Kompulsīvās un impulsīvās uzvedības testēšana no dzīvnieku modeļiem līdz endofenotipiem: naratīvs pārskats (2010)

Anotācija

IEVADS

Tā kā darbības ar impulsīvām vai kompulsīvām pazīmēm var īpaši veicināt radošumu un izturību, kā arī cilvēka adaptīvo uzvedību, traucēta impulsīvas vai kompulsīvas uzvedības regulēšana var būt saistīta ar nelabvēlīgām sekām un tām var būt garīgo traucējumu attīstība. Impulsivitāti var definēt kā “noslieci uz ātru, neplānotu reakciju uz iekšējiem vai ārējiem stimuliem, mazinot šo reakciju negatīvās sekas uz impulsīvo indivīdu vai citiem” (Chamberlain un Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Pretēji tam, kompulsivitāte ir tendence veikt nepatīkami atkārtojas darbus parastā vai stereotipiskā veidā, lai novērstu novērotās negatīvās sekas, kas noved pie funkcionāliem traucējumiem (PVO, 1992; Hollander un Cohen, 1996; Galma pārvaldnieks un citi, 2006b). Šos divus konstruktus var uzskatīt par diametrāli pretēju vai alternatīvi, līdzīgi, jo katrs no tiem ietver impulsa kontraktūras disfunkciju.ol (Steins un Holanders, 1995). Katrs potenciāli ietver izmaiņas dažādos neironu procesos, ieskaitot uzmanību, uztveri un motorisko vai kognitīvo reakciju koordināciju.

Neiroanatomiskie modeļi norāda uz atsevišķu, bet savstarpēji komunikējošu "kompulsīvu" un "impulsīvu" kortikostriatālo ķēžu esamību, kuras atšķirīgi modulē neirotransmiteriRobbins, 2007; Alus un Potenza, 2008). Kompulsīvajā ķēdē striatāla komponents (caudāta kodols) var vadīt kompulsīvo uzvedību, un prefrontālais komponents (orbitofrontālais garozs, OFC) var izraisīt to inhibējošu kontroli.. Līdzīgi impulsīvajā ķēdē striatāla komponents (ventral striatum / nucleus accumbens shell) var vadīt impulsīvu uzvedību, un prefrontāls komponents (priekšējā cingulāra / ventromediska prefrontālā garoza, VMPFC) var izraisīt inhibējošu kontroli.

Tādējādi šajā modelī pastāv vismaz divas striatāla neironu shēmas (viena kompulsīva un viena impulsīva), kas vada šīs uzvedības, un divas atbilstošas ​​prefrontālās shēmas, kas ierobežo šīs uzvedības. Hiperaktivitāte striatāla sastāvdaļās vai patoloģijās (iespējams, hipoaktivitāte) prefrontālajās sastāvdaļās tādējādi var palielināt automātisku tendenci veikt impulsīvu vai kompulsīvu uzvedību atkarībā no apgrūtinātās apakškomponenta. Citas iespējamās patoloģijas cortico-striatāla ķēdēs (piemēram, saistībā ar samazinātu striatāla aktivizēšanos uz atlīdzību) var veicināt arī šķietami impulsīvu vai kompulsīvu uzvedību, iesaistoties ar atalgojumu saistītā uzvedībā. Šīs patoloģijas var izpētīt, izmantojot kognitīvās darbības uzdevumus, kas piesaista šīs specifiskās funkcijas un / vai funkcionālos attēlveidošanas pētījumus, kas mēra aktivitāti šajās nervu sistēmās. Šo funkcionālo sistēmu pārklāšanās tā, ka tas, kas sākas kā problēma impulsīvajā ķēdē, var nonākt kā problēma kompulsīvajā ķēdē un otrādi, var veicināt impulsīvo-kompulsīvo diatēzes modeli, ko piedāvā Hollander un Wong (1995) (Alus un Potenza, 2008).

Pastāv noteikti psihiski traucējumi, kuru impulsīvā un kompulsīvā uzvedība, vismaz fenotipisku iemeslu dēļ, šķiet galvenā un visbīstamākā sastāvdaļa. Šie bieži ļoti pārmantojamie traucējumi, kas pašlaik tiek klasificēti vairākās DSM-IV-TR (APA) diagnostikas kategorijās, ietver obsesīvi – kompulsīvus traucējumus (OCD), ķermeņa dismorfiskus traucējumus, Tourette sindromu, trihotilomaniju, uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumus (ADHD), patoloģiskas azartspēles, un atkarības no vielām (SA). Interesanti, ka autismu raksturo gan kompulsīva uzvedība (kā viena no trim simptomu galvenajām jomām), gan impulsīva uzvedība (kā viena no saistītajām simptomu jomām).

Tradicionāli kompulsīvi un impulsīvi traucējumi tiek skatīti vienas dimensijas pretējos galos; pirmo vada vēlme izvairīties no kaitējuma, bet otro - ar atalgojuma meklējumiem. Tomēr konverģences pētījumos iegūtie pierādījumi liecina, ka kopīga tieksme uz uzvedības traucējumiem, kas, iespējams, izriet no neveiksmēm fronto-striatālo ķēžu kortikālajā kontrolē "no augšas uz leju" vai alternatīvi no striatālo shēmu pārmērīgas aktivitātes, var būt pamatā impulsīviem un kompulsīviem traucējumiem . Tādējādi kompulsivitāte un impulsivitāte, nevis polārie pretstati, var būt galvenie ortogonālie faktori, kas katrs dažādos gadījumos veicina dažādus traucējumus.

Daudzi no šiem traucējumiem mēdz parādīties kopā, gan vienā indivīdā, gan grupās, kas nozīmē kopīgu patofizioloģisku mehānismu iespējamību (Hollander un citi, 2007b). Turklāt ir pierādījumi, ka ārstēšanas reakcija pārklājas dažiem traucējumiem. OCD parasti reaģē uz serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem (SRI, klomipramīnu un selektīvām SRI, SSRI) un SSRI, kas kombinēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem (Fineberg un citi, 2005). Antipsihotiskie līdzekļi ir Tourette sindroma pirmās izvēles ārstēšana, un tāpēc ir interesanti, ka to kombinācija ar SSRI parāda lielāku efektivitāti ar ticu saistītā OCD (Bloch un citi, 2006). Ar autisma traucējumiem saistītie kompresijas var arī reaģēt uz mazu SSRI devu un antipsihotiskiem līdzekļiem (\ tKolevzon un citi, 2006). Trichotilomanija var reaģēt uz SRI un antipsihotiskiem līdzekļiem, lai gan ir nepieciešams apstiprinājums kontrolētos pētījumos (Galma pārvaldnieks un citi, 2007d). No otras puses, ADHD reaģē uz noradrenerģiskiem atpakaļsaistīšanas inhibitoriem, kā arī uz dopamīnerģiskiem līdzekļiem (piemēram, amfetamīnu), patoloģiskām azartspēlēm, un vielu lietošanas traucējumiem var būt arī terapeitiska atbildes reakcija pret opiātu antagonistiem (Alus un citi, 2008).

