Atkarība: samazināta atalgojuma jutība un palielināta gaidu jutība ir saderīga, lai nomāktu smadzeņu vadības ķēdi (2010)

Ievads

Pēdējie 25 gadu neiroloģijas pētījumi ir parādījuši pierādījumus, ka atkarība ir smadzeņu slimība, kas ir spēcīgs arguments, lai atbalstītu tos pašus medicīniskās aprūpes standartus atkarīgajām personām, kuras ir kopīgas citām slimībām, kurām ir liela sabiedrības ietekme, piemēram, diabēts. Patiešām, pētījumi par atkarību ir sākuši atklāt notikumu secību un ilgstošas ​​sekas, kas var rasties, ja pastāvīgi tiek izmantota atkarību izraisoša viela. Šie pētījumi ir parādījuši, kā atkārtota narkotiku lietošana var būt vērsta uz galvenajām molekulām un smadzeņu ķēdēm, un galu galā traucē augstāka līmeņa procesus, kas ir emociju, izziņas un uzvedības pamatā. Mēs esam uzzinājuši, ka atkarību raksturo smadzeņu disfunkcijas cikla paplašināšanās. Vājināšanos parasti sāk evolūcijā vairāk primitīvās smadzeņu zonas, kas apstrādā atalgojumu, un tad pāriet uz citām jomām, kas ir atbildīgas par sarežģītākām kognitīvām funkcijām. Tādējādi, papildus atlīdzībai, atkarīgie indivīdi var piedzīvot nopietnus mācīšanās traucējumus (atmiņa, kondicionēšana, pieradināšana), izpildfunkciju (impulsu inhibēšana, lēmumu pieņemšana, aizkavēta apmierināšana), izziņas apziņu (interoception) un pat emocionālu (garastāvokļa un stresa reaktivitāti). funkcijas.

Pamatojoties uz smadzeņu attēlveidošanas pētījumu rezultātiem, kas izmanto pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), mēs iepazīstinām ar galvenajām smadzeņu ķēdēm, kuras ietekmē hroniska narkotiku lietošana, un pēc tam uzrāda saskaņotu modeli, saskaņā ar kuru atkarība rodas kā neto rezultāts. nelīdzsvarota informācijas apstrāde šajās shēmās un starp tām. Pilnīga izpratne par šiem pakāpeniskajiem adaptīvajiem (neiroplastiskajiem) smadzeņu procesiem un bioloģiskās un vides neaizsargātības faktoriem, kas ietekmē viņu varbūtību, ir būtiska efektīvāku profilakses un ārstēšanas metožu izstrādei, lai apkarotu atkarību.

Atkarībai ir nepieciešami lieli, bet īsi dopamīna pārrāvumi

Atkarība, pirmkārt, ir smadzeņu atlīdzības sistēmas slimība. Šī sistēma informācijas izplatīšanai izmanto galveno neirotransmiteru dopamīnu (DA). Smadzeņu DA ir galvenā loma informācijas apstrādē par salacy [1, 2], kas ir tās spējas regulēt vai ietekmēt atalgojumu [3, 4], atalgojuma cerības [5], motivācija, emocijas un prieka sajūtas. Pārejoša DA izdalīšanās smadzeņu vēdera striatumā ir nepieciešams, lai arī nepietiekams notikums sarežģītajos procesos, kas izraisa atlīdzības sajūtu: DA pieaugums, šķiet, ir pozitīvi saistīts ar “augsta” intensitāti, ko subjekti piedzīvo. Nosacītas reakcijas rodas tikai tad, kad DA tiek atkārtoti izlaista kā asa, pārejoša, lēkme, reaģējot uz narkotikām vai ar zālēm saistītām norādēm.

