DeltaFosB regulē riteņu braukšanu (2002)

KOMENTĀRI: DeltaFosb ir molekulārs slēdzis, kas uzkrājas smadzenēs ar hronisku atkarību izraisošu narkotiku lietošanu, augstu tauku saturu, augstu cukura un riteņu darbību. Tas maina smadzenes, lai izraisītu sensibilizāciju neatkarīgi no tā, kas ir pārmērīgs. Tas ir transkripcijas faktors, kas ieslēdz un izslēdz gēnus, kas maina struktūru un komunikāciju smadzeņu atalgojuma shēmā. Secinājums: Dati atklāj pārsteidzošu līdzību starp atkarību izraisošajām zālēm un riteņu kustību, un liecina, ka ΔFosB ir svarīga loma gan dabisko, gan zāļu izraisīto atlīdzību regulēšanā..

Neirozinātnes žurnāls, 15 septembris 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Autoru asociācijas

1. 1 Neiroloģijas nodaļas un

2. 2 fizioloģija un farmakoloģija, Karolinska institūts, Stokholma, S-171 77 Zviedrija un

3. 3 Psihiatrijas un primārās neiroloģijas centrs, Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrs, Dalasa, Teksasa 75390-9070

Anotācija

ΔFosB ir transkripcijas faktors, kas uzkrājas reģionos specifiskā veidā smadzenēs pēc hroniskām perturbācijām. Piemēram, atkārtota ļaunprātīgas lietošanas narkotiku lietošana palielina Δ līmeniFosB striatumā. Šajā pētījumā mēs analizējām spontānas riteņu darbības ietekmi, kā paraugu dabiskai atalgojošai uzvedībai Δ līmenīFosB striatālajos reģionos. Turklāt pelēm, kas inducējami pārmērīgi ekspressē ΔFosBspecifiskajās striatāla neironu apakšpopulācijās tika pētīta Δ iespējamā lomaFosB par darbību. Lewis žurkām ad libitum piekļuve 30 d braukšanas riteņiem aptvēra to, kas atbilst X10 km / d un uzrādīja palielinātu ΔA līmeni.FosB salīdzinot ar žurkām, kas pakļautas bloķētajiem riteņiem. Peles, kas pārspēja ΔFosB selektīvi striatāla dinamorfīnu saturošos neironos palielināja savu ikdienas darbību salīdzinājumā ar kontrolētājiem, bet pelēm, kas pārspēja ΔAFosB galvenokārt striatāla enkefalīnu saturošos neironos bija ievērojami mazāk nekā kontroles. Šajā pētījumā iegūtie dati liecina, ka, tāpat kā ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, brīvprātīga darbība palielina Δ līmeniFosB smadzeņu atalgojuma ceļos. Turklāt Δ pārmērīga ekspresijaFosB atsevišķā striatāla izvadā neironu populācija palielina braukšanas uzvedību. Tā kā iepriekšējais darbs ir parādījis, ka ΔFosB pārmērīga ekspresija šajā pašā neironu populācijā palielina ļaunprātīgas lietošanas narkotiku atalgojuma īpašības, šī pētījuma rezultāti liecina, ka ΔFosB var būt svarīga loma, kontrolējot gan dabisko, gan narkotiku izraisīto atlīdzību.

Iepriekšējais sekcijanākamais sekcija

Ievads

ΔFosB pieder pie transkripcijas faktoru Fos ģimenes un ir iegūta no fosb gēna, izmantojot alternatīvu splicēšanu. Atšķirībā no visiem citiem Fos līdzīgajiem proteīniem, kuriem ir īss pussabrukšanas periods, 35 un 37 kDa izoformas ΔFosB pēc dažādiem hroniskiem traucējumiem smadzenēs var uzkrāties reģionam specifiskā veidā, iespējams, tāpēc, ka šo izoforma ir ļoti augsta (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Δ regulēšanaFosB striatālajos reģionos pēc atkārtotas narkotiku lietošanas īpaši labi pētīta (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Mesolimbiskajam dopamīna ceļam ir galvenā loma narkotiku atlīdzībā (Koob et al., 1998). Tās izcelsme ir vidus smadzeņu ventrālā tegmentālā zona un izbeidzas striatuma vēdera daļā, ko sauc par kodolu. Akūtā vairāku ļaunprātīgas lietošanas zāļu lietošana īslaicīgi izraisa vairākas Fos ģimenes olbaltumvielas kodolos un dorsālajā striatumā. Šie proteīni veido heterodimērus ar jūnija ģimenes olbaltumvielām, lai veidotu aktivatora proteīna-1 (AP-1) transkripcijas faktoru kompleksus ar īsu pusperiodu. Turpretim pēc atkārtotas ārstēšanas, šo tiešo agrīno gēnu produktu indukcija samazinās un tā vietā pakāpeniski uzkrājas stabils ΔFosB izoformas. ΔFosB heterodimerizējas galvenokārt ar JunD un mazākā mērā ar JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) veidot ilgstošus AP-1 kompleksus specifiskos smadzeņu reģionos. Ir ierosināts, ka šie ilgstošie AP-1 kompleksi mediē dažus ļaunprātīgas lietošanas narkotiku ilgtermiņa iedarbību uz smadzeņu atlīdzības ceļiem, kas ir atkarīgi no atkarības (Nestler et al., 2001).

Uzvedības pētījumi liecina, ka riteņi, kas darbojas grauzējiem, ir izdevīgi. Šis pieņēmums ir balstīts uz eksperimentiem, kas rāda, ka žurkas sviras, lai piekļūtu ritošajiem riteņiem, kā arī attīstītu nosacītu vietu priekšroku videi, kas saistīta ar riteņu darbības sekām (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Turklāt žurkas, kas katru dienu ilga attālumu, demonstrē izņemšanas pazīmes, piemēram, pastiprinātu agresiju, kad tiek liegta piekļuve riteņiem (Hoffmann et al., 1987). Aptaujas starp ļoti apņēmīgiem cilvēku skrējējiem liek domāt, ka daudzu indivīdu darbība ir atkarīga (Rudy un Estok, 1989; Chapman un De Castro, 1990; Furst un Germone, 1993). Patiešām, ekspluatācijā ir daudzi kritēriji, kas iekļauti Diagnostikas statistikas rokasgrāmatā (American Psychiatric Association, 1994) atkarības diagnozei.