Cēloņa un seku attiecināšanu, izmantojot tikai klīniskos datus, var sajaukt ar saistīto simptomu jomu daudzveidību, kas rodas sarežģītu garīgo traucējumu ietvaros. Patiešām, šo traucējumu grupu raksturo ievērojama fenotipiska neviendabība un pārklāšanās. Piemēram, dažos gadījumos ar autismu nav ADHD vai kompulsīvas uzvedības simptomu, citi parāda ADHD, citi OCD un vēl citi parāda atkārtotu motora uzvedību, kas nav līdzīga OCD. Translācijas pētījumos tiek pētīts no pamatā esošo mehānismu viedokļa, un tādējādi tie var būt spējīgi precīzi noteikt neironu ieguldījumu, kas virza garīgo traucējumu specifiskos aspektus. Endofenotipi ir izmērāmas, pārmantojamas pazīmes, kas teorētiski atrodas starpposmā starp klīnisko fenotipu un slimības uzņēmības genotipu. Tiek pieļauts, ka šādi “starpposma fenotipi” ir tieši saistīti ar ģenētisko poligēnu garīgo traucējumu risku nekā klīniski izteikta uzvedība (Gottesman un Gould, 2003; Chamberlain un Menzies, 2009). Endofenotipiskie slimības modeļi var būt noderīgi, lai noskaidrotu mūsu izpratni par sarežģītu smadzeņu traucējumu ģenētisko pamatu un tādējādi informētu diagnostisko klasifikāciju. Pašlaik impulsīvus un kompulsīvus traucējumus klasificē atšķirīgās DSM-IV kategorijās. Tā kā Amerikas Psihiatriskā asociācija apsver OCD, trauksmes traucējumu un impulsu kontroles traucējumu (ICD) atkārtotu klasifikāciju gaidāmajai DSM-V pārskatīšanai (Fineberg un citi, 2007a), ir savlaicīgi pārskatīt šo traucējumu pamatā esošos mehānismus.

Šajā stāstījuma pārskatā mēs ņemam vērā neiroloģiskos un neiropsiholoģiskos mehānismus, kas saistīti ar impulsīvām un kompulsīvām darbībām, un to ieguldījumu impulsīvo un kompulsīvo traucējumu piemēriem. Mēs apkopojam attiecīgus secinājumus no plašiem papildinošiem datiem, kas ietver nesen publicētus un vēl nepublicētus translācijas pētījumus, cilvēka endofenotipiskos pētījumus un klīniskās ārstēšanas pētījumus, tostarp notiekošo darbu no mūsu pašu vienībām Apvienotajā Karalistē un Amerikas Savienotajās Valstīs. Mūsu analīze ir vērsta uz paralēlo, funkcionāli segregēto, kortiko-striatīvo neironu projekciju no OFC uz mediālo striatumu (caudate nucleus) noteikšanu, kas ierosināts vadīt kompulsīvo aktivitāti, un no priekšējā cingulāta / VMPFC līdz ventrālajai striatumai (nucleus accumbens shell), ierosināts vadīt impulsīvo darbību un savstarpējo sarunu (Robbins, 2007; Alus un Potenza, 2008) (Skaitlis 1).

 

Skaitlis 1

Kompulsivitāte un impulsivitāte: kandidātu neirālie procesi, kas veicina garīgās veselības traucējumus. Kaut arī impulsīvus un kompulsīvus traucējumus var uzskatīt par polāriem pretstatiem, abu stadiju nervu ķēžu kortikālās kontroles traucējumi var būt pamatā abiem ...

Izmantojot šos datus, mēs cenšamies pievērsties galvenajiem jautājumiem, tostarp: (i) cik kompulsivitāte un impulsivitāte veicina šos traucējumus, (ii) cik lielā mērā tie ir atkarīgi no kopīgas vai atsevišķas nervu shēmas, (iii) kādas ir mediējošās monoaminergiskās vielas; (iv) vai impulsīviem vai kompulsīviem uzvedības komponentiem ir jebkāda prognostiska vērtība, kas saistīta ar klīnisko ārstēšanu, un (v) vai ir vienojoša dimensijas modelis, kas pilnībā atbilst šiem datiem? Mēs vēršam uzmanību arī uz nākotnes pētījumu perspektīvām, kuras mēs uzskatām, ka tās varētu sekmīgāk virzīties uz priekšu.

IMPULSIVITĀTES UN SAVSTARPĒJAS TULKOJUMA MODEĻI

Objektīviem neurokognitīvajiem testiem ir potenciāls, lai noskaidrotu mehānismus, ar kuriem farmakoloģiskie aģenti gūst labvēlīgu klīnisko efektu, un paredzēt klīniskos rezultātus (Galma pārvaldnieks un citi, 2007e; Alus un Potenza, 2008). Izmantojot jutīgus un specifiskus domēnus neirokognitīvus uzdevumus, impulsivitāte un kompulsivitāte var tikt sadalīta atsevišķos un kvantitatīvi nosakāmos neirobioloģiski specifiskos domēnos cilvēkiem un izmēģinājumu dzīvniekiem, ar specifiskiem aspektiem, kas saistīti ar atdalāmām frontekstriatāla shēmu sastāvdaļām (Winstanley un citi, 2006).

Dati liecina, ka impulsivitāte var izrietēt no viena vai vairākiem atšķirīgiem neirokognitīviem mehānismiem. Tie ietver tendenci, ka motoru var traucēt pirms tam, ko mēra ar stop signāla reakcijas laika (SSRT) uzdevumu (Aron un Poldrack, 2005), mediēti cilvēkiem, aktivizējot labo zemāko frontālo (RIF) garozu un tās subortikālos savienojumus (Rubija un citi, 2003) un modulēta žurkām un cilvēkiem ar norepinefrīnu (\ tGalma pārvaldnieks un citi, 2006c, 2007a; Cottrell un citi, 2008), bet ne serotonīnu (Clark un citi, 2005; Galma pārvaldnieks un citi, 2006d). Vēl viens aspekts ir grūtības kavēt apmierinātību un izvēlēties tūlītējus nelielus ieguvumus, neraugoties uz negatīvām ilgtermiņa sekām, ko mēra ar lēmumu pieņemšanas vai azartspēļu uzdevumiem, piemēram, Kembridžas azartspēļu uzdevumu (CANTAB), kas tiek nodrošināta ar orbitofrontālu un ar to saistītu kortikālo shēmu, varbūtējā serotonīnerģiskā modulācija (Rogers un citi, 1999b), un subortikālā shēma ar kopīgu dopamīnerģisku un serotonergisku kontroli (\ tWinstanley un citi, 2006). Trešais komponents ietver nepietiekamu informācijas atlasi pirms izvēles izdarīšanas, ko mēra ar informācijas izlases uzdevumiem, piemēram, pārdomu uzdevumu (Clark un citi, 2006) un, iespējams, 5-Choice sērijas reakcijas laika uzdevumu (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabula 1).

 

Tabula 1

Impulsa un kompulsivitātes sadalīšana saskaņā ar neirokognitīviem domēniem: uzdevumi un neiroloģiskā / neiroloģiskā korelācija

Iespējams, kompulsivitāte nav tik labi izprasta. Neveiksmes (i) apgāšanās mācībās (ti, spēja pielāgot uzvedību pēc negatīvas atgriezeniskās saites, ko mēra ar īpašiem apgāšanās mācīšanās uzdevumiem) un (ii) ārpusdimensiju (ED) uzmanības pārslēgšana, var katrs dot savu izteiksmi (Diena un citi, 1996; Clarke un citi, 2005). Abi deficīti ir kognitīvās neelastības rādītāji, bet katrs šķiet pakārtots atsevišķai nervu shēmai.

Atgriešanās mācības traucē OFC (bet ne dorsolaterālā prefronta garoza, DLPFC) bojājumi dažādām sugām (Diena un citi, 1996; Berlīne un citi, 2004; Hornak un citi, 2004; Boulougouris un citi, 2007). Cilvēkiem OFC selektīvi aktivizējas apgrieztās mācīšanās laikā (Hampshire un Owen, 2006). Turpretim sānu PFC bojājumi pasliktina ED setu maiņu primātos (Diena un citi, 1996), un cilvēku uzdevums ir saistīts ar divpusējā ventrolaterālā prefrontālā garoza (VLPFC) selektīvu aktivizēšanu (Hampshire un Owen, 2006) (Tabula 1).

