, 2007. gads) un ka AV antagonista haloperidols bloķēja aversīvas prognozēšanas kļūdas (\ tMenons un citi, 2007. gads). Baliki et al., 2010 ziņoja, ka normāliem cilvēkiem fāziskas BOLD reakcijas radās gan sāpīga termiskā stimula sākumā, gan kompensācijā. Delgado et al., 2011 parādīja, ka vēdera striatāla BOLD atbildes reakcijas tika palielinātas aversīvas kondicionēšanas laikā uz primāro aversīvo stimulu (šoku), kā arī naudas zaudējumiem. PET pētījums, kurā iegūti in vivo racloprīda pārvietošanās mērījumi, lai novērtētu DA izdalīšanos cilvēkiem, ziņoja, ka psihosociālā stresa iedarbība palielināja ārpusšūnu DA marķierus vēdera striatumā tādā veidā, kas korelēja ar paaugstinātu kortizola izdalīšanos (Pruessner et al., 2004). Tādējādi cilvēka attēlveidošanas pētījumi liecina arī par to, ka vēdera striatums un tā mezolimbiskais DA innervācija reaģē gan uz atbaidošiem, gan ēstgribīgiem stimuliem.
Kopsavilkums un secinājumi
Rezumējot, tradicionālās idejas par DA kā “hedonijas” starpnieku un tendence pielīdzināt DA pārnešanu “atlīdzībai” (un “atlīdzība” ar “hedoniju”) dod vietu uzsvaram uz dopamīnerģisko iesaistīšanos īpašos motivācijas aspektos un ar mācīšanos saistīti procesi (2. attēls), ieskaitot uzvedības aktivizēšanu, piepūles piepūli, ar cue ierosinātu pieeju, notikumu prognozēšanu un Pavlova procesiem. DA pārnešana nucleus accumbens nerada spēcīgu ietekmi uz hedonisko reaktivitāti uz gaumi, kā arī šķiet, ka tas nenodarbina primāro pārtikas motivāciju vai apetīti (Berridge un Robinson, 1998; Salamone un Correa, 2002; Kellija un citi, 2005. gads; Barbano et al., 2009). Turklāt, lai gan dopamīnerģiskās manipulācijas var ietekmēt uzvedības rezultātus, kas iegūti mācībās, kuri nav apmācīti, nav pārliecinošu pierādījumu tam, ka DA ir būtiska instrumentālās mācīšanās specifikai, kas ietver saikni starp instrumentālo darbību un pastiprinošo rezultātu (Yin et al., 2008). Tomēr accumbens DA nepārprotami ir svarīga gan ēstgribīgas, gan neaizmirstamas motivācijas aspektiem (Salamone et al., 2007; Kabīne un Puglisi-Allegra, 2012) un piedalās mācīšanās procesos, vismaz daļēji, izmantojot procesus, kas ietver Pavlovijas pieeju un Pavlovianu līdz instrumentālai pārsūtīšanai (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Traucējumi, kas saistīti ar DA transmisiju, traucē iegūt Pavlovijas pieejas reakcijas, ko ierosina norādes, kas paredz pārtikas piegādi, un traucē izvairīšanās reakcijas, ko izraisa norādes, kas paredz aversīvus stimulus. Accumbens DA izsīkumi vai antagonisms mazina kondicionēto stimulējošo iedarbību un padara dzīvniekus ļoti jutīgus pret ar darbu saistītām instrumentālām atbildes izmaksām (piemēram, attiecību attiecību grafiki ar lielām attiecībām, barjeras kāpšana; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Tādējādi kodols accumbens DA ir skaidri iesaistīts motivācijas aspektos un mērķtiecīgu darbību regulēšanā, taču diezgan specifiskā un sarežģītā veidā, ko nenosaka vienkāršais vārds “atlīdzība”. Daži instrumentālie uzdevumi attiecas uz mezolimbu DA pakļautajām funkcijām (piemēram, motivācijas aktivizācijas aspekti, piepūles piepūle), un tādējādi mezolimbiskās DA pasliktināšanās viegli ietekmē šo uzdevumu izpildi, vienlaikus reaģējot uz citiem pozitīvi pastiprinātiem uzdevumiem vai primārās pārtikas pasākumiem motivācija, tiek atstāti neskarti.
