Attēlojot dopamīna lomu narkotiku lietošanā un atkarībā (2009)

Komentāri: Viena no jaunākajām un labākajām atsauksmēm par dopamīna lomu atkarībā. Volkovs ir viens no pirmizrādes ekspertiem atkarības jomā un pašreizējais NIDA vadītājs.

Neirofarmakoloģija. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Publicēts tiešsaistē 2008 Jun 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,^* JS Fowler, GJ Wang, R. Balers, un F. Telang

Autora informācija ► Autortiesību un licences informācija ►

Izdevēja galīgā rediģētā šī raksta versija ir pieejama vietnē Neirofarmakoloģija

Skatiet citus PMC rakstus citāts publicēto rakstu.

Anotācija

Dopamīns ir iesaistīts narkotiku pastiprināšanā, bet tās loma atkarībā ir mazāk skaidra. Šeit mēs aprakstām PET attēlveidošanas pētījumus, kuros tiek pētīta dopamīna iesaistīšanās narkotiku lietošanā cilvēka smadzenēs. Cilvēkiem narkotiku pastiprinošā iedarbība ir saistīta ar lielu un ātru ekstracelulāro dopamīna pieaugumu, kas atdarina tos, ko izraisa fizioloģiskā dopamīna šūnu šaušana, bet ir intensīvāki un ilgstošāki. Tā kā dopamīna šūnas aizdegjas, reaģējot uz galvenajiem stimuliem, narkotisko vielu suprafizioloģiskā aktivācija tiek uzskatīta par ļoti nozīmīgu (vadošā uzmanība, uzbudinājums, nosacīta mācīšanās un motivācija) un ar atkārtotu narkotiku lietošanu var paaugstināt dopamīna šūnu aktivācijas un signalizācijas sliekšņus. Tiešām, attēlveidošanas pētījumi liecina, ka narkotiku lietotāji ir ievērojami samazinājuši dopamīna D2 receptorus un dopamīna izdalīšanos. Šis dopamīna funkcijas samazinājums ir saistīts ar samazinātu reģionālo aktivitāti orbitofrontālajā garozā (iesaistīta sāpju noteikšanā; tās traucējumi izraisa kompulsīvas uzvedības), cingulē gyrus (iesaistīts inhibējošā kontrolē; tās traucējumi izraisa impulsivitāti) un dorsolaterālā prefrontālā garoza (iesaistīta izpildvarā) darbības traucējumu rezultātā tiek traucēta tīšu darbību regulēšana). Paralēli medikamentu izraisīta kondicionēšana izraisa pastiprinātu dopamīna signalizāciju, ja tiek pakļauta kondicionētiem signāliem, kas pēc tam virza motivāciju iegādāties zāles daļēji, aktivizējot prefrontālos un striatālos reģionus. Šie konstatējumi ir saistīti ar dopamīna aktivitātes deficītu - tinti ar prefrontālu un striatālu deregulāciju - kontroles zaudēšanā un kompulsīvā narkotiku lietošanā, kas rodas tad, ja atkarīgā persona lieto zāles vai ir pakļauta kondicionētiem signāliem. Samazināta dopamīna funkcija atkarīgajiem indivīdiem arī samazina to jutīgumu pret dabiskiem pastiprinātājiem. Terapeitiskās iejaukšanās, kuras mērķis ir atjaunot smadzeņu dopamīnerģisko tonusu un kortikālo projekcijas reģionu aktivitāti, var uzlabot prefrontālo funkciju, pastiprināt inhibējošo kontroli un traucēt impulsivitāti un kompulsīvo zāļu ievadīšanu, vienlaikus palīdzot motivēt atkarīgo personu iesaistīties ar narkotikām saistītā uzvedībā.

atslēgvārdi: Pozitronu emisijas tomogrāfija, orbitofrontālā garoza, Cingulate gyrus, Dorsolaterālā prefrontālā garoza, Dopamīna D2 receptori, Atlīdzība, predispozīcija, pacietība, raclopīds, fluor-deoksiglikoze

1. Ievads

Ļaunprātīgas lietošanas narkotikas izraisa lielu ekstracelulāro dopamīna (DA) pieaugumu limbiskajos reģionos (ieskaitot kodolu accumbens; NAc) (Di Chiara un Imperato, 1988; Koob un Bloom, 1988), kas ir saistīti ar to pastiprinošo ietekmi. Šie efekti atdarina, bet pārspēj DA pieaugumu, kas ir sekundārs fāziskai DA šūnu šaušanai, kam ir fizioloģiska loma kodēšanas un atalgojuma kodēšanā (Schultz et al., 2000). Lai gan daži pētījumi ar dzīvniekiem apšaubīja to, cik lielā mērā DA palielinājums NAc ir saistīts ar atlīdzību (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007), cilvēka attēlveidošanas pētījumi ir parādījuši, ka narkotiku izraisīta DA palielināšanās striatumā (ieskaitot ventrālo striatumu, kur atrodas NAc) ir saistīta ar subjektīviem atalgojuma (augstajiem, euforijas) aprakstiem ( Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Tomēr ir arī skaidrs, ka DA šūnu šaušanas ātrums kodē ne tikai atalgojumu (Tobler et al., 2007) un atlīdzības gaidas (Volkow et al., 2003b), bet arī sirsnība notikumu vai stimulu (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Pasākuma spilgtumu nosaka vai nu tā negaidība, tās jaunums, nosacītās cerības vai pastiprinošās sekas (pozitīvs, kā arī negatīvs) (Volkow et al., 2003, 2006b). DA šūnu šaušana kopā ar zāļu lietošanu atvieglos arī ar narkotikām saistīto atmiņas pēdu konsolidāciju. Tie savukārt izraisīs DA šūnu šaušanu ar turpmāko iedarbību uz stimuliem, kas saistīti ar narkotiku (gaidot atlīdzību) (Waelti et al., 2001). DA loma motivācijā ir saistīta ar to, ka DA palielinājums, kas saistīts ar narkotiku lietošanu, vai pati narkotika, var arī modulēt motivāciju iegūt atlīdzību (McClure et al., 2003).