Pašlaik ir ievērojams pierādījums, kas saistās ar apgrozības mācībām ar 5-HT mehānismiem, tostarp grauzējiem (Masaki un citi, 2006; Boulougouris un citi, 2008; Lapiz-Bluhm un citi, 2009), primāti, kas nav cilvēkveidīgie primāti (\ tClarke un citi, 2004, 2005; Gājējs un citi, 2009) un cilvēkiem (Parks un citi, 1994; Rogers un citi, 1999a; Everss un citi, 2005), pamatojoties uz farmakoloģiskām, neiroloģiskām un uztura manipulācijām, un pierādījumiem par ģenētiskiem polimorfismiem rēzus pērtiķiem (\ tIzquierdo un citi, 2007). Parasti, samazinot smadzeņu serotonīnu, jo īpaši noteiktos reģionos, piemēram, OFC (piemēram, Clarke un citi, 2004), pasliktina apgāšanās mācības. Ir pierādīts, ka arī 5-HT-2A receptoru antagonista sistēmiska ievadīšana traucē telpisko reverso mācīšanos (Boulougouris un citi, 2008). Ir pierādīts, ka 5-HT6 receptoru antagonists veicina gan apgrieztās mācības, gan pievēršanos uzmanību žurkām (perētāja un citi, 2005). Tomēr ir bijušas dažas nepilnības, lai konstatētu ietekmi uz apgāšanās mācībām, bieži vien pēc triptofāna izsīkuma cilvēkiem (Talbot un citi, 2006) un žurkām (van der Plasse un Feenstra, 2008), un serotonīna transportera deficīts žurkām arī neietekmē vienkāršu telpisko \ tHombergs un citi, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES VAR UZSĀKTIES KOMPULĒJOŠIE BĒRNIEM

Ir konstatēts daudzums 5-HT receptoru, kuriem tiek izstrādāti specifiski ligandi. Sākotnējie pierādījumi, kas iegūti pētījumos ar dzīvniekiem un cilvēkiem, liecina par 5-HT2 receptoru funkciju kompulsīvā uzvedībā. Transgeniskām pelēm, kurām nav 5-HT2C receptoru, rodas kompulsīvi uzvedības modeļi, kas veido ticamu OCD modeli (Chou-Green un citi, 2003). Tomēr ir redzams, ka dati, kas iegūti no šī ģenētiskā preparāta, ir nesaderīgi ar citiem datiem, iespējams, tāpēc, ka transgēnu preparātā nav precizēti attīstīti kompensācijas procesi, jo jaunākie farmakoloģiskie dati liecina par pretējo konstatējumu, ka 5-HT2C receptoru aktivācija ir saistīta ar paaugstinātu kompulsivitāti. Tādējādi, atalgotā T-labirints maiņas žurka modelī OCD, Tsaltas un citi (2005) konstatēja, ka m-hlorfenilpiperazīna (mCPP), jaukta serotonīna agonista, lietošana ar spēcīgu 5-HT2C agonistu iedarbību, \ t palielinājās atbildes reakcijas noturība vai kompulsivitāte, bet hroniska pirmapstrāde ar SSRI (fluoksetīnu), bet ne benzodiazepīnu vai desipramīnu, atcēla mCPP iedarbību. Izaicinājums ar 5-HT1B receptoru agonistu naratriptānu šajā modelī neietekmēja kompulsivitāti, norādot uz specifisku 5-HT2C receptoru funkciju, ko var regulēt hroniska SSRI terapija. OCD pacientiem akūtā farmakoloģiskā problēma ar mCPP saasināja OCD simptomātiku (Hollander un citi, 1991b). Šo efektu arī mazināja iepriekšēja ārstēšana ar fluoksetīnu (\ tHollander un citi, 1991a) un klomipramīnu (Zohar un citi, 1988). Turklāt, ņemot vērā šos konstatējumus, \ t Boulougouris un citi (2008) konstatēja, ka 5-HT2C receptoru antagonists uzlaboja apgrieztās mācības. No otras puses, ir ierosināts veikt prefronta 5-HT2A receptoru aktivāciju, lai nostiprinātu SSRI antivielu iedarbību.Westenberg un citi, 2007). Otrās paaudzes antipsihotiskie līdzekļi var pastiprināt kompulsīvo uzvedību pacientiem ar šizofrēniju, un ir ierosināts, ka tas notiek ar spēcīgu 5-HT2A antagonismu (Poyurovsky un citi, 2008), lai gan dopamīna (DA) receptoru antagonisms ir vēl viens iespējamais mehānisms. Turklāt otrās un pirmās paaudzes antipsihotiskie līdzekļi liecina par klīnisku efektivitāti, kombinējot ar SSRI ar OCD (Fineberg un Gale, 2005), iespējams, palielinot DA aktivitāti frontālās garozā (Denys un citi, 2004).

IMPULSIVITĀTES UN KOMPETSIVITĀTES FARMAKOLOĢISKĀ DIFFERENCĒŠANA; RECEPTOR LIGANDS

Dzīvnieku modeļos ir novērota intriģējoša disociācija starp 5-HT2A un 5-HT2C receptoru antagonistu ietekmi uz impulsivitātes un kompulsivitātes rādītājiem. 5-CSRTT gadījumā 5-HT2C receptoru antagonista (SB24284) sistēmiska ievadīšana saasināja pastiprināto impulsiju, kas parasti novērota pēc globālā 5-HT izsīkuma, ko izraisīja 5,7-dihidroksitriptamīna intracerebroventrikulāra ievadīšana; līdzīga SB24284 pastiprināta impulsivitāte tika novērota ar aplamu darbināmām žurkām (Winstanley un citi, 2004). Turpretim selektīva 5-HT2A receptoru antagonista (M100907) sistēmiska ievadīšana bija pretēja, novēršot impulsiju gan vajātajām, gan 5-HT izsmeltajām žurkām. Šīs kontrastējošās 5-HT2A un 5-HT2C receptoru antagonistu ietekmes tika imitētas ar narkotiku infūzijām kodola accumbens, bet ne mPFC, neskartos dzīvniekos (Cottrell un citi, 2008). Tomēr 5-CSRTT variācijās bija iespējams konstatēt ievērojamu impulsa samazināšanos pēc 5-HT2A receptoru antagonista intra-mPFC infūzijas. Pēdējie konstatējumi atbilst novērojumiem, ka Lister kapuciķu žurku populācijā parasti bija impulsīvākie dzīvnieki, kuriem mPFC bija vislielākā 5-HT koncentrācija, norādot, ka individuālās atšķirības un reģionālā specifika ir svarīgi apsvērumi, lai saprastu attiecības starp 5-HT un uzvedības traucējumiem.

5-HT centrālo manipulāciju ietekme uz impulsivitāti ir pretrunā ar to darbību uzmanības centrā per se 5-CSRTT. Vairākos dokumentos ir novērota vai nu ne efektivitāte, ne faktiska uzmanības precizitātes uzlabošanās, ja tiek uzlabota impulsīva uzvedība (Harisons un citi, 1997) vai pēc ārstēšanas ar sistēmiskiem vai PFC 5-HT2A receptoru antagonistiem, piemēram, ketanserīnu vai M100907 (\ tPassetti un citi, 2003; Winstanley un citi, 2003), kā arī 5-HT1A receptoru agonists 8-OHDPAT (Winstanley un citi, 2003). Šie konstatējumi ir saderīgi ar hipotēzi, ka impulsīvās uzvedības un uzmanības funkcijas inhibēšana šajā testēšanas situācijā ir tikai brīvi saistīta un liek domāt, ka šādos sindromos abas šīs attiecības nebūs vienkāršas kā ADHD.