Šī pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai ΔFosB mainās dabiska atalgojoša uzvedība, piemēram, braukšana un vai indukējama Δ pārmērīga ekspresijaFosBstriatāla reģionos varētu regulēt braukšanas uzvedību. Šeit mēs parādām, ka, tāpat kā ļaunprātīgas lietošanas narkotikas, hroniska skriešana izraisa AFosB kodolā accumbens; turklāt Δ pārmērīga ekspresijaFosB divos dažādos striatāla projekcijas neironu apakšgrupās ir pretējs efekts uz riteņu kustību. Dati atklāj pārsteidzošu līdzību starp atkarību izraisošajām zālēm un riteņu kustību, un liecina par Δ svarīgu lomuFosB regulējot gan dabisko, gan narkotiku izraisīto atlīdzību.

Iepriekšējā sadaļaNākamā sadaļa

MATERIĀLI UN METODES

Dzīvnieki. Eksperimenta sākumā tika izmantoti vīriešu Lewis žurkas (Møllegaard vaislas centrs, Skansved, Dānija), kas sver 250 gm. Žurkām bija piekļuve ad libitum ūdens, pārtikas un braukšanas riteņiem. Viņi atradās 12 hr gaišajā / tumšajā ciklā, ar 10 AM apgaismojumu un 10 PM apgaismojumu. Būri (43 × 22 × 20 cm) saturēja riteni ar diametru 34 cm; līdz ar to viena revolūcija atbilst 1.07 m. Pēc 4 nedēļas pēc brīvprātīga riteņa braukšanas žurkas tika nogalinātas ar dekapitāciju, un audi tika ņemti Western blotēšanai vai perfūzijai ar fiksatoru un apstrādāti imūnhistoķīmijai un uz vietashibridizācija.

Divas bitransgēnu peles līnijas, kas var inducējami pārspēt ΔFosB selektīvi striatālajos reģionos tetraciklīna gēnu regulēšanas sistēmas kontrolē (Chen et al., 1998). Vienā rindā, ko sauc par 11A, ΔFosB ir inducējami pārmērīgi ekspresēts tikai striatāla projekcijas neironos, kas pēc doxiciklīna izņemšanas izpauž neiropeptīda dinamorfīnu.Kelz et al., 1999). Otrajā rindā, ko sauc par 11B, ΔFosB Inducibly pārmērīgi ekspresē galvenokārt striatāla projekcijas neironus, kas pēc doxiciklīna izvadīšanas ekspresē neopeptīda enkefalīnu, lai gan dinorfīna neironiem ir arī izteikta ekspresija. Kontrole un ΔFosB-iverexpressing peles ir littermates katrā rindā (11A un 11B), un tām ir tāda pati bitransgeniska konstrukcija, kuru var aktivizēt, noņemot doksiciklīnu. Visas peles tika iecerētas un audzētas tetraciklīna atvasinājuma doksiciklīnam ar devu 100 μg / ml dzeramajā ūdenī. Pieaugušajiem pusi no iegūtajiem mazajiem tika turēti uz doksiciklīna (kontroles); otra puse tika noņemta no doksiciklīna (ΔFosB pārmērīgas ekspresijas) pārējā eksperimenta laikā. Sešas nedēļas pēc doksiciklīna izņemšanas, kad ΔFosB izteiksme ir maksimāla (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), braucošie riteņi tika atbrīvoti abām pelēm uz tetraciklīna (kontroles) un pelēm uz krāna ūdens (ΔFosB pārmērīgas ekspresijas), un sākās brīvprātīga kustība. Lai izslēgtu iespēju, ka doksiciklīns pats ietekmēja riteņu kustību, mēs analizējām C57BL / 6 pelēm (Charles River, Uppsala, Zviedrija) riteni, kas tika ārstēti ar 100 μg / ml doksiciklīnu 6 nedēļām, pirms tika atļauta piekļuve riteņiem. Tad peles tika ievietotas būros ar ad libitum piekļūt riteņiem un palika tetraciklīnam visa eksperimenta laikā. Kontroles grupa visā eksperimentā saņēma normālu dzeramo ūdeni. Peles sprosti (22 × 16 × 14 cm) saturēja riteni ar diametru 12.4 cm; līdz ar to viena revolūcija atbilst 0.39 m. Dati par katru žurkām un pelēm tika ņemti no katras 30 min, izmantojot pielāgotu datorprogrammu.

Western blotting. Smadzenes tika ātri noņemtas no dekapitētām žurkām un atdzesētas ledus aukstā fizioloģiskā buferī. Caurumi ar diametru 2 mm tika izmantoti, lai paraugus ņemtu no kodola accumbens audiem un mediālo un sānu caudātu putamen 1-mm biezajos smadzeņu koronālos šķēlēs bregma 0.7 – 1.7 mm līmenī.Paxinos un Watson, 1997). Smadzeņu paraugi tika homogenizēti 1% SDS, un proteīnu noteikšana tika veikta, izmantojot Lowry metodi. Homogenāti, kas satur starp 5 un 50 μg proteīnu, tika ielādēti SDS-poliakrilamīda gēliem un pakļauti elektroforēzei, kā aprakstīts. Trušu anti-Fos antiviela (1: 4000; MJ Iadarola, Nacionālie veselības institūti, Bethesda, MD) vai anti-FosB (N-termināls) antiviela (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) tika izmantota Δ noteikšanaFosB. Olbaltumvielas tika konstatētas, izmantojot mārrutku peroksidāzes konjugētās IgG antivielas (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), kam sekoja chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA). Imunoreaktivitātes līmeņi (IR) tika noteikti kvantitatīvi uz Macintosh balstītas attēla analīzes sistēmas, un olbaltumvielu līmeņi eksperimentālajos paraugos tika salīdzināti ar kontroles līmeņiem. Bloti tika krāsoti ar amido melnu, lai apstiprinātu vienādu želeju iekraušanu un pārvietošanu. Bloti tika imunizēti arī ar 68 kDa neirofilamenta proteīnu, kas neparādīja atšķirības starp eksperimentālajām un kontroles grupām (dati nav parādīti).