Zināšanu palielināšana par DA dažādajām lomām pastiprināšanas procesos ir novedusi pie sarežģītākiem narkomānijas modeļiem. Pašlaik tiek uzskatīts, ka narkotikas pastiprinās ne tikai tāpēc, ka tās ir patīkamas, bet arī tāpēc, ka, palielinot DA, tās tiek apstrādātas kā galvenie stimuli, kas pēc būtības motivēs vairāk zāļu iegādi (neatkarīgi no tā, vai zāles ir apzināti uztveramas kā patīkamas vai nē) ).

Smadzeņu attēlveidošanas metodes ir ievērojami veicinājušas šo jauno izpratni. Viņi mums ir ļāvuši izmērīt neiroķīmiskos un vielmaiņas procesus dzīvajās smadzenēs (Volkow et al., 1997a), lai izpētītu DA izraisīto izmaiņu raksturu, ko izraisījušas ļaunprātīgas narkotikas, un to uzvedības nozīmi, kā arī pētīt plastiskās izmaiņas smadzeņu DA aktivitātē un tās funkcionālās sekas narkomāniem. Šis dokuments sniedz atjauninātu pārskatu par attiecīgajiem konstatējumiem.

2. Zāļu izraisītais dopamīns palielinās cilvēka smadzenēs un armatūrā

Pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) un specifisku D2 DA receptoru radioligandu izmantošana (piemēram, [¹¹C] raclopīds, [¹⁸F]N-metilspiroperidols) ir izrādījies nenovērtējams, lai pētītu attiecības starp zāļu spēju modulēt DA un tās pastiprinošās (ti, euphorigēnās, augstās inducējošās, narkotiku lietošanas) sekas cilvēka smadzenēs. Šī pieeja tika izmantota efektīvi, lai novērtētu stimulējošo zāļu (piemēram, metilfenidāta, amfetamīna, kokaīna), kā arī nikotīna iedarbību (Barrets et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Gan metilfenidāta (0.5 mg / kg), kas tāpat kā kokaīns, intravenoza ievadīšana palielina DA, bloķējot DA transportētājus (DAT), kā arī amfetamīnu (0.3 mg / kg), kas tāpat kā metamfetamīns palielina DA, atbrīvojot to no terminālis caur DAT, palielina ekstracelulāro DA koncentrāciju striatumā, un šādi palielinājumi ir saistīti ar „augstiem” un “euforijas” pašziņojumiem (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Interesanti, ka perorāli ievadīts metilfenidāts (0.75 – 1 mg / kg) arī palielināja DA, bet parasti to neuzskata par pastiprinošu (Čait, 1994; Volkow et al., 2001b). Tā kā intravenoza ievadīšana izraisa straujas DA izmaiņas, bet perorālā deva lēnām palielina DA, nespēja ievērot „augsto” ar perorālo metilfenidātu vai amfetamīnu (Stoops et al., 2007) - varētu atspoguļot lēnāku farmakokinētiku (\ tParasrampuria et al., 2007). Patiešām, ātrums, kādā ļaunprātīgas lietošanas narkotikas nonāk smadzenēs, ir atzīts par galveno parametru, kas ietekmē tās pastiprinošo iedarbību (Balster un Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Nav pārsteidzoši, ka pēc smēķēšanas izraisītais DA palielinājums vēdera strijā, kam ir līdzīgi ļoti straujš smadzeņu uzņemšanas ātrums, ir saistīts arī ar tās pastiprinošo iedarbību (Brody et al., 2004).

Šī saikne starp ātru smadzeņu uzņemšanu (kas noved pie ātrām DA izmaiņām) un konkrētās zāles pastiprinošās īpašības liecina par pakāpenisku DA šaušanu. Ātrie pārrāvumi (> 30 Hz), ko rada pakāpeniska izdalīšanās, izraisa DA līmeņa straujas svārstības, kas palīdz izcelt stimula salātiju (Grace, 2000). Šāds mehānisms ir pretrunā ar tonizējošo DA šūnu šaušanu (ar lēnākām frekvencēm ap 5 Hz), kas ir atbildīgs par pamatstāvokļa DA līmeņa saglabāšanu, kas nosaka DA sistēmas reakcijas slieksni. Tāpēc mēs esam ierosinājuši, ka ļaunprātīgas lietošanas narkotikas var izraisīt DA koncentrācijas izmaiņas, kas atdarina, bet lielā mērā pārsniedz tās, ko rada fizioloģiskā fāziskā DA šūnu šaušana. No otras puses, stimulējošo zāļu, kas ir terapeitiskos nolūkos, perorāla ievadīšana, visticamāk, izraisīs lēnas DA izmaiņas, kas līdzinās tām, kas saistītas ar tonisko DA šūnu šaušanu (Volkow un Swanson, 2003). Tā kā stimulējošās narkotikas bloķē DAT, kas ir galvenais DA iznīcināšanas mehānisms.Williams un Galli, 2006), viņi varēja - pat tad, ja tie ir sniegti mutiski - palielināt citu pastiprinātāju (dabisko vai narkotiku atlīdzību) stiprinošo vērtību (Volkow et al., 2001b). Tāpat nikotīns, kas atvieglo DA šūnu šaušanu, uzlabo arī stimulējošo vērtību, ar kuru tas ir savienots. Pēdējā gadījumā nikotīna kombinācija ar dabisko atalgojumu kļūst nesaraujami saistīta ar tās pastiprinošo iedarbību.

3. Dopamīna loma narkotiku ļaunprātīgas lietošanas ilglaicīgā iedarbībā uz cilvēka smadzenēm: iesaistīšanās atkarībā

Synaptic DA palielināšanās notiek narkotiku intoksikācijas laikā gan no atkarīgiem, gan atkarīgiem pacientiem (Di Chiara un Imperato, 1988; Koob un Bloom, 1988). Tomēr tikai neliela daļa pakļauto subjektu - faktiskā proporcija, kas ir atkarīga no izmantotā narkotiku veida - jebkad attīsta kompulsīvu piedziņu, lai turpinātu lietot zāles (Schuh et al., 1996). Tas norāda, ka akūtā zāļu izraisītā DA palielināšanās vien nevar izskaidrot atkarības attīstību. Tā kā narkomānijai ir nepieciešama hroniska narkotiku lietošana, tā, iespējams, ir sakņojusies - neaizsargātos indivīdos - atkārtotā DA sistēmas traucējumā, izraisot neiro pielāgošanos atalgojuma / atalgojuma, motivācijas / diska, kavējošās kontroles / izpildfunkcijas un atmiņas / kondicionēšanas jomā. shēmas, kas visas ir modulētas ar dopamīnerģiskiem ceļiem (\ tVolkow et al., 2003a).