Papildu sarežģītības elements tiek ieviests, apsverot šo pašu zāļu ietekmi uz kompulsivitātes mērījumiem. Izmantojot vienkāršu sērijas telpisko reverso testu, kas ir jutīgs pret OFC bojājumiem (Boulougouris un citi, 2007), tika konstatēts, ka 5-HT2C receptoru antagonisms (ko rada sistēmiska \ t atvieglota apgrieztā mācīšanās. M1000907 bija pretējs efekts, kas to mazināja (Tsaltas un citi, 2005). Ņemiet vērā, ka attiecībā uz sanāciju tas ir pretējs tam, kas tika konstatēts impulsivitātes pasākumiem. Pēc infūzijas OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, nepublicēti rezultāti) pēc tam, kad ārstēšana ar 5-HT2C antagonistu bija līdzīga, tika novēroti līdzīgi uzlabojumi.Tabula 2).

 

Tabula 2

5-HT2C un 5-HT2A receptoru antagonistu diferenciālā iedarbība uz žurku impulsa un kompulsivitātes modeļiem

Neskatoties uz precīzu mehānisma izskaidrošanu, šie dati farmakoloģiski atdala šīs impulsivitātes un kompulsivitātes formas, liekot domāt, ka ka viņi nevar balstās uz kopīgu uzvedības inhibīcijas procesu. Disociāciju nevar viegli izskaidrot attiecībā uz izmantoto receptoru antagonistu sugu, zāļu vai devas atšķirībām vai izmantotās motivācijas formu; tiem ir jābūt atkarīgiem no uzdevumiem, jo ​​abiem uzdevumiem ir nepieciešama reakcijas inhibēšana efektīvai darbībai. Tātad mēs secinām, ka ir kāds cits procesa aspekts, ko veic uzdevums, kas tos atšķir. Šie rezultāti arī liecina, ka impulsivitāte un kompulsivitāte ir funkcionāli atdalītas un savstarpēji savienotas, kreditējot atbalstu impulsīvam-kompulsīvam diatēzes modelim (Hollander un Wong, 1995). Viņi arī norāda, ka selektīvi 5-HT2 receptoru ligandi var atdalīt impulsivitāti un kompulsivitāti, un tiem piemīt jaunas klīniskas pielietošanas iespējas. Tomēr būs svarīgi atrisināt, kā šie dati atbilst pastāvīgajam konstatējumam, ka 5-HT izsīkums OFC pasliktina vizuālo objektu maiņas mācīšanos marmoze pērtiķiem (Clarke un citi, 2004, 2005; Yucel un citi, 2007). Turklāt šķiet, ka šīs šķietami pretējās sekas ir saistītas ar atsevišķiem nervu ceļiem: impulsivitātes gadījumā, izmantojot projekcijas no infralimbiskā VMPFC (apgabals 25), platība, kas ir bagātīgi inervēta ar 5-HT2A receptoriem un spēcīgi saistīta ar afektīvu regulēšana, pret kodola apvalku (Vertes, 2004) un kompulsivitātes gadījumā savienojumiem starp OFC un caudāta kodolu (vai dorsomediālo striatumu žurkām) (\ tSchilman un citi, 2008).

SAVSTARPĒJU UN KOMPULĒJOŠU NOZĪMES IZMANTOŠANA, IZMANTOJOT NEUROPSIKOLOĢISKUS UZDEVUMI \ t

Impulsīvi un kompulsīvi traucējumi parasti ietver relatīvi mazāku spēju aizkavēt vai kavēt atkārtotas domas vai uzvedību. Tādējādi problēmas, kas nomāc vai kavē nepiemērotu uzvedību, varētu veicināt gan impulsīvo, gan kompulsīvo simptomātiku (Galma pārvaldnieks un citi, 2005; Traips un citi, 2006). ADHD ir agrīnas slimības traucējums, ko raksturo slikti iecerētas, impulsīvas darbības un spēcīgs motora inhibīcijas traucējums, ko mēra tādiem uzdevumiem kā SSRT (Aron un citi, 2003; Lijffijt un citi, 2005). Izziņas veicinošo līdzekļu, piemēram, atomoksetīna un metilfenidāta, ievadīšana uzlabo simptomus un uzlabo SSRT deficītu pieaugušajiem ar ADHD, iespējams, iedarbojoties ar paaugstinātu noradrenerģisko (vai, iespējams, dopamīnerģisko) neirotransmisiju (Galma pārvaldnieks un citi, 2007a).

Pētījumi ar OCD pacientiem ir atklājuši SSRT traucējumus un sliktus ED pārneses uzdevumus (Galma pārvaldnieks un citi, 2006a, 2007c; Menzies un citi, 2007a), kas ietver gan impulsīvas, gan kompulsīvas iemaksas traucējumā. Neietekmētiem OCD zondes pirmās pakāpes radiniekiem ir līdzīgi traucējumi SSRT un ED pārslēgšanas uzdevumiem (Galma pārvaldnieks un citi, 2007c) un līdz ar to, šķiet, ir līdzīgs motora impulsivitātes un kognitīvās neelastības līmenis, neraugoties uz OCD simptomu trūkumu. Atšķirībā no OCD, līdzīga neirokognitīvā testa akumulatora lietošana indivīdiem ar trichilillomaniju uzrādīja vairāk fokusa un selektīvu motoru inhibīcijas traucējumu, kas atbilst tās DSM-IV klasifikācijai kā ICD (Galma pārvaldnieks un citi, 2006b, 2007b). Veselas smadzeņu MRI neapstiprinātā trichotilomanijā identificēja palielinātu pelēkās vielas blīvumu kreisajā putamenā un vairākos kortikālajos reģionos (Galma pārvaldnieks un citi, 2008b). Arī Tourette sindroma pētījumos ir ziņots par palielinātu pelēkās vielas iedarbību striatālajos reģionos.Bohlhalter un citi, 2006; Garraux un citi, 2006) un OCD (Menzies un citi, 2008a). No otras puses, tika konstatēts, ka pacientiem ar Tourette sindromu ir kopīga kognitīvā neelastība un viņiem ir ievērojami vairāk traucējumu nekā OKT pacientiem, veicot lēmumu pieņemšanas uzdevumus, bet mazāk traucējot motoriskās inhibīcijas uzdevumā (Watkins un citi, 2005), lai gan citā pētījumā, kurā tika pētīti pusaudži ar Tourette, netika atrasti pierādījumi par pasliktinātu atalgojuma mācīšanos, salīdzinot ar azartspēļu uzdevuma kontroli (Crawford un citi, 2005). Li un citi (2006) neizdevās uzrādīt veiktspējas deficītu, salīdzinot ar SSRT kontroli 30 bērniem ar Tourette sindromu.

Kompulsīvās un impulsīvās reakcijas pārklāšanās OCD rada jautājumu, vai impulsivitāte parasti vada kompulsivitāti, un tādējādi, vai ir iespējams parādīt patoloģisku kompulsivitāti bez motora impulsivitāte. Ja tā, kādi traucējumi var parādīt “tīru” kompulsivitāti? Indivīdi ar obsesīvi-kompulsīviem personības traucējumiem, kas vienlaikus ar OCD, parādīja paaugstinātu traucējumu tieši ED novirzīšanas jomā. Šis atklājums saskan ar obsesīvi – kompulsīvu personības traucējumu klīnisko izklāstu, kam raksturīga pārmērīga kognitīvā un uzvedības neelastība, bet neietver atkārtotu uzvedību (ti, apsēstības vai piespiešanas). Tādējādi obsesīvi – kompulsīvi personības traucējumi var būt prototipiski kompulsīvi traucējumi (Fineberg un citi, 2007b). Apstiprinošie pētījumi, kuros izmantotu indivīdus, kuriem nav OCPD, būtu apsveicami.