Imūnhistoķīmija. Lewis žurkas, kas bija bijušas 4 nedēļas, un kontroles ar bloķētiem riteņiem tika dziļi anestezētas ar pentobarbitālu un perfuzētas intrakardiāli ar 50 ml Ca.2+- bez Tyrode šķīduma (istabas temperatūrā), ieskaitot 0.1 ml heparīna. Pēc tam sekoja 250 ml fiksatora (4% paraformaldehīda un 0.4% pikronskābes 0.16 m PBS, pH 7.4, istabas temperatūrā). Smadzenes sadalīja un 1 stundu turēja fiksatorā un pēc tam vairākas reizes 0.1 stundu laikā 10 ° C temperatūrā 0.1 ° C temperatūrā krioprotezēšanai noskaloja 24 m PBS ar 4% saharozi un 14% nātrija azīdu. Smadzenes bija sasalušas, un 0.70 μm koronālās sekcijas tika savāktas līmenī, kas svārstījās starp bregmu 1.70 un 10 mm. Pirms nakti inkubācijas (4 ° C mitruma kamerā) sekcijas tika skalotas trīs reizes 1 minūtes PBS ar primāru poliklonālu anti-FosB (N-termināla) antivielu (500: 0.3; Santa Cruz Biotechnology) 150% Triton-PBS (10 μl vienā sekcijā). Pēc tam trīs minūtes skaloja ar PBS 1 minūtes, pirms inkubēja 1 stundu istabas temperatūrā ar sekundāru biotinilētu anti-trušu IgG antivielu (200: 0.3; Vector Laboratories) 150% Triton-PBS (10 μl katrā sekcijā). Pirms avidīna – biotīna kompleksa pievienošanas tika veiktas vēl trīs skalošanas PBS 1 minūtes (attiecīgi 100: 1 un 100: 0.1 150 m PBS; 10 μl vienā sekcijā). Pēc trīs 7 minūšu skalošanas komplekss tika vizualizēts pēc 5 minūšu inkubācijas ar substrātu saskaņā ar ražotāja protokolu (Vector Laboratories). Pēc tam sekcijas trīs reizes skaloja XNUMX minūtes.

In situ hibridizācija. Kombinētajai imūnhistoķīmijai unuz vietas hibridizācijas eksperimenti, smadzeņu sekcijas, kas tika apstrādātas imūnhistoķīmijai, nekavējoties tika pakļautasuz vietas hibridizācija, kas tika veikta būtībā, kā aprakstīts iepriekš (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Četrdesmit astoņi meža DNS oligonukleotīdu zondi, kas raksturīgi dinamorfam (296 – 345) (Douglass et al., 1989) un enkefalīns (235 – 282) (Zurawski et al., 1986) mRNS tika radioaktīvi marķētas ar [α-35S] dATP (DuPont NEN) to 3 'galos, izmantojot terminālo dezoksinukleotidil transferāzi (Invitrogen, San Diego, CA) uz specifisku activity1 × 10 aktivitāti9 cpm / mg. Hibridizācijas kokteilis satur 50% formamīdu, 4 × SSC (1 × SSC ir 0.15 m NaCl un 0.015 nātrija citrāts, pH 7.0), 1 × Denhardta šķīdumu, 1% sarkozila, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% dekstrana sulfāts, 0.06 m ditiotreitols un 0.1 mg / ml šķelto lašu spermas DNS. Hibridizācija tika veikta 18 hr mitrinātā kamerā pie 42 ° C. Pēc hibridizācijas sekcijas tika izskalotas četras reizes 20 min katram 1 × SSC pie 60 ° C. Pēc tam sekcijas tika izskalotas autoklāvētā ūdenī 10 sek., Dehidrētas spirta veidā un žāvētas gaisā. Visbeidzot, NTB2 kodolriteņu emulsija (atšķaidīta 1: 1 ar ūdeni; Kodak, Rochester, NY) tika uzklāta, iegremdējot. Pēc 2 – 4 ekspozīcijas nedēļām slaidi tika izstrādāti ar D19 (Kodak) un fiksēti ar Unifix (Kodak).

Pozitīvo šūnu skaits FosB-IR un šūnas, kas kolokalizē FosB-IR un dinorfīna mRNS vai enkefalīna mRNS žurkām pēc 4 nedēļas ilgas darbības (n = 8) un vadības ierīcēs (n = 8) ar vienu slaidu katram dzīvniekam veica neatkarīgs novērotājs, kurš bija apžilbināts ar eksperimentālo dizainu. Analīze tika veikta bregma 1.2 mm līmenī (Paxinos un Watson, 1997).