Interesanti, tieši vai netieši, visas atkarību izraisošās narkotikas darbojas, izraisot pārspīlētu, bet pārejošu ekstracelulāro DA pieaugumu atalgojuma (limbiskās) sistēmas galvenajā reģionā [6, 7], jo īpaši, kodolā accumbens (Nac), kas atrodas vēdera dobumā. Šādi DA pārspriegumi līdzinās un dažos gadījumos ievērojami pārsniedz fizioloģiskos palielinājumus, ko izraisa dabiski patīkami stimuli (ko parasti dēvē par dabiskiem pastiprinātājiem vai atlīdzībām). Kā mēs būtu gaidījuši, cilvēka smadzeņu attēlveidošanas pētījumi, kuros izmanto pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), ir skaidri parādījuši, ka DA pieaugums, ko izraisa dažādas narkotiku klases (piem. stimulanti (1A), [8, 9], nikotīns [10] un alkohols [11]), kas ir vēdera strijā, ir saistīti ar subjektīvu euforijas (vai augstās) pieredzi intoksikācijas laikā [12, 13, 14]. Tā kā PET pētījumus var veikt nomodā esošos cilvēkos, ir iespējams uzrādīt saikni starp subjektīviem ziņojumiem par zāļu iedarbību un relatīvajām DA līmeņa izmaiņām. Lielākā daļa pētījumu ir ziņojuši, ka tie, kuriem pēc zāļu iedarbības palielinās lielākais DA pieaugums [amfetamīns, nikotīns, alkohols, metilfenidāts (MPH)], arī ziņo par vislielāko augsto vai euforiju (1B).

Pētījumi ar dzīvniekiem un cilvēkiem ir parādījuši, ka ātrums, ar kādu zāles nonāk smadzenēs, iedarbojas uz tām un atstāj to (ti tā farmakokinētiskais profils) ir būtiska loma, nosakot tā pastiprinošo iedarbību. Patiešām, katrai narkotiku lietošanai, kuras smadzeņu farmakokinētika ir noteikta ar PET (kokaīnu, MPH, metamfetamīnu un nikotīnu), ir vienāds profils, ievadot intravenozi, ti, maksimālais līmenis cilvēka smadzenēs sasniedz 10 min.2A) un šī ātra uzņemšana ir saistīta ar “augsto” (2B). Pamatojoties uz šo asociāciju, no tā izriet, ka, nodrošinot, ka atkarību izraisošā narkotika nonāk smadzenēs pēc iespējas lēnāk, vajadzētu būt efektīvam veidam, kā mazināt tā pastiprinošo potenciālu, līdz ar to atbildību par ļaunprātīgu izmantošanu. Mēs izstrādājām eksperimentu, lai precīzi pārbaudītu šo hipotēzi ar stimulējošo narkotiku MPH, kas, tāpat kā kokaīns, palielina DA, palēninot tā transportēšanu atpakaļ presinaptiskajā neironā (ti bloķējot DA pārvadātājus), tādējādi palielinot DA signālu. Patiešām, mēs atklājām, ka, lai gan MPH intravenoza ievadīšana bieži vien ir euforigēna, perorāli ievada MPH, kas arī palielina DA stiatumā [15], bet ar 6-12 reizes lēnāku farmakokinētiku parasti neuzskata par pastiprinošu [16, 17]. Tādējādi mutes MPH - vai amfetamīna [18] par šo jautājumu - lai izraisītu augstu, visticamāk, atspoguļojas to lēnā uzņemšana smadzenēs [19]. Tādēļ ir saprātīgi ierosināt ciešu saistību starp ātrumu, kādā narkotiku lietošana nonāk smadzenēs, kas nosaka ātrumu, kādā DA palielinās vēdera strijā, un tās pastiprinošo iedarbību [20, 21, 22]. Citiem vārdiem sakot, lai narkotika pastiprinātu ietekmi, tai ir jāpaaugstina DA pēkšņi. Kāpēc tas tā būtu?