NEUROKGNITĪVIE ENDOPENOTĪPI, OCD un BEVER

Tā kā neirokognitīvos uzdevumus var izmantot, lai identificētu diezgan specifiskus neiropsiholoģiskos domēnus, papildinošus neirofotiskos attēlus var izmantot, lai vizualizētu anatomiskos substrātus un nervu ķēdes, kas izraisa traucējumu ģenētisko risku. Integrējot neirokognitīvos un strukturālos MRI parametrus, izmantojot veselu smadzeņu daudzfaktoru analīzi (daļēju mazāko kvadrātu metode, McIntosh un Lobaugh, 2004) un jaunu permutācijas testu, \ t Menzies un citi (2007a) identificēja ģimenes ietekmi uz veiktspēju motoru inhibēšanas uzdevumā (SSRT), kas bija saistīti ar dažādām anatomiskām vietām. Abi OCD pacienti un viņu neskartie pirmās pakāpes radinieki eksponēta vājāka motora inhibēšanas kontrole, ko indeksēja SSRT ilgstoša latentuma slodze, un ilgāks latentums bija saistīts gan ar samazinātu pelēkās vielas tilpumu OFC, gan RIF garozā (apgabali, kas tradicionāli saistīti ar OCD un SSRT aktivāciju) un palielināts pelēkās vielas tilpums striatuma, cingulārās un parietālās garozas apgabali. Šie rezultāti liecina par pirmās strukturālās MRI endofenotipa mediācijas ģimenes un, iespējams, ģenētisko, ar OCD saistīto impulsa risku. Turpmākie pētījumi varētu rentabli pārbaudīt specifisku ģenētisko ietekmi uz šādu starpposma fenotipu mainīgumu, kā alternatīvu klasiskiem asociācijas modeļiem, lai noteiktu jutīguma alēles.

Ar SSRT, relatīvi specifisku motoru impulsivitātes uzdevumu, iegūtie rezultāti palielina iespēju, ka šāds endofenotips var nebūt ierobežots ar OCD, bet ir saistīts arī ar citiem traucējumiem, kas var rasties impulsu-kompulsīvos traucējumos un, iespējams, ārpus tiem. spektru. Piemēram, indivīdi ar ADHD un viņu radiniekiem, šķiet, ir traucēti motora inhibēšanas uzdevumu dēļ (Crosbie un Schachar, 2001), bet vēl nav skaidrs, vai anatomiskās korelācijas ar ADHD traucējumiem tiem, kam ir ģimenes risks, ir vienādi vai atšķiras no cilvēkiem, kuriem ir ģimenes risks.

Starp subjekta korelācija starp samazinātu pelēkās vielas tilpumu garozas priekšējās platībās un palielinātiem apjomiem striatumā rezonē ar empīriskiem OCD modeļiem, kas iegūti no agrīnās funkcionālās attēlveidošanas pētījumiem (Baxter un citi, 1987) un vēlāk strukturāli un funkcionāli MRI pētījumi (skatīt \ t Menzies un citi, 2008a). Sākotnējie secinājumi, kas iegūti nākamajā pētījumā, izmantojot difūzijas tenzora attēlveidošanu OCD ģimenes locekļos (Menzies un citi, 2008b) konstatēja pierādījumus par balto vielu anomālijām komplementārajās smadzeņu zonās, ieskaitot labo vidējo frontālo (blakus priekšējai cingulārajai garozai, ACC) un labākajām zemākām parietālajām zonām (blakus parietālās garozas) zonām, kas ir saderīgas ar iepriekšējas izpētes rezultātiem, kurā iesaistīti OCD pacienti (Szeszko un citi, 2005). Tomēr, paplašinot šo pētījumu, iekļaujot tajā neietekmētos OCD ģimenes locekļus, mēs esam ierosinājuši šos konstatējumus kā iespējamos baltās vielas endofenotipus OCD (Menzies un citi, 2008b).

Papildus strukturālām smadzeņu anomālijām pacientiem ar OCD un viņu radiniekiem, ir sākts pētījums par frontekstriatālu shēmu funkcionālo integritāti, izmantojot šim nolūkam pielāgotas fMRI paradigmas. Izmantojot fMRI kognitīvās elastības paradigmu, tika pierādīts, ka pacienti ar OCD un to neskartie pirmās pakāpes radinieki atklāja divpusējo sānu OFC aktivāciju reakciju maiņas laikā; tie arī mēdza mazināt PFC sānu aspektus ED maiņas laikā tendenču līmenī (Galma pārvaldnieks un citi, 2008a).

Kopā šie atklājumi norāda, ka neiro attēlveidošanas paņēmieni var nodrošināt bagātīgu OCD kandidātu endofenotipu avotu. Rezultāti ir saderīgi ar teorijām, kas norāda uz striatāli mediētas uzvedības augšdaļas kortikālās inhibīcijas neveiksmi. Viņi liek domāt, ka OCD raksturojošajām idiosinkrātiskajām obsesīvajām atgremojumiem un kompulsīvajiem rituāliem ir pievienotas vispārīgākas tieksmes uz stingru un kavētu uzvedību, kas ir kopīga starp neietekmētajiem ģimenes locekļiem. Tādējādi “kognitīvās kavēšanas un elastības” grūtības var izraisīt cēloņsakarību OCD simptomu attīstībā. Turpmākajā darbā jāpārbauda, ​​vai šo pieeju var veiksmīgi vispārināt attiecībā uz citiem traucējumiem impulsīvā un kompulsīvā spektrā. Iespējamo endofenotipu klīniskā nozīme prasa papildu izpēti, lai noteiktu, vai (un kā) neietekmētos radiniekus, kuriem ir iezīmju marķieri ar OCD probandēm, varētu atšķirt no kontroles, kas nav saistīta ar OCD. Ir nepieciešama labāka izpratne par mehānismiem, ar kuriem vides faktori var izraisīt OCD ģenētiski neaizsargātām personām, un par to, vai ārstēšana var palīdzēt mainīt slimības sākumu.

ICDS UN ATLIKUMA MODEĻI

Atšķirībā no kompulsīviem traucējumiem, piemēram, OCD, dažas ICD, piemēram, patoloģiskas azartspēles, raksturo īslaicīga apmierināšana neatkarīgi no negatīvajām ilgtermiņa sekām. Berlīne un citi (2008) salīdzināja cilvēkus ar patoloģisku azartspēlēm un bez tām ar izvēlētu neiropsiholoģisko akumulatoru (Berlīne un citi, 2008). Indivīdiem ar patoloģisku azartspēlēm, kas guva lielāku rezultātu pašnodarbinātajiem impulsivitātes rādītājiem, piemēram, Barratt impulsa skalā, vidēji bija ātrāka subjektīva laika sajūta (pārvērtēts laiks), salīdzinot ar kontrolēm, un parādīja deficītu, ko mēra ar frontālās uzvedības aptaujas anketu, kas uzskatāma par prefrontālu -kortikālā disfunkcija. Pacientiem ar patoloģisku azartspēlēm bija arī nelabvēlīgi lēmumi par Iowa Gamble uzdevumu (Bechara un citi, 1994) un izpildvaras plānošanas deficīts (piemēram, par CANTAB Kembridžas apakštestu telpisko plānošanu un zeķēm), ietverot prefrontālās shēmas, tostarp OFC / VMPFC reģionu. Atšķirībā no OCD (Watkins un citi, 2005; Galma pārvaldnieks un citi, 2006b), patoloģisko azartspēļu laikā set-shifting bija nepārspējams. Tomēr citi pētījumi liecina, ka indivīdi ar patoloģisku azartspēļu skaitu augstu vērtē specifiskus kompulsivitātes vai kaitējuma novēršanas pasākumus, un ka impulsivitātes un kompulsivitātes rādītāji laika gaitā var mainīties (piemēram, ārstēšanas laikā).Potenza, 2007a; Blanco un citi, 2009). Šie atklājumi liecina, ka impulsivitāte un kompulsivitāte nav diametrāli pretēji, un tiem ir sarežģīta, ortogonāla saikne ar specifiskiem traucējumiem, kas liecina par viena konstrukcijas pārsvaru pār otru, kas var mainīties īslaicīgi dinamiskā veidā.