Statistikas procedūras. Analizēt starpību ΔFosB līmeņi starp kontrolēm un skrējējiem Western blotēšanas un imūnhistoķīmijas eksperimentos, \ t t testus. Δ pārmērīgas ekspresijas ietekmeFosB par darbības uzvedību transgēnās pelēs analizēja, izmantojot divvirzienu ANOVA ar atkārtotiem mērījumiem, analizējot grupas iekšējos un starpgrupu efektus (Statistica versija 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Iepriekšējā sadaļaNākamā sadaļa

REZULTĀTI

Δ regulēšanaFosB ar kodolu accumbens, braucot ar riteņiem

Lewis žurkas, kas ievietotas sprostos ar braukšanas riteņiem, palielināja ikdienas darbību lineāri līdz 13 dienai, kad tās stabilizējās 10.210 ± 590 m / d (vidējais ± SEM). Šis līmenis tika rupji saglabāts 32 dienā, kad dzīvnieki tika izmantoti bioķīmiskai analīzei. Pēdējā 4 d laikā žurkām bija 8.910 ± 900 m / d. Šī darbības uzvedība Lewis žurkām ir līdzīga iepriekš novērotajai (Werme et al., 1999). Pēc tam Δ līmeņiFosB tika analizēti ar Western blotting kodolu accumbens un mediālā un sānu caudāta putamen darbībā (n = 7) un kontrole (n = 7) žurkām. Kā parādīts attēlā 1palielinājās riteņu kustība ΔFosB 37 un 35 kDa izoformu līmeņi kodolkrāsās (p <0.05). Turpretī Δ atšķirības nebijaFosB līmenis starp skrējējiem un kontrolēm mediālajā vai sānu caudāta putamenā (dati nav parādīti).

Fig. 1.

Skatīt lielāku versiju:

Fig. 1.

Δ regulēšanaFosB ar riteni. Δ 35 – 37 kDa izoformu līmeņiFosB tika izmērīti kodolkrāsās, izmantojot Western blotēšanu kontroles žurkām (\ tC) un žurkām, kurām tika veiktas 4 nedēļas pēc brīvprātīga riteņa \ tR). tops, Pārstāvis joslas no blotiem. Datus izsaka kā vidējo ± SEM (abas grupas, \ t n = 7). *p <0.05.

Imūnhistoķīmija atklāja Δ klātbūtniFosB- pozitīvās šūnas kontroles kodolā (n = 8) un darbojas (n = 8) žurkām. Δ skaitļiFosB- pozitīvās šūnas kodolā un apvalkā atklāja, ka palielinās Δ ekspresējošo šūnu skaitsFosB-IR centrāp <0.05), bet pēc skriešanas nav nucleus accumbens čaulā (XNUMX. att.)2). Kombinētā imūnhistoķīmija ΔFosB-IR un uz vietas enkefalīna vai dinorfīna mRNS hibridizācija kodolā accumbens vēlāk tika izmantota šūnu tipa identificēšanai šajā smadzeņu reģionā, kurā ΔFosB iedarbojas (sk. 1. att.).3). Kamēr gan dinamora mRNS, gan FosB-IR ekspresējošo šūnu skaits bija lielāks skrējējiem (n = 8) nekā kontrolē (n = 8) (tabula. \ T1), vidējais šūnu skaits, kas ekspresē gan enkefalīna mRNS, gan FosB-IR, bija zemāks nekā kontroles grupās (tabula 1). Šīs sekas bija acīmredzamas šīs smadzeņu zonas galvenajā apakšgrupā 1). Šie rezultāti liecina, ka Δ indukcijaFosB braucot notiek galvenokārt dinorfīna saturošā kodola apakškopā.

Fig. 2.

Skatīt lielāku versiju:

Fig. 2.

Riteņu kustība ietekmē Δ skaituFosB- pozitīvās šūnas kodolā.tops, Reprezentatīvi fotomikroskopi no žurku smadzeņu sekcijām, kas parāda Δ skaita pieaugumuFosB- pozitīvās šūnas kodolā accumbens kodols, kad skrējēji (skrējiens) tika salīdzinātas ar kontrolēm (Ctr). aca, Priekšējais komisijas priekšpuse.apakša, A diagrammas pozitīvo šūnu skaitsFosB-RAT kodolkrāsas kodola un čaumalas mediālajos aspektos kontroles žurkām un žurkām, kurām tika veikta 4 nedēļu brīvprātīga riteņa vadīšana. Datus izsaka kā vidējo ± SEM (abas grupas, \ t n = 8). *p <0.05.

Fig. 3.

Skatīt lielāku versiju:

Fig. 3.

Δ šūnu specifikaFosBindukcija ar riteņiem. Reprezentatīvi fotomikroskopi no astoņu personu žurku smadzeņu sekcijām, kas demonstrē Δ kolokalizācijuFosB-IR (brūni krāsoti kodoli) un dinamorfīna mRNS (melni graudi) (a) vai ΔFosB-IR un enkefalīna mRNS kodola accumbens kodolā (b).

Skatīt šo tabulu:

Tabula 1.

ΔFosB dinorfīna un enkefalīna šūnās kodolkrāsās

Δ ietekmeFosB uz riteņa braukšanas

Izpētīt Δ iespējamo lomuFosB regulējot riteņus, mēs izmantojām divas bitransgēnu peles līnijas, kas inducējami pārspēja ΔFosB pieaugušo dzīvnieku striatālajos reģionos (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Bitransgēnā 11A līnija var inducējami pārspēt ΔFosB tikai dinamorfīnu saturošos neironus striatumā (Kelz et al., 1999), bet bitransgēnā 11B līnija var inducējami pārspēt ΔFosB pārsvarā enkefalīnu saturošos neironos šajā reģionā, kā arī dažiem izteikumiem, kas redzami arī dinamorfīnu neironos (1. att.). 4). Abas peles līnijas tika veidotas un audzētas uz doksiciklīna, lai saglabātu ΔFosBizteiksme ir izslēgta (Zīm. 4) (Kelz et al., 1999), un puse no pakaišiem no doksiciklīna tika izņemta kā pieaugušie, lai ieslēgtu ΔFosB izteiksme.

Fig. 4.

Skatīt lielāku versiju:

Fig. 4.

Δ izpausmeFosB 11B pelēm. Smadzeņu sekcijas tika analizētas attiecībā uz ΔFosB-IR (brūni krāsoti kodoli), kam seko uz vietas hibridizācija dinamorfīna mRNS \ tA) vai enkefīna mRNS (B) (melni graudi). Atzīmējiet Δ preferenciālo izteiksmiFosB-IR enkefalīna pozitīvajās šūnās, bet ne dinamorfīnu pozitīvās šūnās. 214 ΔFosB- pozitīvās šūnas, kas skaitītas trīs 11B pelēm, 73 ± 11% bija arī pozitīvi enkefalīns, un 22 ± 6% bija arī pozitīvi dinamorfīns. Nav konstatēta dubultā marķēšana starp ΔFosB un interneurona marķieri.