Saskaņā ar šo domu, pastāv arvien vairāk pierādījumu tam, ka stimulējošo vielu, nikotīna vai opiātu iedarbība rada pastāvīgas adaptīvās izmaiņas dendritu un dendritisko muguriņu struktūrā šūnās galvenajās smadzeņu jomās ar lomu motivācijā, atalgojumā, spriedumā un uzvedības ierobežojošā kontrole (Robinsons un Kolb, 2004). Piemēram, hroniskas adaptācijas DA receptoru signalizācijā var izraisīt kompensējošas glutamāta receptoru reakcijas, kas var ietekmēt sinaptisko plastiskumu (Wolf et al., 2003). Fakts, ka DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), bet arī glutamāts, GABA un citi neirotransmiteri, ir ļoti daudzveidīgi sinaptiskā plastiskuma modulatori, tieši savieno narkotiku ļaunprātīgas iedarbības ietekmi ar adaptīvajām izmaiņām ne tikai atalgojuma centrā, bet arī daudzās citās ķēdēs, nostiprinot, veidojot un likvidējot sinapses.

Ir izmantoti vairāki radiofrekvenču pārveidotāji, lai noteiktu un mērītu šāda veida mērķu izmaiņas DA tīklā cilvēka smadzenēs (Tabula 1). Izmantojot [¹⁸F]N-metilspiroperidols vai [¹¹C] sacīkstes, mēs un citi (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) ir pierādījuši, ka cilvēkiem, kas ir atkarīgi no dažādām zālēm (kokaīns, heroīns, alkohols un metamfetamīns), ir vērojams būtisks D2 DA receptoru pieejamības samazinājums striatumā (ieskaitot vēdera striatumu), kas saglabājas mēnešus pēc ilgstošas detoksikācijas (Volkow et al., 2007a). Līdzīgi konstatējumi nesen tika ziņoti arī par nikotīna atkarīgiem subjektiem.Fehr et al., 2008).

PET konstatējumu kopsavilkums, salīdzinot dažādus DA neirotransmisijas mērķus, kas saistīti ar vielu ļaunprātīgu izmantošanu un kontroles subjektiem, kuriem tika konstatētas statistiski nozīmīgas atšķirības starp grupām.

Šajā kontekstā ir arī svarīgi norādīt, ka intravenoza metilfenidāta vai intravenozas amfetamīna izraisītais striatāla palielinājums DA (novērtēts ar¹¹C] racloprīds) ar kokaīna ļaunprātīgu izmantošanu un alkoholiķi ir vismaz par 50% zemāki nekā kontroles \ tVolkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Tā kā metilfenidāta izraisītie DA pieaugumi ir atkarīgi no DA izdalīšanās - DA šūnu šaušanas funkcija, ir pamatoti pieņemt hipotēzi, ka atšķirība, iespējams, atspoguļo DA šūnu aktivitātes samazināšanos šajos narkotiku lietotājos.

Ir svarīgi paturēt prātā, ka PET pētījumu rezultāti, kas veikti ar [¹¹C] raclopīds, kas ir jutīgs pret konkurenci ar endogēno DA, ir tikai brīvo D2 DA receptoru atspoguļojums, kas pieejams, lai saistītos ar marķieri. Tādējādi jebkurš D2 DA receptoru pieejamības samazinājums, ko mēra ar \ t¹¹C] raclopīds varētu atspoguļot D2 DA receptoru līmeņa samazināšanos un / vai DA izdalīšanās palielināšanos (konkurējot ar saistībām ar [¹¹C] racloprīds D2 receptoriem) striatumā (ieskaitot NAc). Tomēr fakts, ka kokaīna ļaunprātīgi lietotāji, lietojot iv MP, parādīja, ka specifiskā saistīšanās samazināšanās ir nenozīmīga (liecina par samazinātu DA izdalīšanos), norāda, ka kokaīna lietotāju vidū ir gan D2 receptoru līmeņa samazināšanās, gan DA izdalīšanās samazināšanās striatumā. Katrs no tiem palīdzētu samazināt atkarību izraisošo personu jutīgumu pret dabiskiem pastiprinātājiem (Volkow et al., 2002b). Tā kā zāles ir daudz spēcīgākas DA regulētu atlīdzības shēmu stimulēšanai nekā dabiskie pastiprinātāji, narkotikas joprojām spētu aktivizēt nomāktās atlīdzības shēmas. No otras puses, šī mazinātā jutība izraisītu samazinātu interesi par vides stimuliem, iespējams, predisponējot subjektus, kas meklē narkotiku stimulāciju, lai īslaicīgi aktivizētu šīs atlīdzības shēmas. Laika gaitā šīs rīcības hroniskais raksturs var izskaidrot pāreju no narkotiku lietošanas, lai sajustu „augstu”, lai tās būtu tikai normālas.