Dažu pēdējo gadu laikā ir parādījusies aina, ka neostriatum (ti, muguras striatum) un tā DA inervācijai, šķiet, ir skaidrāka saikne ar instrumentālo asociāciju apstrādi nekā nucleus accumbens (Yin et al., 2008). Dorsomedial neostriatum bojājumi padarīja dzīvniekus nejūtīgus gan attiecībā uz atkārtotu devalvāciju, gan neparedzētu degradāciju (Yin et al., 2005). Ir pierādīts, ka gan šūnu ķermeņa bojājumi, gan DA degradācija dorsolaterālā striatumā mazina ieradumu veidošanos (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Neostriatum iesaistīšanās ieradumu veidošanā varētu būt saistīta ar hipogēno bazālo gangliju lomu darbības seku seku veicināšanā vai instrumentālās uzvedības komponentu "šķelšanā" (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ideja, ka pastāv pāreja no ventrālās striatālās instrumentālās reakcijas uz neostriatal mehānismiem, kas regulē ieraduma veidošanos, ir plaši izmantota, lai sniegtu skaidrojumu par vairākām narkomānijas pazīmēm (sk. Belin et al., 2009), un tas ir arī noderīgs, lai izprastu dabisko pastiprinātāju iedarbību (Segovia et al., 2012). Tomēr šajā kontekstā ir lietderīgi uzsvērt, ka kodola accumbens DA iesaistīšana instrumentālās mācīšanās vai darbības aspektos vai neostriatālā DA iesaistīšana darbības rezultātu asociāciju vai ieradumu veidošanas regulēšanā nenozīmē, ka šie ietekmi uz medikamentiem, kas saistīti ar primāro motivāciju vai apetīti dabiskiem pastiprinātājiem, piemēram, pārtikai. Piemēram, Smith-Roe un Kelley, 2000 parādīja, ka kombinētā D injekcija1 antagonistu un NMDA antagonistu devās, kas mazināja pārtikas pastiprinātas sviras nospiešanas iegūšanu, neietekmēja uzturu un interpretēja šo rezultātu kā pierādījumu par šīs manipulācijas vispārējās motivācijas ietekmes trūkumu. Turklāt tika konstatēts, ka DA transmisijas traucējumi dorsolaterālajā neostriatumā traucē ieradumu veidošanos, bet atstāj mērķtiecīgu (ti, motivējošu) reakciju neskartu (Faure et al., 2005). Tādējādi neostriatal DA iesaistīšanās ieraduma veidošanā nesniedz pierādījumus par primārās pārtikas motivācijas vai apetītes dopamīnerģisko starpniecību. Faktiski pārtikas uzņemšanu visvairāk ietekmē DA izsīkšana ventrolaterālajā neostriatumā, un šie traucējumi ir saistīti ar motoriskām disfunkcijām, kas ietekmē barošanas ātrumu un priekšējās kājas lietošanu barošanas laikā, un notiek paralēli perorālas trīces ierosināšanai, kurai ir parkinsoniskās atpūtas pazīmes. trīce (Jicha un Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Lai gan tas nav vienkāršs hedonijas vai primārās pārtikas motivācijas un apetītes marķieris, šķiet, ka DA nucleus accumbens regulē vairākus informācijas kanālus, kas iet caur šo kodolu, un tādējādi piedalās dažādos uzvedības procesos, kas saistīti ar motivācijas aspektiem. Gadu desmitiem pētnieki ir ierosinājuši, ka bazālās gangliju struktūras darbojas kā sensomotoru funkcijas regulatori, kas nenozīmē, ka iejaukšanās bazālajās ganglijās rada vienkāršu paralīzi vai kustību nespēju, bet tā vietā atsaucas uz ideju, ka šīs struktūras, ieskaitot accumbens, piedalās sensoro ievades ietekmes uz uzvedības izvadi (ti, sliekšņa noteikšana). Līdzīgi Mogensons un citi, 1980 un kolēģi pirms gadiem ieteica, ka kodols accumbens darbojas kā “limbiskās-motoriskās” saskarne, nodrošinot saikni starp limbiskajām zonām, kas iesaistītas emocijās un izziņā, un neironu ķēdēm, kas regulē uzvedības