11A peles, kas pārspēja ΔFosB (bez doksiciklīna) (n = 7), tika konstatēts, ka tās palielina ikdienas braukšanas attālumu pirmajās 3 nedēļās, salīdzinot ar littermate kontroli (doksiciklīnu).n = 8), kas parādīja plato kustības ātrumu pēc 2 nedēļām.5 A). Spilgtā kontrastā 11B pelēm, kas pārspēja ΔFosB (n = 7) 2 un 3 nedēļu laikā novēroja ievērojami mazāku darbības aktivitāti nekā to pakaišu kontrolieri (n = 6) (Zīm. 5 B). Lai noskaidrotu iespēju, ka doksiciklīns pats var izmainīt braukšanas paradumus, mēs salīdzinājām C57BL / 6 peles riteni ar doksiciklīnu un bez tā dzeramajā ūdenī. Nav konstatēta atšķirība starp grupām (dati nav parādīti).

Fig. 5.

Skatīt lielāku versiju:

Fig. 5.

Δ ietekmeFosB pārmērīga ekspresija uz riteņu braukšanas uzvedību bitransgēnu pelēm. ABitransgēnām pelēm, kas dzer krāna ūdeni, ir inducēja Δ pārmērīga ekspresijaFosB striatāla dinamorfīnu neironos (ūdens) un parādīja palielināto braukšanu (attālums dienā) pirmajām 3 nedēļām, kad bija pieejami riteņi. Turpretī ģenētiski identiski pakaišu kontrolieri ar doksiciklīnu to dzeramajā ūdenī, kas nepārspīlē ΔFosB (DOX) parādīja pieaugumu tikai pirmajās 2 nedēļās. B, Vēl viena rinda no peles bitransgēnās celmas, ko sauc par 11B, ar inducējamu Δexpression ΔFosB galvenokārt striatāla enkefalīna neironos (ūdens) nedēļas laikā ievērojami samazinājās 2 un 3 darbības rādītāji, salīdzinot ar ģenētiski identiskiem metāllūžņiem, kas nepārspīlē ΔFosB (DOX). # norāda darbības pieaugumu (attālums nedēļā) grupā. * norāda atšķirību starp ΔFosBpārmērīgas ekspresijas (ūdens) un kontrole (DOX). Vertikālās līnijas norādiet robežas starp nedēļām 1 un 2, kā arī nedēļas 2 un 3. Horizontālās līnijas ar simbolu # raksturo statistiskās atšķirības starp nedēļas darbību grupā. Dati tiek izteikti kā vidējie (11A dox,n = 8; 11A ūdens, n = 7; 11B dox, n = 6; 11B ūdens, n = 7).# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Iepriekšējā sadaļaNākamā sadaļa

DISKUSIJA

Šajā pētījumā mēs parādām, ka, tāpat kā atkārtota iedarbība uz ļaunprātīgu izmantošanu, hroniska riteņu vadīšana, dabiska atalgojoša uzvedība izraisa ΔFosB kodolā accumbens, kas ir kritiska daļa no smadzeņu atalgojuma ceļiem. Mēs arī parādām, ka Δ pārmērīga ekspresijaFosB pieaugušo dzīvnieku striatāla dinamorfīnu neironos palielina braukšanas uzvedību, bet ΔFosB ekspresija galvenokārt striatāla enkefalīna neironos ir pretējs efekts. Šie dati atbalsta viedokli, ka ΔFosB kritiski ietekmē dabisko un narkotiku izraisīto atlīdzību ilgtermiņa ietekmi un uzsver Δ svarīgo lomuFosB striatāla funkcijas regulēšanā.

Līdzīgas molekulārās reakcijas pret ļaunprātīgas izmantošanas un darbības narkotikām

Ļoti daudzveidīgas ļaunprātīgas narkotikas kā psihostimulanti, opiāti, alkohols, nikotīns un fenciklidīns palielina Δ līmeniFosB kodolā accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye un Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), un šeit mēs parādām, ka hroniska darbības uzvedība rada līdzīgu reakciju. Hronisks kokaīns un skriešana izraisa papildu kopējus pielāgojumus, piemēram, dinamorfīna mRNS inducēšana noteiktos striatuma reģionos (Werme et al., 2000). Kā minēts iepriekš, par kokaīnu (Hiroi et al., 1997), Δ indukcijaFosB braukšana ir spēcīgāka kodolā nekā kodola accumbens korpusa sadalījumā. Tomēr ΔFosBindukcija ar braukšanu ir ierobežota līdz kodolam, bet ļaunprātīgas lietošanas narkotikas izraisa arī proteīnu caudāta putamenā. Iepriekšējie pētījumi liecina, ka ΔFosB izpaužas tikai striatuma projekcijas neironos un ka hronisks kokaīns palielinās ΔFosB pirmkārt, projekcijas neironu apakšpopulācijās, kas izpauž dinamorfīnu (Moratalla et al., 1996). Šajā pētījumā, izmantojot kombinēto imūnhistoķīmiju unuz vietas hibridizācija uz tām pašām audu sekcijām, mēs parādījām, ka riteņi darbojas arī ΔFosB dinorfīna neironiem.