Pamatojoties uz neironu šaušanas lielumu un ilgumu, DA signalizācija var būt viena no divām pamatformām: fāziska vai toniska. Fasiskā signalizācija ir raksturīga ar augstu amplitūdu un īsu sprādzienu šaušanu, bet tonizējošam signālam parasti ir zema amplitūda un ilgstošāks vai ilgstošāks laika posms. Atšķirība ir svarīga, jo izrādās, ka ļaunprātīgas narkotikas ir nepieciešamas fāziskai DA signalizācijai, lai izraisītu „kondicionētas reakcijas”, kas ir viena no sākotnējām neiroadaptācijām, kas seko iedarbībai uz pastiprinošiem stimuliem (ieskaitot zāles). Viens no atšķirīgajiem aspektiem, kas savieno fāzisko signalizāciju ar kondicionēšanu, ir D2R un glutamāta iesaistīšana. n-metil-d-aspartīnskābes (NMDA) receptoriem [23]. No otras puses, tonizējoša DA signālierīce spēlē lomu darba atmiņas un citu izpildprocesu modulācijā. Dažas no iezīmēm, kas atšķir šo signālu veidu no fāziskā tipa, ir tas, ka tā darbojas galvenokārt ar zemākiem afinitātes DA receptoriem (DA D1 receptoriem). Tomēr, neskatoties uz dažādiem iesaistītajiem mehānismiem, arī ilgstoša zāļu iedarbība (un to tonisko DA signālu maiņa ar šiem receptoriem) ir saistīta ar neiroplastiskām pārmaiņām, kas galu galā izraisa kondicionēšanu [25] modificējot NMDA un alfa-amino-3-hidroksil-5-metil-4-izoksazona-propionāta (AMPA) glutamāta receptorus [24].

Pierādījumi liecina, ka pēkšņas zāļu izraisītas DA imitējošas faziskās DA šūnu šaušanas palielināšanās. Tas palīdz izskaidrot, kāpēc atkarīgas vielas hroniska lietošana var izraisīt tādas spēcīgas kondicionētas reakcijas uz pašu narkotiku, tās cerībām un neskaitāmām norādēm (cilvēkiem, lietām un vietām), kas saistītas ar tās lietošanu. Tomēr, lai gan ļaunprātīgas lietošanas narkotiku, kas ir atkarīgas no tik straujas DA palielināšanās, akūtās pastiprinošās sekas, iespējams, ir nepieciešamas atkarības attīstībai, tās acīmredzami nav “pietiekamas”. Atkārtota zāļu iedarbība izraisa DA smadzeņu funkcijas izmaiņas, kas prasa laiku attīstīties, jo tie rodas sekundārajās neuroadaptācijās citās neirotransmiteru sistēmās (\ tpiem glutamāts [26] un varbūt arī γ-aminobutirskābe (GABA)), kas galu galā ietekmē papildu smadzeņu ķēdes, ko modulē DA. Šīs shēmas ir nākamo sadaļu uzmanības centrā.

Hroniska narkotiku lietošana samazina dopamīna receptorus un dopamīna ražošanu

Fakts, ka narkotiku lietošana ir jākļūst hroniskai pirms atkarības iestāšanās, ir skaidra norāde, ka slimība ir pakļauta neaizsargātām personām atkārtotām atalgojuma sistēmas traucējumiem. Šie traucējumi var novest pie neuroadaptācijām daudzās citās ķēdēs (motivācija / disks, inhibējošā kontrole / izpildfunkcija un atmiņa / kondicionēšana), ko arī modulē DA [27]. Starp neiro-adaptācijām, par kurām pastāvīgi ziņots atkarīgajiem pacientiem, ir nozīmīgs D2R (augstas afinitātes) receptoru līmeņa samazinājums un DA šūnu atbrīvotā DA daudzums [28] (Fig. 3). Svarīgi, ka šie deficīti ir saistīti ar zemāku reģionālo vielmaiņas aktivitāti prefrontālās garozas (PFC) apgabalos, kas ir būtiski pareizai izpildvarai (ti priekšējā cingulārā gyrus (CG) un orbitofrontālā garoza (OFC)) (\ t4A). Šis novērojums lika mums apgalvot, ka tas var būt viens no mehānismiem, kas savieno medikamentu izraisītos traucējumus DA signālā ar kompulsīvo zāļu lietošanu un kontroles trūkumu par narkotiku lietošanu, kas raksturo atkarību [29]. Arī iegūtais hipodopaminerģiskais stāvoklis izskaidrotu atkarīgā indivīda samazināto jutību pret dabisko labumu (piemēram, pārtiku, dzimumu utt.) Un narkotiku lietošanas saglabāšanu kā līdzekli, lai uz laiku kompensētu šo deficītu [30]. Šo zināšanu būtisks rezultāts ir tas, ka šo deficītu novēršana (palielinot striatāla D2R līmeni un palielinot DA izdalīšanos striatuma un prefrontālajos reģionos) varētu piedāvāt klīnisko stratēģiju, lai uzlabotu atkarības ietekmi [31]. Vai ir kādi pierādījumi, ka hipodopamīnerģiskās valsts maiņa var pozitīvi ietekmēt ar vielu saistītu uzvedību? Atbilde ir „jā”. Mūsu pētījumi rāda, ka, piespiežot D2R pārprodukciju, kas atrodas dziļi kokaīna vai alkohola pieredzējušu žurku atlīdzības sistēmā, mēs varam ievērojami samazināt kokaīna pašpārvaldi [31] vai alkohols [32], attiecīgi. Turklāt grauzējiem, kā arī cilvēku metamfetamīna ļaunprātīgajiem [33] D2R samazināts striatāla līmenis ir saistīts arī ar impulsivitāti, un grauzējiem tas paredz kompulsīvus zāļu pašregulācijas modeļus (skatīt zemāk).