izvadi. Ievērojami pierādījumi no vairākiem avotiem liecina, ka nucleus accumbens darbojas kā vārti, filtrs vai pastiprinātājs informācijai, kas iet cauri dažādām kortikālajām vai limbiskajām zonām ceļā uz dažādām smadzeņu motoriskajām zonām (piemēram, Roesch et al., 2009). Elektrofizioloģiskie un voltammetriskie pētījumi liecina, ka kodols accumbens ir organizēts ansambļos un mikroshēmās, kas ir specifiskas specifiskas neironiem, ko modulē DA (O'Donnell, 2003; Carelli un Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 ziņoja, ka kodolu accumbens neironi integrē informāciju par gaidāmās atlīdzības vērtību ar motora jaudas (ti, reakcijas ātruma vai izvēles) pazīmēm, kas rodas lēmumu pieņemšanas laikā. Atbrīvošana no nodokļa var noteikt slieksni izdevīgiem izmaksu izdevumiem, un dažos gadījumos var nodrošināt oportūnistisku iespēju resursu izmantošanai (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Šis ieteikums atbilst ierosinātajai akadēmisko personu līdzdalībai instrumentālās uzvedības uzvedības ekonomikā, jo īpaši attiecībā uz lēmumu pieņemšanu par izmaksām / ieguvumiem.Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Kā minēts iepriekš, organismi parasti ir nošķirti no primārajiem motivācijas stimuliem vai mērķiem ar šķēršļiem vai ierobežojumiem. Vēl viens veids, kā to teikt, ir tas, ka motivēta uzvedības process prasa, lai organismi pārvarētu “psiholoģisko attālumu” starp sevi un motivējošiem stimuliem. Psiholoģiskā attāluma jēdziens ir vecā psiholoģijas ideja (piemēram, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman un Forster, 2008) un ir pieņēmusi daudz dažādu teorētisku konotāciju dažādās psiholoģijas jomās (piemēram, eksperimentālā, sociālā, personības uc). Šajā kontekstā to vienkārši izmanto kā vispārēju atsauci uz ideju, ka objekti vai notikumi bieži vien nav tieši klāt vai pieredzējuši, un tāpēc organismi tiek atdalīti pa vairākiem izmēriem (piemēram, fiziskais attālums, laiks, varbūtība, instrumentālās prasības) no šos objektus vai notikumus. Dažādos veidos mesolimbiskā DA kalpo kā tilts, kas ļauj dzīvniekiem šķērsot psiholoģisko attālumu, kas atdala tos no mērķa objektiem vai notikumiem. Vairāki izmeklētāji to ir formulējuši dažādos veidos vai uzsvēra dažādus procesa aspektus (Everitt un Robbins, 2005; Kellija un citi, 2005. gads; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex un Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; sk. 2. attēlu), taču daudzas no funkcijām, kurās ir iesaistīta accumbens DA, ietver uzvedības aktivizēšanu, piepūli instrumentālās uzvedības laikā, Pavlova uz instrumentālo pārnesi, atsaucību uz nosacītiem stimuliem, notikumu prognozēšanu, elastīgas pieejas uzvedību, meklēšanu un enerģiju izdevumi un regulējums ir svarīgi, lai veicinātu dzīvnieku spēju pārvarēt šķēršļus un savā ziņā pārvarēt psiholoģisko attālumu. Kopumā kodols accumbens DA ir svarīgs, lai veiktu aktīvas instrumentālas reakcijas, kuras izraisa vai uztur nosacīti stimuli (Salamone, 1992), lai saglabātu pūles, lai laika gaitā reaģētu uz primāro pastiprinājumu \ tSalamone et al., 2001; Salamone un Correa, 2002) un lai regulētu uzvedības resursu piešķiršanu, nosakot ierobežojumus instrumentālajām atbildēm, kas izvēlētas, lai iegūtu pastiprinājumu, pamatojoties uz izmaksu / ieguvumu analīzi (\ tSalamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Ernandess un citi, 2010. gads).