Konstatējums, ka narkotiku atlīdzība un dabiska atlīdzība izraisa tādu pašu molekulāro adaptāciju (Δ indukcija)FosB) tajā pašā neironu šūnu tipā norāda, ka abas var darboties, izmantojot kādu kopīgu mehānismu. Viens ticams vispārējs mehānisms ir pastiprināta dopamīnerģiskā transmisija uz kodola accumbens. Atkarīgo narkotiku lietošana un akūta ievadīšana palielina dopamīna ekstracelulāro līmeni šajā smadzeņu reģionā (Brīvs un Yamamoto, 1985; Di Chiara un Imperato, 1988; Wilson un Marsden, 1995). Atkārtota ārstēšana ar D1 dopamīna receptoru agonists (+/−) - 6-hlor-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepīna hidrobromīds atsevišķi vai kombinācijā ar D2 receptoru agonists quinpirole palielinās Δ līmeniFosB kodolos un dorsālajā strijā (Nye et al., 1995). Psihostimulējošas atkarības zāles, piemēram, kokaīns un amfetamīns, kas ir netieši dopamīna agonisti, arī palielina ΔFosB līmeņi striatālajos reģionos (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Turklāt specifiska dopamīna transportera antagonista 1- [2- (bis [4-fluorfenil] metoksi) etil] -4- (3-hidroksi-3-fenilpropil) piperazinildekanoāta hroniska ievadīšana, bet ne serotonīna vai norepinefrīna- selektīvi transportera inhibitori, izraisa ΔFosB šajos smadzeņu reģionos (Nye et al., 1995). Šie rezultāti parāda, ka Δ indukcijaFosB striatumā pēc dažādiem ārstēšanas veidiem ir atkarīga no dopamīna.

Pretējā Δ ietekmeFosB pārmērīga ekspresija striatāla dinamorfā, salīdzinot ar enkefalīna neironiem uz riteņu darbības

Bitransgēnās peles ar ΔFosB pārmērīga ekspresija, ko izraisa doksiciklīnu noņemšana no pieaugušajiem dzīvniekiem, neliecina par izteiktiem attīstības traucējumiem. Pelēm, kurās ΔFosBpārmērīga ekspresija ir selektīva striatāla dinamorfīnu neironiem, braukšanas uzvedība palielinājās pirmajās 3 nedēļas nedēļās, nevis pirmo 2 nedēļu laikā, kā redzams kontrolpunkta biedriem. Ar izteiktu kontrastu peles pārspiež ΔFosB 2 un 3 nedēļu laikā galvenokārt striatāla enkefalīna neironiem bija mazāk nekā viņu kontrolē. Interesanti, ka divās šeit pētītajās bitransgēnu pelēm ir arī dažādas uzvedības reakcijas pret ļaunprātīgu narkotiku lietošanu. Tā kā Δ pārmērīga ekspresijaFosB dinamorfīnu neironos palielina kokaīna un morfīna ietekmiKelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), Δ pārmērīga ekspresijaFosB galvenokārt enkefalīna neironos nemaina šo zāļu atalgojošo ietekmi.

Pretējā ietekme uz braukšanas uzvedību, kas redzama abās peles līnijās, varētu būt skaidrojama ar šo divu atšķirīgo striatāla neironu apakšgrupu diferenciālo shēmu. Vairāk nekā 90% striatāla neironu ir vidēji smaili projekcijas neironi, kas izmanto GABA kā neirotransmiteru. Aptuveni puse no šiem neironiem arī izpaužas kā augsts dinorfīna un vielas P līmenis (un zināmā mērā arī D \ t1 dopamīna receptoriem) (\ tGerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) un projektēt tieši uz vidus smadzeņu. Otra puse izsaka augstu enkefalīna līmeni (un D2dopamīna receptoriem) (\ tGerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) un netieši iesaistīties vidus smadzenēs, izmantojot globus pallidus un subthalamic kodolu. Tiešā ceļa aktivēšana palielina kustību, bet netiešā ceļa aktivācija samazina lokomotīvi. Tādējādi abpusējās izmaiņas ekspluatācijas paradumos, ko uzrāda divas Δ līnijasFosB-ekspresējošas peles, kas izmantotas šajos eksperimentos, varētu atspoguļot ΔFosB-inducētas izmaiņas tiešā pret netiešo ceļu uzbudināmībā. Līdztekus šīm līnijām ir interesanti spekulēt, ka riteņu kustības samazinājums, kas novērots ar Δ pārmērīgu ekspresijuFosB galvenokārt enkefalīna neironos var būt saskanīgs ar to, ka pirmās paaudzes antipsihotiskās zāles, kas mazina lokomotorisko aktivitāti, izraisa ΔFosB šajā neironu apakšpopulācijā (Hiroi un Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Mērķa gēni, ko regulē ΔFosB

Δ ietekmeFosB uz neironu funkciju ir domājams ar citu gēnu regulēšanu. Ņemot vērā, ka daudzi gēni satur vienprātīgas vietnes AP-1 kompleksiem to promotoru reģionos, iespējams, ka Δ darbībaFosB uz neironiem ir sarežģīts efekts uz daudziem gēniem. Līdz šim ir konstatēti tikai daži. AMPA glutamāta receptoru apakšvienība 2 (GluR2) tiek regulēta ar ΔFosB kodolā, kas nav redzama dorsālā striatumā (Kelz et al., 1999). Ciklīna atkarīgais kināze 5 (Cdk5) tiek regulēta gan kodolkrūšu, gan muguras striatumā (Bibb et al., 2001). Šīs sekas varētu būt saistītas ar AP-1 vietām, kas atrodas šo gēnu promotora reģionos (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). GluR2 regulēšana varētu mainīt striatāla neironu elektrisko uzbudināmību, mainot to AMPA receptoru jutību. Cdk5 regulēšana var arī ietekmēt šo neironu uzbudināmību, izmantojot ceļu, kurā iesaistīts dopamīns un cAMP regulēts fosfoproteīns-32, kas ir bagātināts ar striatāla vidējiem spiniem neironiem (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Tomēr ir vajadzīgs papildu darbs, lai noteiktu precīzus molekulāros ceļus, ar kuriem ΔFosB, mainot citu gēnu ekspresiju, maina striatāla dinamorfīna un enkefalīna neironu funkcionālo stāvokli.