Attēlveidošanas pētījumi ir arī parādījuši, ka cilvēkiem atkarība ir saistīta ar DA izdalīšanās samazināšanos vēdera strijā un citos striatuma reģionos, kā arī neveiksmīgā patīkamā reakcijā uz narkotiku aktīvajos un detoksicētos narkotiku lietotājiem (Fig. 5) [34]. Tas bija negaidīts konstatējums, jo tika pieņemts, ka atkarība atspoguļo pastiprinātu jutīgumu pret atalgojošo (un līdz ar to arī dopamīnerģisko) reakciju uz zālēm. Zāļu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā DA izdalīšanās samazināšanās varētu atspoguļot neirofizioloģijas traucējumus atalgojuma shēmā (ti DA neironiem, kas atbrīvo DA striatumā) vai, alternatīvi, traucējumu atgriezenisko saikni regulē prefrontālā (izpildvaras kontrole) vai amigdalāra (emocionālie) ceļi (prefrontāla-striatāla, amigdalarstriatāla glutamatergiskie ceļi). Tā kā tīra dopamīnerģiska disfunkcija striatumā, kā redzams hroniskajā narkotiku lietotājā, nespēj ņemt vērā iezīmes, kas raksturo atkarību izraisošu uzvedību, piemēram, impulsivitāti, alkas, un recidīvu, ko izraisa narkotiku norādes, ir ļoti iespējams, ka prefrontālie reģioni (kā kā arī amygdala) ir iesaistītas, jo to traucējumi ļautu vai vismaz ietekmētu šīs uzvedības iezīmes.

Pazemināts dopamīna receptoru (DR2) līmenis pasliktina prefrontālās garozas impulsivitātes kontroli

Ir hipotētiski, ka atkarība no kompulsīvo narkotiku lietošanas uzvedības traucējumiem var būt daļēji saistīts ar specifiskām disfunkcijām smadzeņu frontālajos reģionos [35]. Tagad ir daudz pierādījumu, kas atbalsta šo jēdzienu, sākot ar pētījumiem ar dzīvniekiem, kuros tiek pētīta saikne starp D2R un uzvedības kontroli. Eksperimenti ar žurkām skaidri parāda korelāciju starp zemu D2R un impulsivitāti [36] un starp impulsiju un narkotiku pašpārvaldi [37]. Bet kas ir savienojums? Kā jau iepriekš minēts, narkotiku lietotāju vidū zemākā striatāla D2R būtiski korelē ar zemāku smadzeņu glikozes metabolismu PFC galvenajos reģionos, piemēram, OFC (iesaistīts ar sāpju atribūtu un kuru traucējumi izraisa kompulsīvo uzvedību) un CG (iesaistīti inhibējošā kontrolē). un kļūdas uzraudzība, un kuru traucējumi izraisa impulsivitāti) (\ t4B) [38, 39]. Turklāt pētījumā, ko veicām indivīdiem (vidējais SD ± vecums, 24 ± 3 gadi), alkoholisma ģimenes anamnēzē, bet kuri paši nebija alkoholiķi, mēs atklājām arī nozīmīgu saistību starp striatālu D2R un metabolismu frontālajos reģionos (CG , OFC un dorsolaterālā PFC), kā arī priekšējā insula (iesaistīta interoception, pašapziņa un narkotiku tieksme) [40] (Fig. 6). Interesanti, ka šiem indivīdiem bija augstāka striatāla D2R, nekā salīdzināma kontrole bez alkoholisma ģimenes anamnēzēm, lai gan tie neatšķīrās no vielmaiņas. Kontrolēs arī striatāla D2R korelācija ar frontālo vielmaiņu nebija. Tas lika mums spekulēt, ka augstāks par normālu striatālu D2R pacientiem ar augstu ģenētisko risku, alkoholisms aizsargā viņus pret alkoholismu daļēji, stiprinot darbību prefrontālajos reģionos. Kombinējot šos datus, var secināt, ka augsts D2R daudzums striatumā var pasargāt pret narkotiku lietošanu un atkarību, kontrolējot impulsivitātes rādītājus. ti, regulējot ķēdes, kas iesaistītas uzvedības reakciju inhibēšanā un emociju kontrolē.