Hollander un citi (2007a) salīdzināja trīs vecuma un dzimuma grupām atbilstošas ​​personas, kas ietvēra patoloģiskas azartspēles (pārsvarā impulsīvus) un OCD un autismu (pārsvarā kompulsīvos) traucējumus, izmantojot klīnisko, kognitīvo un funkcionālo attēlu uzņemšanas uzdevumu. Reaģēšanas inhibēšanas uzdevumu veikšanas laikā (go / no-go), kas parasti aktivizē frontstriatūru shēmas, visām trim spektra traucējumu grupām bija neparasta fMRI aktivācija ACC dorālajos (kognitīvajos) un ventrālajos (emocionālajos) reģionos, salīdzinot ar veseliem kontrolieriem. . Starp četrām grupām nebija būtisku veiktspējas atšķirību. Tomēr starpgrupu analīzēs tika konstatēts, ka visās trijās pacientu grupās, salīdzinot ar veselīgu kontroli, samazinājās dorsālā ACC aktivācija. Tādējādi reakcijas inhibēšanas laikā gan kompulsīviem, gan impulsīviem traucējumiem raksturīga mazāka dorsālā ACC aktivācija, kas var veicināt nespēju pienācīgi inhibēt motorisko uzvedību šajos traucējumos.

Kad ventrālā ACC individuālie aktivācijas modeļi bija saistīti ar impulsivitātes vai kompulsivitātes rādītājiem, radās traucējumi, kas raksturīgi starp grupām. Patoloģiskās azartspēļu grupas ietvaros paaugstināta ventrālā ACC / ventrālā striatuma aktivācija pozitīvi ietekmēja paaugstināta impulsa atalgojuma meklējuma klīniskos rādītājus (mērot ar TCI impulsivitāti un kopējo kaitējumu novēršanu, NEO-FFI ekstraverciju, kopējo laika novērtējumu un Iowa azartspēļu uzdevumu) ). Turklāt spēlētājiem ar pastiprinātu aktivitāti ventrālā ACC (apgabals 25) bija zemāki kompulsivitātes rādītāji attiecībā uz kognitīvo kopu maiņas uzdevumiem (pabeigti ID / ED posmi). Turpretim autisma (kompulsīvā) grupā paaugstināta ventrālā ACC / ventrālā striatuma aktivitāte ir saistīta ar paaugstinātu smaguma pakāpi. kompulsīvs briesmu mazinošie (pastiprinošie) ieradumi un pastiprināta aktivācija vienā un tajā pašā ventrālā ACC (apgabals 25) apgabalā korelē ar palielinātu kompulsivitāti (koriģētās ID / ED maiņas kopējās kļūdas) un samazinātu impulsivitāti laika novērtējuma uzdevumā.

Šī “dubultā disociācija” liek domāt, ka patoloģisko azartspēļu un autisma gadījumā dominējošās neiromodulācijas ietekmes atšķirības uz vēdera kortikosteriatālajiem ceļiem uzvedības nomākšanas laikā, kas patoloģiskajās azartspēlēs galvenokārt var izraisīt impulsivitāti un autismā - kompulsivitāti. Tas arī atgādina datus par žurkām, kas aprakstīti šeit citur, parādot 5-HT2C un 5-HT2A receptoru antagonistu pretējo ietekmi uz impulsivitāti 5-CSRTT un kompulsivitāti (telpiskās sērijveida apgrieztās mācīšanās) (Tsaltas un citi, 2005; Boulougouris un citi, 2007) - un arī divreiz atdalāmie Carli secinājumi un citi- ka 5-HT1A agonista infūzija infralimbiskajā reģionā samazināja neatlaidīgu uzvedību (uz 5-CSRTT), neietekmējot impulsīvo reakciju, un 5-HT2A receptoru antagonistam bija pretējs efekts (Chambers un citi, 2004). Kopā šie rezultāti liecina, ka viena un tā pati nervu shēma var izraisīt cilvēka uzvedības impulsīvus vai kompulsīvus aspektus un ka 5-HT apakštipiem VMPFC (5-HT2A) un OFC (5-HT2C) un dorsālajam ACC deficītam var būt funkcija. reakcijas inhibīcijas neveiksme pārsvarā impulsīvās (patoloģiskās azartspēles) un kompulsīvos (OCD, autisma) traucējumos.

ATLĪDZINĀŠANA, ATJAUNOŠANA UN DA

DA ceļiem mesolimbiskajā sistēmā ir svarīga funkcija atalgojumā un pastiprināšanā (Gudrs, 2002). Impulsu kontroles traucējumu gadījumā paaugstināta ventrālā ACC aktivācija reakcijas inhibēšanas laikā var būt saistīta ar paaugstinātu atalgojuma meklēšanu. Sākotnējie rezultāti liecina, ka patoloģiskie spēlētāji ir mazāk jutīgi pret atalgojumu par TCI atalgojuma atkarības inventarizāciju nekā veselīgas kontroles un meklē augstāku stimulācijas līmeni (jauninājumu meklējumi).Berlīne un citi, 2008). Tomēr citi pētījumi ar pacientiem ar patoloģisku azartspēlēm ir konstatējuši salīdzinoši mazāku ACC aktivāciju, it īpaši tās vēdera komponentā, ēstgribīgo stāvokļu un kognitīvās kontroles eksperimentu laikā (Potenza un citi, 2003a, 2003b). Attiecībā uz kompulsīviem traucējumiem pozitīvā korelācija starp paaugstinātu vēdera ACC aktivāciju atbildes reakcijas inhibēšanas uzdevumu laikā un palielinātu kompulsivitāti ID / ED stadijās un kopējā koriģētā kļūda var atspoguļot paaugstinātu dopamīnerģisko aktivitāti no relatīvā deficīta, saskaņā ar Mesolimbic DA modeli OCD (Joel, 2006).

Hipotētiski periodiska un atkārtota mezolimbisko DA ceļu stimulēšana var „sensibilizēt” atlīdzības sistēmu un izraisīt atalgojuma meklējumu eskalāciju (Robinsons un Berridge, 1993), kas, kombinējot ar sliktu prefronta-garozas izraisītu inhibējošu kontroli, var veicināt DA saistītu un šķietami impulsīvu motivētu uzvedību. Pārmērīga DA izdalīšanās un stimulācija var samazināt DA krājumus un izraisīt anhedoniju un depresiju (Koob un Le Moal, 1997). Patiešām, vielu ļaunprātīgas izmantošanas gadījumā mesolimbiskās / mezokortikālās DA sistēmas aktivitātes samazināšanās, ko mēra ar elektrofizioloģiskiem ierakstiem un in vivo mikrodialīze, pastiprinās pēc zāļu uzņemšanas saasināšanās. Tas var radīt vēlmi (piespiešanu) meklēt spēcīgāku atlīdzību, lai “papildinātu” DA deficītu. Hroniska kokaīna lietotāju samazinātu striatālo D2 līdzīgo receptoru demonstrēšana ar PET attēlveidošanu (Volkow un citi, 1999), norāda uz leju regulēšanu, reaģējot uz pastāvīgi paaugstinātiem postinaptiskiem DA koncentrācijām, kas atbilst dezregulētas DA sistēmas hipotēzei pēc atkārtotas DA atbrīvošanas stimulēšanas. Līdz ar to, kas sākas ar palielinātu DA izdalīšanos, palielinot ventrālo ACC aktivitāti un palielinot atalgojuma meklēšanu (Gudrs, 2002) var beigties kā kompulsīvs dzinējs pret paaugstinātu atalgojuma stimulēšanas līmeni, lai atjaunotu radušos DA deficītu. Šo kompulsīvo disku var saasināt nepietiekama impulsa kontrole un lēmumu pieņemšana, kas saistīta ar orbitofrontālo, ventromedial prefrontal un ACC (Adinoff, 2004). Tomēr tas, cik lielā mērā šī hipotēze attiecas uz konkrētām ICD, prasa tiešu izmeklēšanu.