secinājumi

Konstatējumi, ka līdzīgas molekulārās adaptācijas notiek kodolkrāsās dabiskās un zāļu izraisītās atlīdzības situācijās, liecina, ka kopējie neirobioloģiskie mehānismi var kontrolēt abus atalgojošās uzvedības veidus. Viena no galvenajām šo uzvedību līdzībām ir to atkarība. ΔFosB inducē gan uzvedība, gan uzlabo abus uzvedības veidus, ja neatkarīgi pārmērīgi ekspresē striatāla dinamorfīnu neironus. Varbūt ΔFosB, izpaustos šajos neironos, sensitizē nervu ķēdi, kas saistīta ar kompulsīvo uzvedību. Lai gan spekulatīvas, pieaugošās zināšanas par ΔFosB liek domāt, ka tā vai dažādi molekulārie ceļi, ko tā regulē, varētu būt piemērots mērķis, lai izstrādātu farmakoloģisku ārstēšanu dažādiem traucējumiem. To piemēri varētu būt kompulsīva uzvedība, tostarp ne tikai narkomānija, bet arī ēšanas traucējumi, patoloģiska azartspēle, pārmērīgs vingrinājums un, iespējams, pat obsesīvi kompulsīvi traucējumi.

Iepriekšējā sadaļaNākamā sadaļa

Zemsvītras piezīmes

  • Saņemts janvāris 29, 2002.
  • Pārskatīšana saņemta jūnijā 11, 2002.
  • Pieņemts jūnijs 12, 2002.
  • Šo darbu atbalstīja Zviedrijas Pētniecības padome (03185, 11642 un 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Nacionālais narkotiku lietošanas institūts un Nacionālais novecošanas institūts. Pateicamies Karin Pernoldam un Karin Lundströmer par lielisko tehnisko palīdzību.
  • Sarakste jāvēršas Stefan Brené, Neiroloģijas katedrā, Karolinska Institutet, Stokholmā, S-171 77 Zviedrijā. E-pasts: [e-pasts aizsargāts].
  • Copyright © 2002 Neiroloģijas biedrība

Iepriekšējā sadaļa

 

ATSAUCES

  1. ↵
    1. Amerikas Psihiatriskā asociācija

(1994) Garīgo traucējumu diagnostikas un statistikas rokasgrāmata, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

  1. ↵
    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.
    6. Nestler EJ

(1999) Reģionam specifiskā ΔFosB indukcija, atkārtoti ievadot tipiskas pret netipiskas antipsihotiskas zāles. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Belke TW

(1997) Darbība un reaģēšana, ko pastiprina iespēja palaist: pastiprinātāja ilguma ietekme. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) DARPP-32 fosforilēšana ar Cdk5 modulē dopamīna signalizāciju neironos. Daba 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ
    12. Greengard P

(2001) Hroniskas iedarbības ietekmi uz kokaīnu regulē neironu proteīns Cdk5. Daba 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. H zāle,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) ARPP-16 / 19, ARPP-21 un DARPP-32 kodējošo mRNS ekspresija cilvēka smadzeņu audos. J Neurosci 14: 985 – 998.

Anotācija

  1. ↵
    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) GluR2 promotora aktivitātes regulēšana ar neirotrofiskiem faktoriem, izmantojot neironu ierobežojošu trokšņa slāpētāja elementu. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Ritošā atkarība: mērīšana un ar to saistītās psiholoģiskās īpašības. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Ceru, ka BT
    4. Nakabeppu Y
    5. Nestler EJ

(1997) Hroniski Fos saistītie antigēni: stabili ΔFosB varianti, ko izraisa smadzenēs ar hronisku ārstēšanu. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Transgeniski dzīvnieki ar inducējamu mērķtiecīgu gēnu ekspresiju smadzenēs. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Ciklīna atkarīgas kināzes 5 indukcija hipokampā hronisku elektrokonvulsīvu krampju laikā: ΔFosB loma. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Jutīga mRNS noteikšana, izmantojot nefiksētu audu: kombinēta radioaktīvā un ne-radioaktīvā in situ hibridizācijas histochemistry. Histochemistry 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Cilvēki, kurus ļaunprātīgi izmanto cilvēki, galvenokārt palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc Natl Acad Sci ASV 85: 5274 – 5278.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelmana JP,
    5. Calavetta L

(1989) Žurkas prodinorfīna gēna raksturojums. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Atbrīvots CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Reģionālā smadzeņu dopamīna metabolisms: kustīgo dzīvnieku ātruma, virziena un pozas marķieris. Zinātne 229: 62 – 65.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negatīva atkarība vīriešu un sieviešu skrējējiem un trenažieriem. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

  1. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 un D2 dopamīna receptoru regulētais striatonigrālo un striatopallīdu neironu gēnu ekspresija. Zinātne 250: 1429 – 1432.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Netipiskas un tipiskas neiroleptiskas terapijas izraisa atšķirīgas transkripcijas faktora ekspresijas programmas striatumā. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Jūs H,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) FosB mutantu peles: ar Fos saistītu olbaltumvielu hroniskas kokaīna indukcijas zudums un paaugstināta jutība pret kokaīna psihomotoru un atalgojošo iedarbību. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Jūs H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA
    7. Duman RS
    8. Greenberg ME
    9. Nestler EJ

(1998) FosB gēna būtiska loma hronisku elektrokonvulsīvu krampju molekulārajās, šūnu un uzvedības aktivitātēs. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Brīvprātīgā darba ietekme uz atklātā lauka uzvedību un agresiju spontāni hipertensijas žurkām (SHR). Behav neironu biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Ceru, ka BT
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS
    4. Nestler EJ

(1994a) Hroniska elektrokonvulsīvā krampju (ECS) ārstēšana izraisa ilgstošu AP-1 kompleksa ekspresiju smadzenēs ar mainītu sastāvu un īpašībām. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Anotācija