Tāpat mēs pieņēmām, ka prefrontālie reģioni ir iesaistīti arī striatālā DA izdalīšanās (un pastiprinājuma) samazināšanā, kas novērota atkarīgiem subjektiem, jo ​​tie regulē DA šūnu šaušanu vidus smadzeņu un DA izdalīšanā striatumā. Lai pārbaudītu šo hipotēzi, mēs novērtējām attiecības starp sākotnējo metabolismu PFC un striatāla DA palielināšanos, ko izraisīja intravenoza MPH ievadīšana kontrolēs un detoksikētajos alkoholistos. Saskaņā ar hipotēzi, alkoholiķiem mēs nespējām noteikt normālu saistību starp sākotnējo prefrontālo vielmaiņu un DA izdalīšanos striatumā, kas liecina par to, ka izteikti samazinājums DA izdalīšanā striatumā, kas redzams alkoholiķiem, daļēji atspoguļo smadzeņu darbības nepareizu regulēšanu ar prefrontālo smadzeņu reģioniem [34].

Tādējādi mēs esam atraduši saikni starp samazinātu sākotnējo aktivitāti PFC un samazinātu striatālu D2R narkotiku atkarīgajiem subjektiem un starp PFC aktivitāti un DA izdalīšanos kontrolē, kas nav atkarīgajiem indivīdiem. Šīs asociācijas izceļ spēcīgos savienojumus starp neoadaptācijām PFC ceļos un lejupējās disfunkcijas DA atlīdzības un motivācijas sistēmā, iespējams, tāpēc, ka PFC ietekmē impulsivitāti un kompulsivitāti. Tomēr tie nespēj ņemt vērā papildu uzvedības parādības, piemēram, ar narkotikām saistītu norādījumu ietekmi, kas izraisa alkas, kas, iespējams, ietekmētu atmiņas un mācīšanās shēmas.

Kvalitatīvas atmiņas un stereotipiskas uzvedības aizvieto „augsto” kā vadītāju

DA šūnu pārmērīga stimulācija vēdera strijā galu galā nosaka jaunus funkcionālos savienojumus smadzenēs starp vēlmi apmierināt darbību un ar to saistītos situācijas notikumus (piemēram, vidi, zāļu sagatavošanas kārtību utt.), Nosakot jaunus spēcīgas iemācījušās asociācijas, kas var izraisīt uzvedību. Galu galā, vienkārši atmiņa vai narkotiku sagaidīšana var izraisīt impulsīvo uzvedību, kas raksturo atkarīgos cilvēkus. Ar atkārtotu narkotiku lietošanu, DA šūnu šaušana striatumā sāk mainīt neiroķīmiju, kuras pamatā ir asociētā mācīšanās. Tas atvieglo ar narkotikām saistīto maladaptīvo atmiņu pēdu konsolidāciju, kas palīdz izskaidrot visu veidu ar narkotikām saistīto stimulu spēju (iemācoties sagaidīt narkotiku atlīdzības saņemšanu, ja tiek pakļauti šiem stimuliem) [41] lai viegli iedarbinātu DA šūnas. Un, pateicoties DA lomai motivācijā, šie DA palielinājumi izraisa motivāciju, kas nepieciešama, lai nodrošinātu atalgojumu [42]. Patiešām, ja žurkas tiek atkārtoti pakļautas neitrālam stimulam, kas ir savienots ar zālēm (kondicionēts), tas var izraisīt DA palielināšanos un atjaunot zāļu pašpārvaldi [43]. Šādas kondicionētas reakcijas ir klīniski nozīmīgas vielu lietošanas traucējumiem, jo ​​tās ir atbildīgas par atkarības izraisītāja lielo recidīvu pat pēc ilgstošiem detoksikācijas periodiem. Tagad smadzeņu attēlveidošanas metodes ļauj pārbaudīt, vai cilvēku iedarbība uz narkotikām, kas saistītas ar narkotikām, var izraisīt narkotiku tieksmi tāpat kā laboratorijas dzīvniekiem.