Kādas ir šādas ilglaicīgas zāļu izraisītas perturbācijas dopamīnerģiskajā līdzsvarā metaboliskās un funkcionālās korelācijas? PET radioterapijas izmantošana [¹⁸F] fluor-deoksiglikoze (FDG), kas mēra reģionālo smadzeņu glikozes vielmaiņu, mēs un citi esam parādījuši samazinātu aktivitāti orbitofrontālā garozā (OFC), cingulēt gyrus (CG) un dorsolaterālo prefrontālo garozu (DLPFC) atkarīgajiem subjektiem (alkoholiķiem, kokaīna ļaunprātīgajiem, marihuānas ļaunprātīgie) (London et al., 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Turklāt kokaīnā (Volkow un Fowler, 2000) un metamfetamīnu (Volkowet al., 2001a) atkarīgie subjekti un alkoholiķi (Volkow et al., 2007d), mēs esam parādījuši, ka samazināta aktivitāte OFC, CG un DLPFC ir saistīta ar D2 DA receptoru mazāku pieejamību striatumā (skatīt Fig. 1 par kokaīna un metamfetamīna rezultātiem). Tā kā OFC, CG un DLPFC ir iesaistīti inhibējošā kontrolē (Goldstein un Volkow, 2002) un ar emocionālu apstrādi (Phan et al., 2002), mēs apgalvojām, ka viņu neparastais DA regulējums atkarīgajiem subjektiem varētu būt par pamatu to kontroles zaudēšanai narkotiku lietošanā un viņu slikta emocionālā pašregulācija. Patiešām, alkoholiķiem ir pierādīts, ka D2 DA receptoru pieejamības pazemināšanās vēdera strijā ir saistīta ar alkohola tieksmi un ar lielākām indivīdām mediālās prefronālās garozas un priekšējās CG aktivācijām, kā novērtēts ar fMRI (Heinz et al., 2004). Turklāt, tā kā OFC radītie zaudējumi rada neatlaidīgu uzvedību (Rullīši, 2000) - un cilvēkiem ar traucējumiem OFC un CG saistās ar obsesīvu kompulsīvu uzvedību (Saxena et al., 2002) - mēs arī esam apgalvojuši, ka šo reģionu krīzes traucējumi var būt atkarīgi no atkarības raksturojošās kompulsīvās narkotiku lietošanas.Volkow et al., 2005).

(A) Normalizēts tilpuma sadalījums [¹¹C] rasloprīda saistīšanās ar kokaīna un metamfetamīna ļaunprātīgu lietotāju striatumu un ar narkotikām neizmantojamu salīdzinājuma priekšmetu. (B) DA receptoru pieejamības korelācija (B_maks/K_d) striatumā ar metabolisma mērījumiem ...

Tomēr asociāciju varētu interpretēt arī tā, ka tas norāda, ka traucēta aktivitāte prefrontālajos reģionos varētu apdraudēt narkotiku lietošanu un ka tikai tad atkārtota narkotiku lietošana var izraisīt D2 DA receptoru pazemināšanos.

DA modulē arī hipokampusa, amygdala un dorsālās striatuma aktivitāti, kas ir reģioni, kas iesaistīti atmiņā, kondicionēšanā un ieradumos (Volkow et al., 2002a). Turklāt pielāgojumi šajos reģionos ir dokumentēti narkomānijas preklīniskajos modeļos (Kauers un Malenka, 2007). Patiešām, arvien vairāk tiek atzīta atmiņas un mācīšanās mehānismu nozīme un iespējamā iesaistīšanās narkomānijā (Vanderschuren un Everitt, 2005). Narkotiku ietekme uz atmiņas sistēmām liecina par to, kā neitrālie stimuli var iegūt pastiprinošas īpašības un motivācijas sajūtu - tas ir, ar nosacījumu stimulējošu mācīšanos. Pētījumos par recidīvu ir bijis ļoti svarīgi saprast, kāpēc narkotiku atkarīgajiem cilvēkiem ir intensīva vēlme pēc narkotikām, ja tie tiek pakļauti vietām, kur viņi ir lietojuši šo narkotiku, cilvēkiem, ar kuriem ir notikusi iepriekšēja narkotiku lietošana, un piederumiem, ko izmantoja, lai ievadītu zāles. narkotiku. Tas ir klīniski nozīmīgs, jo pakļaušana kondicionētajiem signāliem (stimuliem, kas bija cieši saistīti ar zāļu lietošanas pieredzi) ir galvenais recidīva veicinātājs. Tā kā DA ir iesaistīta atalgojuma prognozēšanā (Schultz, 2002), Ir paredzēts, ka DA pamatos nosacītās reakcijas, kas izraisa alkas. Preklīniskie pētījumi apstiprina šo hipotēzi: ja neitrālie stimuli ir savienoti pārī ar zālēm, dzīvnieki - ar atkārtotām asociācijām - iegūs spēju palielināt DA NAc un dorsālo striatumu, ja tie tiek pakļauti pašreiz kondicionētajam cuei. Paredzams, ka šīs neiroķīmiskās atbildes ir saistītas ar narkotiku meklēšanu (Vanderschuren un Everitt, 2005).

Cilvēkiem PET pētījumi ar [¹¹C] raclopride nesen apstiprināja šo hipotēzi, parādot, ka kokaīna ļaunprātīgo narkotiku lietošanas gadījumā (kokaīna cue video par kokaīnu lietojošo personu ainām) ievērojami palielinājās DA dorsālā striatumā, un ka šie palielinājumi bija saistīti arī ar kokaīna tieksmi (Volkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) atkarīgā veidā (Volkow et al., 2008). Tā kā muguras striatums ir iesaistīts paradumu mācīšanā, šī asociācija, iespējams, atspoguļo paradumu nostiprināšanos, attīstoties atkarības hroniskumam. Tas liek domāt, ka DA izraisītās kondicionētās reakcijas, kas veidojas, pirmie ieradumi un tad kompulsīvā narkotiku lietošana, var atspoguļot fundamentālu neirobioloģisku traucējumu atkarībā. Iespējams, ka šīs kondicionētās reakcijas ietver pielāgošanos kortikos-striatāla glutamaterģiskajos ceļos, kas regulē DA izdalīšanos (Vanderschuren un Everitt, 2005).