  1. ↵
    1. Ceru, ka BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994b) Ilgstoša AP-1 kompleksa, kas sastāv no mainītiem Fos līdzīgiem proteīniem smadzenēs, indukcija ar hronisku kokaīnu un citām hroniskām procedūrām. Neurons 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Metodes, kā noteikt grafikus ar riteni, kas darbojas kā pastiprinājums žurkām. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akūta un hroniska amfetamīna terapija atšķirīgi regulē neiropeptīdu ziņotāja RNS līmeni un Fos imūnreaktivitāti žurku striatāla neironos. Neirozinātne 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

(1999) Transkripcijas faktora ΔFosB ekspresija smadzenēs kontrolē jutību pret kokaīnu. Daba 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Atkarības neirozinātne. Neurons 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R
    6. Bloch B

(1990) Dopamīna receptoru gēna ekspresija ar enkefalīna neironiem žurka priekšgalā. Proc Natl Acad Sci ASV 87: 230 – 234.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Fenotipisks raksturojums žurku striatāla neironiem, kas ekspresē D1 dopamīna receptoru gēnu. Proc Natl Acad Sci ASV 88: 4205 – 4209.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Atšķirīgas kameras savienošana ar riteņu darbības sekām rada nosacītu vietu izvēli. Apetīte 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Tīkla līmeņa izmaiņas inducējamo Fos-Jun proteīnu ekspresijā striatumā hroniskas kokaīna terapijas un izņemšanas laikā. Neurons 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekulārais mediators ilgstošai nervu un uzvedības plastiskumam. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: ilgstoša molekulārais slēdzis atkarībai. Proc Natl Acad Sci ASV 98: 11042 – 11046.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Hronisku Fos saistītu antigēnu indukcija žurku smadzenēs ar hronisku morfīna ievadīšanu. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Anotācija

  1. ↵
    1. Nye HE
    2. Ceru, ka BT
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakoloģiskie pētījumi par hroniska FOS saistītā antigēna indukcijas ar kokainu regulēšanu striatumā un kodolskaldnē. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Žurku smadzenes stereotaksiskās koordinātās, Ed 3. (Academic, Sidneja).

Meklēt Google Scholar

  1. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonismu papildina pastāvīga ΔFosB līdzīga proteīna ekspresija dopamīnerģiskos ceļos. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

  1. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Negatīvās atkarības mērīšana un nozīmība skrējējiem. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

BEZMAKSAS pilns teksts

  1. ↵
    1. Serooģija K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Diksons J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Holecistokinīna un tirozīna hidroksilāzes ziņotāju RNS žurku mezenefalona neironos: peptīdu / monoamīna līdzāspastāvēšanas pētījumi, izmantojot in situ hibridizāciju kombinācijā ar imunocitochemistry. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Ar atkarību saistītā Lewis, bet ne Fischer žurkām attīstās kompulsīvs skrējiens, kas sakrīt ar nervu augšanas faktora inducēja-B un neironu radītu retu receptoru 1 samazināšanu. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

  1. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Brauciens un kokaīns gan regulē dinorfīna mRNS mediālā caudāta putamenā. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Wilson WM
    2. Marsden CA

(1995) Ekstracelulārais dopamīns žurkas kodolā, kas skrējiena laikā darbojas. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM
    6. Lee FD

(1986) Peles T-helpera šūnu aktivācija izraisa bagātīgu preproenkefalīna mRNS sintēzi. Zinātne 232: 772 – 775.

Kopsavilkums / bezmaksas teksts

Raksti, kuros minēts šis pants

  • Uzvedības un strukturālā reakcija uz hronisku kokainu Nepieciešams, lai Nucleus Accumbens Shell ievadītu cilpiņu, kas ietver {Delta} FosB un kalcija / kalmodulīna atkarīgo proteīnu kināzi II Žurnāls Neiroscience, 6 marts 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Dabas un narkotiku apbalvojuma likums par kopīgiem neironu plastiskuma mehānismiem ar {Delta} FosB kā galveno mediatoru Journal of Neuroscience, 20 februāris 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Anotācija
  • pilna teksta
  • Pilns teksts (PDF)
  • Iespējamā nepilngadīgo grauzēju neaktivitātes modeļu klīniskā tulkošana, lai pētītu bērnu aptaukošanās sākumu American Journal of Physiology - Regulatīvā, integratīvā un salīdzinošā fizioloģija, 1. gada 2012. augusts, 303 (3): R247-R258
  • Uzlabota darba atmiņa pēc jaunām fiziskās un kognitīvās darbības kombinācijām Neirorehabilitācija un neironu remonts, 1 jūnijs 2012, 26 (5): 523-532
  • Brīvprātīgais vingrinājums uzlabo augstu tauku diētu izraisītu leptīna rezistenci neatkarīgi no aptaukošanās Endokrinoloģija, 1 jūlijs 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Vides bagātināšana nodrošina stresa noturību pret sociālo sakāvi, izmantojot Infralimbic Cortex atkarīgo neuroanatomisko ceļu Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • Māmiņu gēna meklējumos: patiesība un sekas uzvedības ģenētikā Zinātne, tehnoloģija un cilvēka vērtības, 1. gada 2010. marts, 35 (2): 200-243
  • Atkarības transkripcijas mehānismi: {Delta} FosB loma Royal Society filozofiskie darījumi: Bioloģijas zinātnes, 12 oktobris 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • {Delta} FosB ietekme uz Nucleus Accumbens uz dabisku atalgojumu Journal of Neuroscience, 8 oktobris 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Hroniskā psihoemocionālā spriedze mazina kanabinoīdu-receptoru mediēto kontroli pār GABA pārraidi Striatumā Journal of Neuroscience, 16 jūlijs 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB Nucleus Accumbens regulē pastiprinātu instrumentālo uzvedību un motivāciju Journal of Neuroscience, 6 septembris 2006, 26 (36): 9196-9204
  • {Delta} FosB stabilitātes regulēšana ar fosforilāciju. Journal of Neuroscience, 10 maijs 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Augstu brīvprātīgo riteņbraukšanas aktivitātei izvēlēto peles neirobioloģija Integrētā un salīdzinošā bioloģija, 1 jūnijs 2005, 45 (3): 438-455