Tulkojumi un klīniskā ietekme
Līdztekus iepriekš apskatītajiem pētījumiem ar dzīvniekiem eksperimentālie un klīniskie pētījumi ar cilvēkiem ir sākuši izskaidrot dažas ventrālās un muguras striatālās DA motivācijas funkcijas un norāda uz to iespējamo klīnisko nozīmi. Šis jaunais pētījums par cilvēkiem, izmantojot attēlveidošanu, kā arī farmakoloģiskās metodes, ir radījis rezultātus, kas atbilst domai, ka striatāla sistēmas kopumā un jo īpaši DA ir iesaistītas instrumentālās uzvedības, pastiprinājuma paredzēšanas, uzvedības aktivizēšanas un piepūles aspektos. saistītie procesi. Knutson et al., 2001 ziņoja, ka accumbens fMRI aktivizēšana bija acīmredzama cilvēkiem, kuri veic azartspēļu uzdevumu, bet palielināta aktivitāte bija saistīta ar atlīdzības prognozēšanu vai paredzēšanu, nevis ar naudas atlīdzības faktisko pasniegšanu. O'Dohertijs un citi, 2002. gads konstatēja, ka glikozes ievadīšanas paredzēšana bija saistīta ar pastiprinātu fMRI aktivāciju vidus smadzeņu un striatāla DA apgabalos, bet šīs zonas neatbilda glikozes ievadīšanai. Nesenie attēlveidošanas pētījumi ir saistīti ar ventrālo striatumu, pieņemot lēmumu par izmaksu un ieguvumu \ tKroksons un citi, 2009. gads; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012. gads konstatēja, ka individuālas atšķirības intensitātes piepūlēšanā cilvēkiem bija saistītas ar striatālu DA pārraides attēlveidošanas marķieri. Papildus, Wardle et al., 2011 parādīja, ka amfetamīns palielināja cilvēku vēlmi pielikt pūles, lai iegūtu atlīdzību, it īpaši, ja atlīdzības varbūtība bija zema, bet nemainīja atalgojuma lieluma ietekmi uz vēlmi pielikt pūles. Nesenais attēlveidošanas dokuments parādīja, ka L-DOPA devas, kas pastiprināja apetītiski motivētu darbību striatālo pārstāvību, neietekmēja pastiprinājuma vērtības neironu attēlojumu (Guitart-Masip et al., 2012). Vēl viens nesens ziņojums aprakstīja katecholamīna manipulāciju spēju atšķirt dažādus cilvēka motivācijas un emociju aspektus (Venugopalan et al., 2011). Šajā pētījumā kā pastiprinātājs tika izmantota piekļuve cigarešu smēķēšanai, un pētnieki manipulēja DA transmisiju, īslaicīgi kavējot kateholamīna sintēzi ar fenilalanīna / tirozīna izsīkumu. Katekolamīna sintēzes kavēšana nespēja paši ziņot par cigarešu vēlēšanos vai smēķēšanas izraisītu hedonisku reakciju. Tomēr tas pazemināja pakāpenisku cigarešu pastiprināšanas koeficientu samazināšanas punktu skaitu, norādot, ka cilvēki ar samazinātu DA sintēzi liecināja par samazinātu vēlmi strādāt cigaretēm. Turklāt attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka cilvēka kodols / ventrālā striatum ne tikai reaģē uz ēstgribīgiem stimuliem, bet arī reaģē uz stresu, nepatiku un hiperarozitāti / uzbudināmību (Liberzon et al., 1999; Pāvics et al., 2003; Phan et al., 2004. gads; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Kopumā šie pētījumi liecina, ka pastāv daudz līdzību starp konstatējumiem, kas iegūti no dzīvnieku modeļiem, un tiem, kas iegūti no cilvēka pētījumiem, daudzu mezostriatālu DA sistēmu motivācijas funkciju ziņā.
Tā kā jēdzieni par DA turpinās attīstīties, DA uzvedības funkciju izpētei būs nopietna ietekme uz motivācijas disfunkciju klīniskajiem pētījumiem, ko novēro cilvēki ar depresiju, šizofrēniju, vielu lietošanu un citiem traucējumiem. Cilvēkiem uzvedības aktivācijas procesu patoloģiskajiem aspektiem ir ievērojama klīniskā nozīme. Bieži depresijas simptomi ir nogurums, apātija, anergija (ti, paši ziņots par enerģijas trūkumu) un psihomotorā aizture.Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), un līdzīgi motivācijas simptomi var rasties arī citos psihiatriskos vai neiroloģiskos traucējumos, piemēram, šizofrēnijā (ti, „avolīcijā”),Volkow et al., 2001), Parkinsonisms (Frīdmans un citi, 2007. gads; Shore et al., 2011. gads), multiplā skleroze (\ tLapierre un Hum, 2007) un infekcijas vai iekaisuma slimības (\ tDantzers un citi, 2008. gads; Millers, 2009). Ievērojami pierādījumi gan pētījumos ar dzīvniekiem, gan cilvēkiem liecina, ka mesolimbiska un striatāla DA ir iesaistīta šajos patoloģijas aspektos (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Millers, 2009; Treadway un Zald, 2011). Nesenā psihiskās veselības pētījuma tendence ir mazināt uzsvaru uz tradicionālajām diagnostikas kategorijām un tā vietā pievērsties neironu ķēdēm, kas izplata konkrētus patoloģiskus simptomus (ti, pētniecības jomas kritēriju pieeja; Morris un Cuthbert, 2012). Iespējams, ka turpinot DA motivācijas funkciju izpēti, tiks izgaismotas nervu ķēdes, kas ir pamatā dažiem psihopatoloģijas motivācijas simptomiem, un veicinās jaunu simptomu ārstēšanas veidu izstrādi, kas ir noderīgi vairāku traucējumu gadījumā.
;