Lai novērtētu, vai cue izraisītā DA palielināšanās atspoguļo primāro vai sekundāro reakciju uz pēdu, nesen veikts pētījums ar kokaīna atkarīgajiem subjektiem novērtēja DA palielināšanās ietekmi, kas panākta ar perorālu metilfenidāta ievadīšanu, ar un bez cue, mēģinot lai noteiktu, vai DA palielinās pats par sevi, var izraisīt alkas. Pētījuma rezultāti atklāja skaidru atšķirtību starp perorālu metilfenidātu izraisītu DA palielināšanos un cue-cravings (Volkow et al., 2008), kas norāda uz to, ka cue-inducētie DA palielinājumi nav primārie efektori, bet drīzāk atspoguļo DA šūnu lejupejošo stimulāciju (cortico-striatāla glutamatergiskie ceļi, kas regulē DA izdalīšanos; Kalivas un Volkova, 2005). Šis novērojums vēl vairāk izgaismo DA degšanas ātruma smalto ietekmi uz atkarības shēmām, jo metilfenidāta izraisīto DA palielinājumu neveiksmei, kas izraisa tieksmi šajā paradigmā, var izskaidrot ar DA lēno raksturu. No otras puses, straujas DA izmaiņas, ko izraisa fāziskā DA šūnu šaušana - kā sekundāro reakciju uz dilstošā ceļa ceļu aktivizēšanu - var būt pamats veiksmīgai cravings iedarbībai ar ekspozīciju. Ir vērts uzsvērt, ka Martinez et al. ziņoja par negatīvu korelāciju starp intravenozas amfetamīna izraisīto DA pieaugumu kokaīna ļaunprātīgajiem un to izvēli par kokaīnu, ja tos pārbauda ar atsevišķu paradigmu (Martinez et al., 2007). Tas nozīmē, ka tēmas, kas liecināja par zemāku DA pieaugumu, ja amfetamīna lietošana bija lielāka, visticamāk izvēlas kokaīnu monoterapijā. Tā kā viņu pētījumos viņi arī ziņoja par samazinātu DA palielināšanos kokaīna lietotājiem, salīdzinot ar kontrolēm, tas varētu liecināt, ka kokaīna ļaunprātīgi lietotāji, kuriem ir vislielākais smadzeņu dopamīnerģiskās aktivitātes samazinājums, biežāk izvēlas kokaīnu pār citiem pastiprinātājiem.

4. DA un neaizsargātība pret narkotiku lietošanu

Izpratne par to, kāpēc daži indivīdi ir neaizsargātāki pret atkarību no narkotikām nekā citi, joprojām ir viens no sarežģītākajiem jautājumiem narkomānijas izpētes jomā. Veselīgu, neārstējamu vielu kontrolē mēs parādījām, ka D2 DA receptoru pieejamība striatumā modulēja to subjektīvo reakciju uz stimulējošo zāļu metilfenidātu. Priekšmetiem, kas apraksta pieredzi kā patīkamu, bija ievērojami zemāki receptoru līmeņi, salīdzinot ar tiem, kas apraksta metilfenidātu kā nepatīkamu (Volkow et al., 1999, 2002c). Tas liek domāt, ka attiecības starp DA līmeņiem un pastiprinošām atbildēm seko apgrieztai u-veida līknei: pārāk maz ir nepietiekams stiprinājums, bet pārāk daudz var kļūt par nenovēršamu. Tādējādi augstie D2 DA receptoru līmeņi varētu aizsargāt pret zāļu pašpārvaldi. Atbalstu tam sniedz preklīniskie pētījumi, kas parādīja, ka augstāki D2 DA receptoru līmeņi NAc ievērojami samazināja alkohola lietošanu dzīvniekiem, kas iepriekš apmācīti pašnodarbināt alkoholu (Thanos et al., 2001) un tendence, ka grupā turētie cynomolgus makaka ir paši lietojuši kokaīnu (\ tMorgan et al., 2002) un klīniskajos pētījumos, kas liecināja, ka indivīdiem, kuriem, neraugoties uz alkohola biezumu, nebija alkoholiķu, bija ievērojami augstāki D2 DA receptori striatumā nekā indivīdiem bez šādas ģimenes vēstures (Volkow et al., 2006a). Jo lielāks ir D2 DA receptoru skaits šajos indivīdos, jo lielāks to metabolisms OFC un CG. Tādējādi mēs varam apgalvot, ka augstie D2 DA receptoru līmeņi var aizsargāt pret alkoholismu, modulējot frontālās ķēdes, kas saistītas ar īpašību piešķiršanu un inhibējošo kontroli.

Otrā spektra galā mēs esam noskaidrojuši, ka dopamīna aktivitāte ir samazinājusies specifisku pieaugušo ar ADHD smadzeņu reģionos, salīdzinot ar kontrolēm. Trūkumi tika novēroti gan D2 DA receptoru, gan DA izdalīšanās līmenī caudātā (Volkow et al., 2007b) un vēdera strijā (Volkow et al., 2007c). Un, saskaņā ar pašreizējo modeli, depresīvais DA fenotips bija saistīts ar augstākiem rādītājiem par metilfenidāta patikas pašnovērtējumiem (Volkow et al., 2007b). Interesanti, ka, ja neārstē pacientus, kuriem ir ADHD, ir augsts risks, ka tiek novēroti traucējumi (Elkins et al., 2007).

Visbeidzot, atkārtoti ir novērotas atšķirības atkarību izraisošos traucējumos, un būtu pamatoti jautāt, vai attēlveidošanas pētījumi varētu pamatot preklīniskos pierādījumus, kas liecina, ka šādas atšķirības daļēji ir saistītas ar striatālu DA sistēmas atšķirībām un / vai to izriet no atšķirīgām aktivitātēm. prefrontālie reģioni (Koch et al., 2007). Patiešām, nesenie pētījumi ir dokumentējuši amfetamīna izraisītas striatālās DA izdalīšanās seksuāli dimorfiskos modeļus (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006), kas vīriešiem un sievietēm varētu ietekmēt ļaunprātīgas izmantošanas apdraudējumu; lai gan dati šajā brīdī neļauj skaidri secināt, vai vīriešiem vai sievietēm ir lielākas DA atbildes. Iespējams, ka modeļi būs jutīgi pret eksperimentāliem apstākļiem, piemēram, kontekstu, vecumu un menstruālā cikla posmu.

Ja šie novērojumi ir apvienoti, tie sniedz kritisku ieskatu striatāla DA sistēmā, kas veicina atkarības ievainojamību, bieži sastopamo psihiatrisko savienojumu veidošanos un novēroto seksuāli dimorfisko vielu ļaunprātīgu izmantošanu.

5. Ārstēšanas ietekme

Attēlveidošanas pētījumi ir apstiprinājuši DA nozīmi cilvēku ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku pastiprinošā iedarbībā un ir paplašinājuši tradicionālos viedokļus par DA iesaistīšanos narkomānijā. Šie atklājumi liecina par daudzprofilu stratēģiju narkomānijas ārstēšanai, kam jācenšas (a) samazināt izvēlētās narkotikas atalgojuma vērtību un palielināt ne-narkotiku pastiprinātāju atalgojuma vērtību; (b) vājināt nosacīto narkotiku uzvedību un motivējošo virzību lietot šo narkotiku; un c) stiprināt frontālās inhibīcijas un izpildvaras kontroli. Šajā pārskatā nav aplūkota kritisko ķēžu iesaistīšana, kas regulē emocijas un reakciju uz stresu (Koob un Le Moal, 1997), kā arī tiem, kas ir atbildīgi par interoceptīvo vajadzību un vēlmju \ tGray un Critchley, 2007), kas ir arī potenciālie terapeitisko iejaukšanās mērķi.