INHIBITORY CONTROL, REWARD UN DA DAUDZVEIDOŠANAS MEHĀNISMI

Kompulsīvības un impulsivitātes modeļi līdzsvaro starp 5-HT (2A, 2C) receptoru aktivitāti VMPFC / OFC reģionos, kas regulē reakcijas inhibēšanas aspektus, un DA toni vēdera cilpās, kas savieno ventrālo ACC ar ventrālo striatumu / kodolu accumbens, kas regulē atalgojumu un pastiprināšanu uzvedību. DA neirotransmisija, jo īpaši fāziskā izdalīšanās kodolā, ir saistīta ar atalgojuma meklēšanu un pastiprināšanu (Schultz, 2002). Tika ierosināts neparedzēts sods (naudas zudums), kas izraisītu centrālās dopamīnerģiskās aktivitātes kritumu, apgrieztās mācības un samazinātu atalgojuma meklēšanu (atklāts un citi, 2007). Pro-dopamanerģiskas zāles, ieskaitot levo-dopu un pramipeksolu (D2 līdzīgu DA receptoru agonistu), ir saistītas ar mācīšanās maiņu pret negaidītu sodu un ICD pacientiem ar Parkinsona slimību (Atdzesē, 2006; Atdzesē un citi, 2006). Pramipeksols ir saistīts arī ar atalgojuma izraisītas uzvedības mazināšanos veseliem dalībniekiem, kas atbilst datiem, kas liecina, ka fāziskā DA signālierīce ir svarīga, lai pastiprinātu darbības, kas rada atlīdzību (Pizzagalli un citi, 2008). Tomēr citi dati liecina, ka pramipeksols, lietojot veseliem pieaugušajiem, nemaina uzvedības impulsivitāti, kompulsivitāti vai ar to saistītās konstrukcijas, ieskaitot kavēšanos, riska uzņemšanos, reakcijas inhibēšanu vai piesardzību (Hamidovičs un citi, 2008). Turklāt olanzapīns, medikaments ar antagonistiskām īpašībām pie DA receptoru D2 tipa receptoru grupas, divos kontrolētos pētījumos, kuros iesaistīti pacienti ar patoloģisku azartspēlēm, nav bijis pārākuma par placebo.Fong un citi, 2008; McElroy un citi, 2008), un ir konstatēts, ka vēl viens D2 līdzīgs antagonists, haloperidols, palielina ar azartspēlēm saistītu motivāciju un uzvedību cilvēkiem ar patoloģisku azartspēlēm (Zack un Poulos, 2007). Radioligandu pētījumi ir svarīgi, lai noskaidrotu iespējamās D3 un D2 receptoru funkcijas patoloģiskās azartspēļu patofizioloģijā, un šādus pētījumus sarežģī šie receptori, kas dalās ar esošajām radioligandām.

Ņemot vērā šos konstatējumus, ir nepieciešams vairāk pētījumu, lai labāk izprastu saistību starp impulsivitāti, kompulsivitāti un DA funkciju, jo tie attiecas uz specifiskiem psihiskiem traucējumiem, piemēram, patoloģisku azartspēlēm. Impulsīvi vai kompulsīvi traucējumi var rasties no mezolimbiskas DA deficīta. Tomēr D2 līdzīgiem antagonistiem ir pierādīts terapeitisks ieguvums dažos (OCD), bet ne citos (patoloģiskajos azartspēļu) traucējumos, ko raksturo impulsīvas un / vai kompulsīvas īpašības. Gan ventrālās, gan muguras striatrijas shēmas zondēšana cilvēkiem ar specifiskiem impulsīviem un kompulsīviem traucējumiem, izmantojot receptoru specifiskus serotonergiskos un dopamīnerģiskos ligandus, būtu svarīgs nākamais solis šo nosacījumu izpratnē. Var būt īpaši svarīgi izpētīt 5-HT2A un 2C antagonistu ietekmi uz DA pārraidi šajā shēmā. Šie pētījumi varētu sniegt papildu ieskatu tādos aspektos kā ventrālā striatāla un VMPFC aktivācijas samazināšanās pētījumos, kuros iesaistīti traucējumi, kuriem ir impulsīvas un kompulsīvas pazīmes, piemēram, patoloģiskas azartspēles un SA (Reuters un citi, 2005; Potenza, 2007a).

Mūsu agrākā kompulsivitātes definīcija (tendence veikt atkārtotas darbības parastā / stereotipiskā veidā, lai mēģinātu novērst nelabvēlīgas sekas) un pašreizējā definīcija (aversīvas ārkārtas situācijas, piemēram, izstāšanās) atvieglošana ir konceptuāli saistīta. Piemēram, reaģējot uz narkotiku norādēm, var uzskatīt par mehānismu, kas automātiski paredzētu potenciāli nenovēršamu atcelšanas sindromu un novērš to pirms tā faktiski notiek. Dati savieno šos pastāvīgos mācību mehānismus (vai kompulsivitāti) ar dorsālās striatuma daļām (piemēram, caudāts), kā tas tika pārskatīts iepriekš. Jaunākie pierādījumi tagad sasaista muguras striatumu (tā aizmugurējo daļu) ar atbaidošu motivējošu mācīšanos (Seymour un citi, 2007). Līdz ar to no nervu viedokļa pierādījumi liecina par šo divu kompulsivitātes jēdzienu pārklāšanos.

IMPULITĀTE UN “UZVEDĪBAS” PIEEJAMĪBA

Patoloģiskajām azartspēlēm un SA ir daudzas funkcijas. Slimības bieži sastopamas un parādās līdzības attiecībā uz simptomu profiliem, dzimumu atšķirībām, dabisko vēsturi un ģimenēm.Grant un Potenza, 2006). Patoloģiskās azartspēles un SA uzrāda augstu impulsa līmeni attiecībā uz atalgojuma diskontēšanas uzdevumiem, kas atbilst sliktiem darbības rādītājiem (Bechara, 2003) un slikti ārstēšanas rezultāti (Krishnan-Sarin un citi, 2007) personām ar SAs, un tādējādi tām var būt prognozēta vērtība patoloģiskām azartspēlēm un citām ICD. Neirokognitīvie un fMRI dati liecina, ka patoloģiskās azartspēles un SA ir līdzīga starpniecības neirocirkulācija, kurā, salīdzinot ar kontroles subjektiem, atalgojuma apstrādē un citās paradigmās ir novērota relatīvi mazāka ventrālā striatuma un VMPFC aktivācija.Potenza un citi, 2003a, 2003b). Pacientu ģimenēs ar SA ir identificēta ventrālā striatuma neparasta fMRI aktivācija atalgojuma apstrādes laikā un var būt funkcionāls endofenotips atkarību traucējumiem, lai gan šī hipotēze prasa tiešu pārbaudi patoloģisko azartspēļu probandu neskartajos radiniekos.