Ar atkārtotu narkotiku lietošanu, DA šūnu šaušana striatumā sāk mainīt neiroķīmiju, kuras pamatā ir asociētā mācīšanās. Tas atvieglo ar narkotikām saistīto maladaptīvo atmiņu pēdu konsolidāciju, kas palīdz izskaidrot visu veidu ar narkotikām saistīto stimulu spēju (iemācoties sagaidīt narkotiku atlīdzības saņemšanu, ja tiek pakļauti šiem stimuliem) [41] lai viegli iedarbinātu DA šūnas. Un, pateicoties DA lomai motivācijā, šie DA palielinājumi izraisa motivāciju, kas nepieciešama, lai nodrošinātu atalgojumu [42]. Patiešām, ja žurkas tiek atkārtoti pakļautas neitrālam stimulam, kas ir savienots ar zālēm (kondicionēts), tas var izraisīt DA palielināšanos un atjaunot zāļu pašpārvaldi [43]. Šādas kondicionētas reakcijas ir klīniski nozīmīgas vielu lietošanas traucējumiem, jo ​​tās ir atbildīgas par atkarības izraisītāja lielo recidīvu pat pēc ilgstošiem detoksikācijas periodiem. Tagad smadzeņu attēlveidošanas metodes ļauj pārbaudīt, vai cilvēku iedarbība uz narkotikām, kas saistītas ar narkotikām, var izraisīt narkotiku tieksmi tāpat kā laboratorijas dzīvniekiem.

Šis jautājums ir pētīts aktīvajos kokaīna lietotājos. PET un [¹¹C] racloprīds, divi neatkarīgi pētījumi parādīja, ka kokainu cues video (no kokaīna smēķētājiem), bet ne neitrāls video (dabas ainas) palielināja striatālu DA cilvēkiem, kuri ir atkarīgi no kokaīna (Fig. 7) un ka DA palielināšanās bija saistīta ar subjektīviem ziņojumiem par narkotiku44, 45]. Jo lielāks DA pieaugums, ko izraisa ekspozīcija ar kokaīna iedarbību, jo intensīvāka ir narkotiku vēlme. Turklāt DA pieauguma lielums bija saistīts arī ar atkarības smaguma rādītājiem, uzsverot kondicionēto reakciju nozīmi atkarības klīniskajā sindromā.

Tomēr ir svarīgi uzsvērt, ka, neraugoties uz šo nepareizo asociāciju iespējamo spēku, mēs nesen esam apkopojuši jaunus pierādījumus, kas liecina, ka kokaīna ļaunprātīgi lietotāji saglabā spēju mērķtiecīgi kavēt tieksmi. Tādēļ stratēģijas, kas stiprina frontekstriatālu regulēšanu, var sniegt potenciālu terapeitisku ieguvumu [46].

Viss kopā

Dažas no visbīstamākajām narkotiku atkarības pazīmēm ir milzīgā vēlme lietot zāles, kas var atkal parādīties pat pēc ilgstošas ​​atturēšanās, un atkarību izraisošo personu stipri apdraudētā spēja aizkavēt narkotiku meklēšanu, kad pēc vēlēšanās izceļas, neskatoties uz labi zināmām negatīvām sekām.