Atsauces

Balster RL, Schuster CR. Fiksēta intervāla shēma kokaīna pastiprināšanai: devas un infūzijas ilguma ietekme. J. Exp. Anal. Behav. 1973: 20: 119 – 129. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. hedoniskā reakcija uz cigarešu smēķēšanu ir proporcionāla dopamīna izdalīšanai cilvēka striatumā, ko mēra ar pozitronu emisijas tomogrāfiju un [11C] racloprīdu. Sinapse. 2004: 54: 65 – 71. [PubMed]
Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Smēķēšanas izraisīta ventrāla striatuma dopamīna izdalīšanās. Am. J. Psihiatrija. 2004: 161: 1211 – 1218. [PubMed]
Chait LD. Metilfenidāta pastiprinošā un subjektīvā ietekme cilvēkiem. Behav. Pharmacol. 1994: 5: 281 – 288. [PubMed]
Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturālās un vielmaiņas smadzeņu izmaiņas, kas saistītas ar metamfetamīna ļaunprātīgu izmantošanu. Atkarība. 2007, 102 Suppl. 1: 16 – 32. [PubMed]
Diena JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Asociatīva mācīšanās starpniecību dinamiskajās dopamīna signālu maiņās kodolkrāsās. Nat. Neurosci. 2007: 10: 1020 – 1028. [PubMed]
Di Chiara G, Imperato A. Cilvēki, kurus ļaunprātīgi lietojuši cilvēki, palielina sinaptisko dopamīna koncentrāciju brīvi kustīgu žurku mesolimbiskajā sistēmā. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās cilvēka vēdera strijā korelē ar eufiju. Biol. Psihiatrija. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumu, uzvedības traucējumu un dzimuma perspektīvā ietekme uz pusaudžu vielu lietošanu un ļaunprātīgu izmantošanu. Arch. Ģen. Psihiatrija. 2007: 64: 1145 – 1152. [PubMed]
Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Atšķirības orbitofrontālās aktivācijas laikā, pieņemot lēmumus starp metadona uzturētajiem opiātu lietotājiem, heroīna lietotājiem un veseliem brīvprātīgajiem. Psihofarmakoloģija (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Zema striatāla dopamīna D2 receptoru pieejamības asociācija ar nikotīna atkarību, kas ir līdzīga tai, kas novērota ar citām ļaunprātīgas lietošanas zālēm. Am. J. Psihiatrija. 2008: 165: 507 – 514. [PubMed]
Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamīnoksidāze un cigarešu smēķēšana. Neirotoksikoloģija. 2003: 24: 75 – 82. [PubMed]
Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Smadzeņu vielmaiņa opioīdos indivīdos: metadona uzturēšanas ietekme. Mt. Sinai J. Med. 2000: 67: 381 – 387. [PubMed]
Goldstein RZ, Volkow ND. Narkomānija un tās pamatā esošā neirobioloģiskā bāze: neirofotogrāfiskie pierādījumi frontālās garozas iesaistīšanai. Am. J. Psihiatrija. 2002: 159: 1642 – 1652. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Grace AA. Dopamīna sistēmas regulēšanas tonizējošais / fāziskais modelis un tā ietekme uz alkohola un psihostimulantu alkas izjūtu. Atkarība. 2000, 95 Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
Pelēks MA, Critchley HD. nteroceptīvs pamats pēc vēlēšanās. Neirons. 2007: 54: 183 – 186. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelācija starp dopamīna D (2) receptoriem vēdera strijā un alkohola nianses centrālā apstrāde un alkas. Am. J. Psihiatrija. 2004: 161: 1783 – 1789. [PubMed]
Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Alkohola alkas korelācija ar striatāla dopamīna sintēzes jaudu un D2 / 3 receptoru pieejamību: kombinēts [18F] DOPA un [18F] DMFP PET pētījums ar detoksicētiem alkohola pacientiem. Am. J. Psihiatrija. 2005: 162: 1515 – 1520. [PubMed]
Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Narkotiku pastiprināšanas neirobioloģiskie pamati. Filadelfija: Lippincott-Raven; 1997.
Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Striatāla D2 dopamīna receptoru saistība in vivo pacientiem ar alkohola atkarību. Psihofarmakoloģija (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Horvitz JC. Mesolimbokortikālā un nigrostriatālā dopamīna atbildes reakcija uz nenozīmīgiem notikumiem. Neirozinātne. 2000: 96: 651 – 656. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Atkarības neirālais pamats: motivācijas un izvēles patoloģija. Am. J. Psihiatrija. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plastiskums un atkarība. Nat. Neurosci. 2007: 8: 844 – 858. [PubMed]
Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Dzimumu atšķirības emociju kognitīvajā kontrolē: fMRI pētījums. Neuropsychologia. 2007: 45: 2744 – 2754. [PubMed]
Koob GF, Bloom FE. Narkotiku atkarības šūnu un molekulārie mehānismi. Zinātne. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Narkotiku lietošana: hedoniska homeostatiska disregulācija. Zinātne. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Dopamīna transportētāji palielinās cilvēka smadzenēs pēc alkohola lietošanas. Mol. Psihiatrija. 1999: 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
Liu QS, Pu L, Poo MM. Atkārtota kokaīna iedarbība in vivo veicina LTP indukciju vidus smadzeņu dopamīna neironos. Daba. 2005: 437: 1027 – 1031. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Londona ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Kokaīna izraisīts glikozes izmantošanas samazinājums cilvēka smadzenēs. Pētījums, kurā izmantota pozitronu emisijas tomogrāfija un [fluora 18] -fluorodoksiglikoze. Arch. Ģen. Psihiatrija. 1990: 47: 567 – 574. [PubMed]
Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Paaugstināts striatāla dopamīna transportētājs akūtas kokaīna atturēšanās laikā, ko mēra ar [123I] beta-CIT SPECT. Am. J. Psihiatrija. 1998: 155: 832 – 834. [PubMed]
Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Kokaīna atkarība un D2 receptoru pieejamība striatuma funkcionālajās apakšnodaļās: saistība ar kokaīna meklēšanu. Neiropsihofarmakoloģija. 2004: 29: 1190 – 1202. [PubMed]
Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkohola atkarība ir saistīta ar dopamīna pārplūdi vēdera strijā. Biol. Psihiatrija. 2005: 58: 779 – 786. [PubMed]
Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Amfetamīna izraisīta dopamīna izdalīšanās: ievērojami samazinājies atkarība no kokaīna un paredzama izvēle pašam lietot kokaīnu. Am. J. Psihiatrija. 2007: 164: 622 – 629. [PubMed]
McClure SM, Daw ND, Montague PR. Skaitļojošs substrāts stimulējošai īpašībai. Tendences Neurosci. 2003: 26: 423 – 428. [PubMed]
Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Nikotīna ietekme uz striatāla dopamīna izdalīšanos cilvēkam: A [11C] raclopride PET pētījums. Sinapse. 2007: 61: 637 – 645. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Sociālā dominēšana pērtiķiem: dopamīna D2 receptoriem un kokaīna pašapkalpošanās. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Seksu atšķirības striatāla dopamīna izdalīšanā veseliem pieaugušajiem. Biol. Psihiatrija. 2006: 59: 966 – 974. [PubMed]
Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Farmakokinētikas un farmakodinamiskās ietekmes novērtējums, kas saistīts ar unikālu perorālu osmotiski kontrolētu ilgstošās darbības metilfenidāta zāļu lietošanu cilvēkiem. J. Clin. Pharmacol. 2007: 47: 1476 – 1488. [PubMed]
Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Emociju funkcionālā neuroanatomija: emociju aktivizēšanas pētījumu metanalīze PET un fMRI. Neuroimage. 2002: 16: 331 – 348. [PubMed]
Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Seksu atšķirības amfetamīna inducētā [(18) F] fallypride pārvietošanā striatālajos un ekstrastriālajos reģionos: PET pētījums. Am. J. Psihiatrija. 2006: 163: 1639 – 1641. [PubMed]
Robinsons TE, Kolb B. Strukturālā plastiskums, kas saistīts ar ļaunprātīgas lietošanas narkotikām. Neirofarmakoloģija. 2004, 47 Suppl. 1: 33 – 46. [PubMed]
Rolls ET. Orbitofrontālā garoza un atlīdzība. Cereb Cortex. 2000: 10: 284 – 294. [PubMed]
Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Striatāla neironu reakcija uz pērtiķiem. 3. Jonoforētiski lietotā dopamīna ietekme uz normālu reakciju. Neirozinātne. 1984: 12: 1201 – 1212. [PubMed]
Saxena S, Brody AL, Ho ML et al. Diferencētas smadzeņu vielmaiņas izmaiņas ar paroksetīna ārstēšanu obsesīvi kompulsīviem traucējumiem vai lielām depresijām. Arch. Ģen. Psihiatrija. 2002: 59: 250 – 261. [PubMed]
Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET pētījums par intravenozas kokaīna un [11C] raclopīda konkurenci starp dopamīna receptoriem cilvēkiem. Am. J. Psihiatrija. 1997: 154: 1209 – 1213. [PubMed]
Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Tabakas atkarības farmakoloģiskie faktori. Am. J. Ther. 1996: 3: 335 – 341. [PubMed]
Schultz W. Dopamīna un atlīdzības iegūšana. Neirons. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Atalgojuma apstrāde primāta orbitofrontālā garozā un bazālajā ganglijā. Cereb. Cortex. 2000: 10: 272 – 284. [PubMed]
Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Smadzeņu glikozes vielmaiņa un D (2) / D (3) / D (2008) receptoru pieejamība jauniem pieaugušajiem ar kaņepju atkarību, mērot ar pozitronu emisijas tomogrāfiju. Psihofarmakoloģija (Berl.) 197; 549: 556 – XNUMX. [PubMed]
Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Akūta d-amfetamīna pirmapstrāde neietekmē stimulantu pašregulāciju cilvēkiem. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007: 87: 20 – 29. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Pastiprināta dopamīna izdalīšanās ar nikotīnu cigarešu smēķētājiem: dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts izmēģinājuma pētījums. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Dopamīna D2 receptoru pārmērīga ekspresija samazina alkohola pašregulāciju. J. Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Atalgojuma vērtības kodējums atšķiras no ar risku saistītās nenoteiktības kodēšanas cilvēka atalgojuma sistēmās. J. Neurophysiol. 2007: 97: 1621 – 1632. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Kompulsīvo narkotiku meklēšanas uzvedības un neironu mehānismi. Eiro. J. Pharmacol. 2005: 526: 77 – 88. [PubMed]
Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 mazina amfetamīna izraisīto striatāla dopamīna izdalīšanos, mērot ar [(11) C] raclopīda nepārtrauktas infūzijas PET skenēšanu. Sinapse. 1999: 33: 268 – 273. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS. Atkarība, saslimšanas un braukšanas slimība: orbitofrontālās garozas iesaistīšana. Cereb. Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
Volkow ND, Swanson JM. Mainīgie lielumi, kas ietekmē metilfenidāta klīnisko izmantošanu un ļaunprātīgu izmantošanu ADHD ārstēšanā. Am. J. Psihiatrija. 2003: 160: 1909 – 1918. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Dopamīna D2 receptoru pieejamības samazināšanās ir saistīta ar samazinātu frontālās vielmaiņas veidošanos kokaīna lietotājiem. Sinapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Vai metilfenidāts ir līdzīgs kokaīnam? Pētījumi par to farmakokinētiku un izplatību cilvēka smadzenēs. Arch. Ģen. Psihiatrija. 1995: 52: 456 – 463. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Saikne starp psihostimulanta izraisīto „augsto” un dopamīna pārvadātāju noslogojumu. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1996a: 93: 10388 – 10392. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Kokaīna lietošana ir samazināta detoksicēto kokaīna smadzeņu smadzenēs. Neiropsihofarmakoloģija. 1996b; 14: 159 – 168. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dopamīna receptoru samazināšanās, bet ne dopamīna pārvadātājiem alkoholiķos. Alkohola klīns. Exp. Res. 1996c; 20: 1594 – 1598. [PubMed]