Laika gaitā impulsīvā ierastā reakcija patoloģiskajās azartspēlēs un SA var novirzīties uz kompulsīvāku uzvedības modeli, un ir hipotētiski, ka pakāpeniska blakus esošo paralēlu un arvien dorsālo, cortico-striatriālo cilpu uzņemšana notiek spirālveidīgi (Alus un Potenza, 2008), kas atgādina strādīgi striato-nigrostriatāla shēmu, kas identificēta primātā \ tLynd-Balta un Haber, 1994) un grauzējiem (\ tBelin un citi, 2008) motivētu uzvedības modeļu, kas iezīmē pārejas procesus no vēdera uz dorsālo striatumu. Prognozējamie, gareniskie pētījumi pēc šīm izmaiņām indivīdos laika gaitā būs informatīvi un klīniski nozīmīgi. Daudzsološi pētījumi, lai ārstētu cilvēkus ar patoloģisku azartspēlēm ar opioīdu antagonistiem (Alus un citi, 2008) ne tikai diskriminē patoloģiskas azartspēles no OCD, kur ir pierādīts, ka opioīdu antagonisti, piemēram, naloksons, padara OCD sliktāku (Insel un Pickar, 1983), bet arī ierosina terapeitisku funkciju opioīdu antagonistiem citos saistītos ICD (\ tGrant un citi, 2007).

JAUNIE NEURĀLIE MĒRĶI

Lai pilnībā izprastu impulsivitātes un kompulsivitātes neirobioloģiju un iespēju izstrādāt jaunas ārstēšanas metodes, mums, iespējams, būs jāizpēta ārpus šajā rakstā aplūkotajām nervu shēmām, lai iekļautu citas nervu struktūras, piemēram, insulu. Dati liecina, ka insula ir svarīga, lai koordinētu “apzinātas” vēlmes. Insulas bojājumi, piemēram, pēc insulta, ir saistīti ar ātru smēķēšanas atmešanu (Naqvi un citi, 2007). Iedarbība uz norādēm vidē vai homeostatiskiem stāvokļiem, piemēram, atteikšanos, stresu vai trauksmi, var izraisīt “interoceptīvus” priekšstatus insulā, kas izpaužas apzināti uztvertos “mudinājumos”. Insula ir anatomiski un funkcionāli saistīta ar iepriekšminētajām neironu sistēmām, kas saistītas ar impulsivitāti, kompulsivitāti un inhibējošo kontroli. Iespējams, ka insula mijiedarbojas ar impulsivitātes un kompulsivitātes mehānismiem, pārraidot signālus (no vides vai iekšējām orgānām) uz 5-HT 2C vs 5-HT 2A receptori prefrontālajā garozā. Tādējādi interoceptīvie signāli, kas tiek izplatīti caur insulu, no vienas puses, var sensibilizēt nervu ķēdes, kas virza impulsivitāti vai kompulsivitāti. No otras puses, insula darbība var "nolaupīt" prefrontālās garozas inhibējošās kontroles mehānismus un mazināt uzmanības, pamatojuma, plānošanas un lēmumu pieņemšanas procesus prom no paredzamās darbības negatīvajām sekām un. \ t uz izstrādājot plānus, kā meklēt un iegādāties atalgojošus stimulus, piemēram, \ tNaqvi un citi, 2007).

SECINĀJUMS

Tad atgriežoties pie mūsu motivējošajiem jautājumiem: (i) cik kompulsivitāte un impulsivitāte veicina šos traucējumus, (ii) cik lielā mērā tie ir atkarīgi no kopīgas vai atsevišķas neironu shēmas, (iii) kādas ir starpniecības monoaminergiskie mehānismi, iv) vai impulsīviem vai kompulsīviem uzvedības komponentiem ir kāda ar ārstēšanu saistīta prognostiskā vērtība, un (v) vai ir vienots-dimensiju modelis, kas atbilst datiem? Saskaņā ar pieejamiem pierādījumiem, impulsivitāte un kompulsivitāte, katrs šķiet daudzdimensionāls un vismaz daļu no impulsīviem un kompulsīviem traucējumiem, lai gan traucējumi uzrāda pārklāšanos, bet arī atšķirīgus profilus. Tādējādi kognitīvās un attēlveidošanas pētījumos par visiem pārbaudāmajiem traucējumiem novērotas vispārējas neveiksmes, kas saistītas ar inhibējošās kontroles aspektiem kortikosstriatāla neirocirkulācijā, lai gan dažiem traucējumiem dati joprojām ir nepilnīgi nepilnīgi. Trichotillomanija var izšķirt kā motoru impulsu kontroles un disfunkcijas traucējumus RIF garozā un tās kortiko-subortikālo savienojumu veidā, turpretī patoloģiskā azartspēle ir saistīta ar impulsivitāti, kas saistīta ar sliktu lēmumu pieņemšanu un neparastu ventrālo cortico-striatriju shēmām, jo ​​īpaši saistībā ar VMPFC un ventrālo striatumu, kas to ciešāk identificē ar SA. Augsts atalgojuma impulsivitātes līmenis korelē ar sliktu ārstēšanas rezultātu SA un var būt prognozēta nozīme patoloģiskām azartspēlēm un citiem ICD. Ar autismu saistītās kompulsīvas uzvedības ir saistītas ar līdzīgām patoloģijām vēdera atalgojuma shēmā. OCD, no otras puses, parāda motoru impulsivitāti un kompulsivitāti, kas, iespējams, ir saistīts ar OFC-caudate shēmu traucējumiem, kā arī VLPFC, RIF garozu, cingulāciju un parietālajiem savienojumiem. Attiecībā uz šiem traucējumiem, savstarpēji saistīti serotonīna, DA un noradrenalīna projekcijas, visticamāk, būs nozīmīgas modulējošas funkcijas, kā arī citas sistēmas, kas vēl nav pilnībā raksturotas. Laika gaitā impulsivitāte var attīstīties par kompulsivitāti un otrādi.

Tādējādi attēls, šķiet, ir tālu no vienkāršas lineāras diatēzes ar impulsivitāti un kompulsivitāti, kas aizņem pretējos polus, un "modelis", iespējams, ietver sarežģītu vairāku ortogonāli saistītu diatēžu mijiedarbību, kas mainīgi izpaužas šajās ķēdēs un traucējumos. Impulsīvie un kompulsīvie traucējumi ir uzkrītoši neviendabīgi, tiem ir kopīgi impulsivitātes un kompulsivitātes aspekti, un tie kļūst vēl sarežģītāki un tādējādi laika gaitā ir grūtāk atdalāmi. Piemēram, impulsīvu un atkarību izraisošu traucējumu gadījumā var attīstīties tolerance pret atlīdzību un uzvedība var saglabāties kā diskomforta mazināšanas metode (ti, tā kļūst kompulsīvāka). Attiecībā uz kompulsīviem traucējumiem ir iespējams, ka atkārtotas uzvedības veikšana laika gaitā pastiprinās, neskatoties uz to nelabvēlīgajām ilgtermiņa sekām (ti, tās kļūst impulsīvākas). Šo traucējumu kartēšana, izmantojot saskaņotu kandidātu endofenotipisko marķieru bateriju, var vēl vairāk noskaidrot viņu attiecības savā starpā, un būtu jāveicina turpmāki sadarbības pētniecības uzņēmumi vairākos centros ar papildu kompetenci. Lai adekvāti izpētītu, izmantojot trīsstūrveida pieejas, piemēram, sarežģītu mijiedarbību, var būt vajadzīgas jaunas pieejas. Šajā ziņā smadzeņu funkcionālo sistēmu identificēšanas paņēmieniem neiro attēlveidošanas datos, piemēram, daļēju mazāko kvadrātu metodei (kas arī ļauj izpētīt vairākus uzvedības un attēlveidošanas mainīgos), var būt ievērojams potenciāls kā nākotnes procedūrām šajā jomā. Mēs varam arī panākt turpmāku progresu, izdalot receptoru mehānismus, kas saistīti ar kompulsīvas un impulsīvas uzvedības kontrolēšanu, izmantojot transgēnu peles preparātus tiem pašiem uzdevumiem, kas izstrādāti žurkām (piemēram, 5-CSRTT un apgriešanās apguve), un izpētot visu 5- HT receptori, izmantojot jaunus farmakoloģiskos ligandus.

Pateicības

Zemsvītras piezīmes

Atsauces