Mēs esam ierosinājuši atkarības modeli [47], kas izskaidro šīs slimības daudzdimensiju raksturu, piedāvājot četru savstarpēji saistītu ķēžu tīklu, kura apvienotā disfunkcionālā izeja var izskaidrot daudzas atkarības stereotipiskās īpašības: (a) atlīdzība, ieskaitot vairākus kodolus bazālajā ganglijā, īpaši vēdera strijs, kura Nac saņem ieeju no vēdera apvalka zonas un nodod informāciju ventrālajam pallidum (VP); b) motivācija / disks, kas atrodas OFC, subalūzijas garozā, muguras striatumā un motoriskajā garozā; c) atmiņa un mācīšanās, kas atrodas amygdalā un hipokampā; un d) plānošana un kontrole, kas atrodas dorsolaterālā prefronta garozā, priekšējā CG un zemākā frontālā garozā. Šīm četrām ķēdēm ir tieša dezinfekcija no DA neironiem, bet tās ir arī savstarpēji saistītas ar tiešām vai netiešām projekcijām (galvenokārt glutamaterģiskām).

Četras ķēdes šajā modelī strādā kopā, un to darbība mainās ar pieredzi. Katrs no tiem ir saistīts ar svarīgu koncepciju, attiecīgi: sirsnību (atalgojumu), iekšējo stāvokli (motivāciju / disku), mācītajām asociācijām (atmiņu, kondicionēšanu) un konfliktu risināšanu (kontroli). Turklāt šīs ķēdes mijiedarbojas arī ar ķēdēm, kas saistītas ar garastāvokli (ieskaitot stresa reaktivitāti) [48] un ar interocepciju (kas izraisa apziņu par narkotiku tieksmi un garastāvokli) [49]. Mēs esam ierosinājuši, ka šeit aprakstītais četru ķēžu tīkla darbības modelis ietekmē to, kā normāls indivīds izvēlas konkurējošu alternatīvu izvēli. Šīs izvēles sistemātiski ietekmē atalgojuma, atmiņas / kondicionēšanas, motivācijas un kontroles ķēdes, un tās savukārt modulē ķēdes, kas ir garastāvokļa un apzinātas apziņas pamatā.8A).

Atbildi uz stimulu ietekmē tās īstermiņa piesātinājums, ti, paredzamā atlīdzība. Savukārt atalgojuma cerības daļēji apstrādā DA neironi, kas izplūst vēdera strijā, un kurus ietekmē glutamatergiskās projekcijas no OFC (kas piešķir jutīguma vērtību konteksta funkcijai) un amygdala / hippocampus (kas veicina kondicionētas atbildes un atmiņas atmiņu). Stimula vērtība tiek svērta (salīdzināta) ar citu alternatīvu stimulu vērtību, bet arī mainās kā indivīda iekšējo vajadzību funkcija, ko modulē garastāvoklis (tostarp stresa reaktivitāte) un interoceptīva izpratne. Konkrētāk, stresa iedarbība uzlabo narkotiku piesātinājuma vērtību, tajā pašā laikā samazinot amigdala prefrontālo regulējumu [50]. Turklāt, tā kā hroniska zāļu iedarbība ir saistīta ar pastiprinātu jutīgumu pret stresa reakcijām, tas izskaidro, kāpēc stress bieži var izraisīt narkotiku recidīvu klīniskās situācijās. Jo spēcīgāka ir stimula piesātinājuma vērtība, ko daļēji veido iepriekš iegaumētas pieredzes, jo lielāka ir motivācijas ķēdes aktivizācija un jo spēcīgāka ir tā iegāde. Kognitīvo lēmumu rīkoties (vai ne), lai iegūtu stimulu, daļēji apstrādā PFC un CG, kas sver līdzsvaru starp tūlītējo pozitīvo un novēloto negatīvo rezultātu, un zemāku frontālo garozu (Broadmann Area 44), kas darbojas, lai kavētu priekšlaicīgu reakciju uz rīcību [51].

Saskaņā ar šo modeli atkarīgā tēmā (8B), ļaunprātīgas izmantošanas narkotiku piesaistes vērtība un ar to saistītās norādes tiek uzlabotas uz citu (dabisku) atlīdzību rēķina, kuru sāpīgums ir ievērojami samazināts. Tas izskaidro palielinātu motivāciju meklēt narkotiku. Tomēr akūta narkotiku iedarbība arī atjauno atalgojuma sliekšņus, kā rezultātā samazinās atlīdzības shēmas jutīgums pret pastiprinātājiem [52], kas arī palīdz izskaidrot atkarīgo personu ar narkotikām nesaistīto pastiprinātāju vērtības samazināšanos. Vēl viens iemesls pastiprinātam narkotiku piesātinājumam ir tas, ka trūkst DA reakciju uz narkotiku lietošanu (tolerance), salīdzinot ar parasto pieradumu, kas pastāv dabiskiem ieguvumiem un kas rada sāta sajūtu [53].