Volkow ND, Rosen B, Farde L. Dzīvās cilvēka smadzeņu attēlveidošana: magnētiskās rezonanses attēlveidošana un pozitronu emisijas tomogrāfija. Proc. Natl. Acad. Sci. ASV 1997a: 94: 2787 – 2788. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Samazināta striatāla dopamīnerģiskā reakcija no detoksicētiem kokaīna atkarīgiem subjektiem. Daba. 1997b; 386: 830 – 833. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Prognoze par psihostimulantu reakcijas pastiprināšanu cilvēkiem ar smadzeņu dopamīna D2 receptoru līmeni. Am. J. Psihiatrija. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Ievadīšanas ceļa ietekme uz kokaīna izraisītu dopamīna transportera blokādi cilvēka smadzenēs. Dzīve Sci. 2000: 67: 1507 – 1515. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Zems smadzeņu dopamīna D2 receptoru daudzums metamfetamīna lietotājos: saistība ar vielmaiņu orbitofrontālajā garozā. Am. J. Psihiatrija. 2001a: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Perorālās metilfenidāta terapeitiskās devas ievērojami palielina ekstracelulāro dopamīnu cilvēka smadzenēs. J. Neurosci. 2001b: 21: RC121. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopamīna, frontālās garozas un atmiņas ķēžu nozīme narkotiku atkarībā: ieskats no attēlveidošanas pētījumiem. Neurobiol. Uzziniet. Mem. 2002a: 78: 610 – 624. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamīna loma narkotiku pastiprināšanā un atkarībā no cilvēkiem: attēlveidošanas pētījumu rezultāti. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355 – 366. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Smadzeņu DA D2 receptori paredz stimulantu stimulējošu iedarbību uz cilvēkiem: replikācijas pētījums. Sinapse. 2002c; 46: 79 – 82. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Alkohola detoksikācijas ietekme uz dopamīna D2 receptoriem alkoholiķiem: iepriekšējs pētījums. Psihiatrijas Res. 2002d: 116: 163 – 172. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Atkarīgā cilvēka smadzenes: ieskats no attēlveidošanas pētījumiem. J. Clin. Ieguldīt. 2003a: 111: 1444 – 1451. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Cerības uzlabo reģionālo smadzeņu vielmaiņu un stimulējošo vielu pastiprinošo ietekmi kokaīna ļaunprātīgajiem. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461 – 11468. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Metilfenidāta orbitālās un mediālās prefrontālās garozas aktivizēšana kokaīna atkarīgajiem subjektiem, bet ne kontrolē: saistība ar atkarību. J. Neurosci. 2005: 25: 3932 – 3939. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Augsts dopamīna D2 receptoru līmenis neietekmētos alkohola ģimeņu locekļos: iespējamie aizsardzības faktori. Arch. Ģen. Psihiatrija. 2006a: 63: 999 – 1008. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Vēlamo ietekmi uz smadzeņu vielmaiņas reakciju uz metilfenidātu un tā placebo neārstējošiem cilvēkiem. Neuroimage. 2006b; 32: 1782 – 1792. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Kokaīna nianses un dopamīns muguras striatumā: kokaīna atkarības alkas mehānisms. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamīns narkotiku lietošanā un atkarībā: attēlveidošanas pētījumu rezultāti un ārstēšanas sekas. Arch. Neurols. 2007a: 64: 1575 – 1579. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Depresija dopamīna aktivitāte caudatē un provizorisks pierādījums par limbisku iesaistīšanos pieaugušajiem, kam ir uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumi. Arch. Ģen. Psihiatrija. 2007b; 64: 932 – 940. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Smadzeņu dopamīna transportera līmenis ārstēšanā un nezināmiem pieaugušajiem ar ADHD. Neuroimage. 2007c; 34: 1182 – 1190. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Dziļs dopamīna izplatīšanās samazinājums striatumā detoksikētajos alkoholiķos: iespējama orbitofrontāla iesaistīšanās. J. Neurosci. 2007d: 27: 12700 – 12706. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Dopamīna skaita palielināšanās striatum neizraisa tieksmi pēc kokaīna lietotājiem, ja vien tie nav saistīti ar kokaīna norādēm. Neiroattēls. 2008; 39: 1266 – 1273. [PMC bezmaksas raksts] [PubMed]
Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamīna atbildes atbilst formālās mācīšanās teorijas pamatprincipiem. Daba. 2001: 412: 43 – 48. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopamīna D2 receptoru pieejamība subjektiem, kas atkarīgi no opiātiem, pirms un pēc pārtraukšanas ar naloksona palīdzību. Neiropsiofarmakoloģija. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Viljams JM, Galli A. Dopamīna pārvadātājs: modra robežkontrole psihostimulējošu darbību veikšanai. Rokas. Exp. Pharmacol. 2006: 215 – 232. [PubMed]
Viljamss GV, Rolls ET, Leonards CM, Sterns C. Neironu atbildes reaģējošās makas ventrālajā striatumā. Behavs. Brain Res. 1993; 55: 243 – 252. [PubMed]
Vilks ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mehānismi, ar kuru palīdzību dopamīna receptori var ietekmēt sinaptisko plastiskumu. Ann .. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241 – 249. [PubMed]
Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Palielināta dopamīna receptoru aizņemtība cilvēka striatum laikā, kad alkas izraisījusi kokaīna izraisīta tieksme. Neiropsiofarmakoloģija. 2006; 31: 2716 – 2727. [PubMed]
Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Samazinās striatīva 6-FDOPA uzņemšana, palielinoties kokaīna lietošanas pārtraukšanas ilgumam. Neiropsiofarmakoloģija. 1997; 17: 402 – 409. [PubMed]
Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Samazināta dopamīna transportētāja pieejamība smēķējošiem vīriešiem - duāls izotopu SPECT pētījums. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psihiatrija. 2008; 32: 274 – 279. [PubMed]
Cinks CF, Pagnoni G, Martins ME, Dhamala M, Berns GS. Cilvēka striatālā reakcija uz ievērojamiem neatgriezeniskiem stimuliem. J. Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]