Turklāt pakļautība stimulētiem stimuliem ir pietiekama, lai palielinātu atlīdzības sliekšņus [54]; līdz ar to mēs prognozējam, ka atkarīgā cilvēka vidē ar kondicionētu signālu iedarbība vēl vairāk saasinātu to mazināto jutīgumu pret dabiskām atlīdzībām. Citu pastiprinātāju konkurences trūkuma dēļ nosacītā mācīšanās paaugstina narkotiku ieguvi līdz galvenajam indivīda motivācijas līmenim. Mēs hipotētiski, ka narkotiku norādes (vai stress) izraisa strauju DA palielināšanos Nac vēdera strijā un muguras striatumā, kas stimulē narkotiku uzņemšanu un ko nevar pienācīgi iebilst disfunkcionāls PFC. Tādējādi pēc narkotiku lietošanas un intoksikācijas DA signālu uzlabošanās izraisītu atbilstošu motivācijas / diska un atmiņas ķēžu pārmērīgu aktivizēšanu, kas deaktivizē PFC (prefrontāla inhibīcija notiek ar intensīvu amygdala aktivizāciju) [50], bloķējot PFC spēju kontrolēt motivācijas / piedziņas ķēdi. Bez šīs inhibējošās kontroles tiek izveidota pozitīva atgriezeniskā saite, kas izraisa kompulsīvu zāļu lietošanu. Tā kā mijiedarbība starp ķēdēm ir divvirzienu, tīkla aktivizācija intoksikācijas laikā palīdz vēl vairāk stiprināt zāļu iedarbības vērtību un kondicionēšanu uz narkotiku norādēm.

secinājumi

Īsāk sakot, mēs piedāvājam modeli, kas veido atkarību šādi: Atkarības laikā, palielināta narkotiku zīmju vērtība atmiņas ķēdē veicina cerības un palielina motivāciju lietot narkotiku, pārvarot kavējošo kontroli, ko rada jau disfunkcionāls PFC. Lai gan zāļu izraisītais DA pieaugums ir ievērojami vājināts narkotiku atkarīgajiem subjektiem, zāļu farmakoloģiskā iedarbība paši par sevi kļūst par kondicionētu reakciju, kas vēl vairāk stimulē narkotiku lietošanu un labvēlīgu atgriezenisko saiti, kas tagad nav vienota. no prefrontālās vadības ķēdes. Tajā pašā laikā atkarība var arī atkārtoti kalibrēt ķēdes, kas nodrošina garastāvokli un apzinātu apziņu (ko pārstāv tumšāki pelēkie toņi).8B) tādā veidā, ka, ja tas ir eksperimentāli apstiprināts, tas vēl vairāk pasliktinātu līdzsvaru no kavējošās kontroles un tieksmes un piespiedu narkotiku lietošanas.

Mēs viegli atzīstam, ka šis ir vienkāršots modelis: mēs saprotam, ka šajās shēmās ir jāiesaista arī citi smadzeņu reģioni, ka viens reģions var dot ieguldījumu vairākās ķēdēs un ka citas ķēdes var būt saistītas arī ar atkarību. Turklāt, lai gan šis modelis ir vērsts uz DA, no preklīniskajiem pētījumiem izriet, ka glutamatergisko prognožu modifikācijas ir saistītas ar daudzām atkarībām novērotajām adaptācijām, kuras mēs šeit apspriedām. No preklīniskiem pētījumiem izriet arī, ka citu neirotransmiteru darbība ir saistīta ar narkotiku, tostarp kaņepju un opioīdu, pastiprinošo iedarbību. Diemžēl līdz nesenam ierobežotajam piekļuvei radiofrekvenču marķieriem PET attēlveidošanai ir ierobežota spēja izpētīt citu neirotransmiteru iesaisti narkotiku atlīdzībā un atkarībā.

Saīsinājumi